EDDC-2214

一、引言对于处在知识产权密集型行业的医药企业来说，知识产权是其重要的资产之一，是企业的核心竞争力所在，也是医药企业坚持不断创新的动力和发展引擎。因此，在医药技术交易的过程中的知识产权的合规问题不容小觑，包括：对交易已经涉及的或潜在的知识产权进行充分的尽调；在医药技术交易文件中，需要特别关注交易双方对知识产权条款的约定及知识产权条款与交易文件其他条款的整体衔接，以保障交易双方的利益和交易的顺利推进。实践中虽然医药技术交易标的不一定都仅限为知识产权，部分可能为商业秘密、专有技术或各类数据(包括临床前数据、临床试验数据)等情形，但本文主要探讨知识产权为核心标的医药技术交易情况。作为医药企业技术交易实务系列文章的第五篇，本文将立足于以往的项目服务经验和公开交易实例，针对医药企业技术交易中的知识产权尽调关注要点和交易文件中知识产权条款约定的相关法律问题进行相应总结分析。二、医药企业技术交易知识产权尽调核查(一)拟引进药品技术来源和权利处置限制1.尽调要点一：拟引进药品技术的来源在医药企业技术交易中，交易的标的通常以药品技术为主，对于被许可方来说，需要明确拟引进的药品技术的来源。除了通过自主研发获得药品技术以外，医药企业也经常通过(1)与其他医药企业或研究机构进行合作开发，(2)委托专业成熟的CRO/CDMO进行开发，(3)从境外获得药品技术的授权许可或者(4)通过收购的方式直接或间接地获得对企业的控制来获得药品技术。拟引进药品技术的来源可能会影响到交易双方对于后续技术交易的专利授权范围、知识产权归属、财税条款、商业安排等的约定，因此被许可方通常会对拟引进药品技术的来源进行核查并要求许可方作出相应的披露。2.尽调要点二：拟引进药品技术的权利处置限制在明确了拟引进的药品技术的来源之后，除自主研发的以外，被许可方应当对许可方提供的相应的合作开发合同、委托开发合同、授权许可合同、采购合同等进行全面详尽的审查，来确认许可方对拟引进的药品技术是否有权利处置上的限制，是否有专利申请权和专利权。2.1自主研发根据《专利法(2020修订)》第6条的规定，执行本单位的任务或者主要是利用本单位的物质技术条件所完成的发明创造为职务发明创造。职务发明创造申请专利的权利属于该单位，申请被批准后，该单位为专利权人。该单位可以依法处置其职务发明创造申请专利的权利和专利权，促进相关发明创造的实施和运用。在许可方自主研发的情况下，虽然不存在上游合同，但需要判断该发明是否属于职务发明的范围，是否与发明人之间存在权属不清或潜在争议的情况。2.2合作开发合同根据《民法典》第860条的规定，合作开发完成的发明创造，申请专利的权利属于合作开发的当事人共有；当事人一方转让其共有的专利申请权的，其他各方享有以同等条件优先受让的权利。但是，当事人另有约定的除外。合作开发的当事人一方声明放弃其共有的专利申请权的，除当事人另有约定外，可以由另一方单独申请或者由其他各方共同申请。申请人取得专利权的，放弃专利申请权的一方可以免费实施该专利。因此，若在合作开发合同中没有对合作完成的发明的专利申请权进行明确的约定，原则上由合作开发的当事人共有，需要共同行使专利申请权。由此，被许可方需要关注该专利(1)是否为许可方与其他合作方共有；(2)是否是许可方与其他合作方共同申请的。2.3委托开发合同根据《民法典》第859条的规定，委托开发完成的发明创造，除法律另有规定或者当事人另有约定外，申请专利的权利属于研究开发人。研究开发人取得专利权的，委托人可以依法实施该专利。因此，若在委托开发合同中没有对委托完成的发明的专利申请权进行明确的约定，原则上由研发方获得专利申请权，由此，被许可方需关注许可方是否是研究开发人，来确定其是否享有专利申请权及专利权；此外，还需关注委托方实施该专利的具体情况。2.4授权许可/采购合同在拟引进药品技术的来源是上游授权许可或采购的情况下，上游授权许可/采购合同是完全基于双方的友好协商和自由意志进行约定的，因此，被许可方更需要针对合同中对双方权利义务进行约定的条款，对基于该药品技术产生的收益进行分配的条款以及专利申请权、专利权的归属条款等进行重点审查，此外还需要关注技术授权或转让是否稳定、是否存在被撤销的风险。(二)拟引进药品技术的知识产权基本情况1.知识产权基础核查：对拟引进药品技术的知识产权的基础核查主要包括对许可方拥有的核心专利的权属、申请人、专利的类型、专利年费缴纳情况、专利授权情况、专利的法律状态和专利的保护期限等基本信息的确认。除此之外，专利上是否存在质押担保等权利瑕疵、是否存在相应的专利纠纷也是被许可方实施知识产权尽调时需要核实的内容，上述潜在的风险会影响到对专利商业价值的评估，也关系到药品技术交易中财税条款的谈判甚至交易能否继续进行。其中对于专利保护期限的核查，值得注意的是，根据《专利法(2020修订)》第42条的规定，发明专利权的期限为20年，自申请日起计算。同时规定了对保护期限给予延迟补偿，自发明专利申请日起满4年，且自实质审查请求之日起满3年后授予发明专利权的，国务院专利行政部门应专利权人的请求，就发明专利在授权过程中的不合理延迟给予专利权期限补偿，但由申请人引起的不合理延迟除外。针对医药专利还建立了药品专利补偿制度，为补偿新药上市审评审批占用的时间，对在中国获得上市许可的新药相关发明专利，国务院专利行政部门应专利权人的请求给予专利权期限补偿。补偿期限不超过5年，新药批准上市后总有效专利权期限不超过14年。基于国家对罕见药研发的鼓励，《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中第29条规定，对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，给予最长不超过7年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市。药品上市许可持有人不履行供应保障承诺的，终止市场独占期。由于医药专利的研发周期长，上市前的审批程序也较为耗时，医药专利的保护期限直接关系到药品在市场上的垄断获利周期，因此对专利保护期限的核查尤为重要。1.1稳定性分析：即使是已经获得授权的专利，其稳定性依旧是不确定的，有被宣告无效的可能性。尤其是在仿制药医药企业申请药品上市时，由于无法规避的专利和技术壁垒，可能会对原研药的专利提起无效宣告请求。根据国家知识产权网公开的审查结果，请求人戴锦良就专利权人诺华股份公司(“诺华公司”)的第201110029600.7号发明专利权提出无效宣告请求。涉案专利保护一种包含沙库巴曲和缬沙坦的药物组合物，诺华公司在本专利基础上开发了“沙库巴曲缬沙坦钠片”，商品名为诺欣妥(Entresto®)。诺欣妥于2015年7月在美国获得FDA批准上市，2017年7月获批进入中国市场。专利复审委员会经过公开审理宣告专利权全部无效，本案争议焦点涉及已知药物的“联合用药”是否具有创造性，及申请日后补充提交的实验数据能否用以证明发明的技术效果等多个医药领域专利审查的难点问题。医药企业有时为了能让专利能快速得到保护，在提交的专利申请文件时没有重视专利制度中的“公开换保护”原则，未记载足以证明发明具备创造性的技术内容，而导致专利权不稳定。由此可见，已获授权的专利也不排除存在被无效的风险和引发的侵权纠纷，被许可方在尽职调查的过程中需要对专利的稳定性进行检索和分析，以避免因专利被无效而导致交易无法进行的利益损失。1.2授权前景分析：专利申请被授权是医药技术交易的最终目标之一，拥有专利权才能获得相应的知识产权保护，从而在药品市场上实现商业化目的。需要通过检索现有药品技术在市场上的情况，是否有申请过的历史，是否被其他申请人申请，同类型技术的审查结果等，对专利授权的前景进行合理的评估。因此，若拟引进的药品技术以及以此为基础研发的技术和产品未能获得专利授权，可能会因知识产权得不到相应的保护而影响药品技术交易的推进。需要注意的是，在我国鼓励创新研发的背景下，《科学技术进步法(2021修订)》第32条规定，用财政性资金设立的科学技术计划项目所形成的科技成果，在不损害国家安全、国家利益和重大社会公共利益的前提下，授权项目承担者依法取得相关知识产权，项目承担者可依法自行投资实施转化、向他人转让、联合他人共同实施转化、许可他人使用或作价投资等。项目承担者应当依法实施前款规定的知识产权，同时采取保护措施，并就实施和保护情况向项目管理机构提交年度报告；在合理期限内没有实施且无正当理由的，国家可以无偿实施，也可以许可他人有偿实施或者无偿实施。因此，利用国家财政性资金进行研究开发的医药企业取得专利权后，国家对实施专利的权利有一定的许可权。2.知识产权FTO调查：FTO是Free To Operate的简称(“FTO”)，即自由实施调查，指的是技术实施人在不侵犯他人专利权的情况下可以自由实施，FTO调查分析的本质就是指专利侵权风险分析。FTO分析的内容和对象，主要是有效的专利，包括授权专利和在审专利，以及超过保护期限的现有技术，分析的主要目的在是证明当前实施的技术属于可以自由实施的技术，不存在权利行使的负担和风险，而不会侵犯他人的专利权，引发相应的侵权诉讼。即使获得了药品技术的专利授权，并不代表该产品或技术没有在他人专利权保护范围的风险。对于在全球范围内获得许可的被许可方而言，由于FTO尽职调查专业度高、调查内容繁复、时间成本高，在药品技术交易中针对全球范围的FTO调查通常需要联合知识产权专业团队或专利代理团队进行核查分析，并且根据FTO调查的结果，被许可方重新调整技术交易的布局和规划，以规避未来产品上市后侵权的风险。在被许可方完成了对拟引进的药品技术的知识产权的尽职调查，包括稳定性分析，授权前景分析和FTO调查后，调查分析的结果会相应的体现在与许可方的药品技术交易文件条款的谈判和约定中。若知识产权的稳定性较差，有被无效的风险，或知识产权的有效期即将到期，则会影响到财务条款的约定，知识产权的对价会相应地调整。若知识产权有侵犯他人专利权风险，或有权利瑕疵，通常会在知识产权条款中要求许可方就知识产权的归属、不涉诉等作出陈述与保证。三、企业技术交易知识产权条款约定实例分析截止2022年1月3日，通过在香港交易所、上海证券交易所、深圳证券交易所等网站对上市公司披露公告的公开检索，摘录了部分披露的医药技术交易中对于知识产权相关内容的约定。交易日期交易主体交易标的知识产权相关内容2021年6月1日被许可方：杭州中美华东制药有限公司(“中美华东”)许可方：SCOHIA PHARMA, Inc (“SCOHIA”)SCO-094和双靶点激动剂SCOHIA保证在本次产品授权中，SCOHIA拥有相关专利以及技术的合法授权。标的产品不存在抵押、质押或其他第三人权利，不存在涉及有关资产的重大争议、诉讼或仲裁事项，亦不存在查封、 冻结等司法措施。2020年10月26日被许可方：杭州中美华东制药有限公司(“中美华东”)许可方：重庆派金生物科技有限公司(“重庆派金”) 索马鲁肽注射液标的产品权属：截止目前，上述重庆派金索马鲁肽研发项目成果归重庆派金所有，且不存在抵押、质押或其他第三人权利，不存在涉及有关资产的重大争议、诉讼或仲裁事项，不存在查封、冻结等司法措施等情况。专利情况：原研索马鲁肽产品的化合物专利(US 8,536,122)，将于2026年3月20日到期；诺和诺德在中国申请的制剂专利《对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂》(CN200480034152.8)目前处于实质审查状态。重庆派金研发的索马鲁肽产品计划申请相关专利。成果归属：本次索马鲁肽合作项目产生的相关技术资料和研发成果，及包括但不限于临床批文、专利及后续的生产批文等的相关资产和知识产权所有权均归属于中美华东。2022年1月13日被许可方：Everest Medicines (Singapore) Pte. Ltd. ("Everest Singapore")许可方：Accelerate Technologies Pte. Ltd. ("Accelerate")EDDC-2214期限：除非根据授权许可协议的条款提前终止，否则授权许可协议自生效日期起生效，并将继续全面有效，直至最后一个专利期届满为止。2021年9月16日被许可方：Everest Medicines II (HK) Limited (“Everest HK”)许可方：苏州信诺维医药科技股份有限公司XNW1011(任何形式、表现、配方和剂型)的药物或生物制品期限：除非根据授权许可协议的条款提前终止，授权许可协议将于授权许可协议所有先决条件获达成(或获Everest HK以书面方式豁免(如适用)) (“生效日期”)后第一个营业日起生效，直至最后一个专利期届满为止前一直具有完全效力。授予授权许可：根据授权许可协议，授权人授予Everest HK一项授权技术下独家、可转授权、附特许使用权费的授权许可，以在全球范围内利用授权产品。此外，授权人须向Everest HK披露及提供由授权人所控制、对于全球范围内开发授权产品必要或合理有用的所有专有技术、数据及监管文件，及让Everest HK获用及向其转让由授权人所控制、对Everest HK于全球范围内制造XNW1011及授权产品必要或合理有用的所有专有技术。2021年9月13日被许可方：云顶新耀有限公司(“云顶新耀”)许可方：Providence Therapeutics , Holdings Inc. (“Providence”)两种预防或治疗性产品合作产品授权：云顶新耀与Providence已同意透过合营安排，合作研发两种预防或治疗性产品(“合作产品”)，据此，云顶新耀与Providence将各自拥有相关候选产品50%的全球权利。就此而言，Providence基于仅在合作产品地区内进行云顶新耀研究活动目的的所有授权知识产权，已向云顶新耀授出于合作产品地区内的免专利费、非独家授权。2020年4月1日合作双方：博瑞生物医药(苏州)股份有限公司(“博瑞医药”)和美国A公司(出于商业保密要求，化名为“A公司”)甲磺酸艾立布林注射液仿制药甲磺酸艾立布林在中国的化合物专利已于2019年6月16日到期。根据中国《专利法》和美国相关专利法律规定，博瑞医药与A公司合作开发甲磺酸艾立布林注射液仿制药处于产品的研发和注册阶段，适用“博拉例外条款”，不侵犯专利权。甲磺酸艾立布林在美国的化合物专利到期时间为2023年7月20日。除化合物专利外，原研公司还在美国布局有其他若干专利。除需符合美国FDA制定的药品审评审批政策外，仿制药需待相关专利到期，才可被美国FDA批准上市。在2023年7月20日前且未经美国FDA批准前，该甲磺酸艾立布林注射液仿制药产品不得上市。从上述几个实例中可以看出，交易双方会在药品技术交易协议中对专利目前的情况进行具体的陈述，且许可方被要求针对知识产权的归属，不存在权利负担和瑕疵，不存在争议等事项作出保证，对于研发成果的所有权归属也会进行明确的约定，以避免合作过程中因知识产权产生的纠纷。四、医药企业技术交易知识产权条款法律关注点(一)关注点一：背景知识产权归属通常来说，区别于技术转让会导致的专利权属变化，医药企业技术交易中被许可的专利，即背景知识产权在交易前后都归属于许可方，被许可方取得的权利是利用和实施专利，进行研发、生产、商业化等行为，对背景知识产权的归属一般不会产生影响。如果交易过程中存在被许可方要求进行背景知识产权的权利人变更登记，则许可方需考虑该知识产权转让模式是否符合原本双方协定的技术交易架构以及是否满足目前的交易对价情况。(二)关注点二：前景知识产权归属和许可在背景知识产权的基础上，许可方和被许可方各自进行研究和进一步开发而产生的前景知识产权的归属问题和后续的许可安排往往是条款约定和双方谈判的重点。前景知识产权的归属一般有以下三种情形：1.被许可方较为强势，有较为雄厚的研发实力和经验，且支付了相对较高的商业对价的，对于开发出可上市的药品有一定的把握和信心，则倾向于约定为被许可方所有。例如在上述中美华东和重庆派金的技术交易中，双方约定本次索马鲁肽合作项目产生的相关技术资料和研发成果，及包括但不限于临床批文、专利及后续的生产批文等的相关资产和知识产权所有权均归属于中美华东。2.被许可方与许可方谈判实力较为均衡，则可能要求约定为双方共同共有。例如在上述云顶新耀与Providence的合作中，云顶新耀与Providence将各自拥有相关候选产品50%的全球权利。3.许可方较为强势，其拥有的背景知识产权具有强大的市场竞争力，为研发提供了重要的支持，则约定为许可方所有，同时可能会继续授权给被许可方在一定范围和程度上进行使用的权利。无论是以上哪种情形，都需要在技术交易条款起草过程中明确具体地进行商议和约定，以减少后续因前景知识产权权属问题而产生的纠纷。(三)关注点三：知识产权陈述与保证虽然被许可方会对被许可的知识产权进行全面的尽职调查，但出于尽可能规避交易标的侵权风险以及自身利益的考虑，被许可方一般会要求许可方作出背景知识产权权利归属的保证以及承担在许可区域内不侵犯第三方知识产权的陈述和保证。该陈述和保证条款涉及许可方是否承担保证不侵犯第三方知识产权的义务、对保证的力度和范围的约定、以及由谁来承担因侵犯第三方知识产权而产生的赔偿责任和其他费用等，都是需要在协议中明确约定和双方谈判的重点。例如在上述中美华东和SCOHIA的技术交易中，SCOHIA保证在本次产品授权中，SCOHIA拥有相关专利以及技术的合法授权。标的产品不存在抵押、质押或其他第三人权利，不存在涉及有关资产的重大争议、诉讼或仲裁事项，亦不存在查封、 冻结等司法措施。实践中，许可方以被许可方对知识产权已做详尽的尽职调查为由不进行陈述与保证的情况通常难以与被许可方达成一致。在侵权赔偿责任方面，可能会约定在许可范围内的侵权由被许可方承担赔偿责任，而在许可区域外的侵权由许可方承担赔偿责任。(四)关注点四：知识产权被第三方侵权的处理在药品技术交易协议中，许可方和被许可方通常会约定在各自发现第三方侵权行为时有及时通知对方的义务，以尽可能减少因第三方侵权对许可的知识产权的不利影响和造成的利益损失。在实践中，发现第三方侵权行为后如果不积极采取诉讼、仲裁等措施使其停止侵权行为，会使许可的知识产权和相应的药品价值受损，因此应当重点谈判并在交易合同中明确约定：(1)许可方和被许可方中谁有权利和义务优先采取诉讼行动；(2)若一方没有积极履行该义务，另一方是否拥有代位权从而获得诉讼主体的资格并可向其追偿履行义务产生的费用；(3)是否约定在许可区域内的第三方侵权由被许可方采取诉讼行动，在许可区域外的第三方侵权由许可方采取诉讼行动；(4)诉讼费、律师费等费用是由提起诉讼的一方承担、专利权所有人承担还是双方共同承担；(5)第三方侵权维权诉讼胜诉后获得的侵权赔偿如何分配等。对于作为专利权人的许可方，在拥有专业的知识产权团队的前提下，我们倾向于建议许可方自己采取诉讼行动，以掌握对知识产权的主动权和控制权。五、医药企业技术交易知识产权条款和其他条款的衔接(一)和授权许可有效期条款的衔接我国发明专利权的有效期是20年，其中药品专利权的有效期有一定延长，授权许可的有效期可以与药品专利权的有效期挂钩，也可以根据被许可方商业付款的金额大小来进行相应约定。(二)和交易协议有效期条款的衔接在确定交易协议有效期时，会考量许可的知识产权的有效期，以许可的知识产权的有效期为限。然而，由于技术交易不止涉及研发的过程，还覆盖了生产和未来的商业化过程，即使许可的知识产权已经超过了保护期限，但仍然具有较高的市场价值和竞争力，难以被仿制，因此交易协议有效期有时会长于知识产权的有效期，可能约定为研发出的药品上市后进行商业化销售一定年份以后。我们了解到，在上述Everest Singapore和Accelerate关于EDDC-2214的授权许可协议中，授权许可协议自生效日期起生效，并将继续全面有效，直至最后一个专利期届满为止。(三)和交易协议违约终止条款的衔接无权利瑕疵和行使负担的许可的知识产权是药品技术交易顺利进行的关键前提，因此一般情况下，若许可的知识产权有严重的权利瑕疵，导致被许可方无法正常使用，违背了交易的目的，通常会在交易协议中将严重的权利瑕疵约定为重大违约和终止的情形。我们了解到，云顶新耀于2019年4月与Immunomedics, Inc(“Immunomedics”)订立授权许可协议，据此，Immunomedics向云顶新耀授出独家许可权以于特定地区(“有关地区”)开发及商业化TrodelvyTM(“授权产品”)，根据2022年8月15日的终止及过渡服务协议，云顶新耀及Immunomedics同意(i)终止由相关订约方就授权产品开发订立的授权许可协议及若干附属协议;(ii)云顶新耀向Immunomedics转让其与授权产品相关的全部知识产权、监管材料及其他资产;及(iii)云顶新耀提供过渡服务，使Immunomedics或其联属公司能够在有关地区开发及商业化授权产品，上述事项均须符合终止及过渡服务协议所载的条款及条件。由此可见，在交易协议终止时，仍需要就涉及的知识产权归属等问题进行约定。六、结语对拟引进的药品技术的知识产权尽职调查，包括对权属、权利范围及权利状态的基础核查，排除侵犯他人权利的FTO调查等可以大大降低技术交易的风险，使被许可方可以较为合规地使用许可的知识产权进行研发及未来商业化。如公开交易实例和上述分析所示，在起草技术交易协议的过程中，对涉及背景和前景知识产权、知识产权第三方侵权处理的条款等内容进行细致具体的约定，在一定程度上可以避免后续交易双方对知识产权的纠纷，实现真正的合作共赢。本文作者1.刘婷婷刘婷婷律师是上海市锦天城律师事务所资深律师，现为上海市律协医药健康研究会干事、威科先行医药行业智合规专家成员、中国合规专业人士协会会员等。刘婷婷律师自执业以来精耕于生命科学和医药健康领域，主要为跨国药械企业(包括但不限于阿斯利康、雅培、西门子医疗、默沙东、勃林格殷格翰、罗氏、百济神州、爱施健、美纳里尼、天境生物、邦耀生物等)、医疗机构(包括但不限于国内首家外资三甲综合性医院和顶级公立三甲医院)、医疗(生)集团、互联网医疗健康企业以及专投医疗药械项目的专业基金公司等提供投融资并购、药械技术交易和合作、监管合规及公司日常等法律服务，包括协助京新药业(002020)与德国Evotec公司签署合作协议、拓展EVT201全球授权范围等。联系电话：15216738527(同微信)联系邮箱：tinaliu@allbrightlaw.com2.周汝歆周汝歆律师是上海市锦天城律师事务所律师助理。周汝歆律师毕业于华东政法大学, 获得法学学士学位, 并于美国乔治城大学法学院获得法学硕士学位和证券与金融法证书。具有中国律师职业资格。周汝歆主要就生命科学与医疗健康、网络安全与数据合规、反垄断、反腐败及公司合规的日常事务提供法律服务。（备注：文章中脚注内容因外链限制已略”。）往期回顾医药企业技术交易实务系列文章之四—医药企业技术交易核心条款之许可范围医药企业技术交易实务系列文章之三—医药企业技术交易核心条款之许可技术或产品医药企业技术交易实务系列文章之二——医药企业技术交易架构设计医药企业技术交易政策背景及趋势——医药企业技术交易实务系列文章之一

2022年的创新药领域授权交易，最显著的一大变化是：从海外授权引进（In-licensing）新产品的热度急转直下。2022年，国内共产生125项授权许可交易：本土企业之间的交易有34项；从海外授权引进新产品的交易仅有57笔，相比2021年的105项（拓展阅读  2021授权交易：早期阶段产品受捧）明显减少；不过，本土企业授权海外（Out-licensing）的交易有34项，“出海”热仍在持续。国内企业的创新实力在近年来不断增强，并通过授权出海的方式寻求国际化转型，出海交易总额在2022年底被不断刷新。先是康方生物以最高50亿美元的总金额授出PD-1/VEGF双特异性抗体AK112，接着是科伦药业与默沙东达成2022年的第三次授权，7款ADC临床前在研药物的项目合作总金额达到94.75亿美元。授权出海的方式在自证创新实力的同时，还能回笼部分研发资金。相比之下，在资本“寒冬”里，不少传统药企和生物技术公司采取了保守的态度，暂停引进或少量引进差异化创新产品。授权引进1海外授权引进明显降温2022年，国内药企从海外授权引进的交易数额仅有57项，与2021年的105笔相比，下降近半数，新冠疫情带来的资本“寒冬”从交易数额中可见一斑。2021年以7笔交易占据数量榜首的再鼎医药，在2022年仅有一项引进交易——从Seagen公司引进了组织因子（TF）靶向ADC产品Tivdak（tisotumab vedotin）。该产品在2021年获得FDA批准治疗复发或转移性宫颈癌成人患者。再鼎已在国内启动了该产品的Ⅲ期临床研究。此外，在2021年获得超过3笔授权引进交易的联拓生物、冠科美博、北海康成、极目生物和创响生物，2022年均未有一笔交易进项。石药集团和恒瑞医药此前从国内生物技术公司中分别获得5款和4款产品以充实自身管线，2022年也未引进一款产品。但仍有部分公司在2022年收获颇丰。传统药企复星医药、翰森制药、华东医药、正大天晴、李氏大药厂分别有超过3项的许可引进交易，包括了从本土企业、海外授权引进的产品。其中，复星医药共达成了7笔交易，有4项与安进、复宏汉霖和柯菲平医药分别达成的是产品的商业化授权，另外引进的3款产品是独家开发权，主要在肿瘤和代谢内分泌领域，包括：1月，复星医药与英矽智能达成AI药物开发合作，并获得初步进展，启动了靶向QPCTL的ISM004-1057D化合物临床前研究；5月从VerImmune公司引进类病毒颗粒肿瘤免疫药物VERI-101在中国的独家开发及商业化权益；11月，其全资子公司万邦医药与Sirona Biochem签订合作协议，获得SGLT2 抑制剂TFC-039在中国开发治疗糖尿病的权利。另一方面，复星医药对研发的投入强度也非常可观，2022年前三季度的研发费用投入37.61亿元，同比增长19.36%。华东医药的2笔交易占据海外授权引进交易总额的前两名（拓展阅读 华东医药上月公布三宗大手笔交易）。从Heidelberg Pharma引进HDP-101、HDP-103等4款ADC产品进军ADC赛道，共付出9.3亿美元预付款和里程碑金额；与Kiniksa公司的协议中，获得两款自身免疫产品Arcalyst、Mavrilimumab，引入价格为2,200万美元的首付款，以及最高6.4亿美元的里程碑付款。华东医药一直积极开展新产品交易，并重点引进肿瘤和内分泌领域的产品。肿瘤方面，引进了FRα靶向ADC产品IMGN853在内的多款产品，还与英矽智能建立合作关系，共同开发针对不可成药靶点的小分子靶向药物。在内分泌领域，引进了口服GLP-1受体激动剂TTP273、GLP-1R/GIPR双靶点激动剂SCO-094，并通过收购道尔生物获得多款针对GLP-1R的多靶点药物。引进不同领域的交易，使这些传统药企在不同疾病技术领域都建立了相应的布局。2国内Biotech谨慎引进对于生物技术公司而言，尤其是初创企业，对管线的扩张会比较谨慎，更注重引进产品的技术创新和差异化竞争力，以及和企业自身管线的契合度。2021年成立的大睿生物（拓展阅读 大睿生物：打造核酸药物平台化生态圈），在2022年7月与赛诺菲达成全球独家授权，获得其小核酸药物平台的化学修饰和递送平台，以及四个未公开靶点的临床前候选药物。大睿生物已建立了核酸药物研发平台Razor。大睿生物首席执行官兼联合创始人史艺宾告诉研发客，大睿生物与赛诺菲的项目和平台具有很好的互补性，该合作能显著扩展和加速公司的小核酸药物管线在肝脏和非肝治疗领域的应用。由推动国内首款CAR-T产品奕凯达上市的王立群博士创立的星奕昂生物，在2022年分别与博雅辑因、百奥赛图达成合作协议，引入对方的基因组编辑筛选技术、RenMab平台开发的抗体序列，用于构建自身的iPSC-CAR-NK免疫细胞治疗产品。核药开发企业智核生物于2022年1月从瑞典Hober biotech引进Her-2靶点放射性显影剂ADAPT6，用于乳腺癌的早期诊断。放射性药物领域也成为了2022年资本市场关注的小焦点，辐联医药（拓展阅读 偶联不止ADC，还有RDC）、晶核生物、法伯新天、诺宇医药等核药开发企业都相继完成了新一轮的融资。相比之下，手握上市产品并有销售业绩进账的生物技术公司，在引进产品时更显信心。信达生物在2022年共有5项授权交易进账。是年8月与赛诺菲两度合作，引进CEACAM5靶向ADC产品SAR408701、重组人源IL-2变体SAR444245在中国的临床开发及商业化权益。信达表示将开展该两款产品与信迪利单抗的联合疗法。该联合用药研究可能为信达自身管线中的同靶点双抗——PD-1/IL-2双抗IBI-363的后期开发提供经验。信达生物自2022年3月被FDA拒绝信迪利单抗的上市申请后（拓展阅读 信迪利单抗FDA碰壁的背后），于是年11月宣布与礼来终止了关于信迪利单抗的海外授权协议，收回产品在中国以外地区的全球权益。不过，礼来与信达间的合作依然紧密。两者在2022年3月达成雷莫西尤单抗和塞普替尼在中国的独家商业化授权，此外，合作开发产品还有GLP-1R/GCGR双重激动剂IBI362以及利妥昔单抗生物类似药（达伯华）。新冠疫情的影响也促成了国内三项3CL蛋白酶抑制剂交易。云顶新耀从A*CCELERATE引进新冠口服药EDDC-2214的全球开发权；翰森制药与北京华益健康药物研究中心达成合作，引入GDI4405的全球开发、生产及商业化的独家权利，交易总额高达16.92亿元；上海医药与盐野义签订协议，引进Ensitrelvir在中国的商业销售权。从疾病角度看，肿瘤仍占授权许可交易的最大比重，其他受关注的领域有眼科、风湿免疫疾病。例如JAK抑制剂就有3项交易，分别是先声药业引进的LNK01001、祐儿医药引进的ATI-1777以及康哲药业从Incyte引入的外用JAK芦可替尼乳膏。中国的JAK市场在2022年收获颇丰，艾伯维的乌帕替尼和辉瑞的阿布昔替尼相继获批上市，安斯泰来的吡西替尼、辉瑞的利特昔替尼也递交了NDA上市申请。对外授权1传统药企凭实力“出海”研发客梳理发现，科伦药业、石药集团、先声药业、济民可信等处于创新转型中的本土传统药企，开始通过授权产品出海的方式，打开国际化市场。科伦药业在2022年与默沙东三度联手，授予对方多项自主研发的ADC药物：5月以14.1亿美元总金额授出Trop-2靶向ADC产品SKB264；7月以总价9.36亿美元授出一款治疗实体瘤的ADC药物，推测可能是靶向Claudin 18.2的 ADC SKB315；12月，默沙东再次从科伦引进7款不同的临床前ADC候选药物项目，付出1.75亿美元首付款和不超过93亿美元的里程碑金额，该笔交易以总额94.75亿美元占据2022年出海交易的榜首。可观察到的是，出海产品趋于早期化。石药集团授出的Claudin18.2靶向ADC产品SYSA1801、济民可信授予基因泰克的AR降解剂JMKX002992（拓展阅读 济民可信将口服AR降解剂全球开发及商业化权益独家许可给基因泰克）、先声药业与Almirall公司的交易产品SIM0278均处于临床前阶段。传统药企产品实现对外授权，是自身创新能力的体现，凭借自主研发实力获得青睐。科伦药业的管线布局了多款ADC项目，覆盖了HER2、Trop-2、Claudin 18.2，ADC技术自主研发实力在国内排名前列。SKB264已启动了治疗三阴性乳腺癌的Ⅲ期注册研究，并凭借Ⅱ期临床结果被CDE授予突破性疗法。科伦公布的最新数据显示，在55例可评估的TNBC患者中，SKB264获得40%的客观缓解率（ORR），80%的疾病控制率（DCR）。在PD-1扎堆的市场环境中，三生国健的自主研发产品609A仍能以数亿美元的总金额授权给Syncromune公司，用于肿瘤免疫联合疗法syncrovax™的开发。据三生国健公开资料，609A在早期动物模型的数据显示出比K药和O药更强的抗肿瘤活性。与跨国药企的合作，能拓宽产品的国际市场，提前回笼一部分资金，例如科伦在2022年半年报中表示，已确认从默沙东收到3.70亿元款项。此外，与跨国药企的合作还能实现双方优势互补。科伦于2022年7月获得SKB264联合帕博利珠单抗治疗实体瘤的IND批准，已启动了Ⅱ期研究，探索ADC与PD-1的联用疗法。罗氏的公开信息表示，济民可信的口服AR降解剂能与公司开发的晚期前列腺癌治疗方案达到互补作用。2国内Biotech技术平台获得青睐国内生物技术公司仍然是对外交易的主力军。与传统药企相比，国内生物技术公司授出不仅趋向早期阶段，更趋于新技术、新平台的授权。和铂医药自2022年11月成立全资子公司诺纳生物以来，已经与Moderna、Dragonfly Therapeutics以及科伦博泰等多家企业签订了许可协议。诺纳生物拥有Harbour Mice®全人源抗体转基因小鼠平台、HBICE免疫细胞衔接器双抗平台，能够提供一站式抗体即抗体的发现服务。多禧生物在2022年6月宣布与杨森制药达成合作协议，共同开发至多5款ADC新药。这是国内首个生物技术公司ADC技术平台的对外合作。合作中，杨森提供抗体，多禧生物提供ADC技术平台。和誉医药与礼来的合作中，负责利用其专有的药物研发平台，开发针对心脏代谢疾病等中新型且未公开靶点的小分子药物，礼来将提供与靶点关联的早期发现资料和疾病知识及技能。2022年3月，赛诺菲与天演药业达成25亿美元的合作协议，天演药业将提供安全抗体SAFEbody®技术，助力赛诺菲开发新一代的新型精准掩蔽型安全抗体（拓展阅读 十载天演，下一个Genmab？）。是年11月，赛诺菲再次与国内biotech合作，获得英矽智能的人工智能药物发现平台Pharma.AI的支持，用以推进不超过6个创新靶点的候选药物研发，合作协议的总额最高可达12亿美元。国内生物技术公司利用其创新研发平台，与拥有丰富疾病与药物发现经验的跨国药企合作，发挥各自优势，达到强强联合的效果。研发客还观察到，一些成立时间并不长的初创公司就有实力对外授权，扩充自身现金流的同时，还可借助国外企业将自身产品打入国际市场。比如，创立于2019年的礼新医药，在2022年7月宣布完成B轮融资交割，授权给Turning Point一款Claudin 18.2抗体偶联药物LM-302，获得2,500万美元首付款和1.95亿美元研发里程碑。下一篇年度盘点预告：2022备受关注的临床研究失败案例总第1794期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com