Hangzhou Tianlong Pharmaceutical Co., Ltd.

时间来到2024年，心血管、代谢药物正在肿瘤、自免药物的光辉之下蓄势待发；与此同时，两笔总额高达数十亿美元的BD交易，如同一颗颗巨石投入水中，瞬间引爆小核酸赛道。不难预见，在未来，一旦一款国产心血管赛道的小核酸新药走向台前，必定能够充分点燃市场热情，引领行业潮流，傲然屹立于创新的潮头之上。 时间悄然流转至2024年，当肿瘤、自免两大领域随着“药王”的增长乏力、退场，声量渐消时，以GLP-1类产品为代表的心血管代谢药物正在逆势迸发。 更难得的是，过往给药周期难以突破、成药性亟待解决的心血管靶点，在小核酸技术的加持下解除冰封，引入活水。 当心血管代谢药物的庞大临床需求，与核酸药物的无限潜力汇聚一堂，一条百亿潜力的赛道即将迎来爆发。时隔多年，市场的目光再次聚焦在有望诞生国产核酸药物的本土创新标的上。 前不久，悦康药业小核酸长效降脂新药YKYY015注射液在美获批临床，再次为行业带来振奋消息。 自2021年全面切入核酸药物赛道，悦康药业始终步伐坚定，周密布局，用全链条研发能力打造差异化，用差异化孕育高效率。悦康药业的稳与快，以及在技术平台深度布局上的雄心壮志，都为国内核酸药物研发参与全球并跑，至突破领跑，留下一份值得互鉴的生动样本。 悦康药业集团核酸药物创新中心 近期，E药经理人带着行业期待来到悦康药业，实地探访了其研发中心，并在与悦康药业董事长于伟仕、药物研究院院长宋更申的交流分享中，得以一窥悦康药业进军核酸药物研发领域的初心，以及其在全链条研发布局上的宏伟蓝图。 01 “大赛道+产品力”锚定大品种 通常来讲，“市场广阔的赛道+高产品力+精准商业化布局”是大品种诞生的常用公式。其中，患者需求庞大的立基市场是产品未来放量的关键要素，同时也是药企研发立项的首要考量之一。上一代“药王”立普妥（阿托伐他汀钙），以及如今飞速增长的GLP-1产品司美格鲁肽、替尔泊肽，它们的成长都离不开足够广阔的市场需求。 高血脂类疾病无疑就是这样一条极具潜力的赛道。 高血脂在医学上一般被称为高脂血症，又称血脂异常，是指血浆中一种或多种脂类物质高于正常水平，多因脂肪代谢或运转出现异常所致。公开数据显示，2022年，我国降脂药市场规模就达到了470亿元，5年复合增长率高达10%。 不仅如此，近年来，随着饮食结构的变化以及老龄化程度加剧，无论在全球还是我国，血脂异常患病率一直在不断攀升。根据《中国血脂管理指南（2023年）》的数据，中国成人血脂异常总体患病率已经高达35.6%，给社会造成了严重的疾病负担。在所有可干预的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险因素中，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平被公认为是最为确切、有效的治疗手段之一。 其中，小分子他汀类药物是目前被指南广泛推荐的降LDL-C的主要疗法。然而，悦康药业集团董事兼药物研究院院长宋更申指出，“作为上世纪80年代就开始使用的药物，他汀类药物无论是有效性，还是安全性、依从性都已经无法满足日益增长的临床需求”。 这主要是因为他汀类药物受限于“加6原则”，即低剂量的他汀，对LDL-C的降幅大约为30%，但是随着用药剂量翻倍，对LDL-C的进一步降幅只会增加6%。不仅如此，他汀类药物需每日口服，再加上可能会因不耐受出现肝功能损伤、肌痛、横纹肌溶解等不良反应，患者的依从性也亟待改善。 因此，在2015年左右，诞生了新型降脂药PCSK9抑制剂，该类产品联合他汀药物治疗可以使LDL-C比单独使用他汀类药物治疗降低50%~60%。 不过，2015年就登陆市场的两款PCSK9抑制剂其实并未实现迅速放量，甚至在诞生五年时间都未能触及10亿美元重磅炸弹的门槛。“靶向PCSK9的抗体药物需要每2周或4周用药一次，在价格与依从性的平衡上，仍低于患者的支付意愿阈值。”宋更申告诉E药经理人。 不过，宋更申并未否认PCSK9靶点的价值，他指出，“小核酸技术与PCSK9靶点的结合，不仅实现了更为出色的血脂控制效果，还能将给药周期延长至半年一次，这极大地提升了患者的依从性，并将进一步提高血脂异常的治疗达标率和控制率，减少主要不良心血管事件（MACE）的发生风险，提高患者生活质量，同时也会让患者的支付意愿更高。” 同时，随着小核酸技术应用到PCSK9靶点赛道，PCSK9的价值逐渐被市场肯定。弗若斯特沙利文报告显示，我国PCSK9类药物市场将于2030年达到89亿元，2022-2030年的复合增长率高达43.5%。 本次获批临床的YKYY015注射液就是悦康药业全资子公司杭州天龙药业自主开发的靶向PCSK9基因的小干扰核糖核酸（siRNA）药物。根据悦康药业公告披露的信息，YKYY015在体外药效学研究、人源化PCSK9小鼠体内药效学试验和健康食蟹猴体内药效学试验等临床前研究中都显示出了对靶基因PCSK9的显著抑制作用；此外，体内药效学试验还显示，YKYY015可以显著降低血清中的LDL-C和TC水平。宋更申介绍，“这意味着YKYY015有望实现一年仅需注射2次，便可持续抑制肝脏中PCSK9蛋白的合成，从而高效降低血浆中的LDL-C水平，切实有效控制血脂”。 YKYY015的优势远不止于此，还在于未来能够与悦康在心脑血管疾病领域的系统性产品布局紧密配合，打出一套威力强大的“组合拳”。 业界常用“a pipeline in a drug”来形容一款极具治疗潜力的药物，而纵观悦康药业多年来在心脑血管疾病领域的精心布局与显著成果，已经不仅仅是“a pipeline in a drug”，而是实现“a pipeline in a company”的“远大前程”。 悦康目前已经形成了纵向贯穿临床前研究、临床早期、关键临床，直至申报上市以及成熟商业化阶段产品，横向则实现了对中药、化药、核酸药物、多肽药物以及细胞与基因治疗药物的多元化布局。 在已上市的心脑血管产品方面，悦康手握独家品种活心丸（浓缩丸）以及唯一获得NMPA国产化学药品批文的银杏叶提取物注射液这两大重磅品种；同时，还有通脉降脂颗粒和多烯酸乙酯软胶囊在高血脂症慢病专科打下铺垫。 在临床研发上，除了YKYY015，悦康还有用于治疗急性缺血性脑卒中的注射用羟基红花黄色素A、治疗血管性痴呆的通络健脑片等产品已经递交NDA。 此外，悦康还在开发靶向Lp(a)治疗动脉粥样硬化、靶向AGT治疗高血压的siRNA药物。“Lp(a)是一种独立于LDL-C的关键性心脑血管疾病风险因素，目前中国脂蛋白Lp(a)异常升高人群已突破1亿大关，且该靶点尚无药物上市，存在巨大未满足临床需求；而靶向AGT的核酸药物，有望绕过传统降压药物面临的耐药机制，为那些对传统治疗无效的患者带来了希望，同时表现出强效和长效的巨大潜力。”宋更申介绍道。 “心脑血管疾病是悦康主攻的战略方向之一，我们会围绕着这一领域进行系统性布局。”宋更申介绍，从临床前研究、临床研究、注册申报到商业化的“全流程、全链条的研发体系”是悦康的核心竞争力之一。悦康基于对心脑血管疾病、临床治疗需求、前沿技术和创新靶点的深刻理解和多年积累，在心脑血管领域进行了系统、前沿的产品布局；同时，多年打造的研发体系也是悦康打造高度差异化新药研发项目的坚实基础。 02 “新兴技术+系统性布局”占据差异化高地 国内庞大的患者基数为新药开发提供了丰富的临床研究资源和市场潜力，但同时也极易成为同质化内卷的温床。而新药研发，无异于峭壁边缘的一场较量。因此，在宋更申看来，新药研发未来的竞争格局主要取决于两个方面，一是足够快，二是足够差异化。 “从技术路线而言，核酸药物具备治愈绝大多数疾病的可能，具有重塑治疗格局的潜力。”宋更申将悦康在核酸领域的布局比作一场建设国际空间站的战略工程。悦康正在打造平台护城河，从一系列关键底层技术出发，到构建相互协同的研发项目，最终形成技术平台。“底层技术是运载火箭的能力，空间交会对接技术、空间站组装技术、再生生保技术、长期在轨运行管理技术等构成关键技术平台，平台健全后，悦康每研发一个创新药就相当于执行一次飞行任务。” 悦康的快与差异化，也在其中诞生。目前，悦康已在包括AI靶点发现、序列结构优化设计、LNP递送、GalNAc递送、肝外靶向递送、核苷单体修饰、共加帽等核酸药物底层关键平台技术上进行系统布局，并取得了系列技术突破。关键底层技术的持续积累与平台的精心搭建，全链条研发体系的有力支撑，让悦康能够长期保持差异化，而平台一旦成熟，“快”的优势也就应运而生。 核酸药物的潜力在于，不仅是研发速度远超传统大分子、小分子药物，其研发成功率也显著高于其它技术路线。 传统意义上，无论是小分子药物，还是抗体药物，其作用机制多为在蛋白质表面寻找结合靶点，通过与靶点蛋白结合而发挥药理作用。但源于这一机制的药物，往往逃不开“靶点蛋白突变、耐药产生”的命运，因此，“找到对的钥匙了，锁又变了”时常发生。 而核酸药物的作用机制则完全不同。核酸药物靶向多种蛋白质合成上游的mRNA，通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗，突破了传统小分子药物和抗体药物面临的不可成药靶点的限制问题，具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。 现如今，随着递送技术、修饰技术、序列设计等技术的突破，核酸药物的天花板一次又一次被打破。例如，修饰技术的突破，让核酸药物的疗效、稳定性、体内药代动力学等都更上一层楼，这也是小核酸能在心血管等慢病领域广泛应用的基础。 因此，自2021年收购天龙药业以来，悦康就致力于布局核酸药物的全产业链平台。截至目前，悦康药业的小核酸药物和mRNA疫苗研发及生产平台已建设完成并投入使用，实现了从靶点筛选与确认、序列设计、抗原设计、药效评价、CMC小试、中试和商业化生产、临床试验到注册申报的全链条的研发能力布局。 上述siRNA药物YKYY015便诞生于悦康核酸创新药平台，并使用了悦康自主研发的、具有完全自主知识产权的GalNAc递送系统。该系统已获得国家知识产权局发明专利授权，并同步完成了PCT国际申请，能够实现高效的肝靶向递送。 除了YKYY015以外，悦康药业用于原发性肝细胞癌治疗的，我国首个完全自主研发的反义核酸（ASO）药物注射用CT102，目前已经进行到临床II期阶段。 宋更申告诉E药经理人，在全链条研发能力的支撑下，悦康药业的研发管线将不断推陈出新，未来有望实现从“Fast-Follow”到“完全原创”的跨越。 例如在成人乙肝治愈领域，目前数据最好的处于临床研究阶段的药物，其治愈率也囿于10%。“悦康利用AI算法对小核酸的序列进行多维度深度设计，采用了全新的序列模版和修饰技术以及新一代完全自主知识产权的GalNAc递送技术，有效性安全性均有大幅提升。”宋更申介绍，临床前数据已展现出明显优势，未来有信心打造一款突破性siRNA乙肝治愈疗法。 值得一提的是，布局平台技术和“All in”疾病领域其实是悦康一贯的风格。除了心脑血管疾病和核酸药物，悦康药业还覆盖抗肿瘤、传染病、内分泌以及生殖健康等用药领域，还积极布局了多肽药物、细胞与基因治疗药物、小分子药物和特色中药制剂四大技术路线。例如，其国际领先的广谱冠状病毒膜融合抑制剂多肽药物YKYY017雾化吸入剂，在国内即将开展Ⅲ期临床试验，该产品同时还获得了美国FDA和澳大利亚TGA的临床默认许可。 “国际化乃是公司的重要发展战略之一。当前，公司所有创新药的研发均依照国际注册申报的标准来进行研究，紧密接轨国际最高标准，致力于在全球医药领域中展现悦康的研发实力。” 宋更申介绍，悦康的创新药研发项目已形成良好梯队，每年都有新药获批临床，每年都有新药提交上市申请。 不仅如此，悦康还积极与华为合作，开启数字化转型，并搭建了可用于靶标发现、药物设计、药物筛选、化学合成、工艺开发及参数优化等全链条药物研发的、国内外最前沿的一系列自主知识产权AI算法模型，其中6项专利已获得授权，该6项专利均达到国际领先水平，并成功应用到了创新药的研发项目上。 最后，当被问道“悦康的创新药研发，走出了怎样一条独特道路？”时，于伟仕的回答依旧是二十多年前他创办悦康药业的初衷——责任，他说，“选择制药行业，就必须对生命负责。” 过去几年，我国新药研发经历了高速发展的阶段，随后进入了内卷泡沫的破裂期，最终回归到以临床价值为核心的发展道路上。在这一过程中，许多药企乘势崛起，也有不少药企在激烈的竞争中被淘汰。当行业的发展逐渐回归理性，那些属于坚持初心、脚踏实地者的辉煌总会降临，但在彻底迎接胜利之前，让子弹飞的这一段时间金不换。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

▲8月15-16日 苏州2024生物医药创新者峰会 扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 8月6日，悦康药业发布关于子公司杭州天龙药业有限公司（以下简称“杭州天龙”）YKYY015注射液于近日获得美国FDA临床试验批准的公告。据介绍，YKYY015是杭州天龙自主开发的靶向PCSK9基因的小干扰核糖核酸（siRNA）候选药物，拟用于治疗以LDL-C升高为特征的原发性（家族性和非家族性）高胆固醇血症或混合型高脂血症。 YKYY015注射液作为一款siRNA候选药物，其独特之处在于偶联了公司自主研发的、具有完全自主知识产权的GalNAc递送系统。该系统已获得国家知识产权局发明专利授权，并同步完成了PCT国际申请，能够实现高效的肝靶向递送。  YKYY015注射液通过siRNA的干扰沉默机制，从源头靶向沉默PCSK9 mRNA，有效阻断PCSK9蛋白的合成，从而减少了PCSK9蛋白与LDL-R的结合，促进了LDL-R的再循环，进而增加了对血浆LDL-C的摄取和降解，能够更有效地清除血液中的LDL-C，降低患者罹患动脉粥样硬化的风险。YKYY015有望实现一年仅需注射2次，便可持续抑制肝脏中PCSK9蛋白的合成，从而高效降低血浆中的LDL-C水平，切实有效控制血脂。  关于悦康药业 悦康药业集团成立于2001年，总部位于北京，集新药研发、药品生产和流通销售于一体，于2020年12月24日在上交所科创板挂牌上市。集团以“产品、产能、产业链”为核心，在北京组建了集团药物研究院，并以安徽、河南医药原料基地为基础，在北京、广州、合肥建立制剂生产基地。 参考资料： 公司公告 版权声明：本文转自生物药大时代，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 8月16日  B馆B102  核酸药物开发前沿论坛 会议日程 主持人：冯冰，中肽生化，寡核苷酸研发资深总监 09:00-09:20 mRNA疫苗与mRNA药物 回爱民 | 惠正奇医药，创始人 09:20-09:40 靶向mRNA的碱基编辑技术开发与应用进展 忻   蓉 | 时夕生物，总经理 09:40-10:00 小核酸药物的临床前药代动力学研究 刘文玥 | 华西海圻，药代技术总监 10:00-10:20 小核酸干扰药物的递送和临床进展 杨宪斌 | 圣诺医药大中华区CSO；圣诺医药中国总部苏州总经理 10:20-10:40 寡核苷酸药物中的杂质来源 冯  冰 | 中肽生化，寡核苷酸研发资深总监 10:40-11:00 小核酸药物的创新实践 苏晓晔 | 石药集团，核酸药物研究院负责人 11:00-11:20 Nucleosidic phosphoramidites: an optimized approach in their synthesis, quality evaluation and impurities characterization Beatrice Trucchi | Flamma S.p.A. - Italy R&D Project Manager  11:20-12:00 BH-RACETM新型核酸药物平台 胡  翰 | 滨会生物，副总裁 12:00-13:30 午餐 主持人：张力，北京瑞博奥医药科技有限公司，副总经理 13:30-13:50 小核酸干扰药物的递送和临床进展 袁旭东 | 艾康药业，CEO 13:50-14:10 治疗肝和肺部疾病的siRNA全新分子设计 黄  毅 | 国为医药，研究院副院长 14:10-14:30 全和诚核酸药物递送平台（拟定，以现场为准） 周经经 | 全和诚，研发副总经理 14:30-14:50 激发小核酸长效性潜力开发慢性病案例（拟定,以现场为准） 万金桥 | 先衍生物，总经理 14:50-15:10 AI驱动的高效mRNA疫苗开发 费才溢 | 澄实生物，vp&联合创始人 15:10-15:30 双靶向核酸适体技术 王雪强 | 中国科学院杭州医学研究所，研究员 15:30-15:50 寡核苷酸药物的DMPK的研究挑战和案例分享 陈桂英 | 宏韧医药，化学药物生物分析部门总监 扫码报名参会 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

1998年，第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸（ASO）药物Fomivirsen上市，成功实现技术破冰。经过二十多年的发展，全球已有12款ASO药物成功获批上市，其中不乏年销售额超20亿美元/年的重磅炸弹药物Nusinersen。值得注意的是，目前国内药企尚无自研的ASO药物获批上市。小核酸药物赛道蓄势待发，谁将拿下国产首款ASO药物？01ASO药物特点及市场表现反义寡核苷酸（ASO），是化学合成的单链核苷酸分子，通常为13-30个核酸序列的短片段（故称为“寡核苷酸”），这一核酸序列被设计成为与靶向基因序列互补（故称为“反义”），通过沃森-克里克（Watson-Crick）碱基配对的方式与特异的RNA序列结合，并在生物信息学指导下通过精心设计，使该核苷酸片段对目标RNA具有高度的特异性作用，从而达到基因靶向治疗的目的。1998年获批上市的Fomivirsen，是第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸药物，但由于同时期其他抗艾滋病药物竞品的强竞争，2002年、2006年分别退出欧洲及美国市场。总的来说，首个上市的ASO药物，在技术上实现了破冰，但市场遭遇滑铁卢。后，如2013年上市的Defibrotide，展现了一定的市场表现，且至今仍是近2亿美元的抗栓品种。令人备受关注的ASO药物，当属Nusinersen。2016年上市的Nusinersen（诺西那生（钠））无疑是ASO类药物绝对的明星品种和热议品种，2019-2020年的全球销售额已超过了20亿美元/年，2021-2022年略下降，但也是＞17亿美元的重磅品种。值得一提的是，该品种曾因我国“国谈”，由天价78万直降至3.3万，在解决国内临床用药可及的同时扩大了ASO药物的应用场景和影响力。另，ASO类药物除了市场份额外，同步关注较高的一个属性就是药品价格。除了上述的78万元天价药，其他获批上市的ASO药物，也是伴随着高附加值。如2018年上市的Inotersen，以法国地区为例，单价≈2万欧元/284mg，2019年上市的Volanesorsen，单价为＞1万欧元/285mg。总的来说，小核酸ASO药物的药价附加值极高。图1 Nusinersen全球销售额（单位：万元人民币）图片来源：药智数据021998-2023，ASO获批上市12款使用化学合成寡核苷酸来互补阻断基因表达的概念始于20世纪70年代，由Paul Zamecnik进行的研究。此后，在寡核苷酸中引入了各种化学修饰，使其对核酸酶具有抗性，从而诞生了第一代ASOs的发展。自动化寡核苷酸合成器的引入进一步推进了寡核苷酸的合成。此外，第一代ASOs的局限性促进了第二代和第三代ASOs的发现与开发，这些ASOs具有对核酸酶更强的抗性、更好的稳定性和更优的药代动力学。图2 ASO治疗领域取得重要进展的时间轴图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166如上所述，首个上市的小核酸ASO药物是Fomivirsen，并以此在1998-2023年期间共计约12款ASO获批上市。时间节点来看，1999-2012的14年期间，无ASO后继产品获批，而2013年后ASO产品获批上市状态骤升，11年间共计上市11款ASO药物。适应症来看，小核酸ASO药物主要集中于遗传性疾病，如杜氏肌营养不良症就有4款ASO药物获批，以及其他遗传性疾病如脂蛋白脂肪酶缺乏症、脊髓型肌萎缩症，等等。开发公司，技术集中于几家龙头企业，如Ionis、Sarepta Therapeutics、Akcea Therapeutics、Nippon Shinyaku等，尤其是Ionis共计开发上市了6款ASO药物，是ASO领域乃至小核酸药物领域的绝对先行者，另，Sarepta Therapeutics同样贡献了3款ASO药物，同为第一梯队。表1 全球上市的小核酸ASO药物数据来源：公开信息统计03国内ASO药物开发企业举例目前，国内药企尚无自研的ASO药物获批上市，但已有多家申办方选择引进或自研的方式来开发ASO药物，且中美双报的申报方式也是使用的较多。下面对部分企业的品种进行举例介绍。➣CT102据公开信息显示，CT-102是杭州天龙药业有限公司与军事医学科学院联合开发的抗肝癌1.1类新药，该产品实现了我国首个反义寡核酸药物走入临床。其结构是长度为20个核苷酸的硫代脱氧寡核苷酸钠盐，机制是以人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）信使核糖核酸（mRNA）为靶点，通过反义作用抑制IGF1R的活性，从而导致肿瘤细胞凋亡或诱导其分化，达到治疗疾病的目的。PS：II期临床题目为《评价注射用CT102治疗原发性肝癌的安全性、有效性和药物代谢动力学的非随机、开放性Ⅱa期临床试验》。➣HC0301据公司官网介绍，HC0301是以海昶生物QTsomeTM核酸递送技术包裹的Archexin形成的一种全新的AKT-1反义寡核苷酸的脂质纳米颗粒混悬液。目前正在美国进行Ⅰ期晚期实体瘤的剂量爬坡临床研究（NCT05267899），已经接近尾声，并且显示出非常好的安全性和疗效。根据一系列临床前研究和初步的临床研究数据可知HC0301有望成为一种新的晚期HCC的治疗策略，值得进一步研究。➣AHB-137AHB-137，是浩博医药（Ausper Bio）开发的一种用于治疗慢性乙型肝炎、有潜力成为Best-in-class的裸露ASO，是首个用于临床试验的寡核苷酸技术平台Med-Oligo™产品，有望成为功能性治愈乙型肝炎的基石。PS：国内I期临床试验题目为《评价AHB-137在健康受试者、慢性乙型肝炎患者中随机、双盲、安慰剂对照的多剂量、单次给药、多次给药的耐受性、药代动力学及药效学I期临床试验》。04ASO药物机制&修饰&待解决的问题首先，从机制来说，与目标基因结合后的反义寡核苷酸通过几种不同的作用机制来调节目标mRNA的功能，其中最常见的作用机制包括：1）通过激活内源性RNA酶促反应而促进对目标mRNA的消化降解；2）通过调节目标pre-mRNA的剪接模式从而改变目标RNA终极蛋白产物表达，这包括外显子跳跃和外显子保留。如，Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen都是通过对目标mRNA的切割降解而达到降低与疾病相关的mRNA及其蛋白质产物的表达。图3 反义寡核苷酸的作用机制图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166其次，结构修饰，尤其是化学修饰。ASO药物经历了多代次的结构修饰，第一代RNA改造策略聚焦于磷酸骨架改造，硫代磷酸（PS）改造是目前最基础的化学修饰；第二代结构修饰策略主要围绕核糖2'-羟基位点进行修饰。常见方案包括将2ʹ-羟基（2ʹ-OH）替换成2ʹ-甲氧乙氧基（2ʹ-MOE）、2ʹ-甲氧基（2ʹ-O-Me）、2ʹ-氟（2ʹ-F）等结构；第三代RNA改造策略是通过改造核糖结构合成核酸类似物，常见修饰方案包括锁核酸（LNA）、肽核酸（PNA）和PMO等。虽然RNA改造已历经多次迭代，其体内耐受仍不理想，还需进一步开发新策略。图4 反义寡核苷酸中常用的化学修饰类型举例图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166再次，就是在上述机制、修饰的基础上，以及在部分已解决的递送难题的基础上，仍须进一步考虑适应症、安全性、有效性、成药性等问题，以扩大药物应用场景和使用方式。如适应症主要集中于遗传性疾病、罕见病等领域，范围略窄；安全性方面如这类药物容易存在的免疫药性反应、肝肾毒性、血液毒等共性问题；有效性方面如何形成独特且高效的BIC；成药性方面如何形成更多手段的给药方式以及更优的药代动力学等等。同时，从竞争角度来看，ASO药物虽然在小核酸领域的发展总体靠前，但更加丰富的小核酸药物类别正在快速研发中，要关注其他类别小核酸药物的兴起导致对ASO的颠覆性冲击。参考来源：1.药智数据Medicine in Drug Discovery 20(2023)1001663.http://www.hztljt.com/about.html4.http://www.zhejianghaichang.com/news_detail_zh/id/53.html5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦