Fulvestrant

✅ ① 和誉医药CSF-1R抑制剂获FDA批准，III期缓解率56% 和誉医药宣布其CSF-1R抑制剂贝捷迈®（匹米替尼）获FDA批准，用于手术切除可能导致功能受限加重的症状性腱鞘巨细胞瘤成人患者。全球III期试验入组94人，第25周客观缓解率56%，安慰剂组仅3.2%。 ✅ ② 同源康卡达沙附条件获批，一线治疗非小细胞肺癌脑转移 同源康医药自主研发的卡达沙（TY-9591） 已获NMPA批准附条件上市，用于伴有中枢神经系统转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗，预计11月18日首批完成生产。 ✅ ③ 复星医药CD20 CAR-T启动II期临床 复星医药控股子公司复星凯瑞就FKC516注射液（靶向CD20自体CAR-T）用于复发或难治B细胞非霍奇金淋巴瘤，在中国境内启动II期临床试验。 ✅ ④ 软组织肉瘤免疫联合方案12个月DFS达81.1% Immutep公布EFTISARC-NEO II期研究数据：Efti联合帕博利珠单抗及放疗作为可切除软组织肉瘤的新辅助治疗，12个月无病生存率81.1%，局部无复发生存率94.1%，远处无转移生存率86.2%（38例可评估患者，中位随访19.1个月）。 ✅ ⑤ 乳腺癌联合疗法新进展：康辰药业宣布，其创新药KC1086联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床研究，已完成首例受试者入组。 ✅ ⑥ 破解肺癌靶向耐药新机制：今日发表于《Exploration》的一项新研究发现，利用铜离子纳米粒子诱导肿瘤细胞发生“铜死亡”，可有效逆转KRAS(G12C)突变肺腺癌对靶向药AMG-510（索托拉西布）的耐药性。 基因检测报告解读，申请临床试验免费用药，您可以随时联系癌度咨询！

近日，William T. Windsor在Journal of Medicinal Chemistry发表Perspective文章，系统回顾FBDD、DEL、Aptamer与PROTAC的发展历史。文章提出一个值得药物研发团队反复思考的问题：突破性技术之所以成熟缓慢，往往不是因为概念不够好，而是因为支撑概念落地的体系远未建成。 01新药发现不是缺少“新概念”，而是缺少成熟体系 药物发现本质上是一个高风险、长周期的筛选与优化过程。一个项目能否最终进入临床，很大程度上取决于最初能否找到具有合成扩展潜力、选择性良好且具备成药性的先导化合物。然而，传统高通量筛选虽然可以检测数万乃至数百万个化合物，命中率却常常低于0.1%。 其原因并不只是化合物数量不足，还包括化学库与靶点结合口袋不匹配、结构多样性不足、物化性质欠佳、检测方法灵敏度不够、缺少正交验证，以及体外纯化蛋白不能真实反映疾病状态下的细胞环境等。FBDD、DEL、Aptamer和PROTAC等技术，正是在传统筛选模式遭遇瓶颈后应运而生。 02核心观点：平台竞争的关键是“看不见的支撑系统” 新平台在刚出现时，往往凭借突破性的概念验证结果迅速获得关注，并让领域产生“通用型解决方案”的期待。但最初的论文通常只展示最有吸引力的化学创新和成功案例，难以完整呈现实际推广所需的仪器、人才、结构生物学、分析化学、药理评价和组织决策体系。 一个成功的平台不仅需要“能筛到结合物”，还必须解决蛋白质制备、检测体系、结构解析、假阳性识别、先导优化、细胞功能验证以及跨部门决策等问题。平台竞争的实质并非单纯比较“谁先提出概念”，而是比较“谁能先把概念变成可靠、可重复、可规模化的药物发现能力”。 03四个平台的发展时间线：从概念验证到临床批准 四类平台覆盖从小分子片段到核酸大分子、从非偏向性筛选到靶向降解的不同策略，却呈现出相似的成熟周期。 平台 实验概念验证 生物学概念验证 首次FDA批准 文中发展状态 FBDD 1996年 1997年 2011年Vemurafenib 到2025年已有8个相关获批药物 DEL 2004年 2009年 截至2025年底尚未获批 已有多个临床候选物 Aptamer 1992年 1998年 2004年Pegaptanib 到2025年有2个获批药物 PROTAC 2001年 2015年 2026年5月Veppanu（ARV-471） 已有1个获批药物及大量临床项目 04FBDD：小片段能够打开“难成药”靶点 FBDD使用分子量通常小于300 Da的小分子片段进行筛选。与大型先导化合物库相比，片段具有更好的溶解度和更高的化学空间采样效率，也更容易发现隐藏在蛋白表面的小结合口袋。然而，片段与靶点的初始结合通常较弱，筛选出的hit也可能存在非特异性结合。 因此，FBDD并不是简单地“找到片段”，而是需要依靠NMR、SPR、质谱、X射线晶体学等方法快速确认结合，再通过片段生长、连接和结构导向优化将其转化为先导化合物。 FBDD最具代表性的价值，是能够在传统认为“不可成药”的靶点上发现新的作用方式。Venetoclax的开发利用片段连接策略获得对BCL-2的高亲和力、高选择性抑制剂；Sotorasib的开发则通过二硫键片段筛选发现KRAS-G12C的隐蔽变构口袋，为KRAS抑制剂研究开辟了新方向。 05FBDD的真正瓶颈：持续优化弱结合物的系统 FBDD早期发展缓慢，并不是概念不够优秀，而是配套能力不足。直到大约2010年前后，高通量SPR平台和高通量X射线晶体筛选逐渐成熟，FBDD才真正具备规模化应用条件。 Genentech和Roche的分析显示，FBDD虽然可以获得约40%的验证命中率，但最终只有约10%的项目推进到先导系列。AstraZeneca早期63个片段项目中，先导系列识别成功率只有10%；在建立专门晶体学团队并整合结构生物学、生物物理、计算化学和体外筛选资源后，2012—2016年间64%的片段项目成功产生先导系列。 06DEL：超大化学空间是优势，NGS是规模化前提 DEL通过“拆分—混合”化学合成与DNA条形码编码相结合，使一次亲和筛选可以覆盖10⁵—10⁹个化合物。2004年，DEL首次在HSA和碳酸酐酶等模型靶点上完成实验概念验证；2009年，GSK等团队报道针对Aurora和p38激酶的DEL来源抑制剂，实现生物学概念验证。 NGS测序技术的发展是DEL成熟的重要推动力。早期Sanger测序成本高、通量低；随着NGS在2000年代中后期普及，DEL才真正成为可规模化开展的信息密集型筛选平台。DEL也产生了具有新机制潜力的候选物，例如突变选择性PI3Kα抑制剂RLY-2608，以及靶向PRMT5/MTA复合物的AMG 193。 07DEL的主要问题：序列富集不等于可优化先导物 DNA条形码给出的结构信息并不总是等于真正与靶点结合的小分子结构。部分hit可能来自合成失败、副反应或成环，导致off-DNA重合成后无法复现结合。库成员代表性不均一、PCR扩增偏倚、靶点固定化伪影、off-DNA重合成成功率有限以及“bad actors”等问题，也都会干扰先导物确认。 DEL筛选还可能得到“沉默结合物”：化合物能够结合靶点，却不具备阻断或调控功能。Roche和Genentech早期评估中，DEL虽能产生若干先导系列，但未进一步形成开发候选物。在持续投入库质量、筛选平台和跨部门支持后，2020—2024年的结果显示，DEL对困难靶点的验证命中率提高至62%，其中38%进入先导系列。 08Aptamer：筛选能力强大，但成药性长期受限 Aptamer平台可以通过10¹¹—10¹⁶规模的单链DNA或RNA库，经多轮SELEX筛选和NGS测序，快速获得高亲和力、高特异性结合分子。就“发现结合物”而言，Aptamer是非常高效的平台，也能够识别精细的构象差异。 然而，Aptamer的问题不在“能不能结合”，而在“能否成为药物”。这类多聚阴离子核酸分子容易受到核酸酶降解、血清半衰期短、经肾脏快速清除，并可能因磷酸骨架带来的非特异性蛋白结合而产生毒性。其开发还涉及序列截短、化学修饰、PEG化、制剂设计、递送策略以及监管路径。 1992年实现实验概念验证后，直到2004年才出现首个FDA批准药物Pegaptanib；截至2025年仍只有两个Aptamer药物，且均用于眼部局部给药，从而绕开部分系统药代难题。 09Aptamer的启示：技术可行不等于值得大规模自建 大型药企对Aptamer长期保持谨慎，并不只是因为化学修饰困难，还与其风险收益比有关。Aptamer面临临床失败、毒性控制和成功商业案例不足等问题，同时又要与单抗、ASO、siRNA和mRNA等发展更快的技术路线竞争。 因此，大型药企更倾向于在后期通过授权、合作或收购介入，而不是从零建设完整内部平台。Aptamer领域约80%—90%的临床候选物最初由专业公司或学术团队发现，大型药企则更多承担后期开发、注册和商业化角色。 10PROTAC：机制极具吸引力，但复杂度远高于传统小分子 PROTAC通过一端结合靶蛋白、另一端结合E3连接酶，诱导靶蛋白泛素化并经蛋白酶体降解。与传统“占据并抑制”的分子不同，PROTAC可以消除蛋白本身，因此有机会作用于脚手架蛋白、转录因子和蛋白—蛋白相互作用等难以通过占位抑制的靶点。 但PROTAC并不是简单地“把两个配体连起来”。候选物需要同时优化靶蛋白配体、连接链和E3配体三个模块，其效果还受到三元复合物构象、细胞通透性、组织特异性E3表达、降解停留时间以及蛋白降解与表型响应关系的影响。多数PROTAC分子量达到700—1300 Da，溶解度、口服暴露和递送均面临较大挑战。 11PROTAC正在加速成熟，但仍需补齐生物学认知 2001年，首个PROTAC概念验证研究通过MetAP-2配体与E3连接酶招募肽实现靶蛋白降解；2015年，完全由小分子构建的VHL配体PROTAC相继在ERRα、RIPK2和BRD4上实现细胞水平概念验证。此后，CRBN配体因更适合口服成药性而被广泛采用。 文中指出，2026年5月，Arvinas与Pfizer开发的Veppanu（vepdegestrant，ARV-471）成为首个获得FDA批准的PROTAC来源药物。该药用于ER⁺/HER2⁻且携带ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌；在与fulvestrant对照的临床试验中，将疾病进展或死亡风险降低43%，中位PFS由2.1个月延长至5.0个月。 平台工程也在加速。AstraZeneca、Janssen和GSK等团队通过预合成E3配体—连接链中间体、构建linker或POI子库，并直接开展未纯化混合物的细胞降解筛选，将SAR评价周期由数周缩短到数天，或实现一个月内合成和评价650个化合物。未来的关键将不只是合成速度，还包括对不同组织中泛素—蛋白酶体系统的理解、E3连接酶选择性及潜在毒性。 12自研、合作与并购：不是所有平台都适合内部建设 企业面对新技术平台通常有三种选择：真正将平台纳入正式研发战略并持续投入缺失模块；与专业CRO、平台型生物技术公司或学术团队合作；直接收购已经拥有成熟经验和团队的专业公司。 GSK通过收购Praecis Pharmaceuticals获得DEL专业团队并发展ELT平台；Amgen收购Nuevolution后建立超过20亿成员的DEL库，并推动AMG 193进入临床；Pfizer与HitGen合作开展DEL筛选，也体现了借助外部专业平台降低自建风险的模式。 13为什么平台成熟很难通过简单“砸钱”快速完成 即使企业提前认识到支撑体系的重要性，平台成熟也很难从20—30年压缩到短短几年。平台发展不仅依赖资金投入，还依赖基础研究发现、技术试错、仪器工程化、经验积累和行业经验共享。 DEL需要多年优化核酸兼容化学反应和building block合成；FBDD需要等待SPR、X射线自动化和专门团队成熟；PROTAC则需要建立独特的细胞蛋白降解评价体系，并逐步理解Hook effect等复杂生物学现象。企业可以加快成熟过程，但无法完全跳过基础研究、工程优化和人才积累。 14对新兴技术与AI的启示：同样不能跳过平台成熟规律 文章将讨论延伸至分子胶降解剂、分子胶型蛋白—蛋白相互作用干扰剂、溶酶体/自噬降解剂、直接结合RNA的小分子、药理伴侣以及基于ABPP的化学蛋白质组筛选等方向。这些技术同样不能只靠一篇高影响力论文判断其平台价值，而必须考察合成方法、筛选体系、结构支撑、假阳性控制和先导优化能力。 AI和大模型可能提升hit识别与验证效率，但同样处于平台成熟过程中。训练数据不完整或偏倚，可能让模型生成看似自信却缺乏实验依据的结论。因此，AI在药物发现中的应用必须经过严格基准测试和实验验证，才能真正成为可靠研发工具。 15投入新平台前，企业应回答四个问题新库或新化合物的实际合成步骤是否已经成熟？ 如果内部尚不具备稳定合成能力，就应考虑外部合作。哪些支撑学科必须真正整合？ 包括化学、筛选模型、结构生物学、分析方法和生物学验证，而不是只建立名义上的筛选平台。该平台已知的伪影、假阳性和bad actors是什么？ 企业必须有能力识别并剔除这些干扰因素。组织是否愿意进行正式、长期、全力度投入？ 如果平台只是“有趣但边缘”的探索技术，就很难产生稳定回报。 总结：真正的平台竞争力，是把概念转化为可重复产出 本文通过FBDD、DEL、Aptamer和PROTAC四个案例说明，一个药物发现平台从首次概念验证到成熟应用，往往需要数十年。其关键并不只是核心化学概念是否新颖，而是能否建立完整的支撑体系，包括专门人才、结构生物学、检测分析、先导优化、细胞生物学和组织级战略投入。 对于研发机构而言，最重要的启示不是追逐每一个新概念，而是判断自身是否具备将概念转化为稳定产出所需的资源与耐心；如果没有，则应尽早选择合作、联盟或并购，而不是在低配版内部平台上消耗时间和机会成本。