Tasurgratinib

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，在药物化学权威期刊JMC上发表了一篇题为2024年获批新药的合成方法Synthetic Approaches to the New Drugs Approved During 2024的研究论文，该综述系统梳理了2024年全球获批的39个小分子新药的合成路线，涵盖抗菌抗病毒、心血管、抗肿瘤、神经系统、罕见病等多个治疗领域。文章不仅详细介绍了各药物最具工业化前景的合成策略，还深入分析了氘代药物、大环化合物、共价抑制剂、轴手性分子等新兴结构类型的合成挑战与工艺突破。特别值得关注的是，2024年获批药物中超过40%为抗肿瘤药物，其中多数由中国团队率先开发并获批，凸显了我国在创新药物研发领域的快速崛起。此外，综述还讨论了吡啶N-氧化物、末端炔烃、三螺环丙烷等"非传统"官能团在成药分子中的成功应用，展示了现代药物化学对化学空间边界的持续拓展。该文为药物合成化学家、工艺开发人员及药物化学研究生提供了极具价值的年度合成方法学参考。 Introduction 2024年全球共39个小分子新药获批，连同2023年在中国获批的1个药物，本综述按治疗领域分类介绍，涵盖抗菌抗病毒、心血管、胃肠道、血液病、抗炎免疫、肝病、神经系统、抗肿瘤、镇痛、肺病及罕见病与遗传病药物。本综述聚焦药物的有机合成工艺，筛选了制造工艺中包含合成步骤的药物。进入连续出版的第22年，总体趋势包括：氘代药物持续出现（deuroxolitinib和deutivacaftor）；合成复杂度差异显著，从简单的levacetylleucine到复杂的ceftobiprole medocaril和vanzacaftor；enmetazobactam为首个印度发明并获FDA批准的药物。2024年获批药物还呈现了一些挑战传统观念的结构特征：amiroclomol含吡啶N-氧化物和亚氨酰氯，aprocitentan和danicopan含溴，tunlametinib含碘，vanzacaftor含罕见的三螺环丙烷环系，crinecerfont含末端炔烃。抗肿瘤药物仍占主导，本综述收录17种（含2023年获批补录的gumarontinib），其中12种在中国开发并首次获批，10种用于非小细胞肺癌。作者还关注新治疗 modality 中合成化学的应用，纳入了NO释放聚合物药物berdazimer，而palopegteriparatide和imetelstat因缺乏固相合成以外的合成细节未收录。 Results ①抗感染与抗病毒药物 该板块涵盖2024年获批的4种抗感染与抗病毒药物，各具鲜明的合成与结构特点。Sulopenem etzadroxil（商品名Orlynvah）于2024年10月获FDA批准，与丙磺舒联用治疗由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的成人女性单纯性尿路感染，该药是青霉素类β-内酰胺抗生素sulopenem的口服前药，由Pfizer发现、Iterum Therapeutics开发，也是首个在美国获批的口服青霉烯；其合成核心在于构建罕见的巯基噻吩烷片段，并通过氯甲基酯化策略实现前药修饰。Enmetazobactam（商品名Exblifeb）于2024年2月获FDA批准，与头孢吡肟联用治疗包括肾盂肾炎在内的复杂尿路感染，由Orchid Pharma的科学家发明、Allecra Therapeutics开发，是首个在印度发明并获FDA批准的新化学实体；该药从6-氨基青霉烷酸（6-APA）出发，经四步telescoped工艺引入6,6-二溴结构，再通过硫醚氧化、三唑环构建、高锰酸钾氧化及甲基化等步骤完成制备。Berdazimer sodium（商品名Zelsuvmi）是Novan Inc开发的NO释放聚合物局部凝胶，于2024年获FDA批准用于治疗传染性软疣，其合成以氨基烷氧基硅烷水解为硅醇单体，再经溶胶-凝胶缩合聚合形成交联聚硅氧烷骨架，最后通过亚硝基化引入N-二氮烯二醇盐NO供体侧链。Pradefovir mesylate（商品名Xinshumu）由西安新通医药研发，于2024年10月获NMPA批准用于治疗成人慢性乙型肝炎，该药采用HepDirect肝靶向技术，在胃肠道和血液中稳定，经肝脏CYP3A4氧化后释放阿德福韦，实现肝/肾暴露比20:1；合成上以阿德福韦与手性二醇经草酰氯活化后环化，形成顺式环状膦酸酯，最终以甲磺酸盐形式获得。 ②心血管、消化与血液系统药物 该板块涵盖2024年获批的5种心血管、胃肠道及血液系统药物，分别涉及不同的合成策略与结构特征。Acoramidis（商品名Attruby）于2024年2月获FDA批准，由Eidos Therapeutics（后被BridgeBio Pharma收购）开发，是一种小分子转甲状腺素蛋白稳定剂，通过稳定TTR并减少蛋白错误折叠来限制淀粉样纤维形成，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病；其工艺规模合成在2018年Eidos专利中披露，以2,4-戊二酮经烷基化、缩合、卤代转换及酚烷基化等步骤构建吡唑-芳醚骨架，最终皂化酸化以盐酸盐形式获得，全序列产率优异。Aprocitentan（商品名Tryvio）于2024年3月获FDA批准，是Idorsia开发的口服双重内皮素受体（ETA/ETB）拮抗剂，为近40年来首个获批的具有新作用机制的口服降压药；其合成采用汇聚式路线，一条线从氯磺酰异氰酸酯经叔丁氧羰基保护、苄胺引入及脱保护制得磺酰胺钾盐6.3，另一条线从对溴苯乙酸经酯化、丙二酸酯形成、甲脒盐酸盐环化及三氯氧磷双氯化制得二氯嘧啶6.8，两条线经两次SNAr反应及乙二醇醚化后偶联，最终经三溴化硼脱苄基以29%产率得到目标分子。Linaprazan glurate（商品名Anluoqing）于2024年底在中国获批，由Cinclus Pharma与江苏诺达合作开发，是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的前药，用于胃食管反流病；其合成基于AstraZeneca披露的公斤级路线，以二氨基吡啶经溴代丁酮环化构建咪唑并吡啶核心，再经苄基氯烷基化、乙醇胺酰胺化制得linaprazan，最后与戊二酸在高温下成酯得到前药。Zastaprazan（商品名Jaqbo）由Onconic Therapeutics（Jeil Pharmaceutical子公司）开发，在韩国首批用于糜烂性胃食管反流病，是一种可逆性H+/K+ ATPase抑制剂；其早期合成路线以咪唑并吡啶与苄基氯经碘化钠催化的烷基化为起点，随后酯水解、氮杂环丁烷酰胺化，以95%产率获得产物，但路线中使用了二氯甲烷和柱色谱纯化，提示工业化放大前需进一步工艺优化。Danicopan（商品名Voydeya）于2024年1月在日本首批，由Alexion AstraZeneca Rare Disease开发，是一种口服补体因子D抑制剂，作为C5抑制剂的附加疗法用于阵发性睡眠性血红蛋白尿；其商业化六步路线已生产1466公斤，以Boc保护4-氟脯氨酸为起点，经酰氯化、酰胺化及酸介导脱保护制得氟脯氨酸片段9.4，另一片段从溴代吲唑经格氏试剂转酮、烷基化、Miyaura硼化及Suzuki偶联制得吡啶基吲唑酸9.12，最终通过T3P介导的酰胺偶联完成汇聚式组装。 ③抗炎、免疫与代谢性肝病药物 该板块涵盖2024年获批的5种抗炎、免疫及代谢性肝病药物，结构类型与合成策略各具特色。Deuruxolitinib（商品名Leqselvi）于2024年7月在美国获批，由Concert Pharmaceuticals开发、Sun Pharmaceutical收购，是一种选择性JAK1/JAK2抑制剂，用于治疗成人斑秃；该药为ruxolitinib的氘代版本，通过在环戊基环上引入氘原子以降低氧化代谢、延长药效持续时间。其合成部分沿用了Incyte报道的ruxolitinib路线，先以4-碘-1H-吡唑为起点经保护、硼化及Suzuki偶联制得吡唑-吡咯并嘧啶中间体10.7，再独立制备氘代α,β-不饱和腈片段10.12（由氘代二溴化物10.8与丙二酸二乙酯环化，经皂化脱羧、Weinreb酰胺化、氢化铝锂还原及Horner-Wadsworth-Emmons烯化完成），两者经碱介导偶联后通过制备HPLC手性拆分及脱保护得到产物；研究人员还披露了一条基于铑催化不对称氢化的对映选择性路线。Mavorixafor（商品名Xolremdi）于2024年4月在美国获批，由X4 Pharmaceuticals开发，是首个治疗WHIM综合征（疣、低丙种球蛋白血症、感染、骨髓粒细胞滞留）的口服选择性CXCR4拮抗剂；其多公斤级合成以四氢喹啉11.1为起点，经区域选择性亚硝化、锌粉还原制得消旋胺，再通过南极假丝酵母脂肪酶B（CaLB）拆分以41%产率和97% ee获得手性胺11.3，另一片段双亚硫酸氢盐加成物11.8由二乙基缩醛经双Boc保护、酸性脱保护及焦亚硫酸钠处理制得，苯并咪唑片段11.12则由双苯胺经环化及Boc保护构建，最后经还原胺化、烷基化、Boc脱保护及结晶得到游离碱。Elafibranor（商品名Iqirvo）于2024年6月获FDA批准，由Ipsen Pharma（从GENFIT引进）开发，是首个获批的PPAR-α/δ双重激动剂，用于治疗原发性胆汁性胆管炎；其唯一报道的合成来自2004年专利，以4-(甲硫基)苯乙酮与3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛经酸催化aldol缩合得查尔酮，再经酚羟基烷基化及三氟乙酸水解三步完成。Resmetirom（商品名Rezdiffra）于2024年3月获FDA加速批准，由Madrigal Pharmaceuticals开发，是甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，用于治疗非肝硬化MASH/NASH伴中度至晚期肝纤维化，是首个获批用于该适应症的化学药物；其公斤级合成以3,6-二氯哒嗪与4-氨基-2,6-二氯苯酚经碱介导SNAr及苯甲酰保护为起点，经乙酸钠水解以四步74%产率和98.9% HPLC纯度获得芳基醚13.4，随后异丙烯基溴化镁共轭加成后经碱处理 rearomatization 得苯胺13.6（两步95%），再经重氮化与N-氰基乙酰脲缩合（91%），最后经碱介导环化及多次重结晶（DMA溶剂化物→二水合物→MIBK溶剂化物→polymorph form 1）以严格纯度控制获得产物。Seladelpar（商品名Livdelzi）于2024年8月获FDA批准，由Gilead Sciences开发，是一种选择性PPAR-δ激动剂，作为原发性胆汁性胆管炎的二线治疗；其唯一报道的合成来自Janssen 2005年专利，先以邻甲酚与溴乙酸乙酯烷基化，经氯磺酸亲电取代及锡粉还原制得硫酚中间体14.5，另一片段以(+)-缩水甘油与4-三氟甲基苯酚经Mitsunobu反应得芳基醚14.8，再经TBAF介导的环氧化开环与硫酚14.5偶联得二级醇14.9（85%），随后乙基化及水解完成合成。 ④神经系统与疼痛管理药物 该板块涵盖2024年获批的5种神经系统与疼痛管理药物，分别针对罕见神经退行性疾病与慢性/急性疼痛。Levacetylleucine（商品名Aqneursa）由Intrabio开发，于2024年获FDA批准用于治疗Niemann-Pick病C型，该药为N-乙酰-L-亮氨酸，通过改善代谢功能障碍与ATP能量生产逆转神经元去极化，其合成采用连续流工艺，将无水乙酸酐与L-亮氨酸钠盐水溶液瞬时混合，控制停留时间9.1秒实现定量乙酰化，再以盐酸调节pH沉淀产物，收率89%。Arimoclomol（商品名Miplyffa）由Zevra Therapeutics开发，于2024年9月获FDA批准，同样用于NPC神经表现的治疗，是bimoclomol的吡啶N-氧化物衍生物，其合成以hydroxycarbamimidoylpyridine 1-oxide与azaspiro为起始物料，经去质子化促进螺环开环得消旋二级醇，再经NaNO₂/HCl处理形成imidoyl chloride，随后通过L-DBTA手性盐拆分获得高对映体纯度的目标构型，经碳酸钾游离碱化及柠檬酸成盐以89%收率得到arimoclomol citrate。Xanomeline tartrate与trospium chloride组成的固定剂量复方（商品名Cobenfy）于2024年获FDA批准用于治疗成人精神分裂症，其中xanomeline为选择性M1/M4毒蕈碱受体激动剂，通过中枢胆碱能通路发挥作用，trospium则缓解外周胆碱能副作用；xanomeline的克级合成以烟醛为起点，经TMSCN/氨化、二硫化二氯环化、1-己醇取代及甲基化得吡啶盐，硼氢化钠还原后经L-酒石酸处理即可通过过滤分离产物。Crisugabalin（商品名Si Měi Níng）由Haisco Pharmaceutical开发，是一种口服加巴喷丁类类似物，于2024年在中国获批用于治疗糖尿病周围神经痛，对电压门控钙通道α2δ-1亚基具有23倍于pregabalin的亲和力；其公斤级合成以环己烯甲醛与Meldrum酸经Knoevenagel缩合及原位还原得同系酸，吡咯烷酰胺化后经烯醇三氟甲磺酸酯形成与消除产生keteniminium中间体，进而发生分子内[2+2]环化及碱性水解构建桥环酮骨架，再经Horner-Wadsworth-Emmons烯化、硝基甲烷1,4-加成、NiCl₂/NaBH₄还原硝基及(S)-(+)-O-乙酰-L-扁桃酸手性拆分，最终以苯磺酸成盐。Tegileridine（商品名Asut）由江苏恒瑞开发，于2024年1月在中国获批用于腹部手术后中重度疼痛，是一种偏向性μ-阿片受体激动剂，选择性激活G蛋白通路而弱激活β-arrestin-2通路以减少胃肠道和呼吸抑制副作用；其汇聚式合成分别构建胺片段与醛片段：胺片段以(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺经Boc保护、KMnO₄苄位氧化（两步52%）、CBS硼烷不对称还原、O-烷基化及脱保护制得；醛片段以环戊酮与3-丁烯-1-醇经Prins环化、氧化得螺环酮，再经Knoevenagel缩合、2-吡啶基溴化镁格氏加成、碱性高温脱羧得消旋腈，随后碱性水解、(S)-1-苯乙胺手性盐拆分得(R)-酸，经Weinreb酰胺制备及Red-Al还原得醛，两片段经还原胺化偶联后以富马酸成盐得tegileridine fumarate。。 ⑤抗肿瘤药物 该板块为2024年获批药物中占比最大的类别，共16种抗肿瘤药物，占全年获批新药总数的40%以上，其中12种在中国开发并首次获批，10种用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，凸显了该领域的研发热度与临床需求。 Revumenib（商品名Revuforj）是首个口服menin抑制剂，由Vitae Pharmaceuticals（Abbvie子公司）开发并授权给Syndax，用于治疗KMT2A重排或NPM1突变急性白血病；其合成以酚与溴代嘧啶的SNAr反应为起点，经钯催化烷氧羰基化及皂化得酸，再经四步构建联苯醚骨架，最后通过螺环胺SNAr反应及环己基磺酰胺安装完成。Inavolisib（商品名Itovebi）由Genentech开发，是PI3Kα抑制剂，与palbociclib和fulvestrant联用治疗PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌；其多公斤级合成以氟代苯甲腈经乙醇胺SNAr取代并环化构建苯并氧氮杂䓬核心，氯乙醛引入咪唑环后，经碘化、铜催化偶联引入二氟甲基噁唑烷酮，再利用L-丙氨酸作为试剂与配体进行第二次铜催化反应引入丙氨酸片段，最终EDCI/NHS活化后与氨气酰胺化。Vorasidenib（商品名Voranigo）由Agios Pharmaceuticals开发，是IDH1/2双重抑制剂，为20余年来首个获批治疗低级别胶质瘤的新药；其四步简洁工艺以甲基6-氯吡啶甲酸酯与2-咪唑二碳二酰胺缩合、POCl₃氯化，再与(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐SNAr反应，最后以柠檬酸成盐。Tovorafenib（商品名Ojemda）由Day One Biopharmaceuticals开发，是II型泛RAF抑制剂，用于治疗复发/难治性儿童低级别胶质瘤；其合成以2-氨基吡啶与2-乙酰基噻唑-5-甲酸酰胺化为起点，经铱/(R,R)-PTBP-skewphos催化不对称还原胺化（以氨基水杨酸盐为氮源）并以(S)-扁桃酸盐拆分得高ee手性胺，最终与氨基嘧啶甲酸经EDCI/HOBt酰胺化偶联。 Golidocitinib（商品名高瑞哲）由Dizal Pharmaceutical开发，是JAK1选择性抑制剂，用于治疗外周T细胞淋巴瘤；其汇聚式合成从两个关键中间体出发：氨基吲唑片段经吲唑磺酰化、溴化、Miyaura硼化、与二氯嘧啶Suzuki偶联、脱保护、与氨基吡唑偶联及铁粉还原硝基制得；羧酸片段则由(S)-乳酸甲酯经三氟甲磺酰化、1-甲基哌嗪取代及酯水解制得，两者最终经酰胺化偶联。Tunlametinib（商品名Kolupin）由上海科州医药开发，是MEK抑制剂，用于治疗实体瘤；其合成以溴三氟苯经LDA/CO₂羧基化、SNAr氟取代、Pd催化与PMB硫醇偶联、叠氮取代及氢化、DDQ氧化二硫化物、还原/环化构建苯并噻唑、碘化、酯水解，最终与烷氧胺酰胺化完成。 Fulzerasib（商品名Dupert）由信达生物与劲方医药开发，是KRAS G12C共价抑制剂，用于治疗晚期NSCLC；其合成核心挑战在于轴手性控制，以2,6-二氯烟酸与3-氨基吡啶SNAr得二芳胺，DCDMH氯化后转化为酰氯，与L-薄荷醇丙二酸单酯经Claisen缩合/脱羧构建β-酮酯，碱介导内酰胺化后通过(R)-BNDHP手性酸沉淀拆分富集至>98% de，再经盐交换、硝化、三氟甲磺酰化、SNAr引入Boc-哌啶、硝基还原/内酰胺形成、N-甲基化、Suzuki偶联、Boc脱保护及丙烯酰氯酰化完成。Garsorasib（商品名安方宁）由上海正大天晴开发，同为KRAS G12C抑制剂；其合成以吡啶甲酸衍生物经酰胺化、与双环丙基嘧啶胺形成脲、碱介导环化、三氯氧磷氯化、SNAr引入Boc-哌嗪、Suzuki偶联2-氟-3-氯苯胺、TFA脱Boc、3-氯丙酰氯酰化，最终DBU消除构建α,β-不饱和酰胺。 Envonalkib（商品名CT-711）由正大天晴/中国生物制药开发，是ALK/ROS1/cMet抑制剂，用于ALK阳性NSCLC；其合成采用模块化汇聚策略：手性α-甲基苄醇片段经Mitsunobu反应、铁粉还原硝基、NBS溴化及Miyaura硼化制得硼酸酯；另一片段以2-氯-4-甲氧基吡啶经Buchwald-Hartwig胺化、NBS溴化后与硼酸酯Suzuki偶联，TFA脱保护后以柠檬酸成盐。Rezivertinib（商品名Ruibida）由贝达药业开发，是EGFR T790M不可逆抑制剂；其合成以高级中间体经SNAr引入二甲氨基乙醇侧链、铁粉还原硝基、丙烯酰氯酰化，最终以甲磺酸盐形式获得。Zorifertinib（商品名Zorifer）由阿斯利康/Alpha Biopharma开发，是具有CNS渗透性的EGFR抑制剂，用于一线治疗EGFR突变NSCLC伴脑转移；其多克级合成以哌嗪经三光气活化后与喹唑啉酚偶联得氨基甲酸酯，再经SNAr取代芳基氯、Boc脱保护及Eschweiler-Clarke N-甲基化完成。 Gumarontinib（商品名海益坦）由海和生物/上海药物所开发，是选择性c-Met抑制剂，用于MET ex14跳跃突变NSCLC；其简洁合成以商业溴化物经Suzuki-Miyaura偶联、磺酰胺化、第二次Suzuki偶联三步构建。Vebreltinib（商品名Bozitinib）由Apollomics开发，同为c-Met抑制剂；其克级合成以溴吡唑经N-烷基化、金属-卤素交换硼化后与二氯哒嗪Suzuki偶联得吡唑-哒嗪；另一片段以氟苯胺经碘化/乙酰化、铜催化二氟溴乙酸乙酯烷基化、Jacobson吲唑合成、选择性甲基化及酰肼形成，最后与哒嗪在MsOH作用下缩合。Taletrectinib（商品名Ibtrozi）由第一三共/AnHeart/Nuvation Bio开发，是下一代ROS1/NTRK抑制剂，对ROS1 G2032R耐药突变有效；其合成以D-丙氨醇与1-溴-4-氟苯偶联、Boc保护、硼酸酯化；另一片段以氟苯乙胺与氯咪唑并哒嗪SNAr得溴代物，Suzuki偶联后盐酸脱Boc成盐。Unecritinib（商品名Anbaini）由正大天晴开发，是ROS1抑制剂；其合成以crizotinib关键中间体（经酶促还原、Mitsunobu反应、氢化、溴化制得）乙酰化、Suzuki偶联吡唑硼酸酯、Boc脱保护完成。Tasurgratinib（商品名Tasfygo）由卫材开发，是FGFR2抑制剂，用于治疗FGFR2融合阳性不可切除胆管癌；其多公斤级合成以氨基吡啶甲磺酸盐与Boc-哌啶苯甲酸衍生物经EDCI/DMAP酰胺化、酸性Boc脱保护、还原胺化引入羟乙基，最终以琥珀酸盐（3:2）形式获得。 ⑥肺病与罕见病遗传病药物 该板块包括6种药物，涵盖吸入式PDE3/4双重抑制剂ensifentrine（维持治疗COPD）、含罕见三螺环丙烷环系的CFTR调节剂vanzacaftor（与tezacaftor和氘代ivacaftor即deutivacaftor组成每日一次三联疗法治疗囊性纤维化）、氘代CFTR增强剂deutivacaftor（利用d9-叔丁基降低清除率）、首个口服非甾体CRF1受体拮抗剂crinecerfont（治疗先天性肾上腺增生，经80公斤级无色谱合成）以及HDAC抑制剂givinostat（治疗杜氏肌营养不良）。 Conclusions 这篇综述系统梳理了2024年全球获批的39个小分子新药（另补录1个2023年中国获批药物）的实用合成路线，按治疗领域分为抗菌抗病毒、心血管、胃肠道、血液病、抗炎免疫、肝病、神经系统、抗肿瘤、镇痛、肺病及罕见病与遗传病药物。文章核心在于呈现各药物在专利与原始文献中报道的最具可放大性的制备工艺，而非仅报道实验室规模路线。 2024年获批药物呈现以下特点：合成复杂度差异极大，从结构简单的N-乙酰-L-亮氨酸到含三螺环丙烷、大环及多手性中心的复杂分子；结构边界持续拓展，如氘代药物（deuruxolitinib、deutivacaftor）进一步增多，吡啶N-氧化物、亚氨酰氯、末端炔烃、重卤素（溴、碘）等曾被谨慎使用的官能团成功进入成药分子。抗肿瘤药仍占主导（17种，超40%），其中多数在中国开发并首次获批；enmetazobactam是首个在印度发明并获FDA批准的新分子实体。 合成策略上，文章突出了汇聚式路线、telescoped多步连续工艺、酶催化拆分（如mavorixafor）、连续流技术（如levacetylleucine）、手性辅助与拆分（如fulzerasib的轴手性控制）及多种金属催化偶联在公斤至百公斤级生产中的应用。甲状旁腺激素类似物与寡核苷酸等因缺乏传统液相合成细节而未予收录。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01264 说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，本公众号内容系基于文献阅读提炼总结，疏漏与谬误在所难免，恳请不吝批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，宣传等请联系后台。 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哈喽！大家好！欢迎来到小药频道！ 每天一个药点，每天进步一点~ 桦醇三萜凝胶 NO. 462 今天给大家介绍一款大疱性表皮松解症治疗药物 在罕见病治疗领域，大疱性表皮松解症一直是极具挑战性的疾病之一。患者因皮肤结构先天脆弱，常在轻微摩擦后出现水疱、糜烂和长期不愈合创面，日常换药和伤口护理几乎贯穿一生。FILSUVEZ（桦醇三萜凝胶，菲苏维®/暂用中文名）的出现，为这类患者提供了一种新的外用治疗选择。不同于基因治疗或细胞治疗，FILSUVEZ并不直接纠正疾病的遗传缺陷，而是以桦木三萜为核心活性成分，聚焦于促进创面闭合和再上皮化。FILSUVEZ成为国内目前唯一可及的EB适应症治疗药物。 药物简介 他舒格替尼 1.结构特点：  FILSUVEZ为外用无菌凝胶剂，呈无色至微黄色、乳光状、非水性凝胶。其规格为10%桦木三萜凝胶，每克凝胶中含有100 mg桦木三萜，基质为精制葵花籽油，不含其他辅料。FILSUVEZ并不是传统意义上的单一化学小分子药物，而是一种来源于桦树皮的植物药制剂。其活性成分为桦木三萜类混合物，主要包括白桦脂醇、羽扇豆醇、白桦脂酸、赤杨醇和齐墩果酸等五环三萜化合物。其中白桦脂醇含量最高，是该制剂中最具代表性的成分。此类化合物普遍具有脂溶性较强、结构刚性明显、亲水性较弱等特点，因此适合制成油性外用凝胶，用于皮肤创面局部给药。 2.合成机理及代谢： FILSUVEZ的活性物质来源于欧洲白桦等桦树树皮，经提取、精制后得到干燥桦木三萜提取物，再与精制葵花籽油制成外用凝胶。由于其为局部外用制剂，主要作用部位集中在皮肤创面，系统吸收较低。药代研究显示，代表性成分白桦脂醇经外用后多数受试者血药浓度低于定量下限；体外研究提示，白桦脂醇可经人肝细胞产生若干Ⅰ相或Ⅱ相代谢物，其中CYP3A可能参与其代谢过程，但整体代谢贡献尚未完全明确。 3.作用特点： FILSUVEZ主要用于治疗6个月及以上营养不良型和交界型大疱性表皮松解症患者相关创面。大疱性表皮松解症患者皮肤极度脆弱，轻微摩擦即可形成水疱、糜烂和慢性伤口。FILSUVEZ的准确作用机制尚未完全阐明，但其临床开发重点在于促进创面闭合和再上皮化，从而改善患者长期反复创面难愈的问题。其使用方式较为贴近临床护理场景，一般是在换药时将约1 mm厚的凝胶涂于清洁后的创面表面，再覆盖无黏性无菌敷料，持续使用至伤口愈合。与基因治疗或细胞治疗相比，FILSUVEZ并不改变疾病的遗传根源，而是以促进伤口愈合为核心，是一种面向罕见病患者实际照护需求的外用治疗药物。 02 研发背景 FILSUVEZ是一款带有特殊色彩的药物。它不像多数罕见病新药那样从基因编辑、单克隆抗体或小分子靶向药出发，而是源于一种看似朴素的天然材料——桦树皮。其活性成分为桦木三萜类化合物，主要包括白桦脂醇、羽扇豆醇、白桦脂酸、赤杨醇和齐墩果酸等。经过药物研发体系的重新设计后，这些来自植物的成分被制成外用凝胶，用于促进大疱性表皮松解症相关伤口的愈合。大疱性表皮松解症患者的皮肤因基因缺陷而异常脆弱，轻微摩擦、触碰，甚至日常换药，都可能造成水疱、糜烂和开放性创面。因此，这类患者常被称为“蝴蝶宝贝”，意思是皮肤像蝴蝶翅膀一样脆弱。对于他们而言，伤口不是偶发事件，而是贯穿一生的日常负担。疼痛、感染风险、瘢痕、肢体挛缩、营养问题以及鳞状细胞癌风险，都会不断消耗患者和家庭的生活质量。 在FILSUVEZ出现之前，大疱性表皮松解症的治疗长期以支持治疗为主。临床医生能够做的，更多是保护皮肤、减少摩擦、控制感染、缓解疼痛和进行伤口护理。治疗重点不是“修复疾病根源”，而是尽可能减少伤口带来的损害。这也决定了FILSUVEZ的开发逻辑：不试图纠正患者的基因缺陷，而是聚焦于最直接、最痛苦、最影响生活质量的问题——让开放性创面更快闭合，降低长期伤口护理的负担。 德国公司Birken AG长期关注桦树皮活性成分的提取和皮肤修复用途，并将桦树皮干提取物与葵花籽油制成Oleogel-S10。这个制剂设计很有特点，它成分相对简单，核心是桦树皮干提取物和油性基质，并没有复杂的辅料体系。对开放性皮肤创面而言，减少不必要刺激本身就是一个重要思路。早期研究主要集中在浅表性部分皮层创伤，例如烧伤、取皮区创面等，希望证明桦木三萜制剂能够加速再上皮化。2014年前后，Oleogel-S10在部分皮层创面治疗中积累了关键临床证据。相关III期研究显示，其在浅表烧伤和取皮区创面中能够加快伤口愈合。随后，该制剂以Episalvan的商品名在欧洲获批，用于成人部分皮层皮肤创面的治疗。这个阶段为后来的FILSUVEZ奠定了基础，研发者意识到，虽然烧伤、取皮区创面和大疱性表皮松解症创面病因不同，但它们都涉及表皮屏障破坏、炎症反应、角质形成细胞迁移和再上皮化过程。因此，将Oleogel-S10进一步拓展到大疱性表皮松解症，并不是简单的“换个适应症”，而是基于伤口修复生物学的一次临床转化。 从机制角度看，FILSUVEZ的故事也很特别。严格来说，其在大疱性表皮松解症伤口中的确切作用机制尚未完全明确，这一点在监管文件中也被谨慎表述。但已有研究提示，桦木三萜可能通过调节炎症介质、促进角质形成细胞迁移和分化、推动再上皮化等方式参与伤口修复。对于大疱性表皮松解症患者而言，它不改变遗传缺陷本身，而是试图让反复破损的皮肤尽快重新形成屏障。FILSUVEZ研发中最关键的临床研究，是EASE研究。这是一项随机、双盲、载体对照的III期研究，纳入了儿童和成人大疱性表皮松解症患者，主要评价目标伤口在45天内首次完全闭合的比例。结果显示，FILSUVEZ组有41.3%的患者在45天内实现目标伤口首次完全闭合，对照凝胶组为28.9%。在大疱性表皮松解症这样高度罕见、异质性强、创面反复破裂的疾病中，能够在严格对照研究中证明加速伤口闭合，具有重要临床意义。不过EASE研究中，获益最明确的是隐性营养不良型大疱性表皮松解症患者；而在交界型和显性营养不良型患者中，由于样本量较小，疗效差异并不充分。美国FDA最初并未直接批准Oleogel-S10，而是在2022年发出完整回复函，要求补充有效性方面的确认性证据。随后，Amryt通过正式争议解决程序继续推进审评，最终FDA在综合关键研究、相关创面研究、机制合理性、罕见病未满足需求及安全性资料后，于2023年批准FILSUVEZ用于6个月及以上营养不良型和交界型大疱性表皮松解症患者相关伤口的治疗。 Birken AG完成了从天然产物提取到创面修复制剂的早期探索；Amryt Pharma通过收购获得Oleogel-S10，并将其推向大疱性表皮松解症这一更具未满足需求的罕见病领域；随后Chiesi收购Amryt，将FILSUVEZ纳入其罕见病业务版图。这个过程中，药物本身的科学逻辑、罕见病社区的迫切需求、企业并购和监管博弈交织在一起，最终推动一款来自桦树皮的外用凝胶走向临床。 03 药物化学 FILSUVEZ是一种外用植物药凝胶，活性成分为桦木三萜，而不是传统意义上的单一化学小分子药物。因此，它不能简单用一个化学式来概括。其药物活性物质来源于欧洲白桦、柔毛桦及其杂交种的桦树皮，经提取和精制后得到桦树皮干提取物。该提取物主要由五环三萜类成分组成，包括白桦脂醇、羽扇豆醇、白桦脂酸、赤杨醇和齐墩果酸等，其中白桦脂醇为主要成分。FILSUVEZ制剂为无色至微黄色、带乳光的非水性凝胶，每克凝胶中含100 mg桦木三萜，基质为精制葵花籽油，不含其他辅料。由于三萜类成分脂溶性较强，FILSUVEZ采用油性凝胶形式，更适合用于皮肤创面局部给药。 04 药理学 FILSUVEZ主要用于促进大疱性表皮松解症相关创面的愈合。大疱性表皮松解症是一类遗传性皮肤脆性疾病，患者皮肤极易因轻微摩擦形成水疱、糜烂和长期不愈合创面。FILSUVEZ并不是针对疾病基因缺陷本身的根治性治疗，而是围绕创面修复这一临床痛点发挥作用。其确切作用机制尚未完全阐明，但现有研究认为，桦树皮提取物可能通过促进角质形成细胞迁移、增殖和分化，推动创面再上皮化，从而帮助受损皮肤重新形成屏障。换句话说，FILSUVEZ的药理特点不是“直接杀菌”或“止痛”，而是改善创面愈合过程，使反复破损的皮肤尽快闭合。 05 药物剂型  FILSUVEZ目前主要剂型为外用凝胶剂，规格为10%桦木三萜凝胶，通常以一次性无菌铝管包装供应。临床使用时，一般在清洁创面后，将约1 mm厚的凝胶涂布于受累创面表面，再覆盖无菌非黏性敷料；也可以先将凝胶涂在敷料上，再使其与创面直接接触。用药通常随换药过程进行，并持续至伤口愈合。需要注意的是，FILSUVEZ仅限皮肤外用，不用于眼部、口腔、阴道、肛门等黏膜部位，也不应揉搓进创面组织内。 06 药物代谢动力学 FILSUVEZ为局部外用制剂，主要作用于皮肤创面表面，全身暴露水平较低。临床药代研究以白桦脂醇作为代表性成分进行检测，结果显示，在接受FILSUVEZ治疗的部分大疱性表皮松解症患者中，多数受试者在治疗后血中白桦脂醇浓度低于定量下限。这说明FILSUVEZ经皮肤创面外用后系统吸收有限，也符合其作为局部创面治疗药物的定位。体外研究提示，白桦脂醇与血浆蛋白结合率较高，可在人体肝细胞中形成若干Ⅰ相或Ⅱ相代谢产物，其中CYP3A可能参与其代谢过程，但该代谢途径在整体体内处置中的贡献仍未完全明确。 07 药物不良反应与禁忌 FILSUVEZ的不良反应多集中在局部用药部位，常见表现包括创面或用药部位疼痛、瘙痒、皮肤反应、创面感染和过敏反应等。部分患者可能出现荨麻疹、皮炎等局部超敏反应，一旦出现明显局部或全身过敏表现，应停止使用并进行相应处理。若FILSUVEZ治疗的创面出现感染，通常也应暂停该创面的用药，待感染控制后再由医生评估是否继续。美国说明书中未列出明确绝对禁忌，但实际使用时，对于已知对桦木三萜、桦树皮提取物或制剂成分过敏者，应避免使用。孕妇和哺乳期人群方面，目前人体数据仍有限，但由于外用后的系统吸收较低，理论上的全身暴露风险相对较小，仍需结合临床情况谨慎评估。 08 临床应用 FILSUVEZ用于治疗6个月及以上营养不良型和交界型大疱性表皮松解症患者相关创面，尤其是部分皮层皮肤创面。这类患者皮肤屏障先天脆弱，创面反复出现，长期换药、疼痛、感染风险和瘢痕问题会严重影响生活质量。FILSUVEZ的临床价值在于为这类患者提供了一种可以纳入日常换药流程的外用药物选择。在关键临床研究EASE中，FILSUVEZ联合创面敷料治疗后，45天内目标创面首次完全闭合的患者比例高于对照凝胶组。虽然它不能根治大疱性表皮松解症，也不能替代未来的基因治疗或细胞治疗，但对于长期处于反复创面护理中的患者而言，能够促进创面闭合本身就具有现实意义。 09 药物相互作用 目前尚无专门的临床研究系统评价FILSUVEZ的药物相互作用。由于其为局部外用制剂，全身吸收水平较低，发生全身性药物相互作用的可能性相对有限。体外研究显示，白桦脂醇对部分CYP酶存在一定影响，但现有资料认为FILSUVEZ对经CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A代谢药物的药代动力学不太可能产生具有临床意义的影响。实际使用中，更需要关注的是创面局部情况，例如是否合并感染、是否正在使用其他外用药物、敷料是否适合，以及患者是否存在局部刺激或过敏反应。 参考文献 1.https://www.chiesi.de/en/filsuvez-gel 2.https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/filsuvez 以上为FILSUVEZ的相关内容，您的支持是小药更新的最大动力！咱们明天继续~ 对了，如果你也在准备药学考试，可以试试我最近发现的一个刷题小程序——易小考 app。内含丰富题库与考点总结。 必背考点兑换码 M4J47194 高频考题兑换码 ME5ZVDXR 备考资料兑换码 GO3V2ZQO  有需要的宝子可以自取哦～ 一起药学吧~ 点击关注我们吧