Fulvestrant

个人感想： 1，AKT抑制剂药物的开发史，无疑是大小药企药物开发的辛酸血泪史.....充满各种坑，实属不容易啊！ 2，貌似还没有人尝试把AKTi作为ADC的payload？AKT抑制剂毒性谱与TPO1i不同（非骨髓抑制为主），可以靶向导致内分泌治疗、CDK4/6抑制剂等耐药的PAM通路，且非P-gp等外排泵常见底物，其耐药机制不同于TOP1i。从“分类细胞杀伤”到“信号通路靶向”，但可能对静止期细胞也有效（潜伏的肿瘤干细胞？）。 此外，大家貌似不太看好和黄医药的ATTC平台候选药物HMPL-A251？与其做成单payload，还不如一步到位=开发双payload？比如（AKT抑制剂 + mTOR抑制剂），更全面的通路阻断。 3，真正的重大突破，从来都不是按部就班的规划，而是来自于基础研究的长期积累。你只有持续深耕，才能在意外出现的时候，抓住它。 4，科学和商业，是一条路的两端。Tsichlis/Alessi这些基础科学家，点燃了AKT研究的火种，没有他们的基础研究，就不会有后来的药物；而默沙东、阿斯利康、罗氏这些药企，投入了数百亿美元，把实验室里的化合物，变成了能救人性命的药物。AKT靶点与抑制剂 从1977年一只实验小鼠身上的淋巴瘤病毒，到2023年全球首个AKT抑制剂获批上市，整整46年，无数科学家在实验室里熬白了头，全球药企前赴后继地入局、折戟、翻盘，有人靠反共识一战成名，有人手握明星化合物却黯然离场。一，淋巴瘤小鼠里的小偷基因 1977年，Walter Thomas 团队，在AKR/J近交系小鼠的自发性T细胞淋巴瘤中，分离出了一种新逆转录病毒，其能让正常细胞快速癌变，命名为AKT8。这意味着，病毒的基因组里藏着一个能致癌的“罪犯”。 这个致癌的罪犯究竟是谁？当时，Tsichlis是肿瘤病毒领域的顶尖学者，一辈子都在琢磨「病毒是怎么把正常细胞变成癌细胞的」。他的博后Staal的任务，就是把AKT8病毒里的致癌基因揪出来。 这一找，就是整整10年。1987年，Staal终于完成了克隆：AKT8病毒的致癌能力，来自它从小鼠基因组里「偷来」的一个激酶基因。按照逆转录病毒的命名规则，这个基因被叫做v-akt：病毒里的AKT基因。更有意思的是，Staal发现这个基因编码的蛋白，和当时已经发现的激酶PKA、PKC高度同源，是激酶家族的新成员。 但此时，还不清楚它和癌症有啥关系。转折点发生在1991年，三个实验室同时撞车，完成了人类同源基因的克隆：第一个冲线的，是Tsichlis团队，成功克隆了人类的同源基因，命名为c-AKT；Burgering和Coffer，也克隆了这个基因，命名为蛋白激酶B（PKB）；日本的中村祐辅团队，也在人类胃癌细胞中找到了这个基因。 同一个基因，三个名字，背后是科研圈的竞争：谁先发表、谁的命名能被学界记住，谁就能在这个领域留下名字。最终，AKT这个名字最终胜出，PKB成了曾用名。 多说一句，Tsichlis虽然一辈子深耕AKT的基础研究，却从未从后来的药物研发中赚到一分钱。部分是因为相关专利早就过期了....二，AKT的信号通路 克隆了基因，只是万里长征的第一步。接下来的10年，需要找出AKT信号通路：搞清楚AKT到底在细胞里干什么，和癌症有什么关系。 1980年代末，Cantley就发现了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），这个激酶能在细胞膜上生成PIP3信号分子，当时他就预感，这个分子背后藏着细胞生长的核心密码。 而AKT，就是PIP3的专属接收器。1995年，证实了这个机制：AKT蛋白的N端有一个特殊的PH结构域，这个结构域能精准结合PIP3，一旦结合，AKT就会从细胞质里跑到细胞膜上，完成激活的第一步。 紧接着，发现AKT的完全激活，需要两个关键位点的磷酸化：就像一把锁需要2把钥匙才能打开：一个是Thr308位点，由PDK1激酶负责磷酸化；另一个是Ser473位点，这个位点的上游激酶却是未知。 当时很多人声称找到了新的激酶，最后都被证伪，他们都盯着新的激酶，但答案藏在已经发现的蛋白里。2005年，Cantley证实：磷酸化Ser473的，不是新激酶，而是已被发现的mTOR，只不过是以mTORC2复合物的形式出现，就骗过了所有人。 这也算是灯下黑：我们总是执着于寻找新东西，却常常忽略对已有事物的重新理解。 把AKT推上癌症靶向治疗的，是1997年的两个重大发现，把AKT和人类癌症的核心驱动机制死死绑定： 发现1：AKT的亚型AKT2，在人类卵巢癌、胰腺癌中存在高频扩增，而且扩增的肿瘤里，AKT蛋白持续处于激活状态。这是第一次证实，AKT本身就是人类癌症的驱动癌基因。 发现2：PTEN基因的被克隆了，是人类癌症中突变频率第二高的抑癌基因，仅次于p53。而PTEN的功能，就是降解PIP3，换句话说，PTEN就是AKT通路的刹车片。只要PTEN发生突变或缺失，PIP3就会大量积累，AKT被持续激活，细胞获得无限增殖、抵抗凋亡、无限转移的能力，也就是癌症的核心特征。 这一刻，AKT整个通路的拼图完整： 上游：RTK受体、PI3K突变，或者PTEN缺失，都会导致PIP3积累。 核心：AKT是整个通路的唯一核心节点，承接上游的所有信号。 下游：AKT通过磷酸化上百个底物，控制细胞的生长、分裂、凋亡、代谢、转移、血管生成。几乎所有癌症的 hallmark（核心特征），都和AKT的激活有关。 在正常细胞里，生长信号→ PI3K → AKT → 代谢调节: 细胞膜上的受体酪氨酸激酶RTK 接收到生长 / 胰岛素信号； 激活PI3K，在细胞膜上生成第二信使PIP3； PIP3 招募 AKT 到细胞膜，通过PDK1、mTORC2两步磷酸化，激活 AKT； 激活的 AKT 磷酸化下游数十种底物，执行生理功能； PTEN 蛋白 负责降解 PIP3，给通路「踩刹车」，避免过度激活。 用通俗的类比：PI3K-AKT通路就是细胞的生长油门，PTEN是刹车，AKT就是油门的核心踏板。而在30%以上的实体瘤中，这个刹车坏了，或油门卡住了，AKT持续激活，细胞疯狂生长，变成癌细胞。 肿瘤中 AKT 通路异常激活的 3 个核心原因： 上游驱动突变：PIK3CA（PI3K 催化亚基）高频突变、RTK（EGFR/HER2 等）扩增，持续产生 PIP3； 抑癌基因失效：PTEN 缺失/突变，通路刹车失效； AKT 自身突变：AKT1 E17K 是最经典突变，让 AKT 无需上游信号就能持续激活。 2000年，《Cell》杂志发布了癌症的六大核心特征，AKT通路几乎覆盖了全部。一夜之间，AKT成了全球药企疯抢的靶点。所有人都觉得，只要能抑制AKT，就能踩住癌症的油门，治愈癌症。一场席卷全球的AKT抑制剂研发比赛，就此拉开序幕。 三，理性设计=ATP竞争/变构/PH域 当AKT被确立为癌症网络的核心，大家开始想办法精准地关闭它。首先, AKT是一个结构精巧、调控复杂的激酶：有一个用于结合ATP并催化磷酸转移的活性口袋；一个位于分子前端、负责钩住细胞膜上脂质信号PIP3的PH结构域；以及一个隐藏的、由PH域与激酶域共同构成的动态界面。 由此衍生出3种思路：ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂、PH域靶向策略，分别代表：闯入激酶的活跃中心“正面交锋”、在其构象变化的关节处“巧设卡扣”、堵住它的“招募通道”。 1，ATP竞争性抑制剂     2001年，格列卫（伊马替尼）获批上市，开创了靶向治疗的黄金时代。格列卫的成功的启示：只要找到癌症的驱动基因，开发出对应的激酶抑制剂，就能治疗癌症。而AKT，作为覆盖30%以上实体瘤的核心驱动靶点，无疑是下一个超级炸弹。数不清的Biotech涌入AKT抑制剂，但没人想到，这场狂欢最终变成了大溃败。 这是当时激酶抑制剂的主流路线，格列卫就是典型的ATP竞争性抑制剂，通过结合激酶的ATP结合口袋，阻断激酶的活性。但AKT的问题在于，它属于AGC激酶家族，这个家族里的PKA、PKC等几十种激酶，ATP结合口袋的结构高度相似（ATP是AKT发挥功能的必要底物：AKT作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，需要利用ATP提供的磷酸基团来磷酸化其下游靶蛋白）。 所以早期的AKT 竞争性抑制剂（针对ATP结合口袋，GSK的GSK690693，礼来的LY2780301），做不到选择性，脱靶效应极其严重，带来了致命的毒性。无数项目在临床1/2期宣告失败。 2，ATP竞争性抑制剂的迭代 早期的ATP竞争性抑制剂，因为选择性差而溃败，但阿斯利康的研发团队，选择了这条被抛弃的路线。他们的底气，来自基于结构的药物设计（SBDD）的成熟：2000年，AKT1、AKT2的结构已被解析，看清了ATP结合口袋的每一个原子。 阿斯利康发现，AKT的ATP结合口袋里，有一个独特的氨基酸=Thr291，其他AGC激酶在这个位置都是Met。他们设计了能和Thr291形成特异性氢键的化合物，解决了选择性的问题。 2013年，历经一些列的优化改造，阿斯利康的AZD5363（capivasertib，卡帕塞替尼）正式亮相，这是一个高选择性的ATP竞争性AKT抑制剂，对AKT1/2/3的抑制活性达到了nM级别（AKT1为3 nM，AKT2为8 nM，AKT3为89 nM），对其他AGC激酶的选择性超过1000倍。口服生物利用度约29%，半衰期约8.3小时。2023年，基于III期CAPItello-291研究的成功，它成为首个获批上市的AKT抑制剂。 同时，罗氏的ipatasertib（GDC-0068）、诺华的afuresertib（GSK2110183）也相继问世，都是基于结构设计的高选择性ATP竞争性AKT抑制剂。曾经被抛弃的路线，靠着结构生物学的进步，完成了迭代。 3，先扬后抑的变构抑制剂 如果说ATP竞争是“攻其核心”，那么变构抑制则是“控其关节”。它不结合激酶的核心活性口袋，而是结合蛋白的其他位点，通过改变蛋白的构象，把它「锁死」在失活状态。 2010年，Array BioPharma与Genentech解析了AKT1与一个变构抑制剂的复合物晶体结构（分辨率2.7 Å）。其显示，抑制剂并未结合激酶域，而是稳稳地坐在了PH结构域与激酶结构域的界面之间。 这既阻止了PH域去结合膜上的PIP3，也阻止了激酶域展开并被磷酸化激活。MK-2206（默沙东）是这一策略的先驱，它对AKT1/2/3的抑制活性达纳摩尔级（IC50=8 nM、12 nM、65 nM），且对其他激酶几乎没有影响。它曾进入多项临床II期研究，例如在I-SPY 2试验中与紫杉醇联用，提高了三阴性乳腺癌的病理完全缓解率。 变构抑制的设计理念还在向极致精准进化。针对最常见的致癌突变AKT1 E17K（位于PH域），加州大学旧金山分校在2024年取得了突破。他们利用该突变将谷氨酸变为赖氨酸的特点，设计了一类水杨醛类可逆共价抑制剂。这类分子能特异性共价结合突变产生的K17。更令人意外的是，晶体结构解析发现，抑制剂结合后能招募锌离子（Zn²⁺），形成极稳定的三元复合物。在动物模型中，有效剂量的它不会引发因抑制AKT2而导致的高血糖，避开了泛AKT抑制剂的经典毒性。变构抑制，从稳定全局构象，迈入了针对单点突变的原子级精准时代。 4，PH域靶向策略的演进 PH域作为AKT的“膜定位天线”，自然也成为直接的干预靶点。早期策略是竞争性阻断PIP3结合，代表如Perifosine，它直接占据PH域上的脂质结合口袋，阻止AKT被招募至细胞膜，曾在多发性骨髓瘤等研究中进入III期。 然而，单纯竞争脂质结合位点挑战巨大。更成功的策略，是通过结合PH域与其他部分的界面来发挥作用。例如前述的MK-2206和ARQ-092（Miransertib），它们虽被归类为变构抑制剂，但其作用位点离不开PH域的参与。这种“通过PH域实现变构调控”的思路，甚至催生了新一代靶向技术。西奈山伊坎医学院以ARQ-092为弹头，设计出首个靶向AKT变构位点的PROTAC，其能有效降解对传统ATP竞争性耐药的KRAS/BRAF突变癌细胞中的AKT蛋白，展现了在克服复杂耐药性方面的独特潜力。四，范式革命=从抑制活性到精准打击的 1, 代偿机制的作怪 明明找到了癌症的核心驱动靶点，开发出了高选择性的抑制剂，在小鼠模型里能让肿瘤完全消退，为什么用到人身上就没用了？ 答案，藏在细胞的「代偿机制」里，也是所谓的「复杂系统的反脆弱性」，你可以这么理解： PI3K-AKT-mTOR通路是细胞的生命线，你把核心节点AKT抑制了，细胞不会坐以待毙。它会立刻启动负反馈：上游的RTK受体+PI3K会被疯狂激活，产生更多的PIP3，把AKT重新拉起来；下游的mTOR被抑制后，也会通过S6K-IRS1通路，反向激活上游的PI3K。 更致命的是，AKT是正常细胞生长必需的。抑制了肿瘤里的AKT，也会抑制正常细胞里的AKT，带来了高血糖、皮疹、腹泻等副作用。 2010年，有一个共识：单药AKT抑制剂，不可能成药。无数药企砍掉了AKT管线，默沙东也停止了MK-2206临床，曾经的热潮，变成了人人避之不及。 但总有不信邪的人。就在此时，阿斯利康、罗氏、诺华，选择了逆势加仓。他们相信，AKT的逻辑没有错，错的是对它的理解还不够深。而这场绝地反击，最终诞生了第一个获批的AKT抑制剂。 2，从「单药广谱」到「联合精准」=找对真正的「AKT依赖」患者 MK-2206的失败，让行业明白：单药AKT抑制剂，压不住肿瘤的代偿通路。那怎么办？答案是联合治疗+精准biomarker筛选。 2013年，NEJM报道了案例：一位携带AKT1 E17K激活突变的晚期HR阳性乳腺癌患者（多线治疗失败），接受了capivasertib治疗，居然达到了完全缓解（CR），而且缓解持续>3年。 这个案例让所有人恍然大悟：不是AKT抑制剂没用，而是用错了患者。只有那些「依赖AKT生存的肿瘤」，才会对AKT抑制剂有响应。这类肿瘤，携带明确的通路突变：PIK3CA突变、AKT1/2/3突变、PTEN缺失。 同时，联合治疗的策略也逐渐清晰：AKT抑制剂不能单打独斗，要和其他药物联用，堵住肿瘤的代偿通路。比如，在HR阳性乳腺癌、前列腺癌中，和内分泌治疗联用；在三阴性乳腺癌中，和化疗联用；甚至和PARP抑制剂+PD-1抑制剂联用，多方位堵住肿瘤的逃生路线。 3, "亚型选择性抑制"=解决毒性 之前都以为，这三个亚型是冗余的，功能差不多，后来发现： AKT1：负责细胞的增殖、生长和存活，是肿瘤驱动的核心亚型； AKT2：负责胰岛素介导的糖代谢，抑制它会导致严重的高血糖； AKT3：在神经系统表达，和黑色素瘤、胶质瘤的发生有关。 这个发现，解决了AKT抑制剂最头疼的副作用问题。一夜之间，亚型选择性AKT抑制剂，成了新的热点。拜耳的BAY1125976（AKT1/2抑制剂）、礼来的LY333531（AKT1/2抑制剂）、ArQule的ARQ-092（AKT1变构抑制剂）相继进入临床，开启了AKT抑制剂的精细化时代。 五，专利/并购/赌局 1，专利竞赛：从化合物到组合的护城河 默克公司的MK-2206之所以被视为里程碑，不仅因为它是首个进入临床的变构抑制剂，更因为其独特的三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮核心结构。这项专利如同一个精巧的锁，保护着将Akt“锁定”在非活性“PH-in”构象的化学秘诀。它定义了变构抑制的疆域，后来者必须绕行或寻求授权。 然而，孤立的化合物专利不足以保证商业成功。更高级的玩法是布局方法专利与联合用药专利。例如，基因泰克曾为“AKT抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法”在中国申请专利，试图独占前列腺癌这一潜力市场的核心治疗方案。 尽管该专利因缺乏“预料不到的技术效果”的具体数据支持而被驳回，但它揭示了竞争的下一维度：专利的较量已从“有什么药”升级到“怎么用药”。仅仅声称联合用药有“协同效应”已无法获得保护，必须提供特定剂量、特定人群下扎实的实验数据。 2，并购与交易：管线资产的豪赌与流转 项目所有权的每一次易手，都伴随着巨大的赌注和对未来市场的预判。阿斯利康的“精准抄底”：2005年，阿斯利康仅以500万美元的预付款，从Astex Pharmaceuticals手中获得了日后名为Capivasertib (AZD5363) 的AKT抑制剂。当时，AKT靶点因机制复杂、前人折戟而充满争议。这笔交易如同用极低的期权金，押注一个高风险高回报的未来。近二十年后，Capivasertib成为首款获批的AKT抑制剂，2025年上半年收入即达3.02亿美元，证明了这场早期豪赌的远见。罗氏/辉瑞的“并购继承”：Ipatasertib最初由Array BioPharma与基因泰克合作发现。2019年，Array被辉瑞以114亿美元收购，使得Ipatasertib的权益变得复杂。然而，当其关键III期临床（IPATential150）在前列腺癌中仅达到一个共同主要终点（PTEN缺失人群获益，但总体人群未达标）时，商业价值便蒙上阴影。最终罗氏终止了其开发。中国市场：2025年，来凯医药将其处于临床III期的AKT抑制剂Afuresertib (LAE002) 在中国地区的权益，以高达20.45亿元人民币授权给齐鲁制药。这笔交易创下纪录，因为它关乎全球仅有的两款进展最快的AKT抑制剂之一的中国市场。 随着Capivasertib的成功上市，专利网将织得更密，围绕联合用药（如与CDK4/6抑制剂、免疫疗法的组合）的新一轮专利布局正在展开；并购市场也会对剩余的AKT资产重新定价；而更多药企将带着更新颖的武器（如PROTAC降解剂）加入牌局。六、临床上的高光与阴影 从实验室的晶体结构到药企的博弈，AKT抑制剂的最终考场，是活生生的患者与错综复杂的肿瘤环境。这里，科学逻辑的严谨设计，迎头撞上人体生理的黑箱子；商业世界的豪赌，在此刻兑现。而真实临床上的意外发现与挫败，是最具启发性的部分。 1，阿斯利康与罗氏的比赛=选择大于努力 2015-2020年，阿斯利康和罗氏，这两个手握最领先AKT抑制剂（虽然都是针对 AKT1/2/3, 而不是亚型？）的巨头，展开了临床竞赛。他们的化合物的活性/选择性/安全性差不多，但最终的结局，却天差地别。 阿斯利康选择聚焦HR阳性、HER2阴性乳腺癌，锁定PIK3CA/AKT1/PTEN突变的末线患者，联合“内分泌治疗的氟维司群”。 这个选择背后：HR阳性乳腺癌中，PI3K-AKT通路的突变率高达40%，内分泌治疗的耐药，很大程度上就是AKT通路激活导致的。用AKT抑制剂联合内分泌治疗，既能逆转耐药，又能堵住肿瘤的代偿通路，同时精准筛选biomarker，只给真正有通路突变的患者用药，最大化疗效。 而罗氏选择押注三阴性乳腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌mCRPC的一线患者。 其逻辑：三阴性乳腺癌缺乏靶向药，前列腺癌的PTEN缺失率高达50%，市场空间更大。但忽略了：三阴性乳腺癌的肿瘤异质性极高，代偿通路极其复杂；前列腺癌的患者，往往同时存在多条通路的激活，单靠AKT抑制剂，根本压不住。 2020年罗氏ipatasertib先公布结果： 针对mCRPC的III期IPATential150显示：在PTEN缺失的患者中，ipatasertib联合阿比特龙，中位无进展生存期PFS=19.2m，比对照组的14.2m延长了5m，疾病进展风险降低34%。但总生存期OS没有显著获益。 针对三阴性乳腺癌的III期IPATunity130显示：ipatasertib联合紫杉醇，在PTEN缺失的患者中，中位PFS只有6.2m，比对照组的3.7m延长了2.5m，但统计学上没有达到显著差异，临床失败。 罗氏的ipatasertib所有III期都没有达到上市标准，投入了数十亿美元的项目，最终黯然离场。 2022年阿斯利康capivasertib公布结果 其针对HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌的III期CAPItello-291研究数据，一战封神。全体患者中，联合组中位PFS=7.2m，是对照组3.6m的2倍，疾病进展或死亡风险降低40%； 在携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者中，联合组中位PFS=7.3m，对照组只有3.1m，疾病进展或死亡风险降低50%，客观缓解率=22.9%，是对照组12.2%的近2倍。 而且无论患者是否有通路突变，都能从联合治疗中获益，常见的副作用是腹泻、恶心和高血糖，大多数都是1-2级。 在复杂的研发博弈中，选择大于努力。你对靶点和疾病的理解深度，决定了你最终能走多远。 2，首胜者=Capivasertib 2023年11月，FDA批准，阿斯利康的Capivasertib 联合氟维司群，获准用于治疗携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。这是一套“精准打击”临床策略。 其基石是III期CAPItello-291研究（前面已有描述），进一步数据显示，对于在此类基因改变且一线治疗的患者，该方案的中位PFS=14.3m，对比对照组的3.7m，风险比HR=0.43！(一般显著效果只要HR<0.8) 在中国队列中，这一优势被再次放大。在基因改变亚组，Capivasertib联合治疗将中位PFS从1.9个月提升至5.7个月，风险降低59%。2025年4月，NMPA批准了Capivasertib上市。 它的成功证明了：在AKT这条通路上，“后线精准筛选”的策略，远比“前线广谱强攻”更为有效。其采用的间歇给药方案（用药4天，停药3天），也在实践中平衡了疗效与AKT2抑制所致的高血糖等毒性。 此外，Capivasertib联合阿比特龙（CYP17抑制剂）：III期试验取得阳性结果，针对PTEN缺陷的转移性去势敏感性前列腺癌mHSPC，联合组影像学无进展生存期rPFS显著优于安慰剂联合组，达到主要终点，为该适应症提供了新的治疗选择。 3, Capivasertib的跨界之痛: 在转移性三阴性乳腺癌TNBC的CAPItello-290 III期研究中，Capivasertib联合紫杉醇一线治疗，未能改善OS。在整体人群和生物标志物阳性亚组中，OS均无显著差异。尽管在PFS上观察到趋势（特别是在基因改变亚组，HR=0.70）。 在转移性去势抵抗性前列腺癌mCRPC的CAPItello-280 III期研究中，2025年的审查认为，该研究不太可能达到rPFS和OS。 4，意外发现=新方向 临床的“失败”并非终点，它们留下的数据与启示，常常是下一轮创新的起点。 “失败”药物作为关键“工具”：MK-2206的临床开发虽已终止，但它作为一款经典变构抑制剂，成为数十项基础研究的“工具药”，用于探索AKT抑制在逆转EGFR-TKI耐药、增强PARP抑制剂敏感性等机制，其科学价值超越了临床结局。 意外机制推动精准迭代：2024年《自然》报道的针对AKT1 E17K突变的共价抑制剂，在结构解析中意外发现其能募集内源性Zn²⁺，形成稳定的三元复合物。这一意外机制不仅带来了“基于停留时间的极致选择性”，更在动物模型中实现了有效抑瘤且不引发高血糖，为攻克泛AKT抑制的剂量限制性毒性提供了全新蓝图。 协同效应的意外惊喜： 联合PARP抑制剂：临床前及早期临床研究揭示，AKT抑制可通过诱导“同源重组缺陷”状态，使肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。一项I期试验显示，Ipatasertib联合奥拉帕利在gBRCA1/2野生型、PTEN缺失实体瘤中取得47%的客观缓解率，为克服PARP抑制剂耐药提供了新策略。 联合PI3K/mTOR抑制剂：为避免AKT单药抑制导致的PI3K代偿激活，双点抑制成为趋势，I期试验显示GDC-0077（PI3Kα抑制剂）+ipatasertib在PIK3CA突变乳腺癌中ORR达58%，但≥3级腹泻发生率达38%，需优化给药间隔以降低毒性。 联合免疫治疗：AKT通路激活会上调PD-L1并抑制T细胞功能。临床前模型（如胶质母细胞瘤、卵巢癌）中，AKT抑制剂与PD-1/PD-L1抗体显示出显著协同效应，能更有效促进CD8+ T细胞浸润并抑制肿瘤。来凯医药的Afuresertib已与信迪利单抗开展针对免疫治疗耐药实体瘤的临床。七，AKT靶向药的下一站 2023年11月，FDA批准capivasertib联合氟维司群，用于局部晚期或转移性乳腺癌患者。从1977年AKT8病毒被发现，到2023年首个AKT抑制剂获批，整整46年。capivasertib的获批，重新点燃了行业热情，如今的AKT抑制剂研发，已经进入了全新的时代。 1：适应症拓展 capivasertib已经启动了超过20项临床研究，覆盖前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、非小细胞肺癌等多个实体瘤。其中，针对PTEN缺失的mCRPC的III期CAPItello-290研究，预计2026年公布结果，很可能成为capivasertib的第二个获批适应症。 2：PROTAC 传统的AKT抑制剂，需要持续占据靶点，才能抑制活性，很容易产生耐药性。而PROTAC技术，能直接把AKT蛋白降解，从根源上消除AKT的功能，可能解决耐药性的问题。 有多个AKT PROTAC降解剂进入临床：C4 Therapeutics的CFT8634、Kymera Therapeutics的KT-474等，在临床前研究中，它们对耐药突变的AKT依然有极强的活性，而且能避免传统抑制剂的代偿激活问题，被认为是下一代AKT靶向药物的核心方向。 3：精准递送，ADC药物 AKT抑制剂的痛点之一，是全身毒性。而ADC能降低全身毒性，同时提高疗效。和黄医药的ATTC平台候选药物HMPL-A251，其payload为高选择性PI3K/PIKK抑制剂（AKT通路相关靶点）。 体外实验中，HMPL-A251在HER2阳性肿瘤细胞中，无论PAM通路是否改变，均能强效抑制生长。同时具有显著的旁观者效应；体内实验中，其疗效和耐受性优于抗体或payload单药，与T-DXd相比，疗效相当或更优，且游离payload血浆暴露量低，毒性可控。 4：亚型选择性抑制剂的爆发 AKT1选择性、AKT2选择性、AKT3选择性抑制剂，已经成为研发的热点。比如，AKT2抑制剂，有望用于治疗代谢疾病；AKT3抑制剂，有望用于治疗胶质瘤和黑色素瘤。根据肿瘤的亚型突变，精准选择对应的抑制剂，实现真正的个体化治疗。 5，复杂的耐药网络 耐药远非单一通路反馈激活那么简单。它可能源于mTOR信号与上游AKT的“解偶联”，也可能来自肿瘤细胞可逆地切换至对AKT抑制不敏感的“基底样”细胞状态。甚至AKT蛋白自身特异的K27链泛素化修饰，作为一个全新的调控“开关”，被证明与耐药相关。克服耐药，需要联合抑制下游（如mTOR）、平行通路（如MEK），或干预这些新型调控机制。 6, 生物标志物的精准化 Capivasertib的成功，完全依赖于PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的精准筛选。而Ipatasertib在前列腺癌的挫折则提示，传统的免疫组化检测PTEN蛋白缺失可能不够精准，基于二代测序的基因组分析才能更好识别获益亚群。未来，标志物正从“有无突变”向“突变负荷”、“共突变模式”（如ESR1突变共存）乃至功能性指标（如磷酸化AKT水平）深化。伴随诊断的开发，也正朝着NGS主导、AI赋能、多模态整合的方向演进。八，AKT的启示 回顾AKT靶点和抑制剂46年的发展史，它不是一个线性的成功故事，而是充满了意外、失败、反共识与博弈。 1. 重大科学突破=不是靠规划，而靠积累和意外 AKT不是为了攻克癌症发现的，而是研究小鼠淋巴瘤病毒的意外产物；PTEN不是为了找AKT的刹车发现的，而是寻找抑癌基因的意外收获；Ser473的上游激酶，不是新发现的蛋白，而是早已被发现的mTOR。 2. 研发的本质=对抗「幸存者偏差」，失败才是常态 不能只看到了capivasertib获批的高光，却没看到过去46年里，99%的AKT抑制剂项目都失败了。早期的ATP竞争性抑制剂全线溃败，MK-2206的II期临床几乎全军覆没，Perifosine的III期临床彻底失败，罗氏的ipatasertib投入数十亿美元最终离场。 成功是偶然的，失败才是常态。研发的核心，不是从不失败，而是能从失败中找到核心问题，调整方向，坚持到最后。 3. 反共识=潜在突破方向 当所有人都在做ATP竞争性抑制剂，Vertex做变构抑制剂，做出了第一个高选择性AKT抑制剂；当ATP竞争性抑制剂被放弃后，阿斯利康借助技术的突破，用结构生物学解决了选择性问题，最终做出了首个获批的药物；当所有人都在做单药广谱治疗的时候，阿斯利康聚焦精准biomarker和联合治疗，最终赢下了比赛。 在研发的博弈中，共识往往是陷阱，也是机会。真正的突破，往往藏在失败共识的背后，也就是非主流。 4. 悖论：越核心的靶点，越难成药 AKT是PI3K通路的核心，覆盖30%以上实体瘤，所有人都以为它是最好的靶点。但实际上，核心节点往往有最强的代偿机制，而且在正常组织中有着不可或缺的功能，毒性大，单药效果差。反而通路的下游、或者特定的亚型，更容易成药。 这个悖论，适用于几乎所有的复杂系统：越核心的环节，反脆弱性越强，越难被彻底改变。 祝，元宵节快乐！

IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 随着我国对创新药物研发的重视与投入，自主药物研发逐渐成为各大药企和科研机构争相追求的目标。自主研发小分子化学创新药需要深厚的基础研究积累、大量的资金投入和创新的研究方法，往往是新药研究中的风向标。本文通过查阅药渡网和药智网，并结合文献检索，总结了我国自2000年1月至2025年12月自主研制的小分子化学创新药。 Prusogliptin Prusogliptin由石药集团欧意药业有限公司研发，活性成分为普卢格列汀（Prusogliptin），商品名为善泽平，属于二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制剂。用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。获批时间为2025年1月10日。 Limertinib Limertinib由江苏奥赛康药业有限公司研发，活性成分为利厄替尼（Limertinib），商品名为奥壹新，属于EGFRT790M 抑制剂。适用于既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFRT790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。获批时间为2025年1月16日。 Senaparib Senaparib由上海英派药业有限公司研发，活性成分为塞纳帕利（Senaparib），商品名为派舒宁，属于PARP抑制剂。适用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。获批时间为2025年1月16日。 Netanasvir Netanasvir由广东东阳光药业股份有限公司研发，活性成分为萘坦司韦（Netanasvir），商品名为东卫卓，属于非结构蛋白5A抑制剂。适用于与艾考磷布韦片联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。获批时间为2025年2月8日。 Inavolisib Inavolisib由罗氏公司研发，活性成分为伊那利塞（Inavolisib），商品名为伊赫莱，属于PI3K抑制剂。联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药(包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发)、PIK3CA 突变、HR+/HER2- 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。获批时间为2025年3月14日。 Ivarmacitinib Ivarmacitinib由江苏恒瑞医药股份有限公司研发，活性成分为艾玛昔替尼（Ivarmacitinib），商品名为艾速达，属于JAK1抑制剂。适用于对一种或多种TNF抑制剂疗效不佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者。获批时间为2025年3月21日。 Suraxavir Marboxil Suraxavir Marboxil由江西科睿药业有限公司研发，活性成分为玛舒拉沙韦（Suraxavir Marboxil），商品名为伊速达，属于RNA聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂。适用于既往健康的12岁及以上青少年和成人单纯性甲型和乙型流感患者的治疗。获批时间为2025年3月27日。 Encofosbuvir Encofosbuvir由宜昌东阳光长江药业股份有限公司研发，活性成分为艾考磷布韦（Encofosbuvir），商品名为东英贺，属于HCV NS5B 聚合酶抑制剂。适用于与磷酸萘坦司韦胶囊联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。获批时间为2025年3月27日。 Capivasertib Capivasertib由阿斯利康研发，活性成分为卡匹色替（Capivasertib），商品名为荃科得，属于AKT 抑制剂。适用于联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2- 且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。获批时间为2025年4月18日。 Bireociclib Bireociclib由轩竹生物科技股份有限公司研发，活性成分为吡洛西利（Bireociclib），商品名为轩悦宁，属于CDK4/6抑制剂。适用于HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌成人患者：与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者；单药用于既往转移性阶段接受过两种及以上内分泌治疗和一种化疗后出现疾病进展的患者。获批时间为2025年5月15日。 Anrikefon Anrikefon由海思科医药集团股份有限公司研发，活性成分为安瑞克芬（Anrikefon），商品名为思舒静，属于选择性κ阿片受体（KOR）激动剂。适用于治疗腹部手术后的轻、中度疼痛。获批时间为2025年5月15日。 Onradivir Onradivir由广东众生睿创生物科技有限公司研发，活性成分为昂拉地韦（Onradivir），商品名为安睿威，属于RNA聚合酶PB2亚基抑制剂。适用于成人单纯性甲型流感患者的治疗。获批时间为2025年5月22日。 Glecirasib Glecirasib由上海艾力斯医药科技股份有限公司研发，活性成分为戈来雷塞（Glecirasib），商品名为艾瑞凯，属于KRASG12C 抑制剂。用于至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C 突变型的晚期非小细胞肺癌成人患者。获批时间为2025年5月22日。 Retagliptin&Metformin Retagliptin&Metformin由山东盛迪医药有限公司研发，活性成分为瑞格列汀二甲双胍（I）/（II），商品名为瑞霖唐，是瑞格列汀和二甲双胍复合制剂。适用于适合接受磷酸瑞格列汀和盐酸二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。获批时间为2025年5月22日。本文介绍瑞格列汀的合成。 Fosrolapitant&Palonosetron Fosrolapitant&Palonosetron由福建盛迪医药有限公司研发，活性成分为磷罗拉匹坦及帕洛诺司琼，商品名为瑞坦宁，分别属于神经激肽1受体拮抗剂和5-HT3拮抗剂。适用于预防成人高度致吐性化疗（HEC）引起的急性和迟发性恶心和呕吐。获批时间为2025年5月29日。 Fosrolapitant Palonosetron Lerociclib Lerociclib由Genor Biopharma(USA), Inc.研发，活性成分为来罗西利（Lerociclib），商品名为汝佳宁，属于CDK4/6抑制剂。适用于HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌成人患者：与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。获批时间为2025年5月29日。 Gecacitinib Gecacitinib由苏州泽璟生物制药股份有限公司研发，活性成分为吉卡昔替尼（Gecacitinib），商品名为泽普平，属于JAK和ACVR1双靶点抑制剂。用于中危或高危原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症继发性骨髓纤维化（PPV-MF）和原发性血小板增多症继发性骨髓纤维化（PET-MF）的成人患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。获批时间为2025年5月29日。 Luvometinib Luvometinib由上海复星医药产业发展有限公司研发，活性成分为芦沃美替尼（Luvometinib），商品名为复迈宁，属于MEK1/2抑制剂。适用于朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和组织细胞肿瘤成人患者；2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者。获批时间为2025年5月29日。 Fovinaciclib Fovinaciclib由锦州奥鸿药业有限责任公司研发，活性成分为伏维西利（Fovinaciclib），商品名为复妥宁，属于CDK4/6抑制剂。联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR+/HER2- 阴性的复发或转移性成年乳腺癌患者。获批时间为2025年5月29日。 Deutenzalutamide Deutenzalutamide由海创药业股份有限公司研发，活性成分为氘恩扎鲁胺（Deutenzalutamide），商品名为海纳安，属于雄激素受体拮抗剂。适用于接受醋酸阿比特龙及化疗后出现疾病进展，且既往未接受新型雄激素受体抑制剂的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。获批时间为2025年5月29日。 Famitinib Famitinib由江苏恒瑞医药股份有限公司研发，活性成分为法米替尼（Famitinib），商品名为艾比特，属于多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂。联合注射用卡瑞利珠单抗用于既往接受含铂化疗治疗失败但未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者。获批时间为2025年5月29日。 Tibremciclib Tibremciclib由贝达药业股份有限公司研发，活性成分为泰瑞西利（Tibremciclib），商品名为康美纳，属于CDK4/6抑制剂。联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后进展的HR+/HER2- 的局部晚期或转移性成年乳腺癌患者。获批时间为2025年7月2日。 Ifupinostat Ifupinostat由广州必贝特医药股份有限公司研发，活性成分为伊吡诺司他（Ifupinostat），商品名为贝特琳，属于HDAC/PI3Kα双靶点抑制剂。适用于既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。获批时间为2025年7月2日。 Smilaxextract Smilaxextract由苏州旺山旺水生物医药股份有限公司研发，活性成分为司美那非（Smilaxextract），商品名为昂伟达，属于磷酸二酯酶5抑制剂。适用于治疗勃起功能障碍。获批时间为2025年7月11日。 Lisaftoclax Lisaftoclax由苏州亚盛药业有限公司研发，活性成分为利沙托克拉（Lisaftoclax），商品名为利生妥，属于Bcl-2 和Bcl-xl 的双抑制剂。适用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。获批时间为2025年7月11日。 Sebaloxavir Marboxil Sebaloxavir Marboxil由南京征祥医药有限公司研发，活性成分为玛硒洛沙韦（Sebaloxavir Marboxil），商品名为济可舒，属于RNA聚合酶PA抑制剂。适用于既往健康的成人单纯性甲型和乙型流感患者的治疗，不包括存在流感相关并发症高风险的患者。获批时间为2025年7月18日。 Tunodafil Tunodafil由扬子江药业集团有限公司研发，活性成分为妥诺达非（Tunodafil，曾用名：Yonkenafil），商品名为泰妥妥，属于磷酸二酯酶-5A 抑制剂。适用于治疗勃起功能障碍。获批时间为2025年7月25日。 Atrasentan Atrasentan由诺华研发，活性成分为阿曲生坦（Atrasentan），商品名为诺锐达，属于内皮素A受体拮抗剂。适用于降低具有疾病快速进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿。获批时间为2025年8月22日。 Dirozalkib Dirozalkib由轩竹生物科技股份有限公司研发，活性成分为地罗阿克（Dirozalkib），商品名为轩菲宁，属于ALK抑制剂。单药适用于未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。获批时间为2025年8月22日。 Zongertinib Zongertinib由勃林格殷格翰研发，活性成分为宗艾替尼（Zongertinib），商品名为圣赫途，属于HER2抑制剂。单药适用于存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性NSCLC成人患者。获批时间为2025年8月29日。 Zeprumetostat Zeprumetostat由江苏恒瑞医药股份有限公司研发，活性成分为泽美妥司他（Zeprumetostat），商品名为艾瑞璟，属于EZH2抑制剂。适用于既往接受过至少1线系统治疗的复发或难治性外周T细胞淋巴瘤成人患者。获批时间为2025年8月29日。 Mufemilast Mufemilast由赣州和美药业股份有限公司研发，活性成分为莫米司特（Mufemilast），属于磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。适用于符合光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病成人患者。获批时间为2025年10月13日。 Relmapirazin Relmapirazin由杭州中美华东制药有限公司研发，活性成分为瑞玛比嗪（Relmapirazin），属于荧光示踪剂，用于实时测量肾小球滤过率（GFR）。需与MediBeacon公司的TGFR设备配合使用。获批时间为2025年10月17日。 Nerandomilast Nerandomilast由勃林格殷格翰研发，活性成分为那米司特（Nerandomilast），商品名为博优维，属于PDE4B抑制剂。适用于治疗特发性肺纤维化（IPF）成人患者。获批时间为2025年10月28日。 Mifanertinib Mifanertinib由杭州中美华东制药有限公司研发，活性成分为美凡厄替尼（Mifanertinib），商品名为迈瑞东，属于EGFR抑制剂。适用于EGFR外显子21（L858R）突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者一线治疗。获批时间为2025年10月28日。 Olgotrelvir Sodium Olgotrelvir Sodium由浙江艾森药业有限公司研发，活性成分为奥格特韦钠（Olgotrelvir Sodium），商品名为奥维宁，属于CTSL抑制剂和SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂。用于治疗轻中型新冠病毒感染的成年患者。获批时间为2025年11月5日。 Sitokiren Sitokiren由上海上药信谊药厂有限公司研发，活性成分为司妥吉仑（Sitokiren），商品名为信妥安，属于renin抑制剂。适用于原发性高血压患者。获批时间为2025年12月9日。 Culmerciclib Culmerciclib由正大天晴药业集团股份有限公司研发，活性成分为库莫西利（Culmerciclib），商品名为赛坦欣，属于CDK2/4/6抑制剂。联合氟维司群用于HR+/HER2- 的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。获批时间为2025年12月15日。 Pixavir marboxil Pixavir marboxil由健康元药业集团股份有限公司研发，活性成分为玛帕西沙韦（Pixavir marboxil），商品名为壹立康，属于帽依赖内切酶抑制剂。适用于既往健康的12岁及以上青少年和成人甲型和乙型流感患者。获批时间为2025年12月15日。 Zurletrectinib Zurletrectinib由北京诺诚健华医药科技有限公司研发，活性成分为佐来曲替尼（Zurletrectinib），商品名为宜诺欣，属于酪氨酸激酶抑制剂。用于携带NTRK融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者。获批时间为2025年12月15日。 Aficamten Aficamten由Cytokinetics, Incorporated研发，活性成分为阿夫凯泰（Aficamten），商品名为星舒平，属于心肌肌球蛋白抑制剂。用于NYHA II–III级梗阻性肥厚型心肌病成人患者。获批时间为2025年12月22日。 Pimicotinib Pimicotinib由默克雪兰诺（北京）医药有限公司研发，活性成分为匹米替尼（Pimicotinib），商品名为贝捷迈，属于CSF1R抑制剂。用于症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成年患者。获批时间为2025年12月22日。 13.格索雷塞片（曾用名：格舒瑞昔，商品名：安方宁，Garsorasib） 作用机制：KRAS G12C选择性抑制剂  中国批准适应症：适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者 ； 批准时间：2024/11/8 ； 申报公司：正大天晴 ; 其他：是全球第四款、中国第二款获批上市的国研KRAS G12C抑制剂。所有患者客观缓解率为52%（64/123），疾病控制率为88.6%（109/123），这表明近乎90%的患者肿瘤缩小或疾病稳定！ 非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约三分之一的患者发生KRAS突变，KRAS基因突变主要集中在第12、13及61号密码子处，其中第12号密码子的突变约占80%以上，包括G12A、G12C、G12D、G12R、G12S及G12V突变，以KRAS G12C突变最为常见，在NSCLC中其发生率约为13%。 12. 氟泽雷塞片（信达研发代号：IBI351；劲方研发代号：GFH92） 作用机制：KRAS G12C抑制 中国批准适应症：用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌成人患者 ； 批准时间：2024/8 ； 申报公司：信达生物和劲方医药合作开发 ; 其他：氟泽雷塞是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，填补了国内该领域靶向治疗的空白 。 2021年7月，劲方医药的KRAS G12C抑制剂临床申请获得国家药监局批准、在晚期实体瘤患者开展一/二期临床试验。一个多月后的2021年9月初，信达生物加入，负责在中国的临床开发和商业化，劲方医药保留大中华区之外的开发和商业化权益。 11. 考格列汀片（HSK7653） 作用机制： 长效DPP-4抑制剂 中国批准适应症：适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制 ； 批准时间：2024/6/24 ； 申报公司：海思科 ; 其他：其半衰期超过100小时，14天DPP-4酶抑制率仍能达到80%，从而可以实现双周一次的长给药间隔 。在其问世之前，现有的口服给药制剂，最长给药周期则是一周一次。 DPP-4i的降糖机制是通过抑制DPP-4的活性，减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）的失活，在生理范围内增加血中GLP-1的水平，GLP-1可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，抑制食欲中枢，延缓胃排空，促进胰岛β细胞增殖等多种机制降低血糖。DPP-4i引起低血糖风险小，还可抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用。 10. 戈利昔替尼胶囊（DZD4205 ） 作用机制： 高选择性JAK1抑制剂； 中国批准适应症： 适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者； 批准时间：2024/6/19 ； 申报公司：迪哲医药 ; 其他： 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）源自胸腺后成熟T/NK细胞，是所有非霍奇金淋巴瘤中预后最为恶劣的恶性肿瘤类型之一。其中，复发/难治性PTCL（r/r PTCL）患者的生存状况尤为堪忧，3年生存率仅为23%，中位总生存期仅5.8个月。戈利昔替尼是一种JAK1抑制剂，可通过阻断Janus激酶/信号传导及转录激活蛋白（JAK/ STAT）通路抑制肿瘤细胞中STAT3磷酸化及相应信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。戈利昔替尼可抑制JAK1酶活性，对其他JAK家族成员JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）的酶活性抑制作用较弱。 9. 甲磺酸瑞厄替尼片（SH-1028） 作用机制：EGFR抑制剂 中国批准适应症：适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗； 批准时间：2024/6/17； 申报公司：圣和药业 ; 其他： 国内获批的第6款三代EGFR抑制剂。 8. 枸橼酸依奉阿克胶囊（TQ-B3139） 作用机制： 二代ALK抑制剂 中国批准适应症：用于未经过ALK抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗 ； 批准时间：2024/6/17 ； 申报公司：正大天晴 ; 其他： 国内上市的第8款ALK抑制剂，第3款国产ALK抑制剂。该产品对比第一代ALK抑制剂一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的3期临床研究显示，IRC评估的mPFS分别为24.87个月与11.6个月。针对基线存在可评估脑转移病灶的患者，依奉阿克对比对照药的ORR分别为78.95%和23.81%，DOR分别为25.82个月和7.39个月。 NSCLC约占肺癌的85%，间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排/融合的发生率为5%-10%。 ▲ EML4-ALK融合变异类型 7. 甲磺酸瑞齐替尼胶囊（BPI-7711） 作用机制：三代EGFR激酶抑制剂 中国批准适应症：适用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者 ； 批准时间：2024/5/20 ； 申报公司：倍而达药业 ; 其他： 国产第五款三代EGFR抑制剂。倍而达药业（Beta Pharma Inc.）起源于1998年，是张晓东博士在美国康州耶鲁大学科学园创立的创新医药公司，拥有超过20年的抗肿瘤新药研发经验。该公司在2002年发明了埃克替尼原始分子BPI-2009H，同年张博士回国创立贝达医药开发（上海）有限公司（现更名为上海倍而达药业有限公司）。2003年，Beta pharma Inc.以BPI-2009H作为技术入股，与资本方共同创立浙江贝达药业有限公司，成功完成了第一个自主知识产权的1类靶向抗癌新药凯美纳（盐酸埃克替尼）的开发。 6. 苯磺酸克利加巴林胶囊 作用机制：第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂  中国批准适应症：用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP） ； 批准时间：2024/5/20 ； 申报公司：海思科 ; 其他： 利加巴林是具有独立知识产权的口服γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）类似物，由海思科医药集团自主研发的1类新药，为第三代钙离子通道调节剂。克利加巴林可以特异性与钙离子通道α2δ亚基结合，抑制钙离子内流，从而减少兴奋性神经递质的释放。克利加巴林凭借其创新的并三环笼状结构，具有高靶点亲和力、高靶点选择性，具有更高的生物利用度，更大的治疗安全窗。克利加巴林是全球首个无需滴定的钙离子通道调节剂，也是中国大陆首个获批DPNP适应症的药物。 5. 恩替司他片 作用机制：HDAC抑制剂  中国批准适应症：用于联合芳香化酶抑制剂治疗HR+/HER2-经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者 ； 批准时间：2024/4/30 ； 申报公司：亿腾景昂 ; 其他：恩替司他是一种新型、口服的HDAC抑制剂，通过选择性抑制I类HDAC，特别是针对有代表性的HDAC 1、2、3亚型，从而调节组蛋白的超乙酰化并促进特定基因的转录活化，最终抑制细胞增殖、加快终末分化和/或诱导凋亡。此外，恩替司他片凭借半衰期较长的独特特性，实现了一周一次的临床给药方式，极大的提高了患者服药依从性降低了患者用药成本，使其进一步区分于其他HDAC抑制剂。 HDAC亚型及常见特征 4. 安奈克替尼 作用机制：ROS1抑制剂 中国批准适应症：ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者 ； 批准时间：2024/4/30 ； 申报公司：正大天晴 ; 其他：在非小细胞肺癌患者中，ROS1融合的发生率平均为1%至2%，东亚人群中略高，为2%至3%。安奈克替尼新型小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，对ALK、ROS1和MET基因突变均有较强的抑制作用。在一项2期研究中，111例受试患者基于IRC（独立评审委员会）评估的ORR达到81.08%，缓解持续时间（DOR）中位数达到20.3个月。 3. 妥拉美替尼（Tunlametinib，HL-085） 作用机制：MEK抑制剂 中国批准适应症：用于含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者 ； 批准时间：2024/3/5 ； 申报公司：科州制药 ; 其他：这是一款针对NRAS突变的ATP非竞争性MEK抑制剂，全球首款针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的MEK抑制剂。在关键2期注册研究中，有效性分析集中经确认的ORR为34.7%，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，1年总生存期（OS）率为57.2% 。 此前，全球已上市的MEK抑制剂有4款：阿斯利康（AZN.US）的司美替尼（Selumetinib）、诺华（NVS.US）的曲美替尼（Trametinib）、辉瑞（PFE.US）的比美替尼（Binimetinib），和罗氏（RHHBY.US）、Exelixis（EXEL.US）共同开发的考比替尼（Cobimetinib）。 2. 富马酸泰吉利定 作用机制： μ阿片受体（MOR） 中国批准适应症：腹部手术后中重度疼痛 ； 批准时间：2024/1/31 ； 申报公司：恒瑞医药 ; 其他：MOR激动剂是阿片类药物中镇痛作用较强的一类。据恒瑞医药公开资料介绍，与经典的MOR激动剂相比，泰吉利定可在产生类似的中枢镇痛作用的同时，降低常见的胃肠道不良反应发生率。泰吉利定是一种新型的μ-阿片受体偏向性激动剂，可选择性地激活G蛋白偶联通路，介导强烈的中枢镇痛作用。泰吉利定仅与呼吸抑制和胃肠道功能障碍等不良事件相关的β-抑制素-2通路弱相关，从而产生较少的副作用。临床前和早期临床研究表明，泰吉利定的镇痛作用与吗啡相似，但其不良反应小于吗啡。 1. 脯氨酸加格列净片 作用机制：SGLT-2抑制剂;通过减少肾小管对葡萄糖的重吸收，从而增加尿糖排泄这一不依赖胰岛素的独特降糖机制，达到降低血糖水平的效果. 中国批准适应症：2型糖尿病患者； 批准时间：2024/01/19； 申报公司：惠升生物; 其他：2021 年全球约有 5.37 亿成年人（20～79 岁）患有糖尿病，其中，中国的糖尿病患病人数约有 1.41 亿人，是全球糖尿病患者人数最多的国。 2024年9月20日，华东医药股份有限公司全资子公司华东医药（杭州）有限公司，宣布与四环医药控股集团有限公司旗下非全资附属公司惠升生物制药股份有限公司（简称“惠升生物”），就其已上市创新产品脯氨酸加格列净片在中国大陆的商业化权益达成战略合作。2024年11月28日，脯氨酸加格列净片被正式被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》。 15.阿泰特韦片/利托那韦片组合包装 作用机制：3CL蛋白酶抑制剂 中国批准适应症：治疗轻型、中型COVID-19的成年患者； 批准时间：2023/11/23； 申报公司：福建广生中霖生物技术; 其他：商品名泰中定，按照药品特别审批程序，通过应急审评审批。全球另有4个3CL蛋白酶抑制剂已上市：辉瑞的奈玛特韦、盐野义的左可巴（商品名称：XOCOVA，通用名：Ensitrelvir）、海南先声药业的先诺欣和广东众生睿创生物科技的乐睿灵。 14.伯瑞替尼 作用机制：c-MET抑制剂 中国批准适应症：用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 批准时间：2023年11月16日； 申报公司：北京浦润奥生物科技有限责任公司; 其他：2022年，伯瑞替尼治疗MET突变非小细胞肺癌的适应症获得美国FDA罕见病药品的认定。据CDE药物临床试验登记与信息公示平台，国内开展了12项伯瑞替尼相关临床试验，其中6项已完成，适应症涵盖非小细胞肺癌、神经胶质瘤、脑胶质瘤等。 13. 甲磺酸贝福替尼胶囊 作用机制：EGFR抑制剂 中国批准适应症：用于既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 批准时间：2023年5月29日； 申报公司：贝达药业; 其他：贝福替尼（代码：D-0316）原研公司益方生物，是一种靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。甲磺酸贝福替尼胶囊的第2项适应症2023年9月28日获中国NMPA批准上市许可，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。 12. 舒沃替尼 作用机制：不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂 中国批准适应症：用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者； 批准时间：2023年8月23日； 申报公司：迪哲医药; 其他：是迄今为止肺癌领域首个且唯一获得中、美两国药监部门双“突破性疗法认定”的国创新药。据CDE药物临床试验登记与信息公示，舒沃替尼片开展了8项临床研究，适应症包括非小细胞肺癌和非霍奇金B细胞淋巴瘤。2022年治疗EGFR20号外显子插入突变的NSCLC适应症获美国FDA突破性疗法认定。 11. 伊鲁阿克 作用机制：ALK/ROS1抑制剂 中国批准适应症：主要用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗； 批准时间：2023年6月28日； 申报公司：齐鲁制药; 其他：目前，ALK抑制剂已经从第一代发展到第三代，使患者有了更多更好的治疗选择。二代ALK抑制剂阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼（Brigatinib。三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib）都显示出优于克唑替尼的疗效，并且阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼（Lorlatinib）均被美国FDA批准为ALK阳性晚期NSCLC的标准一线治疗药物。目前国内已经批准了克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼用于ALK阳性NSCLC的治疗。 10. 磷酸瑞格列汀片 作用机制：二肤基肤酶4(DPP-4) 抑制剂 中国批准适应症：改善成人2型糖尿病患者的血糖控制； 批准时间：2023/06/26； 申报公司：恒瑞医药; 其他：国内另有8种DPP-4抑制剂（即列汀类）的单方和复方制剂已获批上市许可。 9. 安奈拉唑钠肠溶片 作用机制：质子泵抑制剂 中国批准适应症：治疗十二指肠溃疡； 批准时间：2023/06/21； 申报公司：轩竹医药科技; 其他：据CDE临床试验登记平台，轩竹医药科技共登记7项临床研究，涵盖十二指肠溃疡、反流性食管炎、胃溃疡、辅助用于根除幽门螺旋杆菌4个适应症，其中6项临床研究已完成，1项适应症为反流性食管炎的与雷贝拉唑对照Ⅱ期临床研究正在进行中。 8. 伏罗尼布片 作用机制：多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 中国批准适应症：联用依维莫司用于既往接受过酪氨酸激抑制剂治疗的晚期肾细胞癌； 批准时间：2023/06/07； 申报公司：贝达药业; 其他：伏罗尼布（代码：CM082）原研Xcovery公司，是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和RET均有较强的抑制作用，主要通过抑制新生血管形成来发挥抗肿瘤作用，2018年，贝达药业获得该药全部适应症的国内外开发权益。 伏罗尼布共登记13项临床试验，其中4项已完成，1项主动终止，8项进行中，适应症涵盖肾癌、胃癌、湿性年龄相关性黄斑变性、晚期实体瘤和急性髓系白血病。 7. 甲磺酸贝福替尼胶囊 作用机制：靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。 中国批准适应症：为既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌； 批准时间：2023年5月31日； 申报公司：贝达药业; 其他：商品名称赛美纳。是贝达药业和益方生物联合开发的一款 I 类新型口服第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）。除了贝福替尼这颗新星，贝达药业在肺癌领域中还有埃克替尼、恩沙替尼等药物获得上市批准。其中，埃克替尼是一代EGFR-TKI，也是我国首个拥有自主知识产权的EGFR-TKI。2011 年，随着埃克替尼在国内获批上市，打破了进口药在EGFR突变NSCLC领域的垄断。而恩沙替尼是目前唯一具有中国自主产权的ALK-TKI。作为新型强效、高选择性的新一代ALK-TKI，恩沙替尼具有强大的疗效和安全性优势。恩沙替尼填补了我国ALK领域原研靶向药的空白，为更多ALK阳性NSCLC患者带来新的治疗选择。除此之外，贝达药业的第四代EGFR-TKI及针对TKI耐药患者治疗的EGFR-cMET双抗和Protac项目也在积极开发中。 6. 奥磷布韦片 作用机制：HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂 中国批准适应症：与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，可合并或不合并代偿性肝硬化； 批准时间：2023/05/12； 申报公司：南京圣和药业; 其他：商品名称圣诺迪，与盐酸达拉他韦联用，不得作为单药治疗。。是一种HCV非结构蛋白5B（NS5B）依赖性RNA聚合酶抑制剂，与吉利德公司的丙肝治疗药物索磷布韦的靶点相同。 5. 来瑞特韦片 作用机制：3CL蛋白酶抑制剂 中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者； 批准时间：2023/03/21； 申报公司：广东众生睿创生物科技; 其他：商品名称乐睿灵。为口服3CL蛋白酶抑制剂，不需要与肝药酶抑制剂如利托那韦等联用。 4. 谷美替尼 作用机制： 中国批准适应症：治疗具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌； 批准时间：2023年3月8日； 申报公司：上海海和药物研究开发股份有限公司; 其他：商品名称海益坦。由海和药物与中国科学院上海药物研究所合作研发，2021年9月被中国NMPA纳入突破性治疗品种名单，2022年1月获得美国FDA罕见病用药认定。 3. 盐酸凯普拉生片 作用机制：钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB) 中国批准适应症：十二指肠溃疡和反流性食管炎； 批准时间：2023/02/14； 申报公司：江苏柯菲平医药; 其他：全球另有4个同靶点品种已获批上市许可。2022年9月，复星医药公司新闻宣布与江苏柯菲平医药合作，对盐酸凯普拉生进行全球开发，并获得其口服制剂和注射剂的独家商业化权利。 2. 氢溴酸氘瑞米德韦片 作用机制：RNA依赖性的RNA聚合酶 (RdRp) 中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者； 批准时间：2023/01/28； 申报公司：上海旺实生物医药科技; 其他：2023年1月28日通过应急审评审批程序全球首次获得中国NMPA附条件批准上市许可。是一种靶向RdRp的核苷类似物，其代谢产物116-NTP与瑞德西韦（Remdesivir）的主要活性代谢产物GS-443902相似，区别为GS-443902杂环上的一个氢原子位被氘原子取代。 1. 先诺特韦片/利托那韦片组合包装 先诺特韦结构式 作用机制：3CL蛋白酶抑制剂 中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者； 批准时间：2023/01/28； 申报公司：海南先声药业; 其他：首个国产3CL靶点新冠口服小分子药物，先诺欣的首发报价不到辉瑞帕克洛维（商品名称：Paxlovid）（1890元/疗程）的40%、默沙东莫诺拉韦胶囊（1500元/疗程）的50%。先诺特韦（代码：SIM 0417、SSD8432）是一种3CL蛋白酶抑制剂，与辉瑞公司的奈玛特韦靶点相同。2021年11月，海南先声药业与中国科学院上海药物研究所和武汉病毒研究所签订技术转让协议，获得该产品的全球开发、生产和商业化独家权力。 5. 甲苯磺酰胺注射液 作用机制：主要靶点为Carbonic anhydrase II（CA2）、Carbonic anhydrase III（CA3）。通过促进溶酶体破裂、提高胞浆内过氧化氢活性及抑制线粒体ATP合成酶的活性，促进肿瘤细胞凝固性坏死； 中国批准适应症：用于严重气道阻塞的中央型非小细胞肺癌的治疗； 批准时间：2022年11月21日； 申报公司：天津红日药业; 其他：是我国首次批准的经纤维支气管镜肿瘤内局部注射的化学消融药物，也是首个适应症为减轻中央型非小细胞肺癌成人患者的重度气道阻塞的药物，填补了呼吸介入药物治疗的空白。该药由钟南山院士挂帅研发，最早在2003年11月21日由北京健达康新药开发有限公司递交临床申请，天津红日亚药业在2018年申请上市，在经历了将近5年的审评后终于获批上市。红日药业是国内中药配方颗粒龙头企业之一，联合钟南山、张伯礼等知名院士持续开展抗肿瘤、血必净治疗新冠肺炎、中成药二次开发关键技术的创新研究。目前，已拥有KB、 PD-L1等5个1类新药，在研项目30余个。 4. 盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（Toludesvenlafaxine，LY03005，若欣林） 作用机制：为5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRI）； 中国批准适应症：用于抑郁症的治疗； 批准时间：2022年11月3日； 申报公司：山东绿叶制药; 其他：中国首个自主研发并拥有自主知识产权用于治疗抑郁症的化药1类创新药。是文拉法辛的前药，可以在人体内普遍存在的酯酶水解下快速转化为SNRI去甲基文拉法辛（ODV）显著改善患者焦虑状态、阻滞/疲劳症状、快感缺失和认知能力，促进社会功能恢复；而且具有良好的安全性和耐受性，不引起嗜睡，不影响性功能、体重和脂代谢。 3. 林普利塞片（linperlisib，因他瑞） 作用机制：高选择性PI3Kδ抑制剂； 中国批准适应症：用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者； 批准时间：2022年11月9日； 申报公司：上海璎黎药业； 其他：这是我国首个获批上市的高选择性PI3Kδ抑制剂。恒瑞医药于2021年2月对璎黎药业进行2000万美元股权投资（占总股本6.67%），并获得了林普利塞在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。从2016年12月首次提交IND申请，到2022年11月国内获批上市，共历时6年时间。美国上市的同靶点药物因安全和风险问题而面临撤回批准的可能。 2. 多格列艾汀（dorzagliatin tablets，HMS5552） 作用机制：葡萄糖激酶激活剂（GKA）； 中国批准适应症：1）单独用药治疗未经药物治疗的，2）或者在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动治疗成人2型糖尿病（T2DM）； 批准时间：2022年10月8日； 申报公司：华领医药; 其他：中国首先上市的全球首创（First-in-class）新药，全球首个葡萄糖激酶激动剂。2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，另有2.4亿人属于高危人群，相比2019年，糖尿病患者增加了7400万，增幅达16%。目前用于 T2DM 降糖药物主要有二甲双胍类、胰岛素类、磺酰脲类、噻唑烷酮类、GLP-1 类、DPPIV 抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、SGLT2 抑制剂，它们单独用药或几类降糖药联合用药，但都无法达到长久控制血糖的作用。2011年12月，陈力博士立项第四代葡萄糖激酶激活剂项目，HMS5552就此诞生。2020年6月，HMM0301注册临床研究成功完成。华领医药成为全球第一家实现GKA临床开发的公司。 1. 瑞维鲁胺片（艾瑞恩） 作用机制：AR抑制剂； 中国批准适应症：高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）； 批准时间：2022年6月29日； 申报公司：恒瑞医药; 其他：瑞维鲁胺片是一款第二代AR抑制剂，相较于第一代AR抑制剂具有更强的AR抑制作用，且无激动作用。2022年5月18日，恒瑞医药宣布成立Luzsana公司，负责该品种在北美、欧洲和日本地区的开发。 2022年中国上市新药一览  (来源：药融云) 13. 奥雷巴替尼片（Olverembatinib，耐立克） 作用机制：BCR-ABL； 中国批准适应症：TKI耐药后并伴有T315I突变的慢性期或加速期的成年慢性髓细胞白血病（CML）患者； 批准时间：2021年11月25日； 申报公司：亚盛医药; 其他：中国首个第三代BCR-ABL抑制剂。分子结构由中国科学院广州生物医药与健康研究丁克团队设计、合成，后期由亚盛医药完成临床前、临床研发并获批上市。2008年立项，研发历时13年。 12. 西格列他钠（商品名：双洛平/ Bilessglu） 作用机制：PPAR全激动剂； 中国批准适应症：单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制； 批准时间：2021年10月19日； 申报公司：成都微芯药业有限公司。 其他：全球首个PPAR全激动剂。该产品于2005年6月在中国获得药品临床试验批件；此后，该产品正式迈入临床研究阶段。2019年9月，微芯生物递交西格列他钠的新药上市申请并获得受理。此次该产品在中国获批，距离其首次获批临床已超过16年。 11. 阿兹夫定（Azvudine） 作用机制：核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂； 中国批准适应症：用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者； 批准时间：2021年7月21日； 申报公司：河南真实生物科技有限公司。 其他：2013年4月30日，阿兹夫定获国家食品药品监督管理总局批准进入临床试验；该药由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。 10. 艾诺韦林（Ainuovirine） 作用机制：HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂。 中国批准适应症：用于与核苷类抗逆转录病毒药物联合使用，治疗成人HIV-1感染初治患者。 批准时间：2021年6月28日； 申报公司：江苏艾迪药业股份有限公司； 其他：是目前全球治疗HIV药物中第三代非核苷类逆转酶抑制剂，适用于治疗成人HIV-1感染患者。被豁免二期临床试验，从一期临床直接进入三期，然后从一期临床申请到2021年7月底首个销售单开出，仅仅用了五年。 9. 海博麦布片（商品名：赛斯美） 作用机制：用于肠道和肝细胞表面的尼曼匹克C1类1(NPC1L1)蛋白受体； 中国批准适应症：作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平； 批准时间：2021年6月28日； 申报公司：浙江海正药业股份有限公司； 其他：公开资料显示海正药业在该产品上的研发投入达2.89亿元。 8. 艾米替诺福韦（Tenofovir Amibufenamide） 作用机制：核苷类逆转录酶抑制剂； 中国批准适应症：用于慢性乙型肝炎成人患者的治疗； 批准时间：2021年6月23日； 申报公司：江苏豪森药业集团有限公司； 其他：艾米替诺福韦（Tenofovir Amibufenamide）是替诺福韦的亚磷酰胺药物前体。 7. 赛沃替尼（Savolitinib） 作用机制：MET抑制剂； 中国批准适应症：用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者； 批准时间：2021年6月23日； 申报公司：和记黄埔医药（上海）有限公司； 其他：国内首个获批的高选择性MET抑制剂。 6. 海曲泊帕乙醇胺 作用机制：人血小板生成素受体(TPOR)激动剂； 中国批准适应症：用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者，以及对免疫抑制治疗疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者。其中SAA适应症为附条件批准； 批准时间：2021年6月17日； 申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司； 其他：恒瑞公司获批的第8个创新药；预计峰值销售有望超过10亿元。 5. 多纳非尼 作用机制：多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物； 中国批准适应症：用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者； 批准时间：2021年6月9日； 申报公司：苏州泽璟生物制药股份有限公司； 其他：中国第一款自主研发的氘代药物。 4. 康替唑胺（Contezolid，商品名：优喜泰 ） 作用机制：抑制细菌蛋白质合成过程中所必需的功能性70S起始复合体的形成； 中国批准适应症：用于治疗对康替唑胺敏感的金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和软组织感染； 批准时间：2021年6月2日； 申报公司：上海盟科药业股份有限公司； 其他：研发周期12年。 3. 帕米帕利胶囊 作用机制：PARP-1和PARP-2的强效、选择性抑制剂； 中国批准适应症：用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗； 批准时间：2021年5月7日； 申报公司：百济神州（苏州）生物科技有限公司； 其他：是国内首款获批用于治疗涵盖铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的PARP抑制剂，也是已知唯一非药物泵P-gp（P糖蛋白）底物的PARP抑制剂。 2. 优替德隆注射液（商品名：优替帝） 优替德隆分子结构式（推测结构，以权威发布为准） 作用机制：促进微管蛋白聚合并稳定微管结构； 中国批准适应症：用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者； 批准时间：2021年3月15日； 申报公司：成都华昊中天药业有限公司。 其他：国内首个且唯一获批的埃坡霉素类抗肿瘤药物，结束了国内近三十年来除紫杉醇外无突破性化疗药物的局面。 1. 甲磺酸伏美替尼 作用机制：EGFR抑制剂； 中国批准适应症：适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗； 批准时间：2021年3月3日； 申报公司：上海艾力斯医药科技股份有限公司； 其他：艾力斯自主研发的第三代EGFR-TKI，也是其首个商业化产品。 1 索凡替尼 作用机制：VEGFR和FGFR1抑制剂； 中国批准适应症：适用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺来源的神经内分泌瘤； 批准时间：2020年12月； 申报公司：和记黄埔医药（上海）有限公司。 2 奥布替尼 作用机制：BTK 抑制剂； 中国批准适应症：（1）既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。（2）既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者； 批准时间：2020年12月； 申报公司：北京诺诚健华医药科技有限公司。 3 磷酸依米他韦（东卫恩） 作用机制：NS5A抑制剂； 中国批准适应症：与索磷布韦联用，治疗成人基因1型非肝硬化慢性丙型肝炎； 批准时间：2020年12月； 申报公司：宜昌东阳光长江药业股份有限公司。 4 环泊酚 作用机制：GABAA受体； 中国批准适应症：用于消化道内镜检查中的镇静； 批准时间：2020年12月； 申报公司：辽宁海思科制药（思舒宁） 有限公司。 5 氟唑帕利（艾瑞颐） 作用机制：PARP抑制剂； 中国批准适应症：用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗； 批准时间：2020年12月； 申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。 6 恩沙替尼 作用机制：ALK抑制剂； 中国批准适应症：用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗； 批准时间：2020年11月； 申报公司：贝达药业股份有限公司。 7 依达拉奉右旋莰醇（先必新） 作用机制：清除自由基及改善血脑屏障； 中国批准适应症：依达拉奉（抗氧化剂和自由基清除剂）和右旋莰醇（双环单萜类化合物，抑制脑缺血再灌注导致的炎性细胞因子TNF⁃α、IL⁃1β的表达和致炎蛋白COX⁃2、iNOS的表达）； 批准时间：2020年7月； 申报公司：南京先声东元制药有限公司。 8 盐酸拉维达韦（新力莱） 作用机制：NS5A抑制剂； 中国批准适应症：联合利托那韦强化的达诺瑞韦钠片和利巴韦林，用于治疗初治的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染的非肝硬化成人患者，不得作为单药治疗； 批准时间：2020年7月； 申报公司：歌礼生物科技（杭州）有限公司。 9 泽布替尼（百悦泽） 作用机制：BTK选择性抑制剂； 中国批准适应症：用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者； 批准时间：2020年6月； 申报公司：百济神州（苏州）生物科技有限公司。 10 甲磺酸阿美替尼（阿美乐） 作用机制：EGFR抑制剂； 中国批准适应症：用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者； 批准时间：2020年3月； 申报公司：江苏豪森药业集团有限公司。 11 苯环喹溴铵（必立汀） 作用机制：选择性M胆碱能受体拮抗剂； 中国批准适应症：用于改善变应性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏症状； 批准时间：2020年3月； 申报公司：银谷制药有限责任有限公司。 12 盐酸可洛派韦（凯力唯） 作用机制：NS5A抑制剂； 中国批准适应症：与索磷布韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6 型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化； 批准时间：2020年2月； 申报公司：北京凯因格领生物技术有限公司。 13 甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁） 作用机制：GABAA受体拮抗剂； 中国批准适应症：用于常规胃镜检查的镇静； 批准时间：2019年12月； 申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。 14 甲磺酸氟马替尼（豪森昕福） 作用机制：Bcr⁃Abl酪氨酸激酶抑制剂； 中国批准适应症：用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者； 批准时间：2019年11月； 申报公司：上海翰森生物医药科技有限公司。 15 甘露特钠（九期一） 作用机制：肠道菌群； 中国批准适应症：轻度至中度阿尔茨海默病； 批准时间：2019年11月； 申报公司：上海绿谷制药有限公司。 16 可利霉素（必特） 作用机制：大环内酯类抗生素； 中国批准适应症：上呼吸道感染； 批准时间：2019年6月； 申报公司：沈阳同联集团有（限公司。 17 本维莫德（欣比克） 作用机制：细胞因子受体拮抗剂； 中国批准适应症：用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病； 批准时间：2019年6月； 申报公司：广东中昊药业有限公司。 18 罗沙司他（爱瑞卓） 作用机制：低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂； 中国批准适应症：用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血； 批准时间：2018年12月； 申报公司：珐博进（中国）医药技术开发有限公司。 19 呋喹替尼（爱优特） 作用机制：VEGFR抑制剂； 中国批准适应症：适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者； 批准时间：2018年9月； 申报公司：和记黄埔医药（上海）有限公司。 20 吡咯替尼（艾瑞妮） 作用机制：HER2、EGFR双靶点的酪氨酸激酶抑制剂； 中国批准适应症：联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者； 批准时间：2018年8月； 申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。 21 达诺瑞韦钠（戈诺卫） 作用机制：NS3/4A蛋白酶抑制剂； 中国批准适应症：丙型肝炎； 批准时间：2018年6月； 申报公司：歌礼药业（浙制剂江）有限公司。 22 艾博韦泰（艾可宁） 作用机制：HIV融合抑制剂； 中国批准适应症：用于治疗经其他多种抗逆转录病毒药物治疗仍有HIV⁃1病毒复制的HIV⁃1感染者； 批准时间：2018年5月； 申报公司：前沿生物药业（南京）股份有限公司。 23 盐酸安罗替尼（福可维） 作用机制：小分子酪氨酸激酶抑制剂； 中国批准适应症：VEGFR/PDGFR/FGFR/C⁃KIT等多靶点酪氨酸激酶抑制剂； 批准时间：2018年5月； 申报公司：正大天晴药业集团股份有限公司。 24 海姆泊芬（复美达） 作用机制：光敏剂； 中国批准适应症：用于鲜红斑痣的治疗； 批准时间：2016年12月； 申报公司：上海复旦张江生物医药股份有限公司。 25 苹果酸奈诺沙星（太捷信） 作用机制：II型DNA拓扑异构酶抑制剂； 中国批准适应症：用于治疗社区获得性细菌性肺炎； 批准时间：2016年5月； 申报公司：浙江医药股份有限公司/太景生物科技股份有限公司。 26 西达本胺（爱谱沙） 作用机制：组蛋白去乙酰化酶抑制剂； 中国批准适应症：用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者； 批准时间：2014年12月； 申报公司：深圳微芯生物科技有限责任公司。 27 甲磺酸阿帕替尼（艾坦） 作用机制：VEGFR⁃2抑制剂； 中国批准适应症：用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃⁃食管结合部腺癌患者； 批准时间：2014年12月； 申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。 28 吗啉硝唑（迈灵达） 作用机制：DNA合成抑制剂； 中国批准适应症：用于妇科炎症治疗（盆腔炎）以及联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎； 批准时间：2014年2月； 申报公司：江苏豪森药业集团有限公司。 29 阿利沙坦酯（信立坦） 作用机制：血管紧张素II受体拮抗剂； 中国批准适应症：用于轻、中度原发性高血压的治疗； 批准时间：2012年7月； 申报公司：上海艾力斯医药科技有限公司。 30 艾拉莫德（艾得辛） 作用机制：核因子NF⁃κB活化作用抑制剂； 中国批准适应症：类风湿性关节炎； 批准时间：2011年8月； 申报公司：先声药业集团有限公司。 31 盐酸埃克替尼（凯美纳） 作用机制：EGFR抑制剂； 中国批准适应症：单药适用于治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗；单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLC，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗；术后辅助治疗； 批准时间：2011年4月； 申报公司：贝达药业股份有限公司。 32 艾瑞昔布（恒扬） 作用机制：COX⁃2抑制剂； 中国批准适应症：用于缓解骨关节炎的疼痛症状； 批准时间：2011年5月； 申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。 33 盐酸安妥沙星（优朋） 作用机制：抑细菌拓扑异构酶II抑制剂； 中国批准适应症：用于治疗细菌感染引起的慢性支气管炎的急性发作（AECB）、急性肾盂肾炎（AP）、急性膀胱炎和多发业性毛囊炎； 批准时间：2009年4月； 申报公司：中国安徽环球药业。 34 艾普拉唑（壹丽安） 作用机制：质子泵抑制剂； 中国批准适应症：十二指肠溃疡； 批准时间：2007年12月； 申报公司：丽珠集团。 35 盐酸槐定碱 作用机制：作用机制不明； 中国批准适应症：试用于不能耐受标准化疗的恶性滋养细胞肿瘤的治疗； 批准时间：2005年8月； 申报公司：通化中盛药业有限公司。 36 盐酸博安霉素（业立宁） 作用机制：作用机制不明； 中国批准适应症：头颈部恶性肿瘤； 批准时间：2004年6月； 申报公司：辽源迪康药业。 37 三苯双脒（力卓） 作用机制：广谱肠道驱虫药； 中国批准适应症：用于治疗钩虫（尤其是美洲钩虫）、蛔虫感染； 批准时间：2004年4月； 申报公司：山东新华制药股份有限公司。 38 血卟啉（喜泊分） 作用机制：作用机制不明； 中国批准适应症：用于治疗口腔、膀胱等部位和表浅癌症； 批准时间：2003年9月； 申报公司：重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司。 39 甘氨双唑钠（希美纳） 作用机制：作用机制不明； 中国批准适应症：适用于对头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体肿瘤进行放射治疗的病人； 批准时间：2002年11月； 申报公司：广州莱泰制药有限公司。 40 丁苯酞（恩必普） 作用机制：双孔钾通道抑制剂；血小板聚集抑制剂； 中国批准适应症：急性缺血性脑卒中； 批准时间：2002年9月； 申报公司：石药集团欧意药业有限公司。 41 爱普列特（川流） 作用机制：选择性的和非竞争性的类固醇Ⅱ型5α⁃还原酶抑制剂； 中国批准适应症：用于治疗良性前列腺增生症； 批准时间：2001年1月； 申报公司：江苏联环药业。 42 双环醇（百赛诺） 作用机制：作用机制不明； 中国批准适应症：用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高； 批准时间：2001年9月； 申报公司：北京协和药厂。 小结 长期以来，我国的原研药主要依赖进口，而从本土出口海外的药品则多为原料药或仿制药，总体对全球医药创新体系的贡献相对较小。近年，随着改革开放的深化与综合国力的提升，我国医药行业加快转型升级，尤其在药改、医改的利好政策驱动下，制药业兴起创新浪潮，大批科学家归国投入新药研发，为医药产业从仿制转向创新、从本土走向全球，注入了可持续发展的活力，自主研发新药逐年增加。 参考资料： [1] 药渡数据库 [2] 药智网 [3] 精准药物 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 戳“阅读原文”立即领取IDC2026免费参会名额!