A Global Phase 3 Open-Label Extension Study to Assess the Long-Term Safety, Tolerability, and Efficacy of Intravenous AOC 1001 for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1

A Global Phase 3 Open-Label Extension Study to Assess the Long-Term Safety, Tolerability, and Efficacy of Intravenous Delpacibart Etedesiran (abbreviated del-desiran, formerly AOC 1001) for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1

开始日期2025-07-25

申办/合作机构

Avidity Biosciences, Inc.

NCT06411288

/ Active, not recruiting临床3期

A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Global Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenous AOC 1001 for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1

A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Global Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenous Delpacibart Etedesiran (abbreviated del-desiran, formerly AOC 1001) for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1

开始日期2024-05-30

申办/合作机构

Avidity Biosciences, Inc.

NCT05479981

/ Completed临床2期

A Phase 2 Extension Study to Evaluate the Long-Term Safety, Tolerability, Efficacy, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of AOC 1001 Administered Intravenously to Adult Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) Patients

AOC 1001-CS2 (MARINA-OLE) is a Phase 2 extension of the AOC 1001-CS1 (MARINA) study to evaluate the safety, tolerability, efficacy, pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple-doses of AOC 1001 Administered Intravenously to Adult Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) patients

开始日期2022-08-04

申办/合作机构

Avidity Biosciences, Inc.

100 项与 Delpacibart Etedesiran 相关的临床结果

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100 项与 Delpacibart Etedesiran 相关的转化医学

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100 项与 Delpacibart Etedesiran 相关的专利（医药）

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项与 Delpacibart Etedesiran 相关的文献（医药）

2026-12-31·mAbs

Antibodies to watch in 2026

Review

作者: Pinto, Kieran ; Kapoor, Vaishali ; Kaplon, Hélène ; Crescioli, Silvia ; Reichert, Janice M. ; Chenoweth, Alicia ; Hsu, Yu-Shin

The Antibodies to Watch article series provides annual updates on commercial late-stage clinical development, regulatory review, and marketing approvals of antibody therapeutics. Since the first article was published in 2010, the late-stage pipeline has grown from 26 antibody therapeutics to over 200, while during the same time numerous molecules in late-stage studies either transitioned to regulatory review and were approved or were terminated. In this installment of the series, we recap first marketing approvals granted to 19 antibody therapeutics in 2025, discuss 26 molecules currently in regulatory review, including the bispecific antibody-drug conjugate izalontamab brengitecan, and predict which molecules of the 209 currently in the commercial late-stage pipeline might transition to regulatory review by the end of 2026. Most antibody therapeutics in the latter category are for non-cancer indications (16/21, 76%) and have a conventional format (13/21, 62%), but the category also includes numerous antibody-oligo or -drug conjugates, such as delpacibart etedesiran, delpacibart zotadirsen, zeleciment rostudirsen, sonesitatug vedotin, trastuzumab pamirtecan, and ifinatamab deruxtecan, as well as the bispecific petosemtamab. As antibody therapeutics development is a global enterprise, we also discuss trends in annual first approvals granted to antibody therapeutics in any country since 2010, stratified by the antibody's country of origin, documenting the notable increases in the total number of first approvals and those approved first in China. Finally, to benchmark the time typically required for clinical development and regulatory review, we calculated this period for recently approved antibody therapeutic products stratified by their therapeutic area, mechanism of action, format, and country of origin. Our data show that the development and approval period were typically ~6 years, but on average this period was shorter for China-originated products.

2026-03-01·MOLECULAR THERAPY

Delpacibart etedesiran improves the molecular pathology of myotonic dystrophy type 1 in the phase 1/2 MARINA study

Article

作者: Delos Santos, Nathaniel ; Zhu, Yiming ; Meng, Qingying ; Younis, Husam S ; Thornton, Charles A ; Johnson, Nicholas E ; Tai, Li-Jung ; Flanagan, W Michael ; Kwan, Tanya T ; Burke, Rob ; Levin, Arthur A ; Malecova, Barbora

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a rare, autosomal dominant, progressive neuromuscular disease caused by the expansion of CTG repeats in the DM1 protein kinase (DMPK) gene. Expanded CUG repeats in the mutant DMPK transcript bind and sequester splicing factors, especially in the muscleblind-like (MBNL) family, leading to misregulated alternative splicing of mRNA, which is the main driver of DM1 pathology. We designed an antibody-oligonucleotide conjugate (AOC), delpacibart etedesiran (del-desiran), to deliver a DMPK-targeting small interfering RNA to muscle via transferrin receptor 1-mediated cell internalization. Del-desiran reduced mutDMPK mRNA expression, increased estimated levels of functional MBNL, and corrected disease-associated mis-splicing in a dose-dependent manner. The extent of increase in functional MBNL was associated with consistent trends toward muscle function improvement, confirming del-desiran's mechanism of action and supporting its development as a treatment for DM1. The translation of its pharmacodynamic activity from preclinical models (patient-derived myotubes and Macaca fascicularis [cynomolgus monkeys]) to patients with DM1 demonstrates del-desiran's consistency across species and reveals the potential broad utility of the AOC platform in further neuromuscular diseases.

2025-12-01·NEUROBIOLOGY OF DISEASE

From molecular convergence to clinical divergence: Comparative pathogenic mechanisms and therapeutic trajectories in C9orf72-ALS/FTD and myotonic dystrophy

Review

作者: Alberti, Claudia ; Sansone, Valeria Ada ; Parente, Valeria ; Corti, Stefania

Short tandem repeat expansions in C9orf72, DMPK, and CNBP genes cause amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia (ALS/FTD) and myotonic dystrophy types 1 and 2 (DM1/DM2), respectively. Despite distinct clinical phenotypes, these disorders share convergent molecular mechanisms with tissue-specific vulnerability, offering a framework to inform precision therapeutic strategies. Shared pathogenic features include nuclear RNA foci sequestering RNA-binding proteins that disrupt splicing, and repeat-associated non-AUG translation generating toxic dipeptide repeat proteins. In C9orf72, GGGGCC repeats form RNA-driven condensates, including protein-free condensates, via G-quadruplex formation. Evidence also implicates autophagy-lysosome and mitochondrial dysfunction, suggesting a potential "two-hit" loss/gain-of-function model. Clinically, C9orf72 expansions primarily affect motor neurons and frontotemporal circuits, with ALS progression typically occurring over 2-5 years. Conversely, myotonic dystrophy manifests as a muscle-predominant multisystem disorder progressing over decades. Genomic instability contributes to disease variability, with anticipation and parent-of-origin effects strongest in DM1, not confirmed in DM2 and controversial in C9orf72. Sequence interruptions modulate repeat stability and phenotype, influencing diagnostic interpretation. Therapeutic development has yielded contrasting outcomes. Antisense oligonucleotides targeting C9orf72 achieved target engagement and reduced dipeptide repeat proteins but failed clinically, potentially due to sense-strand selectivity and persistence of TDP-43 pathology. In contrast, RNA-targeting conjugates for DM1 (delpacibart etedesiran and DYNE-101) received FDA Breakthrough Therapy designation. Therapeutic success depends on tissue accessibility and addressing both shared and circuit-specific pathogenic cascades. While nuclear RNA targets appear druggable in myotonic dystrophy, the bidirectional transcription and compartmentalized pathology of C9orf72 ALS/FTD may require multi-targeted approaches for precision medicine.

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项与 Delpacibart Etedesiran 相关的新闻（医药）

2026-04-22

·美迪西Medicilon

BIONNOVA论坛速递：黄奡博士深度分享AOC技术实践，美迪西荣膺“产业赋能先锋奖”

4月22日，第七届BIONNOVA生物医药创新者论坛暨展览会在上海张江科学会堂盛大启幕！作为生物医药领域极具影响力的年度行业盛会，本届论坛汇聚全球顶尖专家、领军企业与创新研发机构，围绕核酸药物、细胞与基因治疗、抗体药物、小分子创新等前沿赛道展开深度研讨，共探产业创新突破与临床转化新机遇。展会现场，美迪西亮相T24展台，凭借AOC、核酸、XDC、多肽、CGT、PROTAC、抗体、mRNA疫苗等技术服务平台，吸引众多行业同仁、专家学者与合作伙伴驻足交流、深度对接，展台人气火爆、洽谈氛围热烈，成为展会现场焦点之一。荣誉登榜美迪西斩获“产业赋能先锋奖” 在行业论坛上，备受瞩目的BIONNOVA AWARDS奖项正式揭晓。美迪西凭借其新分子药物研发服务平台及651件IND赋能成果，从众多参评企业中脱颖而出，成功斩获“产业赋能先锋奖”。这一荣誉不仅体现了行业对美迪西新分子技术服务平台能力的高度认可，更是对其深耕临床前研究、助力新药出海的的有力彰显。关于BIONNOVA AWARDS 该奖项由BIONNOVA组委会发起，秉持公开、公平、公正原则，覆盖生物医药全产业链，由产业链各环节专家、企业代表组成专业评审团，从创新性、商业化潜力、可持续发展力、团队实力、行业影响力五大维度综合评审，权威性备受行业认可。其中，本次产业赋能先锋奖重点表彰为生物医药研发、生产全流程提供关键支持的CRO/CDMO服务商，聚焦技术能力、服务创新及对产业效率的提升，权威性备受行业认可。技术引领黄奡博士详解AOC全流程研发实践在本届论坛开设的“核酸药物研发突破”专题论坛上，美迪西核酸药物平台负责人黄奡博士受邀带来核心主题报告《抗体-寡核苷酸偶联物技术实践：偶联化学、DAR控制与表征分析》，系统拆解AOC从研发原理、工艺开发到质量表征的全流程关键技术，为行业提供可落地、可规模化的实践路径。 01 AOC技术：突破核酸药物肝外递送的核心方向黄奡博士指出递送是核酸药物研发的核心瓶颈。传统可电离脂质载体存在剂量依赖性毒性，高剂量siRNA临床应用受限；GalNAc仅实现肝细胞精准递送，无法覆盖肌肉、中枢神经（CNS）等肝外组织。抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）凭借抗体的组织特异性靶向能力，成为突破核酸药物肝外递送的关键技术方向。与ADC相比，AOC在连接臂设计、载荷特性、适应症布局上差异显著，更强调血浆稳定性，以不可裂解连接臂为主，同时需严格控制DAR以降低寡核苷酸高负电性对抗体分布与功能的影响。 AOC技术历经30年迭代，从早期随机偶联、DAR不可控，逐步升级为定点偶联、均一性可控的第二代技术，目前AOC 1001、DYNE-251等多款候选药物已进入临床阶段，TfR1介导的肌肉靶向递送成为当前临床开发主流。 02 AOC偶联化学策略：实现精准修饰的核心路径在多元化偶联化学策略方面，黄奡博士结合美迪西实战经验，重点介绍了适用于AOC开发的马来酰亚胺-巯基偶联、点击化学（DBCO-叠氮）、氨基-寡核苷酸-抗体偶联（AOAC）及基于抗体Ser124位点突变的定点偶联等多样化偶联体系。其中马来酰亚胺-巯基偶联因易实现、重复性高成为首选。抗体Ser124位点突变定点偶联技术可避免酶反应干扰，获得高纯度均一产物。这两种偶联技术是当前最优研发路径。 03 DAR控制与表征：保障AOC质量的核心方法在DAR控制与纯化技术实践上，黄奡博士强调DAR是AOC最关键的质量属性之一，直接影响药物活性、安全性、药代等。由于核酸载荷的高负电性，DAR会显著影响AOC的理化性质与药代动力学。美迪西通过阴离子交换色谱技术，可高效纯化并精确分离不同DAR值（如DAR1，DAR2）的组分。结合AEX、SEC等多维分析手段，可对AOC的分子量、DAR值、纯度及结构完整性进行精准表征与质控，确保产品的均一性与可靠性。服务平台美迪西赋能AOC全流程研发美迪西已建立RNAi-AOC研发服务平台，面向肝外靶向递送需求，覆盖从序列设计、寡核苷酸制备、抗体-寡核苷酸偶联，到纯化表征与体内外评价的全流程开发，助力项目快速推进至IND与临床阶段。 💡序列优化（MOD平台）：预测最优沉默窗口，综合结构可及性、特异性与跨物种同源性分析，高效输出适用于AOC开发的siRNA/ASO候选序列。 💡寡核苷酸规模化合成：具备从OD到 mg、g级别的寡核苷酸合成与纯化能力，可为AOC开发提供高质量oligonucleotide payload，并支持不同阶段的工艺放大与样品供应。 💡AOC 纯化与高分辨表征分析：配备 AEX、SEC、UPLC-MS、TOF 等分析纯化平台，可用于偶联产物纯化、DAR 分布分析、分子量确认及杂质表征，支持 AOC 产品质量研究与工艺优化。 💡从分子构建到体内外评价的闭环开发：整合化学修饰、偶联工程、分析表征及体内DMPK/药效评价能力，形成面向肝外递送 AOC 分子的端到端研发支持体系，加快候选分子的发现、筛选与转化。诚邀您莅临美迪西T24展台 MEDICILON 📅 2026年4月22—23日 📍 上海张江科学会堂·T24展台（美迪西）期待与您共话生物医药创新未来！关于美迪西美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，专注于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研发服务。公司构建了覆盖药物发现、药学研究至临床前研究的一站式综合研发平台，并在ADC、核酸、多肽、CGT、Protac、抗体等前沿领域搭建了服务平台。公司建立了符合国际规范的质量体系，已获得中国NMPA、美国FDA、欧盟OECD等GLP认证以及AAALAC国际认证。目前，公司在国内外拥有近8万平方米研发实验室。至2025年末，公司已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有651件IND获批临床，携手国内外合作伙伴共同推动药物创新突破。美迪西将继续立足全球，聚力创新，为人类健康贡献力量！欢迎访问公司官网 www.medicilon.com.cn 了解更多详情。

2026-04-17

·TheInnovation创新

The Innovation Drug Discovery | 治疗性寡核苷酸照进现实：聚焦siRNA与ASO新药研发进展与突破

随着化学修饰的突破与递送系统的迭代，曾经被学术界和工业界认为“充满风险”的寡核苷酸药物，正在以惊人速度重返舞台中央。以小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）为代表的寡核苷酸药物正掀起继小分子药和抗体药之后的第三次药物革命浪潮。导读本文并不试图面面俱到地复述已有知识，而是希望以“重访”的视角，系统梳理这一领域的技术演进路线——从基础机制、化学修饰、GalNAc肝脏递送，到我们尤为关注的受体介导的肝外递送系统和双重靶向策略，再到最后探讨未来该往何处去。图1 受体介导的肝外递送系统及双重靶向策略 1 作用机制 siRNA主要通过RNA诱导的沉默复合物（RISC）实现基因沉默：进入细胞后双链解开，引导链与Ago2蛋白结合形成活性RISC，精准切割互补靶mRNA（图2）。ASO则通过RNase H1依赖的mRNA降解和剪接调控发挥作用：与靶mRNA杂交形成DNA-RNA双链，招募RNase H1切割RNA链；或利用空间位阻干扰剪接体识别，改变剪接模式或阻断翻译。图2 siRNA和ASO的作用机制 2 化学修饰裸核酸面临稳定性差、免疫原性高等难题，化学修饰是解决关键。硫代磷酸酯（PS）修饰将磷酸骨架中的氧替换为硫，增强核酸酶抗性。核糖修饰方面：siRNA常用2'-O-甲基（2'-OMe，降低免疫原性）和2'-氟（2'-F，提高亲和力）修饰；ASO领域以2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）和锁核酸（LNA）修饰为代表，LNA通过构象锁定大幅提升靶标亲和力（图3）。这些修饰为寡核苷酸药物的稳定性与有效性奠定基础。图3 单体核苷酸的化学修饰策略 3 递送系统肝脏递送已通过GalNAc偶联取得显著成功。肝外递送（肌肉、中枢神经系统、肺、肾等）仍是核心挑战，受体介导策略被视为突破口（图4）。图4 受体介导的寡核苷酸递送系统肌肉：转铁蛋白受体1（TfR1）在骨骼肌高表达。抗体核酸偶联（AOC）药物取得重要进展：Avidity的AOC 1001预计2026年下半年提交上市申请；Dyne的DYNE-101计划2026年上半年提交加速批准。环肽优势明显：Ionis/Bicycle的双环肽偶联物在小鼠股四头肌实现71% mRNA降低；Eli Lilly达约60%。此外，Arrowhead的ARO-DM1（靶向整合素αvβ6）在非人灵长类中单次给药超80% DMPK mRNA沉默，已进入Ⅰ期临床。中枢神经系统：血脑屏障（BBB）是主要障碍。全身性给药能进入人脑深部并提升依从性，TfR1发挥关键作用。Arrowhead的TRiM™ BBB平台采用TfR1特异性Fab片段，通过皮下注射将siRNA递送至人脑深部，其ARO-MAPT在非人灵长类中实现85% MAPT mRNA沉默，效果持续超三个月，是皮下注射AOC的代表性案例。Denali的OTV平台（工程化TfR1抗体）使脑内ASO浓度提升超10倍，DNL628已进入Ⅰ期临床；Eli Lilly采用全长TfR1抗体，单次静脉注射超80% APP mRNA沉默。肺、脂肪、肾脏：Arrowhead的αvβ6肺靶向平台（吸入）在大鼠中实现90% RAGE沉默，ARO-RAGE已进入Ⅰ期临床；脂肪方面，双脂修饰技术在非人灵长类中实现超95% ALK7沉默，联合低剂量司美格鲁肽减重效果显著；多家机构围绕巨蛋白（megalin）和NPR受体开发肾脏靶向平台，皮下给药实现约70%靶基因沉默。 4 双靶策略慢性疾病涉及多通路交互，单靶点易耐药。双靶向寡核苷酸药物能同时沉默两个基因，协同实现调控。设计策略：单链设计以Brogidirsen为代表，两条12-mer序列直接连接，诱导外显子跳跃，不增加制造成本。双链设计广泛应用于双靶向siRNA：一种通过核苷酸连接子连接两个siRNA，进入体内后切割释放；另一种寻找共有序列，如靶向YAP1和WWTR1的17个核苷酸保守区域，实现超80%同时沉默。三链设计通过化学或核酸连接子连接正义链，Arrowhead优化连接子在猴模型中实现PCSK9与ApoC-III双重沉默（图5）。图5 双靶寡核苷酸设计策略临床进展：多个药物进入临床。Arrowhead的ARO-DIMER-PA（PCSK9/ApoC-III）用于心血管疾病，处于临床Ⅰ/Ⅱa期；SiranBio的SA1211（HBV/PD-L1）用于慢性乙肝，Ⅰ期已完成首例给药；Sirnaomics的STP705（TGF-β1/COX-2）用于肿瘤，Ⅱ期最优剂量组肿瘤细胞完全清除率达90%。双靶向策略在心血管、感染、肿瘤等领域展现出解决单靶点难题的巨大潜力。总结与展望寡核苷酸药物的未来发展呼唤多维突破：安全性方面需警惕siRNA种子区域引发的脱靶、肝/肾毒性及免疫紊乱等副作用；肝外递送仍受限于理想受体匮乏及配体成本高，小分子虽具成本优势但亲和力不足，需借助多价设计及脂肪酸链/PEG修饰；新受体发现可整合多组学与深度学习加速筛选；化学修饰将迈向AI辅助的高通量筛选与生物催化生产。此外，双靶向药物面临脱靶风险、信号通路交互及制造复杂性等挑战，需系统优化连接子、探索协同机制，并解决剂量优化与患者分层问题。跨学科协作是推动临床转化的关键。责任编辑王炳锐华中农业大学青琳森中国科学院成都生物研究所扫二维码阅读原文原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-drugdisc.2026.100007 本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Drug Discovery第1卷第1期发表的Review文章“Therapeutic Oligonucleotides Revisited: Focus on siRNA and Antisense Technologies” (投稿: 2026-01-20；接收: 2026-04-06；在线刊出:2026-04-14)。 DOI：10.59717/j.xinn-drugdisc.2026.100007 引用格式：Chen L., Xu J., Li J., et al. (2026). Therapeutic Oligonucleotides Revisited: Focus on siRNA and Antisense Technologies. The Innovation Drug Discovery 1: 100007. 作者简介刘观赛中科院上海有机化学研究所有机化学博士，现任成都先导药物开发股份有限公司高级副总裁。马慧勇美国堪萨斯大学药物化学博士，现任成都先导药物开发股份有限公司药物化学高级总监。创办新刊 April 27,2026 ▲点击图片阅读原文 April 28,2026 ▲点击图片阅读原文 On the way ▲点击图片阅读原文 August 26,2026 ▲点击图片阅读原文 On the way ▲点击图片阅读原文 On the way ▲点击图片阅读原文 On the way ▲点击图片阅读原文招聘编辑 ▲点击图片阅读原文青年编委招募 ▲点击图片阅读原文 2026创新地学论坛会议通知 ▲点击图片阅读原文往期推荐空间转录组数据解析：细胞群体空间特征推动发育、癌症和药物研究 ► 点击阅读 AI助诊新突破：基于细胞学的深度学习揭秘未知原发癌症的起源 ► 点击阅读 CAR-T细胞疗法在儿童难治性系统性红斑狼疮中成功应用 ► 点击阅读外周T细胞淋巴瘤的精准诊断和治疗：从致病机制到创新疗法 ► 点击阅读基于基因编辑的类风湿关节炎过继细胞疗法 ► 点击阅读多组分反应模块化合成平台驱动高活性抗癌共价分子的发现及机制研究 ► 点击阅读蛋白降解靶向嵌合体介导的程序性细胞死亡调控：从分子机制到治疗突破 ► 点击阅读支链脂肪酸抑制造血干细胞非经典炎症小体活化和细胞焦亡，维持造血稳态 ► 点击阅读 “看”见不同：高环境敏感度远红泛膜探针实现亚细胞膜异质性的多维精准解析 ► 点击阅读人工智能虚拟细胞（AIVC）：精准肿瘤学的跨尺度计算新框架 ► 点击阅读新型EGFR抑制剂设计开发突破非小细胞肺癌罕见突变治疗瓶颈 ► 点击阅读从“局部编辑”到“整体移植”：细胞编辑如何赋予生物 “超能力”？ ► 点击阅读 The Innovation Drug Discovery 期刊简介 The Innovation Drug Discovery 是The Innovation 与成都中医药大学联合创办的在药物发现领域的姊妹刊，通过开放获取（Open Access）的方式面向全球发表创新、严谨和前沿的重要药物发现研究进展。The Innovation Drug Discovery 由University of Strasbourg的 Jean-Marie Lehn教授（诺贝尔化学奖得主）、中山大学陈新滋教授（中国科学院院士）和成都中医药大学陈士林教授（中国工程院院士）共同担任主编。 Website： https://www.the-innovation.org/the-innovation-drug-discovery Submission： mc03.manuscriptcentral.com/innovation-drugdisc For Authors： https://www.the-innovation.org/the-innovation-drug-discovery/authors Email： drugdiscovery@the-innovation.org 期刊简介扫二维码 | 关注期刊官微 The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press 于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球83个国家；已被175个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有200位编委会成员，来自22个国家；50%编委来自海外(含39位各国院士)；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ, ADS, Scopus, PubMed, ESCI, INSPEC, EI, 中科院分区表(1区TOP), OARL等收录。2024年CiteScore为53.4；2024年影响因子为25.7(5 year lmpact Factor=40.2)。2023年6月25-28日，四本姊妹刊(The Innovation Life、The Innovation Geoscience、The Innovation Materials、The Innovation Medicine)联袂创刊；2024年2月26日，第五本姊妹刊The Innovation Energy出版创刊号。这五本姊妹刊已被Google Scholar, CAS, Scopus, DOAJ, OARL等数据库收录。2025年11月10日，第六本姊妹刊The Innovation Informatics出版创刊号。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation刊群在海内外各平台推广作者文章。期刊官网： www.the-innovation.org www.cell.com/the-innovation 期刊投稿（Submission）： www.editorialmanager.com/the-innovation 商务合作（Marketing）： marketing@the-innovation.org Logo | 期刊标识 See the unseen & change the unchanged 创新是一扇门，我们探索未知；创新是一道光，我们脑洞大开；创新是一本书，我们期待惊喜；创新是一个“1”，我们一路同行。 The Innovation (2026) 第7卷第4期第7卷第3期第7卷第2期第7卷第1期 The Innovation 姊妹刊 (2026) 药物发现第1卷第1期信息科学第2卷第1期能源科学第3卷第1期生命科学第4卷第1期地球科学第4卷第1期材料科学第4卷第1期医学科学第4卷第1期 The Innovation journals (2020-2025) ▲ 点击图片阅读原文赞助单位

siRNA寡核苷酸信使RNA

2026-04-17

·博药

小核酸疗法的下一代递送系统

作为继小分子药物、单克隆抗体之后的第三波制药革命，小核酸药物（siRNA、ASO、miRNA等）凭借基因层面精准调控、靶点覆盖广、长效治疗的核心优势，在全球范围内的研发管线呈爆发式增长，获批药物快速覆盖罕见病、心血管代谢、肝病等领域，正式迈入规模化商业化阶段。然而，小核酸分子易被核酸酶降解、负电荷难以跨膜、全身脱靶毒性高等固有缺陷，使得小核酸递送系统成为制约行业发展的核心“卡脖子”难题。 2026年，全球小核酸产业迎来技术迭代与临床转化的双重关键节点，以肝外靶向、全域递送为核心的下一代递送技术集中突破，将彻底重构小核酸药物的治疗边界与产业格局。 siRNA疗法的革命与递送系统的核心地位本质上，小核酸疗法是一种从“治标”到“治本”的跨越式疗法，其直接作用于RNA、沉默或调控致病基因表达，不依赖蛋白质结构，理论上可靶向人类基因组中所有基因，解决了小分子、抗体无法触及的“不可成药”靶点（如转录因子、非编码RNA、重复序列），实现从源头阻断致病蛋白合成，是继小分子、抗体之后的第三大药物革命。但同时，小核酸药物也存在先天致命缺陷，裸露的小核酸分子在进入体循环后往往会面临诸多障碍，没有高效、安全、靶向的递送系统，小核酸（siRNA、ASO、miRNA等）仅能停留在实验室分子阶段：稳定性差：血清中富含的核酸酶会迅速降解未经修饰的siRNA分子。肾脏快速清除：如siRNA等小核酸疗法的分子量较小（约13-15kDa），易于通过肾小球滤过而被快速清除出体外。细胞膜穿透性差：小核酸分子携带大量负电荷，且亲水性强，难以穿透带负电荷且为脂质双分子层的细胞膜。内体逃逸困境：即使通过内吞作用进入细胞，siRNA分子也会被包裹在内体中，若不能成功逃逸到细胞质，其将被运送到溶酶体中降解。免疫原性：外源性的双链RNA可能被机体的模式识别受体（如TLRs）识别，从而激活先天免疫反应，引发不良副作用。因此，一个能保护siRNA、延长其体内半衰期、介导其靶向递送至目标组织和细胞、并促进其有效进入细胞质的递送系统对于小核酸药物而言，明显是实现治疗潜力的先决条件和核心技术所在。甚至可以说，小核酸药物的研发史，在很大程度上就是一部递送系统的创新史。第一代递送系统：LNP平台脂质纳米粒（LNP）是由磷脂组成的脂质纳米颗粒，将mRNA包载其中，可保护mRNA免于递送过程的酶降解和免疫系统的清除，促进其跨膜转运且在细胞质中释放mRNA用于翻译蛋白，中和抗体实现机体免疫。以LNP为载体的递送技术极大地提高了mRNA在各类疾病领域应用的可能性，而作为小核酸递送首个获得成功的平台，LNP（脂质纳米颗粒）是非病毒核酸递送的核心技术，历经了从实验工具到临床重磅药物平台的四代演变：萌芽期（1980s）：Lipoplex的首次发现 1987年，Felgner团队合成DOTMA阳离子脂质，首次实现非病毒方式将DNA递送入哺乳动物细胞，开创脂质递送先河。但阳离子脂质在生理pH下持续带正电，易激活补体、引发免疫毒性与快速清除，无法用于全身给药。突破期（1990s—2010s）：LNP递送技术的初步成型 20世纪90年代，加拿大温哥华生化学家PieterCullis及其团队采用“可电离阳离子脂质（IonizableCationic Lipid）”来产生脂质的不对称，成功将小片段DNA包载到脂质囊泡中（尚无法确定是否为脂质体），2005年后，Cullis团队合成数百种可电离脂质，将肝脏siRNA递送效率提升3个数量级，奠定LNP工业化基础。临床验证期（2018）：首款LNP核酸药物上市 Alnylam的Onpattro（patisiran）成功获FDA批准上市，成为全球首个利用LNP递送技术的小核酸药物，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此，LNP可安全、高效将核酸递送至肝脏靶细胞的作用得到有效证明，LNP递送技术也正式完成了从实验室到临床的关键跨越。图片来源：MCE抑制剂爆发期（2020至今）：LNP技术的全球普及彼时，辉瑞与BioNTech的BNT162b2、Moderna的mRNA-1273等多款使用LNP递送技术的mRNA疫苗获批，验证了LNP的大规模生产、高效递送与安全性，成为核酸药物/疫苗的黄金递送平台，将该技术正式推向世界顶端。结构上，LNP通常由四种核心脂质成分构成，即可电离阳离子脂质、辅助脂质（如DSPC）、胆固醇和聚乙二醇化脂质，四者协同实现递送闭环。具备抵御核酸酶、精准靶向、低免疫原性、高安全性、灵活可编程、规模化生产等多项核心优势。图片来源：药物递送整体来看，LNP递送技术历经40年演进，以可电离脂质为核心、四组分协同，解决了核酸易降解、难入胞、毒性高的三大难题，从罕见病siRNA到新冠mRNA疫苗，已成为核酸药物与基因治疗的核心支撑平台，未来将在肿瘤、遗传病、传染病等领域持续突破，推动生物医药进入“核酸治疗新纪元”。第二代递送系统：GalNAc递送平台正如前文所讲，LNP作为第一代小核酸递送系统存在“静脉输注与潜在免疫原性”的局限性，而为了克服这两大局限性，研究人员开发了GalNAc偶联技术。该技术是将三价的GalNAc配体通过化学连接子直接偶联到经过化学修饰的siRNA分子上，并利用其多种独特优势实现三大特异性：靶点特异性：由于去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）仅高表达于肝实质细胞，而ASGPR与GalNAc又存在高度亲和力，因此可实现100%肝脏特异性富集，避免脱靶组织毒性。多价高效结合：三价GalNAc簇与ASGPR多价结合，理论上可快速触发网格蛋白介导内吞，而在内体酸性环境下，GalNAc与受体解离，受体循环回细胞膜，持续摄取药物，大幅提升胞内药物浓度。胞内长效沉默：当小核酸载体在内体缓慢释放，并进入胞质之后，可加载至RISC复合物，实现数月长效基因沉默（单次给药维持3–6个月），显著降低给药频率。而针对GalNAc的技术发展，其也可分为三大发展阶段，早期因核酸骨架不稳定、单价GalNAc亲和力不足，体内沉默效率极低，难以成药。直至后来，核酸骨架全化学修饰，大幅提升了核酸酶稳定性、降低免疫原性；采用三价GalNAc簇，大幅提升单体亲和力，实现高效、特异性肝细胞摄取，且皮下注射即可起。 2019年Alnylam的Givosiran获批，成为历史上首个获批采用GalNAc偶联技术的siRNA药物，而GalNAc技术也凭借其卓越的肝脏靶向效率、安全性和用药便利性，成为当前siRNA药物开发的主流和首选（2019年之后获批的siRNA药物均采用了该技术）。第三代递送系统：百花齐放从LNP递送技术助力小核酸药物首次在疾病领域得到应用，到GalNAc递送技术克服诸多局限性成为当下小核酸药物开发的主流，接连的成功让小核酸让肝脏递送越来越轻松。但同时，这也为小核酸领域的发展带来了一个尴尬的现实，即目前所有商业化的小核酸产品几乎都为肝脏靶向品种，对于中枢神经系统（CNS）、肾脏、肺、心脏、脂肪组织等肝外器官，现有递送系统却面临巨大挑战。而面对肝外靶向递送，其主要难点有三：一者，肝外细胞表面缺乏类似ASGPR的高表达特异性受体。二者，许多组织存在生理屏障（如血脑屏障、黏液层），导致目标组织吸收效率较低。三者，肝外递送可能带来脱靶效应和免疫原性风险等安全性问题。但随着小核酸领域的发展，越来越多资本与研发人员认识到，领域要想将肝内靶点上的成功继续复制到更多疾病之上，肝外靶向成为其不得不逾越的壕沟，而在此背景之下，以肝外递送、低免疫原性、多组织精准靶向为核心的第三代递送系统，全面突破前两代技术的局限，形成多技术路线并行的创新矩阵，成为2026年行业核心突破方向。目前来看，第三代递送系统整体成员构建庞杂，且多处于研究与临床前期阶段，其中包含外泌体递送、AOC、C16脂质修饰等多种递送方式。此外，脂质纳米颗粒（LNP）、外泌体、聚合物载体等新型递送系统不断迭代，进一步拓宽了小核酸的靶向组织范围，使其逐步突破肝脏局限，向肾脏、肌肉、中枢神经系统、肿瘤组织等延伸。 ① 外泌体递送所谓外泌体，即细胞分泌的直径为30-150nm的细胞外囊泡，天然具有生物相容性、低免疫原性和跨生物屏障的能力，使其成为理想的核酸递送载体。研究证据表明，外泌体是小核酸药物递送的良好载体。相较LNP、GalNAc等传统核素递送方式具有三大核心优势：安全性更高：首先，外泌体通常由宿主细胞内源性产生，免疫原性极低；其次，无病毒整合参与，无明显毒副作用，适合长期用药。肝外靶向性：外泌体能穿透血脑屏障、肿瘤屏障，直达大脑、肺部、肌肉，且可工程化修饰，靶向脑/肺/心脏/肿瘤，告别“只盯肝脏”。效率更高：膜融合释放，避免溶酶体截留，工程化改造后，载量提升3个数量级，靶向大幅提升。而对于其递送小核酸的完整机制，其也大致可分为装载、运输、摄取、释放与成效五大步骤。图片来源：2022先进生物药峰会当然，外泌体作为新型药物的递送载体引起了行业的关注，其可以用来递送核酸、蛋白质和小分子药物等。但小核酸+外泌体的优势也结合，也使其成为被众多投资者列为优势资产，用于治疗，心血管病、帕金森、阿尔茨海默病，以及其他神经退行性疾病等。其中，中国在小核酸外泌体递送领域的力量不可小觑，恩泽康泰、艾码生物、德琪医药、思珞赛等多家Biotech药企的技术已处于世界头部程度。恩泽康泰：成立于2017年，一直致力于外泌体的技术转化。通过多年的技术研究，已通过工程化改造外泌体，可有效提升其荷载量，提高核酸的丰度，同时标记并不影响核酸的活性。恩泽康泰在外泌体小核酸递送领域，以Echosome®工程化外泌体平台为核心，聚焦高效装载、非肝靶向、跨屏障递送、规模化CMC四大方向，形成从底层技术、管线布局到产业化闭环的完整布局，核心优势集中在新型支架蛋白PLXNA1、内源/外源双装载、非肝靶向突破、GMP量产与全球专利四大壁垒。图片来源：恩泽康泰（Echosome®工程化外泌体平台）管线方面，恩泽康泰主攻肿瘤（siRNA靶向癌基因/免疫检查点）、神经退行性疾病（跨血脑屏障小核酸）、罕见病、肝病外的代谢/炎症疾病，核心解决LNP/脂质体肝靶向局限、免疫原性、血脑屏障穿透差三大行业痛点，推进非肝靶向、跨屏障小核酸外泌体药物研发，目前在研项目尚处于临床前验证阶段。艾码生物：区别于上述体外工程化外泌体的形式，其以原创IVSA™体内自组装外泌体递送平台为核心，走体内生物反应器、内源合成+自组装、静脉跨血脑屏障的差异化路线，核心布局聚焦中枢神经（CNS），优势集中在无体外生产、零免疫原性、突破肝外/血脑屏障、临床验证领先四大壁垒，是全球第三代体内自组装外泌体小核酸递送的领跑者。图片来源：艾玛生物（原创IVSA™递送平台）目前，其平台下首款siRNA-mHTT管线ER2001靶向突变亨廷顿基因mHTT，外泌体表面修饰RVG肽，已处于临床Ⅱ期阶段，并获得FDA孤儿药资格，是严格意义上全球首个静脉给药、体内自组装外泌体递送至中枢的siRNA药物，IIT显示安全性良好、运动/认知评分改善，临床验证领先行业。一项ER2001关于治疗亨廷顿病的IIT研究已获得的数据显示，ER2001产品的安全性和耐受性良好，10例接受治疗的患者在总体临床量表评分改善明确，特别是在总运动评分、精神状态和认知功能综合改善方面，全部患者的疾病进展在临床研究期间均有所控制或改善。科恩里斯生物：成立于2023年，背靠先声药业原转化医学与创新药物国家重点实验室外泌体载药平台，以SubExo™MSC外泌体亚群细分平台+细胞内高效装载技术为双核心，聚焦中枢神经（CNS）+炎症性疾病小核酸递送，核心优势集中在亚群功能精准、载量行业领先、跨屏障递送、制剂适配广、合规先发五大维度，是国内少数实现“亚群分离+小核酸装载+临床验证”闭环的外泌体平台公司。图片来源：科恩里斯生物（外泌体-小核酸管线）管线方面，其主要聚焦于CNS+炎症的适应症领域，目前已有多款外泌体小核酸疗法处于临床前阶段，例如PSK-05靶向炎症关键通路，已完成Ⅱ期临床，验证安全性与初步疗效，是国内首个进入临床探索的外泌体小核酸炎症管线。 ② AOC 当然，除了外泌体小核酸递送系统之外，小核酸抗体偶联药物（AOC）利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，一定程度上也成为小核酸实现肝外靶向的另一关键技术。对于AOC而言，其正是将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过LNP、GalNAc递送系统靶向肝脏的问题。目前全球在研AOC管线多处于临床前阶段，管线迈入临床的公司仅有Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等少数几家。药品名称原研单位靶点适应症全球最高阶段全球最高阶段时间 DYNE-101 Dyne Therapeutics Inc CD71 强直性肌营养不良;强直性肌营养不良1型临床Ⅲ期 2026-03-17 AOC 1020 Avidity Biosciences Inc CD71 面肩肱型肌营养不良临床Ⅲ期 2025-06-09 AOC 1001 Avidity Biosciences Inc CD71 强直性肌营养不良1型临床Ⅲ期 2024-05-08 AOC 1044 Avidity Biosciences Inc CD71 杜氏肌营养不良;肌营养不良临床Ⅱ期 2023-04-24 DYNE-251 Dyne Therapeutics Inc CD71 杜氏肌营养不良临床Ⅰ期+Ⅱ期 2022-08-30 TAC-001 Tallac Therapeutics Inc CD22 实体瘤临床Ⅰ期+Ⅱ期 2022-05-19 TAC-002 ALX Oncology;Tallac Therapeutics Inc SHPS-1;TLR9 实体瘤临床Ⅰ期 - 数据来源：药智数据其中，AOC 1001、AOC 1020与DYNE-101是全球唯一进入临床Ⅲ期的AOC管线，不出意外全球首款获批上市的AOC产品将在三者中产生。而AOC 1001作为最早进入临床Ⅲ期的管线，是AvidityAOC平台所生产，由一款靶向1型转铁蛋白受体（TfR1）的单克隆抗体和一种靶向DMPK mRNA的siRNA偶联而成，旨在降低强直性肌营养不良症1型（DM1）患者成纤维细胞中异常DMPK mRNA水平，从根本上解决DM1。临床前研究数据显示，AOC 1001能够成功将siRNA递送到肌肉细胞中，导致DMPK mRNA在多种肌肉（包括骨骼肌、心肌和平滑肌）产生持久的剂量依赖性降低。2024年5月8日，Avidity Biosciences宣布AOC 1001被FDA授予突破疗法认证，用于治疗DM1。当然，除外泌体与AOC偶联两大递送方式之外，在小核酸第三代递送系统中还有诸多如聚合物、缀合技术、TRiM、C16修饰与病毒载体等各具特殊优势的递送方式也在迅速发展。结语纵观小核酸疗法的发展历程，递送系统的迭代升级始终是驱动行业突破的核心引擎。从解决“可递送”难题的第一代LNP平台，到实现肝脏靶向精准递送、优化用药体验的第二代GalNAc偶联技术，再到如今以肝外靶向、跨屏障递送为核心的第三代递送系统，每一次技术革新都在破解行业痛点、拓宽小核酸疗法的应用边界。 LNP与GalNAc平台的成熟，推动小核酸药物实现规模化商业化，将治疗范围聚焦于肝脏相关疾病，为后续技术探索奠定了坚实基础；而2026年作为行业技术迭代的关键节点，以体外工程化外泌体、体内自组装外泌体、AOC偶联技术为代表的第三代递送系统，正打破肝脏靶向的局限，在中枢神经、肿瘤、炎症性疾病等肝外领域实现突破性进展，中国Biotech企业也在该领域展现出强劲的创新实力，多个平台技术跻身全球前列。未来，随着各类递送技术的临床转化加速，以及多技术路线的融合创新，小核酸递送系统将朝着更高效、更安全、更精准、更广泛的方向发展，彻底破解“卡脖子”难题，推动小核酸疗法从“肝脏专属”走向“全域覆盖”，解锁更多“不可成药”靶点的治疗潜力，助力这场制药革命惠及更多患者，重塑全球生物医药产业的发展格局。参考来源 1. 恩泽康泰官网 2. 科恩里斯生物官网 3. 艾码生物官网 4. 2022先进生物药峰会博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

siRNA信使RNA核酸药物寡核苷酸

100 项与 Delpacibart Etedesiran 相关的药物交易

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10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肌强直	临床3期	美国	Avidity Biosciences, Inc.	2025-07-25
肌强直	临床3期	日本	Avidity Biosciences, Inc.	2025-07-25
肌强直	临床3期	加拿大	Avidity Biosciences, Inc.	2025-07-25
肌强直	临床3期	法国	Avidity Biosciences, Inc.	2025-07-25
肌强直	临床3期	德国	Avidity Biosciences, Inc.	2025-07-25
肌强直	临床3期	意大利	Avidity Biosciences, Inc.	2025-07-25
肌强直	临床3期	荷兰	Avidity Biosciences, Inc.	2025-07-25
肌强直性营养不良	临床3期	美国	Avidity Biosciences, Inc.	2024-05-30
肌强直性营养不良	临床3期	日本	Avidity Biosciences, Inc.	2024-05-30
肌强直性营养不良	临床3期	加拿大	Avidity Biosciences, Inc.	2024-05-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05027269 (Pubmed \| N Engl J Med) 人工标引	临床1/2期	肌强直性营养不良	38	del-desiran	糧築網鬱憲觸網壓遞顧(窪蓋廠願觸齋壓艱夢淵) = 窪鏇鏇鹽壓範鏇簾膚鬱鏇獵獵衊鑰鏇繭夢鏇範 (艱窪顧範壓顧廠窪蓋窪 ) 更多	积极	2026-02-19
				del-desiran 1 mg/kg	鏇鹹築膚積構壓糧獵鬱(願願繭襯壓餘範遞鏇憲) = 簾憲遞簾鑰觸艱築淵網製鏇鹽壓製觸構選糧簾 (積觸鹽選顧鏇顧壓淵夢 ) 更多
NCT05027269 (MARINA, MDA2024)	临床1/2期	肌强直性营养不良 CTG repeat expansion	-	AOC 1001 2 mg/kg	醖築選糧積選憲窪鑰壓(顧糧窪齋膚壓餘積觸鑰) = 築網齋餘鹹糧窪襯遞糧觸鏇蓋膚選積醖壓選遞 (簾壓鏇網網壓獵選鏇構 )	积极	2024-03-03
				AOC 1001 4 mg/kg	醖築選糧積選憲窪鑰壓(顧糧窪齋膚壓餘積觸鑰) = 鹽鬱夢襯觸醖顧齋鑰鬱觸鏇蓋膚選積醖壓選遞 (簾壓鏇網網壓獵選鏇構 )
NCT05479981 (MARINA-OLE, MDA2024) 人工标引	临床2期	肌强直性营养不良	37	AOC 1001	顧網顧蓋鑰艱獵壓獵糧(膚繭築獵繭廠淵膚餘糧) = 鏇鹹鏇衊網艱淵顧膚範糧夢網夢鑰製鏇鬱壓製 (壓壓鬱窪鬱繭獵膚襯繭 ) 更多	积极	2024-02-01
NCT05027269 \| NCT05479981 (MARINA-OLE, PRNewswire) 人工标引	临床1/2期	肌强直性营养不良一线	75	AOC 1001 1 mg/kg (MARINA)	遞網艱觸鑰鹽鬱鑰鑰繭(鏇廠衊廠顧壓觸顧鏇鑰) = 築夢選醖製網遞淵窪艱醖顧製壓蓋範糧餘襯積 (遞憲顧蓋觸壓鹽蓋築鹽 ) 更多	积极	2023-10-07
				AOC 1001 2 mg/kg (MARINA)	遞網艱觸鑰鹽鬱鑰鑰繭(鏇廠衊廠顧壓觸顧鏇鑰) = 製齋窪願觸鬱網衊選糧醖顧製壓蓋範糧餘襯積 (遞憲顧蓋觸壓鹽蓋築鹽 ) 更多