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本文作者：缇娜 上个月，辉瑞的血友病基因疗法 Durveqtix 获得欧盟委员会有条件批准，而在此之前，这款药已于今年 4 月获 FDA 批准上市。 EMA 官网截图 对于 B 型血友病患者来说，这种一次性基因治疗无疑是具有极大吸引力的——仅需一次，就能让绝大多数患者恢复正常生活。 但伴随着期待，质疑声也络绎不绝，原因很简单——价格太高了。 一支能买上海江景房，疗效究竟如何？ 根据辉瑞公开的信息，Durveqtix 预计每剂次价格为 350 万美元（约合人民币 2493 万元），追平了此前获批的另一款 B 型血友病基因治疗药物 Hemgenix。 目前，在全球已公开的「全球十大最贵药物」中[3]，Durveqtix 与 Hemgenix 并列第二，仅次于定价 425 万美元（约合人民币 3028 万元）的全球最贵药 Lenmeldy。 此前全球最贵药 Lenmeldy 获批官网公告 Durveqtix 凭什么这么贵？这要从这款药的机制说起。 Durveqtix 是一种使用腺相关病毒（AAV）载体制作的基因疗法，它在腺相关病毒 Rh74 变异株中导入了含有全长凝血因子 IX 的质粒，这些改造过的 AAV 进入人体，就会很快「感染」负责分泌凝血因子的肝细胞，从而增加体内凝血因子 IX 的合成，纠正 B 型血友病患者凝血因子 IX 不足的问题[1]。 在该药的 III 期临床研究中，共有 102 名患者接受了治疗[2]，其中 59 名患者完成了为期 6 个月的随访。经过单次治疗和数月的恢复期后，患者的年平均出血事件数相比采用凝血因子替代治疗时降低了 71%，使用凝血因子治疗的比例也大幅降低；临床试验中有 64% 的患者在治疗后从未发生出血事件。 在安全性方面，仅有 6 例患者在接受 Durveqtix 治疗后出现抗质粒抗体，重新恢复凝血因子治疗，不过，在接受皮质类固醇治疗后，大部分患者已再次停用凝血因子，Durveqtix 治疗依然有效。 基因疗法，为何屡次刷新「全球最贵」 实际上，Durveqtix 所引发的价格争议，在此前获批的不少细胞基因疗法中都曾出现过。在目前公开的「全球十大最贵药物」榜单中，细胞基因疗法包揽前五。 基因疗法这个领域，为何频出「百万美元宝贝」？ 首先，在现有商业化疗法中，基因疗法的研发成本名列前茅。基因治疗涉及在体外构建载体、动物试验评估载体效果、I 期临床研究评估载体效果和安全性、II/III 期研究充分评估疗效等环节，各种研发工具价格同样昂贵，这使得企业的试错成本极高。 以榜单排名第七、目前最畅销的基因疗法之一 Zolgensma 为例，该药的价格为每剂次 210 万美元（约合人民币 1495 万元），但根据研发药企诺华披露，其针对 Zolgensma 研发的总投入达到了 94 亿美元（约合人民币 669 亿元）[5]，而通常来说化学药物的研发成本大多为数亿美元。 图源：图虫创意 而这样高额投入在基因治疗领域并不少见。2023 年一篇论文对细胞疗法和基因疗法的研发成本进行了估算[6]，结果发现，一款细胞疗法/基因疗法药物的临床试验阶段平均耗费 19.43 亿美元（约合人民币 138 亿元），而适用人群可能只有几百甚至几十个患者。 因此，研发企业往往会对基因疗法进行更高定价，以平摊利润和研发利用。 其次，基因疗法多为「一次性治疗」，绝大多数患者在治疗后能起到明显的症状改善乃至于疾病痊愈，虽然单次基因治疗的价格昂贵，从长远的角度来看，基因疗法的花费可能比终生使用传统疗法还要便宜。 以 Durveqtix 为例[4]，虽然价格高达 350 万美元，但 B 型血友病患者每年在美国接受凝血因子治疗的费用可高达 110 万美元，如果基因疗法能让患者摆脱凝血因子治疗，那么这笔帐在治疗三年后就可以「回本」。 掌声与争议并存，有的药已悄然退市 定价有了，这些动辄上百万美元的疗法，究竟好卖吗？ 实际上，绝大多数细基因疗法的收入来源，不在于患者，而在于保险。 例如在一些国家，符合适应症的患者的基因治疗费用可以部分或全部由医保报销，药企也会在全球范围通过慈善机构开展赠药计划等。此外，部分药企还和保险公司达成了分期付款或按疗效付款的协议，在按疗效付款协议中，保险公司可以根据疗效来逐渐支付费用，且如果治疗失败，药企将部分或全部退还治疗费用。 而在销售结果上，「全球十大最贵药物」中排名第七的基因疗法 Zolgensma 就是一个较为理想的案例。 尽管研发成本极高，定价也并不便宜，但 Zolgensma 在一众罕见病中选择了较为常见的一条赛道——脊髓性肌萎缩。 同时，这款药在临床试验阶段展现出了相当不错的疗效：用药后 24 个月时 100% 患者可以脱离气管插管生存，75% 的患者可以不靠辅助坐至少 30 秒，这些效果在未治疗的患者中几乎不可能发生。[8] 种种光环加持下，Zolgensma 上市后第一季度销售额就达到了 1.6 亿美元，2021 年销售额高达 13.51 亿美元，2022 年销售额进一步上涨到 13.7 亿美元，甚至比同样治疗脊髓性肌萎缩的口服药物利司扑兰（2022 年销售额 11.73 亿美元）更高。 Zolgensma 已获国家药监局药品评审中心临床试验默示许可 但不是每一款基因疗法都有这样的「好运」。 如「全球十大最贵药物」排名第五第六的 Skysona 和 Zynteglo，公司年报显示，其 2023 年销量分别为 1670 万美元（约合人民币 1.19 亿元）和 1240 万美元（约合人民币 8828 万元）[10]。 目前，这两款疗法也因「企业战略问题」相继撤出欧洲市场。 再如排名第四、用于治疗杜氏肌营养不良的基因治疗产品 Elevidys，在获得 FDA 加速批准后，曾引起了包括 Nature[11]等各大医学媒体的对疗效的质疑。 多数报道认为，Elevidys 疗效轻微且适用患者非常少，因此很难盈利。不过，研发企业的坚持最终证明了 Elevidys 潜力——根据两项临床研究的结果，Elevidys 获得 FDA 批准大幅扩展适应症[12]，从原来的仅限于 4～5 岁具有行走能力的儿童，扩展为 4 岁及以上的儿童（无论是否有行走能力）。 目前，Elevidys 销售额在 2023 年也达到了 2 亿美元（约合人民币 14.2 亿元），在基因治疗产品中也称得上「热卖」。 整理自参考资料 3 截至目前，Durveqtix 获批后，「全球十大最贵药」榜单中，前 7 席已全部被细胞基因疗法包揽。在这个机遇与挑战并存的赛道上，榜单的再次更新，或许很快就能来到。 策划：z_popeye | 监制：carollero 题图来源：图虫创意 参考文献： [1]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-beqveztm-fidanacogene-elaparvovec [2]https://genetherapy.isth.org/efficacy-and-safety-of-fidanacogene-elaparvovec-in-adults-with-moderately-severe-or-severe-hemophilia-b-results-from-the-phase-3-benegene-2-gene-therapy-trial [3]https://www.drugs.com/article/top-10-most-expensive-drugs.html [4]https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-scores-fda-nod-hemophilia-b-gene-therapy-will-charge-35m-dose [5]https://www.spglobal.com/marketintelligence/en/news-insights/latest-news-headlines/r-d-report-card-zolgensma-maker-novartis-spending-reaches-9-4b-in-2019-60760144 [6]Sabatini MT, Chalmers M. The Cost of Biotech Innovation: Exploring Research and Development Costs of Cell and Gene Therapies. Pharmaceut Med. 2023;37(5):365-375. doi: 10.1007/s40290-023-00480-0 [7] Schlander M, Hernandez-Villafuerte K, Cheng CY, et al. How Much Does It Cost to Research and Develop a New Drug? A Systematic Review and Assessment. Pharmacoeconomics. 2021;39(11):1243-1269. doi: 10.1007/s40273-021-01065-y [8] https://www.zolgensma-hcp.com/clinical-experiences/start-trial-efficacy/ [9]https://www.biopharmadive.com/news/novartis-zolgensma-sales-slow-newborn-screening/634896/ [10]https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-reports-fourth-quarter-and-2023-annual-results-and [11]Mullard A. FDA approves first gene therapy for Duchenne muscular dystrophy, despite internal objections. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 23. doi: 10.1038/d41573-023-00103-y [12]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approval-gene-therapy-patients-duchenne-muscular-dystrophy 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。