Ranibizumab (Genentech)

一、BRB的基本概念与双层结构 血视网膜屏障（BRB）是维持视网膜微环境稳态的关键结构，类似于血脑屏障，通过严格调控物质交换保护视网膜神经组织。BRB由两层独立但相互关联的屏障组成： 组成部分 位置 核心细胞与结构 分子标志 破坏后的主要后果 内层血视网膜屏障（iBRB） 视网膜毛细血管壁 视网膜血管内皮细胞（RVE）通过紧密连接构成；无窗孔，代谢活跃；受周细胞、星形胶质细胞、Müller细胞调控 Claudin-5（核心屏障蛋白）、Claudin-1、Occludin、ZO-1 血管渗漏、视网膜水肿、出血；糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞的主要病变部位 外层血视网膜屏障（oBRB） 视网膜最外层RPE细胞间 视网膜色素上皮细胞（RPE）通过顶侧和基底侧紧密连接构成；基底膜为Bruch膜一部分；负责营养转运、吞噬光感受器外节、视觉循环 Claudin-19（RPE特异性）、Occludin、ZO-1 脉络膜血管液体进入视网膜下，导致积液/脱离；年龄相关性黄斑变性的核心病理环节 关键发现：Claudin-5缺失会导致iBRB功能严重受损；Claudin-19突变可导致遗传性视网膜疾病。 二、BRB的分子解剖学与调控机制紧密连接的分子组成 ┌─────────────────────────────────────────────────────────┐ │                    紧密连接分子结构                       │ ├─────────────────────────────────────────────────────────┤ │  跨膜蛋白（形成屏障核心）                                 │ │    ├─ Claudins（Claudin-5: iBRB; Claudin-19: oBRB）      │ │    ├─ MARVEL家族蛋白（如Occludin）                        │ │    └─ JAMs（连接粘附分子）                                │ ├─────────────────────────────────────────────────────────┤ │  胞质外周蛋白（锚定细胞骨架）                              │ │    ├─ ZO-1, ZO-2, ZO-3（zonula occludens）               │ │    └─ 与肌动蛋白细胞骨架连接                              │ └─────────────────────────────────────────────────────────┘屏障功能的双重调控机制 机制 描述 临床意义 旁细胞途径（Paracellular） 通过TJs调控离子和小分子（<800 Da）的被动扩散 Claudin-5缺失导致小分子渗漏 跨细胞途径（Transcellular） 通过囊泡运输（胞吞/胞吐）调控大分子转运 VEGF可上调囊泡运输导致BRB破坏三、BRB破坏的病理机制与疾病核心驱动因素 因素 机制 相关疾病 高血糖 晚期糖基化终产物（AGEs）积累，破坏TJs 糖尿病视网膜病变（DR） 氧化应激 活性氧（ROS）损伤内皮细胞和RPE AMD、DR 炎症 细胞因子（VEGF、TNF-α、IL-1β）上调 DME、葡萄膜炎 缺氧 低氧诱导VEGF表达，促进血管渗漏 ROP、DR 衰老 细胞衰老、屏障蛋白表达下降 AMD 机械应力 玻璃体牵拉、眼压变化 黄斑水肿BRB破坏导致的疾病谱 疾病 主要屏障受累 关键致病因子 临床表现 治疗现状 糖尿病黄斑水肿（DME） iBRB   + oBRB VEGF、炎症因子 黄斑区液体积聚、视力下降 抗VEGF药物（一线）、糖皮质激素 新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD） oBRB（RPE屏障） VEGF、补体等 玻璃膜疣、脉络膜新生血管、视网膜下出血/渗出 抗VEGF、补体抑制剂 视网膜静脉阻塞（RVO） iBRB VEGF、缺血 阻塞区域出血、水肿、黄斑水肿 抗VEGF、激素植入剂 早产儿视网膜病变（ROP） iBRB 缺氧-VEGF 异常血管增生、视网膜脱离 激光、抗VEGF 葡萄膜炎 iBRB   + oBRB 炎症因子、自身免疫 弥漫性血管渗漏、视网膜/脉络膜浸润 糖皮质激素、免疫抑制剂 中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC） oBRB 未知 浆液性视网膜脱离 光动力治疗 关键临床发现：传统研究主要关注iBRB，但oBRB破坏在DME中同样重要——临床证据显示非增殖性DR患者可出现RPE区域荧光素渗漏而无明显微动脉瘤，这类渗漏通过玻璃体清除，易被误诊为iBRB渗漏。四、BRB功能评估方法实验研究评估 方法 原理 应用 Evans蓝法 静脉注射后定量视网膜染料渗漏 动物模型BRB完整性评估（金标准） ³H-甘露醇法 放射性示踪剂检测 高灵敏度定量分析 荧光显微镜成像 FITC-葡聚糖示踪 可视化oBRB特异性渗漏 免疫组织化学 检测内源性IgG或白蛋白渗漏 人病理标本分析临床评估 技术 应用 优势 荧光素眼底血管造影（FFA） 检测血管渗漏、新生血管 动态观察屏障破坏 光学相干断层扫描（OCT） 检测视网膜厚度、囊样水肿 无创、高分辨率 OCT血管成像（OCTA） 观察视网膜血流 无需造影剂五、BRB在药物研发中的核心地位1. 作为治疗靶点：从"抗渗漏"到"主动加固" 治疗类别 代表药物/方法 作用机制 局限性 抗VEGF药物 雷珠单抗、阿柏西普、法瑞西单抗 抑制VEGF，减少血管通透性，修复受损iBRB 需反复眼内注射、部分患者无应答 糖皮质激素 曲安奈德、氟轻松植入剂 抗炎、稳定TJs、下调ICAM-1 白内障、青光眼风险 激光光凝 局灶/格栅光凝 封闭渗漏点、减少缺氧 视野缺损、不适用中心凹 微脉冲激光 阈下光凝 刺激RPE修复、无可见损伤 疗效较慢 新兴治疗策略（研发方向）： 策略 机制 研究阶段 Wnt/β-catenin通路调节 增强TJs蛋白表达 临床前 Netrin-1过表达 修复BRB完整性，抑制血管渗漏 动物模型有效 衰老细胞清除（Senolytics） 清除衰老RPE/内皮细胞 早期临床 Claudin-5调节剂 小分子或抗体稳定Claudin-5定位 研发中2. 作为药物递送屏障 BRB阻止约98%的小分子和几乎所有大分子药物进入视网膜，是全身给药治疗眼后节疾病的主要障碍。突破策略包括： 策略 原理 应用 玻璃体腔注射 绕过BRB直接递送至眼内 当前抗VEGF药物标准途径 纳米载体系统 利用RPE的吞噬特性 靶向oBRB 渗透增强剂 可逆性破坏TJs 辅助全身药物到达视网膜 Claudin-5   siRNA 瞬时开放iBRB   TJs（1-2天），允许小分子通过 实验性治疗，需严格控制时间窗口3. 非临床研究的关键模型 ·动物模型：糖尿病大鼠/小鼠、激光诱导CNV模型、氧诱导视网膜病变模型 ·前沿工具：器官芯片模型——建立人源化BRB模型用于药物筛选和个性化医疗 类别 具体方法 应用 动物模型 糖尿病大鼠/小鼠、激光诱导CNV模型、氧诱导视网膜病变模型 模拟疾病状态下的BRB损伤 功能检测 Evans   Blue渗漏法（金标准，定量血管渗漏）、荧光素血管造影 评估屏障通透性功能 形态学检测 电镜观察紧密连接结构、免疫组化检测紧密连接蛋白表达 验证屏障结构的完整性六、BRB研究的未来方向（2025年展望） 根据最新综述，BRB研究领域的关键发展方向： 1.动态功能评估：开发实时监测BRB完整性的成像技术 2.单细胞多组学整合：解析iBRB和oBRB的细胞异质性 3.适应性治疗策略：根据BRB破坏的分子特征个体化治疗 4.屏障修复而非单纯抗血管生成：从"堵渗漏"转向"修屏障" 5.器官芯片模型：建立人源化BRB模型用于药物筛选七、总结 血视网膜屏障是维系视觉功能的生命线，其双层结构（iBRB和oBRB）及分子调控机制（特别是Claudin-5和Claudin-19）是理解多种致盲性眼病的关键。BRB的破坏是糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性等疾病的共同病理基础，而它的保护和修复则是现代眼科药物研发的主战场。 当前治疗主要依赖抗VEGF药物和激素，但新兴方向聚焦于直接修复屏障功能——如通过Wnt/β-catenin通路增强紧密连接、Netrin-1信号修复BRB完整性、Claudin蛋白稳定化等，有望实现从对症治疗到病因治疗的转变。理解BRB，不仅意味着掌握了眼病的根源，也掌握了开发下一代疗法的关键钥匙。 【患者指南】告别“月月打针”：老年黄斑变性与糖尿病黄斑水肿的治疗新希望 【药物档案003】AMD与DME的治疗突破：从每月注射到“一次治疗，多年有效”

🦐 全球至少22亿人受视力问题困扰，2025年眼科新药迎来了哪些突破？ 一组令人警醒的数据 世界卫生组织（WHO）估算，全球至少22亿人存在某种形式的视力障碍。其中至少10亿人的视力损害本可预防或尚待干预——这不仅是公共卫生危机，更是对医疗系统和经济的巨大压力。 慢性致盲性眼病如青光眼、老年黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR），以及困扰大量患者的眼表疾病（包括干眼症、睑板腺功能障碍、神经性角膜炎等），每一类都在深刻影响着数以亿计人群的生活质量。 眼科药物研发的核心挑战，在于眼睛那极其复杂且精密的解剖结构——血-视网膜屏障、泪液引流系统等多重生理屏障，让药物难以抵达目标组织并维持足够浓度。 2025年，FDA批准了多款眼科新药/新适应证，同时纳米载体和AI技术也在重塑眼科药物研发的格局。Optometry Times的最新年度盘点[1]为我们梳理了这些进展，以下是深度解读。2025年FDA批准的眼科新药1. 洛替泼诺依他泊酸酯眼用凝胶 0.38%（Lupin） 分类： 糖皮质激素\ 适应证： 眼科手术后炎症和疼痛 这是Bausch & Lomb的Lotemax SM生物等效制剂，以更低的浓度（0.38% vs 传统0.5%）实现同等抗炎效果。凝胶剂型可延长药物在眼表的停留时间，减少用药频次，对刚做完手术的患者而言是更温和的选择。2. 醋酸阿克林眼用溶液 0.003%（Tryptyr / Alcon） 分类： TRPM8受体激动剂\ 适应证： 干眼症（DED）\ 批准时间： 2025年7月 这是2025年最具创新机制的新药之一。 作用机制非常有意思： 眼睛表面分布着一种叫“TRPM8”的冷受体，通常被低温激活。醋酸阿克林能模拟这一过程——不需要真正的降温，只需"欺骗"TRPM8受体，就能触发自然的泪液分泌。 这与之前获批的鼻喷型酒石酸伐尼克兰（Tyrvaya）原理类似——都是通过刺激泪腺功能单位来促进泪液生成，但醋酸阿克林是直接眼药水形式，使用更便捷。 更关键的是，由于它通过生理通路而非抗炎机制起效，起效速度比传统抗炎药物更快，有望成为需要术前快速改善眼表状态患者的理想选择。3. 醋酸阿塞利丁眼用溶液 1.44%（Vizz / LENZ Therapeutics） 分类： 瞳孔选择性缩瞳剂\ 适应证： 老花眼（presbyopia）\ 批准时间： 2025年7月31日 这是2025年最受业界关注的新药之一，也是老花眼治疗领域的重磅新选手。 核心亮点：• 机制创新：通过与虹膜相互作用，以最小的睫状肌刺激实现瞳孔收缩（瞳孔缩小），从而改善近视力，且不会导致明显的近视漂移（即看远视力不受影响）• 每日一次，不含防腐剂• 在欧洲，醋酸阿塞利丁一直用于治疗青光眼，但用于老花眼是美国历史上的首次批准• III期CLARITY临床试验数据亮眼：93%的受试者在30分钟内达到≥20/40的近视力改善，效果持续长达10小时[2-8] 💡 老花眼影响着全球数亿40岁以上人群。 Vizz提供了一种无需手术的药物解决方案，打开了"老花眼滴眼液"这一全新品类的市场想象空间。4. 雷珠单抗注射液 100 mg/mL（Susvimo / Genentech） 分类： 抗VEGF（血管内皮生长因子）\ 新获批适应证： 糖尿病视网膜病变（DR）\ 批准时间： 2025年 Susvimo的核心创新不是新分子，而是持续给药系统。 关键信息：• 这是目前唯一获得FDA批准的连续给药抗VEGF治疗方式• 通过可重复填充的眼内植入物，在一次门诊手术植入后，每9个月仅需补充一次药物，即可持续维持VEGF抑制状态• 雷珠单抗本身就是成熟的抗VEGF药物（结合并抑制VEGF-A蛋白，减少新生血管形成和血管渗漏）• 此前（2021年）已获批用于湿性AMD，2025年初获批用于糖尿病黄斑水肿，此次扩展至整个糖尿病视网膜病变适应证 临床意义： 抗VEGF治疗需要反复眼内注射（通常每1-2个月一次），患者依从性差是临床痛点。Susvimo将给药间隔延长至每9个月一次，极大减轻了患者负担，有望从根本上改变DR management的格局。纳米技术：眼科药物递送的下一场革命？ 传统眼药水的问题在于：药物浓度波动大、生物利用度低、频繁给药患者依从性差。 纳米技术正在从根源上解决这些问题——纳米载体（如纳米粒、脂质体、胶束、纳米乳等）可以：• 提高药物的眼部穿透能力和滞留时间• 实现缓释，减少给药频次• 同时负载亲水性和疏水性药物• 跨越血-视网膜屏障，触达眼后段 2025年发表的多项研究[10,11]系统综述了纳米载体在眼前段和眼后段疾病中的最新进展，显示这一领域正在从基础研究向临床转化迈进。 但挑战依然存在：规模化生产工艺、长期安全性、监管路径——这些都需要进一步研究来填补。AI如何加速眼科药物研发？ 药物研发是出了名的"十年十亿"——周期长、成本高、失败率高。AI正在从多个维度改变这一现状[12]： AI应用方向具体作用药代/药效动力学预测利用机器学习算法和多组学数据集，预测药物在眼内的分布和效应新靶点发现从海量数据中识别与眼病相关的分子靶点毒性预测早期识别候选药物的潜在毒性，降低临床失败风险生物标志物发现AI辅助的多模态眼内生物标志物分析，支持精准医学临床试验优化提升效率、缩短周期、降低成本 不过，AI在眼科的应用仍处于早期探索阶段，且面临着算法标准化、监管框架不完善、数据公平性等挑战。深度解读：这些进展意味着什么？1. 从"单次治愈"到"持续控制"——给药系统的范式转移 2025年最具标志性的进展，不是某个新分子，而是Susvimo的连续给药模式。眼科作为慢性病主导的专科（青光眼、AMD、DR都需要长期抗VEGF治疗），谁能解决依从性问题，谁就掌握未来。 这与整个慢病管理的大趋势一致——从"记住每天用药"到"半年一次手术搞定"，给患者带来的生活质量改善是革命性的。2. 老花眼：一个被长期忽视的蓝海市场 Vizz的获批标志着老花眼正式进入药物治疗时代。全球40岁以上老花眼患者数量庞大，长期依赖老花镜或手术。Vizz提供了一种无创、每天一次、效果持续10小时的药物方案。 这一品类的竞争才刚刚开始——未来更多老花眼候选药物已经在路上。3. TRPM8通路：干眼治疗的第三条路 传统干眼治疗要么是抗炎（环孢素、Lifitegrast），要么是人工泪液补充。TRPM8激动剂绕开这两条路，通过激活眼表的"冷受体"触发神经介导的泪液分泌，为那些需要快速起效、或对现有抗炎药物不耐受的患者提供了新选择。4. AI+眼科：不是噱头，而是基础设施 AI在眼科的应用已经走出了"读片"阶段，开始向药物发现、临床决策、个性化治疗延伸。考虑到眼睛的影像数据丰富、疾病表型清晰，眼科是AI医疗落地条件最成熟的领域之一。总结与展望 2025年的眼科新药进展，可以用"老药新用、新机制突破、给药系统革命、AI蓄势待发"来概括：• 4款FDA新批药物覆盖了术后抗炎、干眼、老花眼和糖尿病视网膜病变• 纳米载体正在攻克传统眼药水的生物利用度难题• AI和数字技术开始渗透药物发现的早期阶段• 连续给药系统（Susvimo）代表了慢病管理的未来方向 当然，挑战依然严峻：药物可及性、医保覆盖、基层医疗机构的设备配套，以及AI的监管框架——这些都是眼科创新真正落地需要跨越的最后一公里。 但方向已经清晰：更智能的给药、更精准的靶点、更个性化和更便捷的治疗，正在从愿景走向现实。引用文献 [1] Optometry Times. What's new in 2025-2026: Ophthalmic drugs and drug delivery systems. January 26, 2026. Accessed March 30, 2026. [2] Lee A. Acoltremon: first approval. Drugs. 2025;85(10):1307-1310. doi:10.1007/s40265-025-02218-5 [3] DeFino A. Alcon launches Tryptyr for dry eye in US. Healio. July 31, 2025. [4] Aslam HG, Fatima M, Sajid H, et al. FDA approval of aceclidine (Vizz): a new chapter in nonsurgical presbyopia management. Ann Med Surg (Lond). 2025;87(11):6923-6925. doi:10.1097/MS9.0000000000004008 [5] McCabe CM, Schmidt EE. The emerging era of presbyopia-correcting eye drops: what's next? Ophthalmology Times. August 20, 2025. [6] LENZ launches Vizz for presbyopia in adults. News release. The Ophthalmologist. October 9, 2025. [7] Harp MD. Lupin launches loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.5%, in the United States. Ophthalmology Times. July 19, 2025. [8] Harp MD, Maharjan EK. Genentech's Susvimo receives new FDA indication for diabetic retinopathy. Ophthalmology Times. May 22, 2025. [9] World Health Organization. Blindness and vision impairment. Fact sheet. August 10, 2023. [10] Khan S, Do CW, Ho EA. Recent updates on drug delivery approaches for improved ocular delivery with an insight into nanostructured drug delivery carriers for anterior and posterior segment disorders. Drug Deliv Transl Res. 2025;15(6):1828-1876. [11] Bairagi RD, Reon RR, Hasan M, et al. Ocular drug delivery systems based on nanotechnology: a comprehensive review for the treatment of eye diseases. Discov Nano. 2025;20(1):75. [12] Cheng H, Wong JLY, Quek CWN, et al. Ophthalmic drug discovery and development using artificial intelligence and digital health technologies. NPJ Digit Med. 2025;8(1):573.