A non-randomized, open phase IIa clinical trial to evaluate the safety, efficacy and pharmacokinetics of CT102 for injection in the treatment of primary liver cancer

开始日期2022-09-20

申办/合作机构-

CTR20220933 / Recruiting临床2期

评价注射用CT102治疗原发性肝癌的安全性、有效性和药物代谢动力学的非随机、开放性Ⅱa期临床试验

主要目标： 1. 在Ⅰ期临床耐受性试验的基础上，进行多次给药的耐受性和安全性研究，获得多次给药的最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT）数据。 2. 进行单次给药和多次给药的药物代谢动力学研究，考察注射用CT102的药物代谢动力学特征，计算相应的药物代谢动力学参数。次要目标：进行多次给药的有效性研究，初步观察受试者相对基线肿瘤大小的变化，初步建立暴露-效应关系，为下一阶段临床试验推荐给药方案。

开始日期2022-05-07

申办/合作机构

杭州天龙药业有限公司

[+1]

CTR20210387 / Recruiting临床1期

注射用CT102在原发性肝细胞癌患者的Ⅰ期临床耐受性试验

主要目标：选择肝癌病人为受试者，观察注射用CT102单次给药在人体的安全性和耐受性，获得MTD、DLT数据。次要目标：初步观察受试者相对基线肿瘤测量的变化。

开始日期2021-03-08

申办/合作机构

杭州天龙药业有限公司

[+1]

100 项与 CT102 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 CT102 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 CT102 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 CT102 相关的文献（医药）

2023-06-01·Molecular Therapy - Nucleic Acids

Modified ASO conjugates encapsulated with cytidinyl/cationic lipids exhibit more potent and longer-lasting anti-HCC effects

Article

作者: Guan, Zhu ; Pan, Yufei ; Yang, Zhenjun ; Li, Huantong ; Guo, Hua ; Gao, Yujing ; Zhu, Yuejie ; Guan, Jing ; He, Qianyi

Antisense oligonucleotides (ASOs) are a class of therapeutics targeting mRNAs or genes that have attracted much attention. However, effective delivery and optimal accumulation in target tissues in vivo are still challenging issues. CT102 is an ASO that targets IGF1R mRNA and induces cell apoptosis. Herein, a detailed exploration of the tissue distribution of ASOs delivered by liposomes was carried out. A formulation that resulted in increased hepatic accumulation was identified based on multiple intermolecular interactions between DCP (cytidinyl/cationic lipid DNCA/CLD and DSPE-PEG) and oligonucleotides, including hydrogen bonding, π-π stacking, and electrostatic interactions. The structurally optimized CT102s present a novel strategy for the treatment of hepatocellular carcinoma. The gapmer CT102_MOE5 and conjugate Glu-CT102_MOE5 showed superior antiproliferation and IGF1R mRNA suppression effects at 100 nM in vitro and achieved greater efficacy at a lower dose and administration frequency in vivo. Combined transcriptome and proteome analyses revealed that additional associated targets and functional regulations might simultaneously exist in ASO therapy. These results showed that a combination of lipid encapsulation and structural optimization in the delivery of oligonucleotide drugs has favorable prospects for clinical application.

2022-12-05·Molecular Pharmaceutics2区 · 医学

Activity and Tissue Distribution of Antisense Oligonucleotide CT102 Encapsulated with Cytidinyl/Cationic Lipid against Hepatocellular Carcinoma

2区 · 医学

Article

作者: Yang, Zhenjun ; Zhou, Ying ; Li, Huantong ; Gao, Yujing ; Wang, Jie ; Zhu, Yuejie ; Pan, Yufei ; Guan, Jing ; Guan, Zhu

Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R), a cell surface receptor with tyrosine kinase (TK) activity, has ligands abnormally expressed in acute leukemia, multiple myeloma, breast, prostate, cervical, and nonsmall cell lung cancers, Ewing's sarcoma, and other malignant tumors. IGF1R mediates the malignant proliferation, invasion, and metastasis of tumor cells through a variety of signal transduction pathways, and it is also involved in tumor angiogenesis and tumor cell antiapoptosis. In this study, the neutral cytidinyl lipid DNCA and cystine skeleton cationic lipid CLD from our laboratory could be optimized to encapsulate antisense oligonucleotide (ASO) CT102 to form stable and uniform Mix/CT102 nanoparticles (NPs), which could specifically target tumor cells that highly expressed IGF1R in vivo by intravenous administration. Compared with naked CT102, the lipid complex could promote the uptake and late apoptosis levels of HepG2 and Huh-7 cells, inhibiting cell proliferation efficiently. We also found that Mix/CT102 could enter nucleus in about 2 h, effectively downregulating the mRNA level of IGF1R. The in vivo efficacy experiment demonstrated that in the group that received the optimal dose of Mix/CT102, tumor volume was reduced 8-fold compared with the naked dose group. Meanwhile, in vivo distribution studies showed that the nanoparticles had a predominant accumulation capacity in liver tissue. These results indicated that clinicians can expect the Mix/CT102 nanocomposite to be very effective in reducing the dose and frequency of clinically administered CT102, thereby reducing the side effects of ASOs.

2021-01-28·BioMed Research International3区 · 生物学

Immunoglobulin G in Platelet-Derived Wound Healing Factors

3区 · 生物学

ArticleOA

作者: Samut Tagliaferro, Sarah ; Felice, Alex ; Cutajar, Doreen ; Galdies, Ruth ; Seria, Elisa

We intended to reformulate an existing platelet-derived wound healing formula to target each phase of the healing wound with the appropriate phase-specific molecules. A decreased perfusion of the skin, often associated with conditions such as thalassemia, sickle cell disease, diabetes mellitus, and chronic vascular disease, is the most common etiology of cutaneous ulcers and chronic wounds. We had previously shown that a PDWHF topically applied to a chronic nonhealing ulcer of a β-thalassemia homozygote stimulated and accelerated closure of the wound. The PDWHF was prepared from a pooled platelet concentrate of a matching blood group, consisting of a combination of platelet α-granule-derived factors. Processing of the apheresis-pooled platelets yielded various amounts of proteins (

3.36 g / mL \pm 0.25

(SD) (

N = 10

)) by the better lysis buffer method. Immunoglobulin G was found to be the most abundant α-granule-secreted protein. Equally broad quantities of the IgG (

10.76 \pm 12.66 %

(SD) (

N = 10

)) and IgG/albumin ratios (

0.6 \pm 0.4

(SD) (

N = 10

)) were quantified. We have developed a method using a reformulated lysis buffer followed by size exclusion chromatography and affinity chromatography to extract, identify, quantify, and purify IgG from activated platelets. IgG purification was confirmed by Western blot and flow cytometry. It was thought unlikely that the platelet IgG could be accounted for by adsorption of plasma protein, though the variable quantities could account for diversity in wound healing rates. The IgG could protect the wound even from subclinical infections and functionally advance healing. It may be useful in the management of skin ulcers in the early phase of wound healing.

项与 CT102 相关的新闻（医药）

2024-09-23

·E药经理人

悦康药业：小核酸降血脂“黑马”，引爆百亿市场新纪元

时间来到2024年，心血管、代谢药物正在肿瘤、自免药物的光辉之下蓄势待发；与此同时，两笔总额高达数十亿美元的BD交易，如同一颗颗巨石投入水中，瞬间引爆小核酸赛道。不难预见，在未来，一旦一款国产心血管赛道的小核酸新药走向台前，必定能够充分点燃市场热情，引领行业潮流，傲然屹立于创新的潮头之上。时间悄然流转至2024年，当肿瘤、自免两大领域随着“药王”的增长乏力、退场，声量渐消时，以GLP-1类产品为代表的心血管代谢药物正在逆势迸发。更难得的是，过往给药周期难以突破、成药性亟待解决的心血管靶点，在小核酸技术的加持下解除冰封，引入活水。当心血管代谢药物的庞大临床需求，与核酸药物的无限潜力汇聚一堂，一条百亿潜力的赛道即将迎来爆发。时隔多年，市场的目光再次聚焦在有望诞生国产核酸药物的本土创新标的上。前不久，悦康药业小核酸长效降脂新药YKYY015注射液在美获批临床，再次为行业带来振奋消息。自2021年全面切入核酸药物赛道，悦康药业始终步伐坚定，周密布局，用全链条研发能力打造差异化，用差异化孕育高效率。悦康药业的稳与快，以及在技术平台深度布局上的雄心壮志，都为国内核酸药物研发参与全球并跑，至突破领跑，留下一份值得互鉴的生动样本。悦康药业集团核酸药物创新中心近期，E药经理人带着行业期待来到悦康药业，实地探访了其研发中心，并在与悦康药业董事长于伟仕、药物研究院院长宋更申的交流分享中，得以一窥悦康药业进军核酸药物研发领域的初心，以及其在全链条研发布局上的宏伟蓝图。 01 “大赛道+产品力”锚定大品种通常来讲，“市场广阔的赛道+高产品力+精准商业化布局”是大品种诞生的常用公式。其中，患者需求庞大的立基市场是产品未来放量的关键要素，同时也是药企研发立项的首要考量之一。上一代“药王”立普妥（阿托伐他汀钙），以及如今飞速增长的GLP-1产品司美格鲁肽、替尔泊肽，它们的成长都离不开足够广阔的市场需求。高血脂类疾病无疑就是这样一条极具潜力的赛道。高血脂在医学上一般被称为高脂血症，又称血脂异常，是指血浆中一种或多种脂类物质高于正常水平，多因脂肪代谢或运转出现异常所致。公开数据显示，2022年，我国降脂药市场规模就达到了470亿元，5年复合增长率高达10%。不仅如此，近年来，随着饮食结构的变化以及老龄化程度加剧，无论在全球还是我国，血脂异常患病率一直在不断攀升。根据《中国血脂管理指南（2023年）》的数据，中国成人血脂异常总体患病率已经高达35.6%，给社会造成了严重的疾病负担。在所有可干预的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险因素中，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平被公认为是最为确切、有效的治疗手段之一。其中，小分子他汀类药物是目前被指南广泛推荐的降LDL-C的主要疗法。然而，悦康药业集团董事兼药物研究院院长宋更申指出，“作为上世纪80年代就开始使用的药物，他汀类药物无论是有效性，还是安全性、依从性都已经无法满足日益增长的临床需求”。这主要是因为他汀类药物受限于“加6原则”，即低剂量的他汀，对LDL-C的降幅大约为30%，但是随着用药剂量翻倍，对LDL-C的进一步降幅只会增加6%。不仅如此，他汀类药物需每日口服，再加上可能会因不耐受出现肝功能损伤、肌痛、横纹肌溶解等不良反应，患者的依从性也亟待改善。因此，在2015年左右，诞生了新型降脂药PCSK9抑制剂，该类产品联合他汀药物治疗可以使LDL-C比单独使用他汀类药物治疗降低50%~60%。不过，2015年就登陆市场的两款PCSK9抑制剂其实并未实现迅速放量，甚至在诞生五年时间都未能触及10亿美元重磅炸弹的门槛。“靶向PCSK9的抗体药物需要每2周或4周用药一次，在价格与依从性的平衡上，仍低于患者的支付意愿阈值。”宋更申告诉E药经理人。不过，宋更申并未否认PCSK9靶点的价值，他指出，“小核酸技术与PCSK9靶点的结合，不仅实现了更为出色的血脂控制效果，还能将给药周期延长至半年一次，这极大地提升了患者的依从性，并将进一步提高血脂异常的治疗达标率和控制率，减少主要不良心血管事件（MACE）的发生风险，提高患者生活质量，同时也会让患者的支付意愿更高。” 同时，随着小核酸技术应用到PCSK9靶点赛道，PCSK9的价值逐渐被市场肯定。弗若斯特沙利文报告显示，我国PCSK9类药物市场将于2030年达到89亿元，2022-2030年的复合增长率高达43.5%。本次获批临床的YKYY015注射液就是悦康药业全资子公司杭州天龙药业自主开发的靶向PCSK9基因的小干扰核糖核酸（siRNA）药物。根据悦康药业公告披露的信息，YKYY015在体外药效学研究、人源化PCSK9小鼠体内药效学试验和健康食蟹猴体内药效学试验等临床前研究中都显示出了对靶基因PCSK9的显著抑制作用；此外，体内药效学试验还显示，YKYY015可以显著降低血清中的LDL-C和TC水平。宋更申介绍，“这意味着YKYY015有望实现一年仅需注射2次，便可持续抑制肝脏中PCSK9蛋白的合成，从而高效降低血浆中的LDL-C水平，切实有效控制血脂”。 YKYY015的优势远不止于此，还在于未来能够与悦康在心脑血管疾病领域的系统性产品布局紧密配合，打出一套威力强大的“组合拳”。业界常用“a pipeline in a drug”来形容一款极具治疗潜力的药物，而纵观悦康药业多年来在心脑血管疾病领域的精心布局与显著成果，已经不仅仅是“a pipeline in a drug”，而是实现“a pipeline in a company”的“远大前程”。悦康目前已经形成了纵向贯穿临床前研究、临床早期、关键临床，直至申报上市以及成熟商业化阶段产品，横向则实现了对中药、化药、核酸药物、多肽药物以及细胞与基因治疗药物的多元化布局。在已上市的心脑血管产品方面，悦康手握独家品种活心丸（浓缩丸）以及唯一获得NMPA国产化学药品批文的银杏叶提取物注射液这两大重磅品种；同时，还有通脉降脂颗粒和多烯酸乙酯软胶囊在高血脂症慢病专科打下铺垫。在临床研发上，除了YKYY015，悦康还有用于治疗急性缺血性脑卒中的注射用羟基红花黄色素A、治疗血管性痴呆的通络健脑片等产品已经递交NDA。此外，悦康还在开发靶向Lp(a)治疗动脉粥样硬化、靶向AGT治疗高血压的siRNA药物。“Lp(a)是一种独立于LDL-C的关键性心脑血管疾病风险因素，目前中国脂蛋白Lp(a)异常升高人群已突破1亿大关，且该靶点尚无药物上市，存在巨大未满足临床需求；而靶向AGT的核酸药物，有望绕过传统降压药物面临的耐药机制，为那些对传统治疗无效的患者带来了希望，同时表现出强效和长效的巨大潜力。”宋更申介绍道。 “心脑血管疾病是悦康主攻的战略方向之一，我们会围绕着这一领域进行系统性布局。”宋更申介绍，从临床前研究、临床研究、注册申报到商业化的“全流程、全链条的研发体系”是悦康的核心竞争力之一。悦康基于对心脑血管疾病、临床治疗需求、前沿技术和创新靶点的深刻理解和多年积累，在心脑血管领域进行了系统、前沿的产品布局；同时，多年打造的研发体系也是悦康打造高度差异化新药研发项目的坚实基础。 02 “新兴技术+系统性布局”占据差异化高地国内庞大的患者基数为新药开发提供了丰富的临床研究资源和市场潜力，但同时也极易成为同质化内卷的温床。而新药研发，无异于峭壁边缘的一场较量。因此，在宋更申看来，新药研发未来的竞争格局主要取决于两个方面，一是足够快，二是足够差异化。 “从技术路线而言，核酸药物具备治愈绝大多数疾病的可能，具有重塑治疗格局的潜力。”宋更申将悦康在核酸领域的布局比作一场建设国际空间站的战略工程。悦康正在打造平台护城河，从一系列关键底层技术出发，到构建相互协同的研发项目，最终形成技术平台。“底层技术是运载火箭的能力，空间交会对接技术、空间站组装技术、再生生保技术、长期在轨运行管理技术等构成关键技术平台，平台健全后，悦康每研发一个创新药就相当于执行一次飞行任务。” 悦康的快与差异化，也在其中诞生。目前，悦康已在包括AI靶点发现、序列结构优化设计、LNP递送、GalNAc递送、肝外靶向递送、核苷单体修饰、共加帽等核酸药物底层关键平台技术上进行系统布局，并取得了系列技术突破。关键底层技术的持续积累与平台的精心搭建，全链条研发体系的有力支撑，让悦康能够长期保持差异化，而平台一旦成熟，“快”的优势也就应运而生。核酸药物的潜力在于，不仅是研发速度远超传统大分子、小分子药物，其研发成功率也显著高于其它技术路线。传统意义上，无论是小分子药物，还是抗体药物，其作用机制多为在蛋白质表面寻找结合靶点，通过与靶点蛋白结合而发挥药理作用。但源于这一机制的药物，往往逃不开“靶点蛋白突变、耐药产生”的命运，因此，“找到对的钥匙了，锁又变了”时常发生。而核酸药物的作用机制则完全不同。核酸药物靶向多种蛋白质合成上游的mRNA，通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗，突破了传统小分子药物和抗体药物面临的不可成药靶点的限制问题，具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。现如今，随着递送技术、修饰技术、序列设计等技术的突破，核酸药物的天花板一次又一次被打破。例如，修饰技术的突破，让核酸药物的疗效、稳定性、体内药代动力学等都更上一层楼，这也是小核酸能在心血管等慢病领域广泛应用的基础。因此，自2021年收购天龙药业以来，悦康就致力于布局核酸药物的全产业链平台。截至目前，悦康药业的小核酸药物和mRNA疫苗研发及生产平台已建设完成并投入使用，实现了从靶点筛选与确认、序列设计、抗原设计、药效评价、CMC小试、中试和商业化生产、临床试验到注册申报的全链条的研发能力布局。上述siRNA药物YKYY015便诞生于悦康核酸创新药平台，并使用了悦康自主研发的、具有完全自主知识产权的GalNAc递送系统。该系统已获得国家知识产权局发明专利授权，并同步完成了PCT国际申请，能够实现高效的肝靶向递送。除了YKYY015以外，悦康药业用于原发性肝细胞癌治疗的，我国首个完全自主研发的反义核酸（ASO）药物注射用CT102，目前已经进行到临床II期阶段。宋更申告诉E药经理人，在全链条研发能力的支撑下，悦康药业的研发管线将不断推陈出新，未来有望实现从“Fast-Follow”到“完全原创”的跨越。例如在成人乙肝治愈领域，目前数据最好的处于临床研究阶段的药物，其治愈率也囿于10%。“悦康利用AI算法对小核酸的序列进行多维度深度设计，采用了全新的序列模版和修饰技术以及新一代完全自主知识产权的GalNAc递送技术，有效性安全性均有大幅提升。”宋更申介绍，临床前数据已展现出明显优势，未来有信心打造一款突破性siRNA乙肝治愈疗法。值得一提的是，布局平台技术和“All in”疾病领域其实是悦康一贯的风格。除了心脑血管疾病和核酸药物，悦康药业还覆盖抗肿瘤、传染病、内分泌以及生殖健康等用药领域，还积极布局了多肽药物、细胞与基因治疗药物、小分子药物和特色中药制剂四大技术路线。例如，其国际领先的广谱冠状病毒膜融合抑制剂多肽药物YKYY017雾化吸入剂，在国内即将开展Ⅲ期临床试验，该产品同时还获得了美国FDA和澳大利亚TGA的临床默认许可。 “国际化乃是公司的重要发展战略之一。当前，公司所有创新药的研发均依照国际注册申报的标准来进行研究，紧密接轨国际最高标准，致力于在全球医药领域中展现悦康的研发实力。” 宋更申介绍，悦康的创新药研发项目已形成良好梯队，每年都有新药获批临床，每年都有新药提交上市申请。不仅如此，悦康还积极与华为合作，开启数字化转型，并搭建了可用于靶标发现、药物设计、药物筛选、化学合成、工艺开发及参数优化等全链条药物研发的、国内外最前沿的一系列自主知识产权AI算法模型，其中6项专利已获得授权，该6项专利均达到国际领先水平，并成功应用到了创新药的研发项目上。最后，当被问道“悦康的创新药研发，走出了怎样一条独特道路？”时，于伟仕的回答依旧是二十多年前他创办悦康药业的初衷——责任，他说，“选择制药行业，就必须对生命负责。” 过去几年，我国新药研发经历了高速发展的阶段，随后进入了内卷泡沫的破裂期，最终回归到以临床价值为核心的发展道路上。在这一过程中，许多药企乘势崛起，也有不少药企在激烈的竞争中被淘汰。当行业的发展逐渐回归理性，那些属于坚持初心、脚踏实地者的辉煌总会降临，但在彻底迎接胜利之前，让子弹飞的这一段时间金不换。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝

核酸药物

2024-09-18

·药智网

左手成药性，右手商业化，国内小核酸起风了

一个新药IP能否成功，其最关键的因素无外乎两点，商业化与成药性。以ADC为例，一方面截至目前全球（中美欧日）已有17款新药获批上市，另一方面Enhertu年销售额突破20亿美元，无论是成药性还是商业化均满足了相关条件，是新药领域成功的显著代表。但同时，近年来迅速发展的“小核酸”领域，其IP成功的前提条件也已完备。一方面，小核酸三巨头（ionis、alnylam与sarepta）负责解决小核酸成药性问题，利用偶联物、脂质纳米颗粒和生物材料解决了双链siRNA分子大，带电荷高，易生物降解等一个又一个局限性；另一方面，诺华则率领MNC验证小核酸药物的商业化逻辑，上市产品销量与日俱增，2024年上半年业绩中，siRNA长效降脂针Leqvio的销量同比增速达137%，是在售药品中的增长之最。很明显，小核酸领域已初具当初ADC爆发前的底层逻辑，有望成为继ADC之后的又一高景气前沿领域。优势明显资本推动国内小核酸领域爆发所谓小核酸疗法，是基于中心法则，在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的创新疗法，目前较为成熟的技术主要有ASO、RNAi两类。目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。图注：核酸药物分类，图片来源：中信证券现阶段，小核酸药物已在临床中初步展现出治愈疾病、替代现有疗法和填补空白适应症的能力，相继出现Leqvio 和Spinraza 等重磅品种。与现有疗法相比，小核酸疗法的优势主要体现在以下几点：研发周期短：由于作用目标绕开了蛋白质翻译环节，原则上无需考虑蛋白质的复杂机构，只需要针对致病基因序列或者关键转录环节进行RNA片段设计，靶点筛选迅速，研发速度快。治疗范围大：虽说小核酸药物的适应症大多集中在DMD等基因层面罕见病上，但理论上由于小核酸的成药性不受限于蛋白质，理论上可以适用于任何拥有mRNA的序列信息的遗传疾病和其他难治疾病。效果持久：由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此药物的使用频率大幅下降，部分新药甚至能做到半年一次，这对于多数慢性病而言，无疑是提供了巨大的临床价值。安全性高：小核酸药物给药剂量小、频率低，是天然存在的生物过程，可被生物降解，细胞毒性和免疫原性低，在mRNA层面进行干预，对基因组无影响。耐药抗性高：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。而也正是因为上述核心优势，小核酸领域理想中能给医药领域带来的意义也越来越被重视，整体情况与早几年的抗体药物非常类似，就现阶段而言，国内小核酸领域无论是BD交易，还是融资领域的表现均极为亮眼。就BD交易领域而言，仅2024年初，国内就有瑞博生物与舶望制药分别于德国勃林格殷格翰与诺华达成合作协议，目标直指小核酸创新疗法，交易金额达数十亿美元。 2024年小核酸领域融资详情（截止9月13日，点击查看大图）数据来源：公开数据整理、药智数据而在国内融资领域，截止目前，小核酸领域已出现了23起融资事件，融资金额总额近30亿元。其中，促成融资的主要因素除各biotech企业的创新技术平台外，上下游的原料药、CDMO、AI企业也在积极入局。技术助力国内企业跳跃式布局回想当初Alnylam创立的那个年代，有魄力创立一家RNAi企业无外乎在70年代末或80年代初创办一家单克隆抗体治疗公司，是充满冒险的举动。但如今，经过小核酸三剑客对路径的充分探索之后，领域内血液稳定性不佳、主动靶向性差、细胞内吞能力差等局限性，通过修饰与递送方面的技术革新已得到较好地解决，相关药物开发成功率骤升，截止目前已有多款新药上市，且收入稳步上升。类型药品名称公司 2023年销售额（美元）增速 ASO Spinraza lonis &Biogen 17.41 -3% Eteplirsen Sarepta 5.41 6% Golodirsen Sarepta 1.3 11% Viltepso Nippon Shinyalku 1.3 / Tegsedi lonis 0.3 16% Waylivra Qalsody lonis &Biogen 0.1 / Nedosiran 诺和诺德 / / eplontersen 阿斯利康&lonis / / siRNA Amvuttra Alnylam 5.6 494% Leqvio Alnylam &诺华 3.55 217% Onpattro Alnylam 3.55 -36% Casimersen Sarepta 2.7 28% Givlaari Alnylam 2.2 27% Oxlumo Alnylam 1.1 57% 核酸适配体 lzervay 安斯泰来 0.78 -3% 数据来源：公开数据整理小核酸产业发展至今，其整体构成已初步完备，成员主要可以分为三种不同类型，其一是作为领域中流砥柱的头部biotech企业，其二是作为市场化主要推动力的MNC企业，其三则是进度追赶迅速的biotech后继者。而对于国内小核酸产业而言，现阶段绝大多数biotech企业尚只是扮演“追赶者”角色，在源头技术创新领域与海外头部Biotech企业仍有较大差距。不过，在新药适应症布局上，国内企业却在开拓者的研究基础上，前瞻性地跳过了罕见病研发阶段，转而考虑病患基础更大、受众群体更广泛、临床需求更明确、未来趋势更明显的慢病领域发展。对比海内外小核酸的适应症布局，除两者均作为重点发展的肿瘤领域外，国内对遗传性罕见病的布局不同于海外，进入临床阶段的管线占比仅7.8%，眼科等感觉器官的占比也比较类似，总体上，国内小核酸领域在代谢、感染与心血管等慢病领域的适应症研究比例则远高于海外。企业代表管线专注领域靶点适应症临床阶段圣诺生物 STP-702 siRNA PA protein;M1 protein 流感病毒感染注册申请 STP-122G siRNA Factor XI 血栓临床I期 STP707 siRNA PTGS2;TGFB1 实体瘤临床I期科特拉尼 siRNA PTGS2;TGFB1 皮肤鳞状细胞癌;肝细胞癌临床II期舶望制药 BW-01 siRNA PA protein;M1 protein 心血管疾病;重度高甘油三酯血症临床Ⅱ期 BW-03 siRNA PA protein;M1 protein 慢性乙肝临床Ⅰ期瑞博生物考多西兰 cosdosiran siRNA CASP2 视神经病变;闭角型青光眼临床Ⅲ期 RBD-4059 siRNA Factor XI 冠状动脉疾病;血栓栓塞;栓塞和血栓形成临床Ⅱ期 RBD5044 siRNA ApoC-III 高脂血症临床Ⅰ期 IONIS-GCGRRx ASO GCGR 2型糖尿病临床Ⅱ期天龙药业 YKYY-015 核酸偶联药物;siRNA PCSK9;ASGPR 原发性高胆固醇血症;混合型高脂血症临床申请 CT102 ASO IGF1R 肝细胞癌;肝癌临床Ⅱ期君实生物+润佳医药 RP-910 siRNA PCSK9 心血管疾病;血脂异常临床Ⅰ期 JS401 siRNA ANGPTL3 高脂血症临床Ⅰ期维亚臻生物 VSA-001 siRNA ApoC-III 脂蛋白脂肪酶缺乏症;重度高甘油三酯血症临床Ⅲ期 VSA-003 siRNA ANGPTL3 原发性高胆固醇血症;混合型血脂异常;纯合子型家族性高胆固醇血症临床Ⅰ期 VSA-006 siRNA HSD17B13 非酒精性脂肪性肝炎临床Ⅱ期海昶生物 HC-0201 ASO AKT1 肾细胞癌;胰腺癌;原发性肾细胞癌临床Ⅱ期 HC-0301 ASO AKT1 肝癌;原发性肝癌临床Ⅱ期腾盛博药 VIR-2218 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 丁型肝炎病毒感染;肝炎;慢性乙肝;乙型肝炎病毒感染临床Ⅱ期恒瑞医药 hrs-5635 siRNA - 乙肝临床Ⅱ期信达生物 SGB-3908 siRNA AGT 原发性高血压;高血压临床Ⅰ期舶临医药 BW-00112 siRNA - 混合型血脂异常;血脂异常;重度高甘油三酯血症临床Ⅱ期正大天晴 TQA-3038 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 慢性乙肝;乙型肝炎临床Ⅱ期中天生物+合一生技 SNS812 siRNA SARS-CoV-2 SARS-CoV-2感染;2019冠状病毒病临床Ⅱ期圣因生物 SGB-3403 siRNA PCSK9 杂合子型家族性高胆固醇血症;高脂血症;低密度脂蛋白胆固醇;高胆固醇血症;动脉粥样硬化性心血管疾病临床Ⅰ期星曜坤泽生物 HT-101 核酸偶联药物;siRNA HBsAg 慢性乙肝临床Ⅰ期中美瑞康 RAG-17 核酸偶联药物;siRNA SOD1 SOD1基因突变肌萎缩侧索硬化症;肌萎缩侧索硬化临床Ⅰ期艾码生物 ER-2001 siRNA HTT 亨廷顿舞蹈症临床Ⅰ期靖因药业 SRSD-101 siRNA PCSK9 原发性高胆固醇血症;高低密度脂蛋白胆固醇血症临床Ⅰ期炫景瑞医药+炫景生物 RG002C0106 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 补体介导的原发性肾小球疾病;补体介导的继发性肾小球疾病临床Ⅰ期必贝特医药 BEBT-507 siRNA - 铁代谢紊乱临床申请浩博医药 AHB-137 ASO HBV 慢性乙肝临床Ⅱ期视航生物 SHJ-002 ASO miR-328 干眼症;角膜糜烂;近视临床Ⅱ期数据来源：药智数据其中，或许主要是考虑到小核酸疗法的长效性特点对于慢病患者的致命吸引力，从进入临床阶段的具体管线中来看，高血脂高血压、乙肝、MASH等热门慢性疾病则是国内企业的一致突破点。就高血脂领域而言，由于越来越多长效降脂靶点的发现，以及Leqvio在降血脂方面取得的商业化成功，让越来越多人看到了小核酸药物在高血脂适应症方面的巨大潜力，近年来全球针对高血脂的小核酸新药越来越多，在国内领域血脂代谢领域的布局管线也是最多的，主要玩家包括瑞博生物的RBD5044、维亚臻生物的VSA-001、天龙药业的YKYY-015、舶临医药的BW-00112、圣因生物的SGB-3403、靖因药业的SRSD-101等；就高血压而言，虽然目前治疗方案已经相当成熟，但受限于患者服药依从性差等问题，导致绝大部分的高血压患者的血压控制并不达标，而siRNA药物可直接作用于降低血管紧张素原（AGT）的表达，不仅安全性、有效性俱佳，更关键的是效果持久（一针管半年），国内重点管线有信达生物的SGB-3908、瑞博生物的RBD-9079、圣诺医药STP-136G等；就乙肝而言，常规核苷类药物只能抑制乙肝病毒的复制从而缓解炎症，无法治愈乙肝，而且需要终身服药。而小核酸疗法理论上可以达到清除HBsAg达到乙肝的功能性治愈，因此小核酸用于乙肝治疗的研究成为目前该领域最前景的治疗方式，目前除海外AHB-137、bepirovirsen研究较靠前外，国内领域的布局企业还有恒瑞、舒泰神、腾盛博药、齐鲁、舶望、正大天晴、星曜坤泽等相关产品。就MASH而言，由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，而以礼来、勃林格殷格翰为代表的MNC们正在试图以小核酸来入局，MNC们在MASH赛道布局小核酸技术的热情不断升温，但其实MASH小核酸疗法的最大竞争对手并非自身，而在于近年来异军突起的GLP-1药物，国内相关布局企业尚不多，维亚臻生物VSA-006算是比较具有代表性的产品。很明显，小核酸疗法之所以在慢病领域爆发如此大的能量，从作用机理上强调“从源头解决慢性病”，而从市场层面则主要是解决了慢病药物依从性的问题。尽管现阶段来看，小核酸药物在全球领域的适应症仍以罕见病、遗传病为主，但国内小核酸领域已经将目光看向了更远的慢病市场，这无疑是更具前瞻性的市场判断，而这种跳跃式的产业布局也或许能让中国企业在小核酸领域实现弯道超车也说不定。各司其职环节发力是产业链的未来趋势当然，上述所讲的内容大多集中在技术端，但新药绝不仅仅只有技术，产业端的问题对于企业而言同样重要。虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，理论上具有研发周期短、治疗范围大等多种优势，但其实，目前国内小核酸企业总体仍表现为研发风险高、研发进度慢的整体局面，这主要是由于人才与资金所致。当然，这样的情况并非小核酸领域独有，而是广泛存在于绝大多数创新疗法领域，但至少未来很长时间内，小核酸biotech企业在没有大额BD交易的情况下，仅依靠融资来推动研发、推动商业化，理论上不太可能。所以，在小核酸领域的项目交易注定更加频繁与活跃，如以达成外部合作的形式与齐鲁制药、信达生物、君实生物、华东医药绑定，或许也是一个不错的选择。另外，由于小核酸产业作为复杂且精细的创新领域，从上游核酸单体和试剂生产到下游的产品商业化环节，对于绝大多数企业而言，都很难独立完成，寻求多方势力的合作，才是现阶段的主流。比如中游环节利用CRO企业高度的技术创新和精细的工艺控制，以确保药物的有效性和安全性，下游环节，利用CDMO的研发、生产外包实现成本的降低，加速药物研发进程。而博腾股份小核酸技术平台，可提供多种小核苷酸及其衍生物CDMO服务，并进行一站式开发和生产，旨在解决其CMC研发存在亟须解决的诸多难点与痛点。未来展望小核酸药物的未来发展，在经历成药性与商业化的双重验证之后，其增长趋势几乎已可以肯定。并且这个势头还会随着未来资源的逐渐倾斜，而越发明显。对于国内现阶段的小核酸市场，一方面在资本市场的推动之下，越来越多技术性公司正在加速入局，导致整个小核酸疗法的市场盘越来越大，也越来越受关注，这对于整个产业链都是好事。而另一方面，更难能可贵的是，国内头部小核酸企业未像早些年一般对海外创新技术进行跟随式布局，反而有意避开了竞争力与市场空间不大的罕见病、遗传病领域，转而下注各种“慢病”，这样前瞻性的行为既保证了国内企业在海外市场的差异化，也强调了中国新药研究思想的根本转变。未来，资本、创新biotech、大型药企与CXO企业的行业组合，在强调“各司其职”的核心理念下，也必将能更快速、更高效、更性价比地推动整个小核酸产业进步，最终反哺相关企业业务迅速增长。综合来看，小核酸药物极有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代颠覆性新疗法，我们拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准抗体药物偶联物核酸药物siRNA信使RNA

2024-09-09

·BioBAY

行业洞见丨千亿寡核苷酸药物市场之争

寡核苷酸药物是由短核苷酸序列组成的治疗药物，大致可以分为ASO、siRNA、miRNA、saRNA和aptamer等。目前，有多款寡核苷酸药物成功上市，ASO是获批最多的药物类型。在中国上市的两款寡核苷酸药物是ASO药物诺西那生和siRNA药物英克司兰。中国尚未有自主研发的寡核苷酸药物上市获批，但国内药企正积极布局该领域。 1 上市和在研情况药智数据显示，不算3款已退市的药物，截至2024年8月已有16款寡核苷酸药物获批上市，其中ASO药物是目前获批最多的药物类型。表1 全球已上市的寡核苷酸治疗药物概览；数据来源：药智数据，药智咨询整理目前国内上市的两款寡核苷酸药物分别为Ionis/Bioge的诺西那生和Alnylam/诺华的英克司兰，分别用于治疗脊髓性肌肉萎缩症和高胆固醇血症，分别于2019和2023年在国内获批上市。与全球相比，国内企业目前还暂无获批上市的寡核苷酸药物，但近年来，国内如维亚臻、瑞博生物、圣诺医药等药企，正在积极布局和推进寡核苷酸药物的研发。药智数据显示，相较于全球已上市和在研的寡核苷酸药物，全球涉及的病种研究覆盖范围更广。全球寡核苷酸治疗药物适应症分布主要是罕见病和肿瘤方面（注：同一药物可能有多个适应症），而国内寡核苷酸治疗药物适应症分布主要是代谢紊乱、肿瘤、胃肠道疾病和心血管疾病方面。从临床分期看，全球寡核苷酸治疗药物处于临床II期和临床III期阶段的占34.9%，而国内寡核苷酸治疗药物处于临床II期和临床III期阶段的为25.0%。图1 全球寡核苷酸治疗药物适应症分布；数据来源：药智数据，药智咨询整理图2 国内寡核苷酸治疗药物适应症分布；数据来源：药智数据，药智咨询整理图3 全球寡核苷酸治疗药物临床分期；数据来源：药智数据，药智咨询整理图4 国内寡核苷酸治疗药物临床分期；数据来源：药智数据，药智咨询整理国际上，Ionis开发并上市了7款ASO药物，是ASO领域的先行者。Sarepta开发了3款ASO药物，也为第一梯队。国内在研ASO药物仅6款产品，其中浩博医药的AHB-137、瑞博生物的RBD4988、海昶生物的HC-0201和天龙集团的CT102共四款ASO药物目前已在临床II期阶段。国内研究最多的寡核苷酸药物类型是siRNA，大部分处于临床前阶段，但是维亚臻的VSA001和瑞博生物的RBD1007研发处于临床III期阶段，分别用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症和非动脉炎性前部缺血性视神经病变。表2 国内药企寡核苷酸治疗药物部分在研情况；数据来源：药智数据，药智咨询整理 2 市场现状根据弗若斯特沙利文数据分析，全球寡核苷酸药物市场规模从2016年0.1亿美元增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。根据Evaluate和BCG分析，2026年全球寡核苷酸市场规模将达到150亿美元（约合人民币1067亿元）。已上市的寡核苷酸药物市场份额高度集中，Sarepta、Ionis和Alnylam各雄踞一方，Ionis和Sarepta瓜分了ASO药品市场，而Alnylam近乎垄断siRNA药品市场。 01 国际寡核苷酸药物制药巨头 1.Ionis Ionis公司创立于1989年，是ASO药物研发的领头羊，目前共设计开发7款ASO产品。 Ionis公司的核心技术平台为配体共轭反义技术（LICA），原理是将配体与细胞表面受体特异性偶联，从而将药物递送至目标细胞和组织。公司通过发明并进行新药的早期研究，然后将药物授权给合作伙伴，通过把药物交给领先的制药公司进行后期开发来实现药物的最大价值，这些合作伙伴包括Biogen Idec、百时美施贵宝、健赞公司、赛诺菲、葛兰素史克和礼来制药公司。 2016年，lonis和biogen将治疗罕见神经肌肉疾病脊髓性肌萎缩症的诺西那生推向市场作为第一款全球上市的ASO药物，2022年和2023年诺西那生的全球销售额超17亿美元。 2023年又与biogen推出治疗肌萎缩侧索硬化症的药物托夫生。Ionis通过专注于心血管疾病的子公司Akcea将另外两种ASO药物推向市场，包括ATTR淀粉样病药物伊诺特生（2018年）和脂蛋白脂肪酶缺乏症药物沃兰奈生（2019年）。此外，Ionis公司和阿斯利康于2023年推出多发性神经病变药物依普隆特生。 2.Sarepta Sarepta成立于1980年，是杜氏肌营养不良症领域的领导者，目前Sarepta共有4款针对杜氏肌营养不良症的药物：eteplirsen、golodirsen、casimersen和Elevidys，分别于2016年、2019年、2021年和2023年获FDA批准，其中前三者为ASO药物，Elevidys为基因疗法。 2024 H1，Sarepta四款获批疗法的产品净收入总额为7.2亿美元；2024 Q2，产品净收入总额为3.605亿美元，同比增长51%。Sarepta核心平台是基于磷酸二铵酸吗啉寡聚物（PMOs）修饰的外显子跳跃技术，原理是让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解杜氏肌营养不良症的抗肌萎缩蛋白。 3.Alnylam Alnylam是siRNA领域的龙头企业，是目前在siRNA领域提交最多专利申请的公司，也是拥有最多siRNA在研药物的公司。公司相继开发了多个递送平台，包括LNP和GalNac两大技术平台。目前全球共6款siRNA新药上市，而Alnylam就有5款siRNA药物上市，其中英克司兰是由诺华获得开发、生产和商业化的全球权利。其他四款siRNA产品帕替司兰、吉沃西兰、鲁玛西兰和夫曲赛仑2024年H1全球总净产品收入为7.75亿美元，2024年Q2全球总净产品收入为4.1亿美元。 02 国内重点小核酸药物公司 1.圣诺医药圣诺医药成立于2007年，相继开发了新型递送平台：PNP递送平台、GalNAc-RNAi递送平台、PDoV-GalNAc递送平台。目前圣诺医药自主研发多款小核酸药物，治疗领域广泛，覆盖肿瘤、代谢和心血管疾病等。目前，其核心候选产品是STP705和STP707，两者是由PNP递送的TGF-β1/COX2 siRNA药物组合，该双靶点的产品已经覆盖肿瘤以及医学美容治疗领域。2023年9月，圣诺医药、天俱时工程科技集团有限公司和上海耐利流体设备有限公司三方共同达成战略合作，旨在共同为圣诺医药包括STP705在内的多个自主创新多肽核酸纳米药物（PNP制剂）在大中华区的产品上市建设相应的商业化设施。 2024年8月，圣诺医药又宣布与Gore Range Capital成立合资企业Sagesse Bio，将其RNAi治疗产品推向美容医学领域，重点开发塑身和减少脂肪的药物。该合作包括产品知识产权的转让，圣诺医药将获得高达3300万美元的里程碑付款和相应股份。 2.瑞博生物瑞博生物成立于2007年，是一家致力于RNA干扰技术的研发企业。2013年，瑞博生物从Life Technologies Corporation（美国）引进寡核苷酸递送技术，并在此基础上优化升级基于GalNAc的RIBO-GalSTAR肝靶向递送平台，此外，瑞博生物还自主研发了寡核苷酸肿瘤靶向递送平台技术RIBO-OncoSTAR，以及RSC2.0核酸修饰平台。公司已进入寡核苷酸药物品种的快速开发阶段，拥有8款临床品种，其中5款基于其自主研发的GalNAc寡核苷酸药物递送技术平台RIBO-GalSTARTM，具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长效特征。 3.海昶生物海昶生物于2013年在杭州成立，拥有自主知识产权的核酸药物递送系统QTsome™的核心技术优势。产品管线覆盖传染病预防、肿瘤免疫治疗、抗肿瘤、镇痛等领域。目前，公司拥有6个核酸相关药物在研，进展最快的是针对肾细胞癌的HC-0201。海昶生物也在积极布局ASO药物领域，2024年4月，CDE官网公示，海昶生物研发的ASO产品HC-0301获CDE临床试验默示许可，将于国内开展首个临床试验。 HC-0301是以QTsomeTM核酸递送技术，将反义寡核苷酸Archexin包裹在LNP内研发的新一代AKT-1抑制剂，用于治疗晚期肝细胞癌。 4.舶望制药舶望制药是一家专注于siRNA药物开发的生物科技公司，成立于2021年4月。目前，舶望制药已经推进了四个项目进入临床阶段，第五个项目也已提交临床申请，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、乙肝、自身免疫、神经系统疾病等，其中BW-01项目已经进入临床II期。 2024年1月，舶望制药与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。第一份协议内容是将舶望的一款针对心血管疾病的I期临床产品的全球开发和商业化权益独家许可给诺华；此外，诺华还将获得针对心血管疾病的最多额外2个靶点化合物的选择权。第二份协议内容是将舶望的另一款针对心血管疾病的I/IIa期临床产品的大中华区以外区域开发和商业化权益独家授权给诺华。 5.维亚臻 ‌维亚臻生物技术是一家立足中国、放眼全球的小核酸药物疗法公司，旨在打造从研发、生产到商业化全面能力的生物医药企业。‌维亚臻生物技术公司成立于2022年维亚臻与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立了战略合作关系，共同推进小核酸药物疗法的发展。维亚臻的临床产品管线包括多个项目，涉及不同的靶点和适应症，从临床前期到临床Ⅲ期都有涉及。公司的VSA001项目针对脂蛋白脂肪酶缺乏症（国家药监局突破性疗法认定）和APOC3家族性乳糜微粒血症综合征、严重高甘油三酯血症等，目前已进入临床III期阶段；VSA003项目针对ANGPTL3纯合子型家族性高胆固醇血症等，目前也已进入临床II期阶段。 — 结语 — 未来，随着寡核苷酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，技术的更新将有助于寡核苷酸药物的发展，寡核苷酸药物市场在未来将有更广阔的发展空间。参考文献： 1、Absorption,Distribution,Metabolism,and Excretion of US Food and Drug Administration-Approved Antisense Oligonucleotide Drugs.Drug Metab Dispos.2022 Jun;50(6):888-897.doi:10.1124/dmd.121.000417.Migliorati JM,Liu S,Liu A,Gogate A,Nair S,Bahal R,Rasmussen TP,Manautou JE,Zhong XB. 2、The role of helper lipids in lipid nanoparticles(LNPs)designed for oligonucleotide delivery.Adv Drug Deliv Rev.2016 Apr 1;99(Pt A):129-137.doi:10.1016/j.addr.2016.01.022.Cheng X,Lee RJ. 3、Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc:From Research to Registered Therapeutic Drug.Mol Ther.2020 Aug 5;28(8):1759-1771.doi:10.1016/j.ymthe.2020.06.015.Debacker AJ,Voutila J,Catley M,Blakey D,Habib N. 4、Antibody-drug conjugates:Principles and opportunities.Life Sci.2024 Jun 15;347:122676.doi:10.1016/j.lfs.2024.122676.Phuna ZX,Kumar PA,Haroun E,Dutta D,Lim SH. 5、RNA-Based Therapeutics:From Antisense Oligonucleotides to miRNAs.Cells.2020 Jan 7;9(1):137.doi:10.3390/cells9010137.Bajan S,Hutvagner G. ▌文章来源：药智网责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读行业洞见丨重磅玩家寸步不让, mRNA+LNP技术专利战梳理行业洞见丨2023年度100个新靶点行业洞见丨License out爆发，创新药投资接下来怎么走？

上市批准siRNA寡核苷酸临床3期临床2期

100 项与 CT102 相关的药物交易

登录后查看更多信息