Fulvestrant

年底无大事发生，写点偏技术向的东西，一方面帮助自己梳理主流的创新技术，另一方面也权当用内容赌后面两年可能走出来的一些方向。今天来谈谈PROTAC。之所以聊这个，一方面是百济、诺诚、海思科等在小分子领域颇有建树的公司这两年在密集布局；另一边，药明康德、博腾两家在这个领域其实已经做好了一些提前占身位的事情。这个方向虽然不像核酸等方向最近有海外“武松”们的持续煽风点火，但笔者觉得这是一个有望像“ADC革化疗的命”那般改写整个小分子领域治疗的技术，想象空间足够广。之所以还没完全火一个主要原因，还是在于这项技术诞生还很早，而不是有啥“大的硬伤待解决”。对于企业来讲，因为还很早，所以现在去布局也算是“差异化竞争”，对于投资者来说，也算是为它可能的爆火提前做做准备。-01-（该部分是技术背景交代，比较乏味，写出来是为了让作者自己更好的理解该技术，读者建议直接跳到第二部分讲海内外药企的布局）Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体，这是一个能把目标蛋白“拉”到人体相关降解系统的一种工具。和ADC结构类似，PROTAC也是由两个通过连接子 (Linker) 连接的配体组成的异双功能小分子结构：一个配体招募并结合目标蛋白  ，而另一个配体招募并结合E3泛素连接酶。这个“E3连接酶”，就是细胞里专门给蛋白贴"销毁标签"的工人。它就像快递公司的"分拣员"——看到包裹上贴了特定标签，就立刻把它送上"销毁传送带"。E3连接酶本身人体细胞里“正常清理垃圾”的一套系统中的一环，而PROTAC的原理就是去劫持这个系统，让它去清理一些原本不需要清理的蛋白（比如癌细胞里的致病蛋白）。与传统的小分子药物相比，PROTAC拥有三大“降维打击”优势：搞定“不可成药”：传统药物是“占位驱动”，必须死死卡住蛋白的活性位点（像钥匙插锁孔）；而PROTAC是“事件驱动”，只需要短暂贴上标签就能诱导降解，这让它能攻克许多传统药物束手无策的靶点。低剂量、低毒性：传统药物必须维持高浓度才能持续“占坑”，容易积蓄毒性；PROTAC则像催化剂，一个分子可以循环处理多个致病蛋白，以极低的剂量实现持久疗效。克服耐药难题：传统药物一旦靶点突变（锁眼变形）往往失效，而PROTAC对结合力的要求低，能有效规避突变带来的耐药问题。不过，硬币总有两面。PROTAC分子量大导致的口服吸收难题、潜在的脱靶风险以及独特的Hook效应（剂量过高反而失效），一度是其临床转化的难点。但这都是些工程化的问题，不是机理层面的问题，这些勤劳的药明康德们都有办法解决，只是时间问题。-02-因为E3连接酶连接的都是小分子量的靶蛋白，所以PROTAC肯定是一个不会碰抗体类药物蛋糕的技术（有没有可能的联用空间？）。理论上任何一款小分子靶向药都能设计成PROTAC，但或许是ADC这两年太热，第一个出圈的PROTAC还是聚焦在没法做成ADC的两款性激素相关的肿瘤上：乳腺癌和前列腺癌。这里就不得不夸下辉瑞了，其实在很多领域，他都是先行者，但始终没有一个真正走向成功（ALK抑制剂克唑替尼算一个？），创新药的老话说得好，确实是九死一生。不过辉瑞的这个ARV-471，在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中二期数据完胜ER抑制剂的标准疗法（艾拉司群和氟维司群），但一到了三期数据就严重拉跨，一度给整个PROTAC领域蒙上了阴影。不过辉瑞目前找到了ESR1基因突变这一细分方向三期继续做下去了，据说目前数据还OK。赛诺菲和新基的AR PROTAC没啥太大的新意，如果成了，算是代替辉瑞成为第一个为PROTAC正名的企业。这里重点讲讲百济的BGB-16673（catadegbrutinib）。百济的泽布替尼（二代BTK抑制剂）很成功，公司在打造泽布接棒产品，除了BCL-2这个新靶点之外，没有像常规做法那样押注第三代BTK（非共价可逆），而是直接上了PROTAC。好处是领先了一个治疗代际（至少五年），坏处是过于激进，PROTAC的技术可行性直到目前其实还没有100%被验证。不过，百济现在不再像五年前那样小体量了，有一定容错的空间和引领行业的能力。至于其他几家本土布局该领域的药企：恒瑞、齐鲁是正常的follow；开拓是AR抑制剂普鲁克胺的故事实在讲不下去了，不得不上AR PROTAC；海思科算是探索型，但是体量太小进度太慢（炒作PROOTAC很适合的一个标的）；其实还有一家中邮证券没覆盖到，就是诺诚健华，PROTAC的布局基本是跟着百济往前跑的，但公司基本没主动提。-03-不过，在医药投资的逻辑里，迷人的故事除了创造一个全新的需求，还有一种更舒服的方式，去满足一个巨大的存量需求。自免就是这样一个肿瘤之外PROTAC更大的用武之处。其实仔细想想也是，PROTAC一个很大的特点在于口服化、长效化，但肿瘤患者要的不是更好的“用药需求”，要的是“猛药”：能快速缩小肿瘤体积的，哪怕副作用大点也无所谓。但自免就不一样了。目前的自免市场存在一个巨大的断层：好药不方便，方便的药不够好。想象一下，如果你是一位需要终身用药的皮炎或风湿患者，摆在你面前有两个选择：一是效果很好但每个月都要去医院打针（生物制剂）；二是效果一般但每天只需在家吞一片药（传统小分子药物）。绝大多数人会为了疗效忍受打针的痛苦。但如果有一天，那片药的效果能和打针一样好呢？这就是PROTAC技术在自身免疫疾病（自免）领域讲述的核心故事——用口服的便利性，实现生物制剂般的疗效。以银屑病为例，2023年全球市场规模高达270亿美元，但口服药只占了9%。为什么？因为口服药效果打不过生物制剂。市场预测，如果能出现疗效媲美打针的口服药，到2034年，口服药的市占率有望飙升至33%。这就是PROTAC切入的巨大增量空间。在这个赛道上，其实只需要看懂两个靶点，就能抓住行业的主线：STAT6 和 IRAK4。它们分别代表了对现有“药王”的挑战和对广谱市场的通吃。STAT6：瞄准百亿单品Dupilumab赛诺菲的Dupilumab（度普利尤单抗）是特应性皮炎领域的绝对霸主。而Kymera公司的KT-621（STAT6降解剂）正试图发起挑战。STAT6是过敏性疾病的核心驱动因子，传统药物很难对付它。而临床前数据显示，KT-621在降低关键炎症指标（如TARC、Eotaxin-3）上，效果能非劣于Dupilumab。如果一款口服药能打败新一代“药王”，那PROTAC在自免领域就能彻底出圈。IRAK4：通吃1.4亿患者的“万能钥匙”这是一个覆盖特应性皮炎、类风湿关节炎、化脓性汗腺炎等多种疾病的大靶点，潜在患者超过1.4亿。 以前的小分子药只能抑制IRAK4的“活性”，却去不掉它的“支架”（可以理解为它不仅能干坏事，还能帮坏人搭梯子）。PROTAC能把IRAK4连根拔起（同时消除激酶活性和支架功能），从而实现更彻底的抗炎效果。目前，赛诺菲已经入局，与Kymera合作开发KT-474，这是一次典型的大药企背书。结语PROTAC的故事，始于肿瘤，但或许将在自身免疫病领域迎来真正的商业化爆发。就像五年前的ADC赛道，当下的PROTAC正处于“黎明前的静默期”。辉瑞在肿瘤领域的试错，虽然短期内挤掉了市场的泡沫，但也为后来者指明了方向：真正的护城河，在于谁能率先攻克成药性的技术壁垒，将“难吸收”的分子变成“可口服”的良药。当然，首先还是要颠覆现有疗法的数据出来才行。对于投资者而言，现阶段的筛选逻辑其实很朴素：与其沉迷于PPT里的宏大叙事，不如多去调研企业的临床执行力和CMC解决能力。特别是那些敢于在STAT6、IRAK4这种大靶点上跟跨国药企正面硬刚，且进度不落下风的实干家。毕竟，商业世界里没有那么多弯道超车。要用口服药片去撬动生物制剂构筑多年的护城河，靠的从来不是单一维度的技术突破，而是将科学稳定转化为商品的工业底蕴。ADC赛道用了近二十年才等到DS-8201的爆发，PROTAC或许也正处于爆发前夜的静默期。这个时候，保持关注，多一点耐心，让子弹再飞一会儿。延申阅读：谁是国内小核酸领域“黑马”？为什么是“新表位”HER2？