Ranibizumab (Genentech)

9月27-28日，2024年美国临床肿瘤学会优质护理专题研讨会（ASCO QCS）召开，齐鲁制药注射用罗普司亭N01（瑞立升®）用于肿瘤化疗相关性血小板减少症（CIT）的2/3期临床试验最新数据在会上发布。 罗普司亭是第二代血小板生成素（TPO）受体激动剂，用于治疗原发慢性免疫性血小板减少症（ITP）。今年4月，齐鲁制药瑞立升®获得国家药监局上市批准，适用于对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性血小板减少症患者。 本研究招募发生CIT的实体瘤或淋巴瘤患者，牵头研究者为同济大学附属东方医院的李进教授。研究的A部分为开放标签临床试验，根据不同基线血小板计数水平（100~200×10^9/L或<100×10^9/L）和罗普司亭N01起始剂量（1μg/kg或2μg/kg）将受试者分为3组，探索罗普司亭N01在CIT患者中的最佳给药方案。其主要终点为化疗周期最后一天的有效反应率。研究的B部分为双盲、随机、安慰剂对照临床试验，评价罗普司亭N01用于预防CIT发生的疗效和安全性。其主要终点为双盲期产生有效性反应的患者比例。 A部分共纳入50例受试者，第1组（基线血小板计数100~200×10^9/L；起始剂量1μg/kg）、第2组（基线血小板计数100~200×10^9/L；起始剂量2μg/kg）、第3组（基线血小板计数<100×10^9/L；起始剂量2μg/kg）分别为15、15、20例。三组的有效反应率分别为66.7%、53.3%和90.0%。仅1例患者（第3组）发生化疗延迟≥4天或化疗剂量降低≥20%。三组的治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为26.7%、20.0%、20.0%。未发生治疗相关的严重不良事件。无治疗相关出血或死亡事件发生。 B部分共计63例受试者被随机分配到罗普司亭N01组（41例）或安慰剂组（22例）。两组产生有效性反应的患者比例分别为68.3%和40.9%，校正后率差为27.6%。罗普司亭N01组和安慰剂组中分别有75.6%和40.9%的患者未发生因血小板减少导致的化疗延迟或剂量降低或停药。无需挽救治疗的患者比例在罗普司亭N01组和安慰剂组中分别为78.0%和63.6%。任何等级的TRAE在罗普司亭N01组和安慰剂组中的发生率分别为41.5%和54.4%，其中罗普司亭N01组中有1例（2.4%）≥3级TRAE。无治疗相关出血或死亡事件发生。 此外，汇总A、B研究部分患者的疗效数据结果显示，罗普司亭N01组和安慰剂组中的产生有效性反应的患者比例分别为73.3%（55/75）和40.9%（9/22），校正后率差为37.7%。 综上，罗普司亭N01能有效升高CIT患者的血小板计数水平，降低化疗延迟或化疗剂量减少的发生率，整体的给药安全性和耐受性良好。 撰稿：韩颖、吴苏嘉 点击下方关键词 获取更多资讯  ↓↓ | 李燕总裁 | 全国人大代表 |  | 中国医药百强 | 伊鲁阿克 |  | 雷珠单抗 | 1类新药 | 患者招募 |  | 董事长的二十万个蛋糕 | 社会责任企业 |

摘要：重组抗体经过数十年的工程改造，已成为高效药物，改变了患者的生活。研究人员已优化了抗体的天然活性的关键特性，包括亲和力和Fc介导的活性，以解决致病因子。此外，抗体已被设计成具有理想的可制造性特性、低免疫原性和良好的耐受性。本章将涵盖这些改进。 1.提高抗体的自然功能以创造治疗药物 抗体的自然功能是结合外来微生物和毒素，中和它们的活性，并促进其从体内清除。与外来目标的结合是由抗体的Fab区域执行的。这可以中和感染性，并通过Fc区域的活动，促进吞噬作用和通过细胞毒性（ADCC）和补体介导的溶解（CDC）过程的抗体介导的杀伤。 2.抗原结合 对治疗性抗体成功至关重要的一个基本特性是它们对目标抗原的高度特异性和亲和力。这种结合是通过抗体的Fab部分介导的，该部分又包含具有高度序列变异的域，称为变异域。在这些变异域内，抗原结合是由互补决定区（CDRs）介导的。治疗性抗体最常见的形式IgG1是一种Y形分子，具有两个相同的Fab区域，每个区域有六个CDRs和一个Fc区域（图1）。正是序列变异的高度、大表面积和双价（两个结合位点）使得具有高特异性和亲和力。 图1 展示了一个IgG1单克隆抗体的示意图。可变域（VH和Vk）以蓝色显示，恒定区域（CH1、CH2和CH3）以灰色显示。 发现治疗性抗体的传统方法是通过用目标抗原免疫动物（主要是小鼠），以产生针对目标的混合B淋巴细胞产生的抗体。在小鼠中，在免疫反应过程中，B细胞的多轮体细胞超突变和克隆选择增加了多克隆抗体池对特定抗原的活性。Köhler和Milstein开发的开创性技术是通过与骨髓瘤细胞融合使B淋巴细胞永生化，以产生分泌抗体候选混合物的单克隆杂交瘤细胞系。这些单克隆抗体虽然对目标高度特异性，但来源于小鼠，具有在人类中引起免疫原性的高潜力，患者会产生抗药物抗体。这种免疫原性既有安全责任，也可能导致通过增加清除而失去效力。为了解决这个问题，开发了技术来制造嵌合体和人源化抗体，通过将小鼠变异区域或CDR残基嫁接到人类抗体框架上。这两种方法都显著降低了免疫原性，并随后增加了临床用途。 发现治疗性抗体的另一种方法是创建转基因小鼠，其内源性小鼠抗体序列的重链和轻链被灭活并替换为等效的人类胚系序列。XenoMouse和HuMab-Mouse是并行开发的。将抗原注射到这些小鼠体内，导致了B细胞的克隆选择，提供了经过体细胞超突变和选择的“完全人类”高亲和力抗体。这些抗体中的一些已经进入临床开发，并继续创造了针对表皮生长因子受体、RANK配体和肿瘤坏死因子的重要药物。 体外方法成功地通过创建大型人类抗体基因库和展示技术来生成人类抗体。概念是让单个抗体克隆在载体上表达和展示，如细菌噬菌体病毒，每个单独的噬菌体编码并表达不同的抗体变体。通过创建大型库，无论是从B细胞抗体库克隆还是合成制造，都可以使用重组目标抗原“拉出”所需的结合物。这项技术首先使用抗体的单链可变片段（scFv）来分离肿瘤坏死因子的高亲和力拮抗剂，以创造药物阿达木单抗。许多噬菌体展示衍生的候选药物已经进入临床开发，并证明了这项技术的成熟和可靠性。 下一代测序已成功用于增强上述方法。它可以用于分析体外和体内衍生的结合克隆库，从而增加对结合物的分析深度。这可以方便地识别具有一系列特性的相关克隆，如亲和力。这些克隆可以被表达和筛选以获得所需的特性，并提高识别治疗性抗体候选药物的成功。 2.1.结合表位和亲和力 识别结合目标抗原上最佳区域或表位的克隆是必要的。无论是期望的生物学作用是阻断和拮抗受体-配体相互作用还是交联和激动膜受体，都是通过功能测定来识别适当的结合物。这些测定可能包括纯化的重组配体和受体、基于细胞的生理测定或体内模型。最好在药物发现过程的早期尽快从克隆库中筛选结合物的功能。 抗体克隆对目标的亲和力范围可以非常广泛（从飞摩尔到微摩尔）。通常优化抗体对目标的结合亲和力以最好地解决目标的生物学问题，典型的治疗性抗体具有强烈的亲和力，通常是单位数纳摩尔或更低。增加亲和力可能会增加治疗的生物学效果，也可以减少注射剂量，实现较少的剂量频率，并降低治疗成本。 工程抗体以优化结合亲和力依赖于实验亲和力成熟，但现在已通过计算模型得到补充。实验体外成熟可以在抗体随机或目标突变中进行。在随机方法中，饱和或错误引导的聚合酶链反应（PCR）用于在CDR序列中引入突变。在目标方法中，创建了丙氨酸扫描或具有多样化特定区域的小库。在这两种情况下，通常使用噬菌体或酵母展示来选择亲和力，然后分离单个克隆，表达和筛选。亲和力的提高可以在中等筛选通量下使用表面等离子共振，或SPR等结合方法检测。可能需要几轮成熟才能达到所需的亲和力；然而，应该注意，在这一过程中，虽然亲和力可能会提高，但抗体的特异性和稳定性可能会降低。高度互动的残基，如芳香族氨基酸，可能会增加纯化抗体对自身和非目标抗原的非特异性结合。这些不良特性需要使用生物物理方法识别，并且这样的克隆需要被淘汰。 2.2.创建具有pH敏感性或“pH开关”的治疗性抗体 可以通过对pH变化敏感的抗体创造临床效益。一个应用是使抗体能够在酸性化的晚期内体室中从抗原解离。这导致与抗体解离的配体进入降解途径，而抗体通过与新生儿Fc受体（FcRn）结合而被回收。这有可能增加抗体在患者体内的循环寿命，并有效降解目标。通过引入可电离的组氨酸残基（例如进入CDRs），然后在中性条件和酸性条件下筛选差异性抗原结合，可以创建对pH变化敏感的结合。 针对IL-6、IL-6R和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型（PCSK9）的抗体都成功地被设计成在pH 7.4下保持高亲和力，并在酸性pH下显示降低的结合。这导致了更有利的剂量方案。 3.改进和优化与Fc受体的相互作用 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）是抗体的一个重要功能，也是限制和控制感染的体液免疫反应的一部分。它也是免疫疗法的一个重要机制，特别是对于使用治疗性抗体治疗癌症，其中ADCC活性可以增强其他机制，如阻断生长因子受体信号传导和作为有毒载荷的靶向剂。 ADCC是一个过程，其中抗体覆盖一个目标细胞并招募效应细胞通过非吞噬机制诱导目标细胞死亡。包括IgG、IgA和IgE在内的几类抗体可以介导ADCC。IgG1是最常用的治疗性抗体亚型。为了执行ADCC，抗体必须同时与其目标和Fc受体结合。有几种FcR类，对于通过髓样细胞清除肿瘤细胞最重要的是FcγRs。这些包括激活型FcγR I（CD64）、FcγR IIA（CD32A）、FcγR IIIA（CD16A）和抑制型FcγR IIB（CD32B）受体。抗体与这些受体的结合触发受体聚集和通过它们的酪氨酸基激活和抑制基序的下游信号传导。能够成为ADCC效应器的髓样细胞包括NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和树突细胞。一旦激活，效应细胞通过外泌含有穿孔素和颗粒酶B的颗粒，诱导目标细胞死亡。此外，激活的效应细胞中Fas配体表达上调，这也可以通过Fas信号介导的过程导致目标细胞凋亡。 已经提出，许多治疗性抗体在其临床活动中使用ADCC作为突出的作用机制。在抗CD20治疗性抗体利妥昔单抗的案例中，激活型FcγR基因的多态性与患者的临床存活相关。这些多态性被证明与Fc介导的ADCC的更高亲和力相关。在接受抗GD2抗体治疗的神经母细胞瘤患者中也发现了类似的相关性。鉴于有证据表明ADCC是杀死癌症患者肿瘤细胞的重要机制，已经出现了增强ADCC活性的新技术。这包括联合使用药物，包括IL-2以增强患者的ADCC，尽管这超出了本章的范围。已经开发了改变抗体结构的方法，最突出的是通过对位点突变增加与激活型FcγR IIIA的结合亲和力，并通过改变Fc糖基化的类型和水平。修改Fc区域的残基以增加对Fc受体的亲和力已经成功，此外，不对称工程Fc部分以创建具有不同重链的异二聚体，产生了更稳定的抗体，具有增强的ADCC功能。在修饰Fc区域的糖中，岩藻糖似乎在改变与Fc受体的结合中起最大的作用。通过突变或在非岩藻糖化细胞系中生产去除岩藻糖，显著改善了Fc受体亲和力，并导致更高水平的ADCC。这正在包括去岩藻糖化的抗CD20治疗性抗体在内的一些抗体的临床开发中探索。 最后，对于一些抗体目标，出于疗效和安全考虑，减少与Fc受体的结合是有益的。已经表明，与肝脏等器官中的Fc受体结合可以导致针对共刺激受体（例如针对CD137，也称为4-1BB）的治疗性抗体的异常激活。这可能导致剂量限制性肝毒性。通过禁用与FcγR的相互作用减少这种相互作用，可以减少这种毒性。此外，当使用抗体激活免疫细胞，如在免疫肿瘤学环境中针对耗竭的肿瘤T细胞，通过靶向检查点抑制受体时，防止随后的T细胞被ADCC破坏是有用的。有几种策略可以减少抗体的ADCC活性，包括使用ADCC活性较低的IgG亚类或在Fc中特定点突变以减少对FcγRs的亲和力。一些IgG亚类，如IgG2和IgG4，与IgG1相比，自然具有较低的FcγR相互作用。此外，已经创建了多种Fc突变以实现这种降低的亲和力，包括去除天然Fc N-糖基化，包括在IgG1的235位点的亮氨酸到谷氨酸的替换。Fc的两种点突变修饰（L234A/L235A），即所谓的LALA Fc突变，几十年前首次被描述，最近进一步描述了完全没有FcγR介导的效应功能的Fc突变。应该注意的是，这些Fc变化增加了引入新的T细胞表位的可能性，随后导致免疫原性和制造困难，因为IgG变得不太稳定。 4.补体激活与灭活 抗体可以通过与补体成分1q（C1q）的相互作用以及通过一系列蛋白水解裂解事件启动补体级联反应来参与体液免疫反应。已经证明，包括ofatumumab和rituximab在内的一些获批抗体在体外具有强大的补体激活能力。此外，为了增强这种潜在强大的细胞杀伤机制，已经报道了多种Fc工程方法。这些通常使用通过点突变或使用IgG3部分增加抗体亲和力的方法。IgG3是四种抗体亚类中具有最强CDC活性的，但血清半衰期相对较短，且制造挑战较大。为了克服这些问题，使用IgG3 CH2/CH3区域替换到IgG1中，并与IgG1亲本分子相比增强了50倍以上的CDC。 与完全ADCC活性的潜在风险一样，为了增加施用抗体的安全性，引入了突变以减少C1q结合和补体激活。这些突变包括L234A/L235A和V234A/G237A/P238S/H268A，可以导致无法检测到的CDC和ADCC活性。 5.提高血清半衰期以减少给药频率 抗体在人体内通常具有7-21天的半衰期（取决于IgG亚类）和目标介导的清除效果。与新生儿Fc受体（FcRn）的结合在细胞运输和血清半衰期中起着核心作用。这种长半衰期主要是由于Fc能够在吞噬后在内体中与FcRn结合并避免溶酶体降解。IgG在生理pH下对FcRn的亲和力较低，但在酸性内体pH（6-6.5）下它们变得质子化，导致pH依赖性结合到FcRn。IgG通过与FcRn结合避免降解，并被回收到血液中。通过阐明共晶结构，已经确定了Fc与FcRn的关键接触残基。位置310的组氨酸是对pH依赖性结合的重要贡献者。将H310突变为其他氨基酸会导致在pH 6.0时无法检测到与FcRn的结合。 对分子相互作用水平的循环机制的理解，促进了通过改变与FcRn的相互作用来尝试提高天然IgG半衰期的方法。这为降低治疗剂量、减少给药频率以及最终降低治疗成本提供了可能性。使用噬菌体展示筛选Fc变体库，鉴定了在pH 6.0增强与FcRn结合的突变。这些突变，称为YTE（M252Y/S254T/T256E），将与人类和狨猴FcRn的结合提高了十倍，并在狨猴药代动力学研究中将半衰期提高了四倍。在一项I期研究中，测试了针对呼吸道合胞病毒的抗体motavizumab-YTE，其工程化增加了与FcRn的亲和力，与亲本motavizumab IgG1相比，半衰期增加了两到四倍。这证明了这种方法的临床效用。另一组突变M428L/N434S被鉴定为在pH 6.0时对FcRn的亲和力增加了11倍，使用抗EGFR和抗VEGF抗体在临床前研究中，提高了小鼠肿瘤模型中的疗效。 6.治疗性抗体的免疫原性 由Köhler和Milstein开发的杂交瘤技术产生的第一代单克隆抗体进入临床开发。第一个获批的治疗性抗体OKT-3，用于预防移植后的同种异体排斥反应，来源于小鼠，像其他早期治疗药物一样，在患者中具有高度免疫原性。产生的抗药物抗体增加了治疗性抗体的清除，中和了它们的结合，并最终限制了疗效。此外，治疗性抗体的重新给药与严重的输注反应相关，这可能部分是通过激活补体系统介导的，补体系统是先天免疫的主要体液防御系统，以及适应性抗体反应。 已经引入了几项创新来分离具有更高人类序列的治疗性抗体（在前一节中介绍）。通过将小鼠恒定区域与人类恒定区域交换，创建了小鼠/人类嵌合治疗性抗体，从而显著降低了免疫原性，失去了小鼠“非自我”表位。下一代治疗性抗体是人源化抗体，通过将小鼠CDRs嫁接到人类单克隆骨架中创建。从这种人源化中获得的进一步益处更有争议，这可能是因为人类和小鼠的变异区域之间的同源性高于恒定区域之间的同源性。事实上，人源化抗体与自然人类多样性的差异可能比与小鼠变异区域的差异更大。 使用噬菌体和转基因系统（其中序列来自人类库）的全人治疗性抗体的出现，为缺乏免疫原性提供了潜力。然而，即使是完全由人类序列衍生的抗体，也可能引起显著的免疫反应。阿达木单抗，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准用于治疗类风湿性关节炎，会在不同疾病设置的患者亚群中诱导高滴度、中和性抗体反应（5-89%）。 治疗性抗体免疫原性的主要驱动因素是氨基酸序列中存在人类T细胞表位。这激活了辅助T细胞，导致产生针对治疗性抗体的抗体，并有效中和治疗效果。可以通过创建突变来“去免疫”，去除T细胞表位，而不会显著降低抗体的结合亲和力。 7.抗体片段 抗体的模块化结构，具有多个域，使得能够创建更小的抗原结合格式。这些较小的单位包括片段抗原结合（Fab）、单链片段变量（scFv）和单域抗体（dAb）。它们可以单独使用或组合创建各种不同的治疗剂，包括与抗体-药物偶联物（ADC）和能够结合多个抗原的多特异性抗体。尽管ADC和双特异性抗体都代表着激动人心的机会，但它们超出了本章的范围。 抗体片段相比传统抗体有几个优势，包括缺乏Fc功能、增加的组织穿透力、更大的稳定性，以及使用成本效益高的微生物系统进行大规模生产。此外，它们的较小结构有助于结合难以接近的表位，例如那些在深蛋白沟中的表位，这在传统单克隆抗体方法中更具挑战性。虽然促进了组织穿透，但它们的较小尺寸和缺乏FcRn结合导致更快的肾脏介导排泄。这可以通过高剂量给药、局部给药或通过半衰期延长技术延长血清滞留来克服，包括与聚乙二醇（PEG）或白蛋白结合域的偶联。 获得市场批准的首批抗体片段之一是聚乙二醇化Fab，Cimzia，针对肿瘤坏死因子-α，用于治疗克罗恩病。它随后被批准用于其他主要自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎。没有Fc活性，Cimzia与抗TNF治疗性抗体相比具有明显的作用机制差异。作为全身给药的替代方案，抗体片段的较小尺寸和更大的稳定性使得使用局部递送到病变组织进行临床研究成为可能。这使得在递送部位有高浓度，由于随后的快速肾脏清除，系统暴露低。Ranibizumab（Lucentis），一种抗VEGF Fab抗体片段，于2006年获得批准，用于局部给药至患有湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者的眼部。然而，由于报告称原始治疗性抗体bevacizumab同样安全有效，但价格约为其1/20，因此引发了争议。 在临床上也测试了用于吸入的抗体片段，包括用于治疗急性呼吸窘迫综合征的抗肿瘤坏死因子受体I域抗体和用于治疗RSV感染的抗呼吸道合胞病毒（RSV）域抗体。 8.提高治疗性抗体的生物物理特性 抗体的生物物理特性可以显著影响临床开发和最终的商业成功。进入商业制造规模的过程漫长、科学复杂且成本高昂。治疗性抗体必须以非常高的纯度生产并且无菌。宿主细胞蛋白的水平必须降低到百万分之一（ppm），DNA到十亿分之一（ppb），病毒水平降低到每百万剂不到一个病毒颗粒。甚至制造一批I期临床级材料的第一步可能需要18-24个月，花费数百万欧元。 全长抗体的大部分生产是在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）中进行的，因为抗体需要复杂的折叠、组装和翻译后修饰。抗体片段的一个优势是它们可以在微生物系统中制造，包括细菌和酵母，从而降低成本和时间表。然而，全长抗体和片段的生产复杂性最终取决于抗体的原始序列，因此，了解可能影响抗体生产和稳定性的因素将在此处进行回顾。 在制造和储存过程中，抗体有多种途径的降解风险。每个治疗性抗体候选物都有独特的特性和风险。在抗体发现过程中识别易降解或不稳定区域将允许重新设计问题区域，而不会失去生物活性。 8.1.聚集 抗体聚集是一种常见且重要的物理降解类型，可能导致活性降低和免疫原性产物的形成。对于更高浓度的配方，如用于皮下注射的>100 mg/ml，蛋白质-蛋白质相互作用变得更加频繁，随着浓度的增加，聚集形成的机会增加。温度、pH、盐、光、摇晃和粘度等外部条件的变化可以暂时暴露疏水残基，促进可能导致聚集的蛋白质-蛋白质相互作用。 8.2.热变性 蛋白质变性是部分或完全展开的天然折叠蛋白质结构。展开可能导致失去抗原结合能力，并暴露易聚集区域。热展开可以通过差示扫描量热法（DSC）观察，典型的IgG抗体分子的DSC曲线包含三个峰，分别确定为Fab、CH2和CH3域。CH2域通常是最不稳定的。溶液的pH值和盐的存在可以增加或减少熔化温度，因此影响稳定性。 8.3.片段化、脱酰胺和氧化 抗体的片段化可以发生在肽主链的酶促或非酶促水解之后，以及包括铰链、CH2/CH3界面和含有天冬氨酸和色氨酸残基的区域。脱酰胺是最普遍的化学降解途径，由谷氨酰胺和天冬氨酸残基的水解引起。它与周围氨基酸残基有很强的关联，并且受到pH值、温度和缓冲液组成的影响。脱酰胺可以影响抗体的活性和稳定性。抗体的氧化也是常见的，特别影响甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、酪氨酸和色氨酸残基。氧化可以影响稳定性和生物活性，可以降低血清半衰期和对纯化基质如蛋白A的亲和力。 8.4.计算设计工具 计算工具允许快速识别容易聚集、降解和化学修饰的特定氨基酸序列和区域。这种计算设计也可以用于创建发现库，其中已内置改进，并在主要克隆中产生改进的开发属性。 要点： 抗体可以制成复杂但高效的治疗药物 可以优化控制其内在生物活性的许多关键特性，以增加治疗性抗体的疗效和安全性 治疗性抗体的可制造性很重要，可以通过定向突变序列产生生物物理责任来改进 下章预告：工程化治疗性抗体以供开发 往期内容： 第二章：抗体：发现及特性的历史 第三章：单克隆抗体和杂交瘤细胞 第四章：抗体展示系统 第五章：转基因动物用于产生人类抗体 第六章：抗体在治疗、诊断和科学中的应用 第七章：双特异性抗体 第八章：抗体偶联药物 第九章：替代性结合框架：用于基础研究和治疗应用的多功能结合剂 第十章：嵌合抗原受体（CAR）重定向的T细胞 为促进抗体行业的交流与创新，2024年10月16-17日第七届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。 会议内容 时间：2024年10月16-17日 地点：上海张江（酒店定向通知） 规模：600-800人 主办单位：生物制品圈、抗体圈 演讲支持：Entegris、瑞孚迪、AS ONE CORPORATION 会议费用：免费FREE!（仅收取100元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），先到先得，报完即止！ 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！ 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 日程安排 更多嘉宾正在邀请中 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。