Plerixafor

大家好，我是吃瓜群众。 虽然目前AI制药公司层出不穷，各显神通，让人眼花缭乱。但其实看完这么多公司，细究起来，可以总结为"六大门派围攻光明顶"。 一个行业的早期，挤满了用同一套话术讲故事的玩家。等到商业验证期——潮水退了，你才会发现："用AI做药"根本不是一种事情，是六种完全不同的事情。 这六条路指向的是六种不同的公司基因、六种不同的技术信仰、和六种截然不同的商业结局。 虽然通过比较，大概能感知到哪些路线是宗师，哪些是棒槌。作为观察者，无需过早的下判断，今日先做拆解，回头再来看看这些门派谁是真的武当，谁是假的峨眉。第一派 · 天算门：物理方程式 + 算力 = 药 这条路是六条里最"老派"的，但也可能是离钱最近的。 核心逻辑：药物能不能结合靶点、结合力有多强、会不会被肝脏代谢掉——这些本质上都是物理化学问题。只要算力够大、物理模型够准，就可以在计算机里"算"出最优分子，而不是在实验室里"筛"出来。 全球有两个代表。一个是极其成功的商业化故事，一个是中国版的追赶者。 Schrödinger（美国，纳斯达克上市，市值~18亿美元） 这可能是全球AI制药行业里最"不AI"的公司——它1990年成立，核心资产不是神经网络，是几十年来积累的物理模拟算法。自由能微扰（FEP+）、量子力学、分子动力学——这些词在AI浪潮来之前就是它的武器库。AI是后加上去的加速层，不是地基。 但市场给它的回报是实打实的。TYK2抑制剂zasocitinib（与Nimbus Therapeutics合作设计），进入三期临床后被武田以40亿美元收购。物理学+机器学习撑出了目前AI制药行业最高金额的单笔交易。Schrödinger自己也在卖软件——2025年营收已经有几个亿美金，亏损在收窄。 一家把"物理方程"卖成SaaS的公司，定价权比大多数AI制药公司都稳。因为它卖的是确定性——不是"AI可能会发现一个药"，而是"用我的模拟可以让你少合成了几千个没用的分子"。 深势科技（中国，北京/深圳） 深势是国内离Schrödinger路径最近的一家公司。创始人孙伟杰、张林峰都是北大出身，核心产品是DeepMD——用深度学习替代量子力学计算（密度泛函理论DFT），把原本要跑几天的量子力场计算压缩到几毫秒。 这个技术路径叫"AI for Science"，天然和Schrödinger是同一个哲学分支：不是在"生成"新分子，而是在"更准更快地模拟已有分子的行为"。深势的下游应用已经从药物设计扩展到了材料、化工和新能源——这反而是它的一个优势：不需要只靠管线价值来支撑估值，它有SaaS收入、有多个行业的客户。 但挑战也很明显：物理模拟在药物设计中最擅长的环节是"优化"而不是"发现"。它可以告诉你怎么把一个先导化合物的亲和力提升十倍——但它不能告诉你，第一个先导化合物是什么。这条路的天花板是"超级CRO"，不是"超级药企"。 除非它能像Schrödinger那样，自己下场把分子推到临床并卖给大厂。第二派 · 观动门：蛋白不是一张照片，是一部电影 这条路只有一家公司真正走通了。 Relay Therapeutics（美国，纳斯达克上市） 我们之前的文章从1.78美元到14美元：一家AI制药公司又涨了快10倍了？详细拆解过——Relay靠的是D.E. Shaw Research的Anton 2超级计算机，做长达微秒级的分子动力学模拟，观察PI3Kα蛋白在"运动"中暴露出的别构口袋——那个口袋在静态X射线晶体结构中根本不可见。 这条路和Schrödinger有一个微妙但致命的区别：Schrödinger的核心是"更准确地模拟已知口袋的相互作用"；Relay的核心是"发现没人知道的口袋"。 Zovegalisib的60%血管异常反应率、几乎零经典毒性——是这个技术路线的临床背书。2026年5月ISSVA大会之后，股价从1.78美元冲到14美元上方。 这条路的独特性：它用物理模拟做"发现"，而不是做"优化"。 这绕开了深势和Schrödinger面临的"不能告诉你第一个分子是什么"的问题。但代价是——这个能力极度依赖D.E. Shaw定制的专用硬件和十年积累的模拟know-how，复制门槛极高。Relay自己已经花了十年、烧了几十亿才出现第一个临床验证。 全球范围内，这条路上没有第二个走通的玩家。不是不想，是做不到。第三派 · 天眼宗：把1亿个细胞拍成照片，让AI自己"看"出规律 这条路在六条路里最"反直觉"。 传统药物研发的起点是"选一个靶点"。Recursion的起点是"选一种病"。它不预设靶点——它用高通量显微镜给几千万个细胞拍照片（用不同药物、不同基因编辑处理后），用深度学习把每张细胞图像转化成一个"表型嵌入向量"。然后让AI在海量图像中寻找"哪个药把细胞的病态扳回常态"——不需要知道这个药靶向的是哪个蛋白。 Recursion Pharmaceuticals（美国，纳斯达克上市，市值~70亿美元） Recursion拥有全球最大的细胞图像数据库——超过2100万GB（21PB）。自家超级计算机BioHive-2（2 exaflops、504块H100 GPU）专门跑这些图像嵌入。2024年底Recursion合并了Exscientia，把对方生成化学的能力嫁接到自己的表型筛选平台上，组建了一个"生成→筛选→再生成"的闭环。 Recursion目前有6个核心管线（4个肿瘤、2个罕见病）。但迄今为止，没有任何一个管线过了二期。 这条路最核心的风险：数据壁垒和临床壁垒之间的鸿沟。 21PB的表型数据确实没有人能复制——但如果这些细胞图像不能预测人体临床结果，壁垒就只是论文壁垒，不是商业壁垒。Recursion需要的是"一个AI从表型筛出来的药，在人体内验证有效"。 中国目前没有对标Recursion的公司。不是不想做——是细胞图像的标准化、自动化、规模化采集，需要几年时间和几亿美金的硬投入，VC不愿意等。第四派 · 归一门：「原子就是原子」——把一切分子看作同一种语言 这条路是六条里最新、也最"论文感"的一条，但它的技术基因可能最有爆发力。 核心逻辑：传统AI药物设计最大的浪费，不是算力，是重复训练。做小分子训练一个模型，做多肽再训练一个，做PROTAC再训练一个，做抗体再训练一个——每个任务的数据、表征、模型架构都不一样。 这条路的信仰是：如果回到原子层面——碳、氮、氧、氢——小分子和多肽没有本质区别。只要能在一个统一的原子级框架里处理一切，就不需要为每个任务重新训练模型。 全球有三个主要玩家： PocketXMol — 清华AIR / 马剑竹团队 我们之前写过清华团队让AI不再「学完小分子再学多肽」，原子级的统一时代来了。一个模型覆盖13项分子生成任务，11项达到SOTA。原子级任务提示（二进制掩码）+ E(3)等变通用去噪器 + 统一原子表征。Caspase-9抑制剂和PD-L1结合肽都做了湿实验验证。2026年发在Cell。 Chai Discovery — Meta FAIR出走团队 2023年成立，Chai-2模型专注于抗体从头设计。零样本设计成功率16%，传统方法只有0.15%。2025年拿到OpenAI和a16z的7000万美元融资。2026年初拿下礼来合作——礼来开放内部靶点数据，联合训练专属抗体设计模型。Chai的估值3.5亿美元，但如果没有AI设计的抗体进临床，这个估值就是沙滩上的城堡。具体可以看这个：礼来 2026 开年最大 AI 合作：一家成立 3 年的公司凭什么？ Anew Therapeutics — 字节跳动 字节的路和上述两家都不一样。AnewOmni号称全球首个"跨小分子/多肽/抗体"的全模态药物设计大模型——它不只是在原子层面统一，它在所有分子类型上统一。AnewSampling则是一个比传统分子动力学快1000倍的动态构象采样引擎。 字节最狠的不是技术，是做法：直接自己建公司、自己推管线、自己申请专利。 首条管线IL-17全谱小分子抑制剂号称全球首创——同时抑制IL-17AA/AF/FF。不做CRO、不做SaaS、不卖模型，就是自己下场做药。这是在用互联网烧钱逻辑玩制药——一旦IL-17管线出临床数据（不管好坏），都会引发行业震动。 这条路的统一挑战：论文上统一了，临床上还没验证。 三家公司的明星分子都还在临床前或极早期阶段。原子级统一在benchmark上的SOTA，和在病房里的MITT（modified intention-to-treat）分析——中间隔着一整条大江。详情可以看这个字节跳动最终还是把手伸向了AI制药？第五派 · 造化门：从零「画」出一个蛋白——蛋白质设计工业化 这条路的教父是2024年诺贝尔化学奖得主David Baker。 核心逻辑：传统药物研发是"从自然界已有的东西里筛"。这条路是"自然界没有的东西，我用AI从头给你画一个"。不改造现有蛋白，不优化已有抗体——直接从零设计一个自然界不存在的蛋白质来做药。 代表公司： Isomorphic Labs — DeepMind分拆，Demis Hassabis亲自掌舵 Isomorphic是整个AI制药行业估值最高、信息披露最少的公司。我们知道的是：它和礼来、诺华签了合作，估值80亿美金以上，用的是AlphaFold3加上未公开的内部AI平台。但它的管线是什么、临床进展到哪——几乎没有任何公开信息。不过我们之前也写过文章医药革命：AI制药企业B轮融资创纪录，远超传统大模型，详细介绍了Isomorphic Labs发布了一篇博客《The Isomorphic Labs Drug Design Engine unlocks a new frontier beyond AlphaFold》。 Skape Bio — Baker实验室分拆 2026年5月Nature发表Baker团队GPCR微型蛋白设计的论文，同一天Skape Bio官宣成立，CEO是论文共同通讯作者Christoffer Norn。它不去碰小分子，也不做传统抗体——专注AI设计靶向GPCR的微型蛋白。CXCR4拮抗剂dCX1_001在小鼠体内效果媲美临床药物AMD3100。 Cradle Bio — Baker实验室分拆 专注AI辅助蛋白质工程，用大语言模型学习"什么样的氨基酸替换能提升蛋白的热稳定性、表达量和活性"。已经和多家大药企签了合作，是Baker系公司里商业化最快的。 Generate Biomedicines — Flagship体系 用扩散模型Chroma做从头蛋白设计，覆盖抗体、多肽、酶。2023年9月完成2.73亿美元C轮融资。目前管线集中在肿瘤免疫和自身免疫。 这条路最深的护城河：人才。 Baker实验室培养的博士和博士后，构成了全球蛋白质设计领域最稀缺的人才库。Profluent Bio、Monod Bio、Validate Bio——这些公司的创始人全是Baker系的。你没办法"挖"这个能力——整个行业的蛋白质设计人才池，被一个诺贝尔奖得主的学术谱系锁死了。 最大的风险：蛋白质设计的体内验证比小分子更难。 小分子的PK/PD已经有一套成熟的预测框架。但从头设计的蛋白质在人体内会被免疫系统怎样识别？会被蛋白酶怎样降解？——这些问题的答案，传统药理学几乎没有积累。从头蛋白药物要获批，可能不是在现有审批框架内走，而是要同时建立一个新框架。第六派 · 接引司：不做药，只做临床——AI执行层 这条路我们刚写完Formation Bio。 核心逻辑：药不是做不出来，是做不下去。60%的研发成本在临床阶段。AI用来加速患者招募、优化试验方案、生成监管文件——把临床试验速度提升50%。 这条路目前只有Formation Bio一家代表性公司。赛诺菲花6.3亿美元买了它的一个资产，Sam Altman和a16z投了6亿美元。但它的核心风险我们之前分析过了：资产依赖"被低估的沉睡管线"，一旦大厂意识到价值，收购价格就不便宜了。 但在"卖铲子给淘金者"这件事上，这条路的商业确定性可能比前五条都高——因为它不赌任何一个分子的成败，它赌的是"所有分子都需要过临床"。六条路，三种命运 如果你把六条路放进一张图里，它们各自指向的终点是不同的： 最容易在3-5年内产生现金流的前三条路：物理模拟（Schrödinger/深势）、临床执行（Formation Bio）。 因为它们卖的不是"未来可能有的药"，而是"现在就能用的工具"。商业模式是SaaS+服务费+里程碑，而不是管线估值。 最有可能产生一个"AI原生重磅药物"的两条路：蛋白动态模拟（Relay）、蛋白质设计（Isomorphic/Skape）。 它们都是在凭空创造——一个新的口袋、一个新的蛋白、一个新的机制。这种"从零到一"的发现如果成功，商业价值不是一个me-too药物能比的。 技术天花板最高但临床验证最远的两条路：表型筛选（Recursion）、原子级统一（PocketXMol/Chai/Anew）。 它们要做的事情不是"提升效率"，而是"重写流程"。如果成功，整个行业的起点会被重新定义——但在此之前，它们需要用一期又一期的临床数据来回答一个最简单的问题：AI画的分子，在人体内真有用吗？ 当然，没有人规定一家公司只能走一条路。Recursion合并了Exscientia（表型+生成），字节的AnewSampling明显借用了Relay的蛋白动态模拟思路，Schrödinger也在加AI生成模块。六条路正在融合——但融合需要时间。 而对于关注AI制药的投资者和从业者来说，最重要的问题不是"AI能不能做药"——这个问题已经回答完了，能。 真正的问题是：六条路里，哪一条先跑出一个获批药物？以及——你关注的那家公司，它的那条路通往的是SaaS、管线交易、还是重磅炸弹？ 这三者的市值天花板，差了一个数量级。 参考资料： Dharmasivam, M., et al. (2026). Leading artificial intelligence–driven drug discovery platforms: 2025 landscape and global outlook. Pharmacological Reviews, 78(1). Pathak, A., et al. (2025). AI-enabled drug and molecular discovery: computational methods, platforms, and translational horizons. Discover Molecules, 2(32). Recursion Pharmaceuticals. (2025). BioHive-2 and Phenom Platform. Company disclosures. Schrödinger, Inc. (2026). FY2025 Annual Report and Pipeline Updates. Relay Therapeutics. (2026). Q1 2026 Financial Results and ReInspire Phase 2 Clinical Data. 我是吃瓜群众，关注我，只吃AI医疗前沿的瓜。

靶向GPCR迷你蛋白从头设计与筛选技术研究 1 一段话总结 本研究由华盛顿大学等全球多机构团队联合开展，依托从头（de novo）蛋白设计技术，研发出motif-directed RFdiffusion、MetaGen两大计算设计方法，以及光学池化 - 受体分流（OPS-RD） 无纯化高通量显微筛选平台；成功针对MRGPRX1、NK1R、CXCR4、CCR5、GLP1R 等 10 种 A 类、B 类 GPCR设计获得高亲和力、高选择性迷你蛋白激动剂与拮抗剂，冷冻电镜（cryo-EM） 解析证实设计模型与实验结构原子级高度吻合（Cα RMSD 多在0.6~0.8 Å）；体外药理表征明确候选分子纳摩尔至皮摩尔级活性，体内动物实验证明CXCR4 拮抗剂 dCX1_001造血干细胞动员效果媲美临床药物 AMD3100 且白细胞增多副作用更轻，CGRPR 拮抗剂经 Fc 融合后半衰期可从0.4 h 延长至 25 h，验证了迷你蛋白在 GPCR 靶向新药研发、工具分子开发中的巨大应用前景。 图1  GPCR结合剂的计算设计与筛选方法 2 思维导图 3 详细总结 一、研究背景 1.GPCR 地位：G 蛋白偶联受体是人类基因组最大膜受体家族，参与生理调控，与癌症、心血管、代谢、神经精神疾病密切相关，是药物研发核心靶点。 2.技术瓶颈：GPCR 为膜整合蛋白且构象动态，蛋白类激动剂 / 拮抗剂设计极具挑战；传统依赖天然肽片段插入、随机文库筛选，难以高效获得功能性配体。 3.现有进展：RFdiffusion、Rosetta 等计算蛋白设计可精准设计迷你蛋白，但针对 GPCR 凹陷柔性胞外口袋仍存在巨大难点。 二、核心技术体系 1 两大从头计算设计方法 •基序导向 RFdiffusion：以 5 个残基短肽为起始靶向 GPCR 口袋热点，固定肽段后搭建全长迷你蛋白，可深入 GPCR 深层正构结合口袋；搭配迭代部分扩散扩充设计文库多样性。 以 5 个残基短肽为起始靶向 GPCR 口袋热点，固定肽段后搭建全长迷你蛋白，可深入 GPCR 深层正构结合口袋；搭配迭代部分扩散扩充设计文库多样性。简要解析起始设计 ：先用5 个氨基酸残基的短肽，靶向 G 蛋白偶联受体（GPCR）结合口袋的关键热点区域，快速锚定作用位点。骨架构建 ：固定这段短肽作为核心，依托 RFdiffusion 向外延伸搭建全长迷你蛋白，使其能够深入 GPCR 内部的天然正构结合口袋，提升结合深度与亲和力。文库优化 ：结合迭代部分扩散的设计策略，不断突变、拓展序列，丰富蛋白文库的多样性，筛选出性能更优的候选分子。 整体是短肽锚定→蛋白延伸嵌合→多样化建库筛选的 GPCR 靶向蛋白设计思路。 •MetaGen 方法：从 AlphaFold 元蛋白质组筛选结构多样支架（弯折螺旋、β 发夹环等），适配 GPCR 凹陷表位，结合 Rosetta RifDock、ProteinMPNN 完成骨架与序列设计。 从 AlphaFold 元蛋白质组筛选结构多样支架（弯折螺旋、β 发夹环等），适配 GPCR 凹陷表位，结合 Rosetta RifDock、ProteinMPNN 完成骨架与序列设计。简要解析源头筛选 ：利用AlphaFold解析的海量元蛋白质组结构，从中挑出弯折螺旋、β 发夹环等构象多样的蛋白支架，这类结构形态灵活，适配 GPCR 表面凹陷型结合位点。对接建模 ：借助Rosetta RifDock完成蛋白与 GPCR 的分子对接，优化支架整体骨架空间构象，让支架精准贴合靶标表位。序列设计 ：使用ProteinMPNN对优化后的骨架进行氨基酸序列改造，最终得到能稳定结合 GPCR 的全新功能蛋白。 整体是结构筛选→构象对接→序列设计的完整蛋白从头设计流程，靶向 GPCR 凹陷表位开发结合蛋白。 •筛选过滤标准：依托pLDDT、pAE_interaction、Rosetta ddG、SAP等多指标筛选优质设计。 筛选过滤标准：依托pLDDT、pAE_interaction、Rosetta ddG、SAP等多指标筛选优质设计。 这是蛋白质 / 蛋白复合物 AI 设计的多维度筛选体系，各指标简要解析：pLDDT ：评估蛋白单体结构置信度，数值越高，预测结构越可靠、折叠越稳定。pAE_interaction ：评估蛋白间相互作用界面的预测精度，反映复合物结合构象的可信度。Rosetta ddG ：结合自由能变化，负值越大，蛋白结合越稳定、亲和力越强。SAP ：表征蛋白表面理化特性 / 界面适配性，用于筛选界面匹配、可溶性与相互作用更优的设计。 整体逻辑：从单体结构、复合物界面、结合稳定性、表面适配性四层综合筛选优质突变 / 设计蛋白。 2 高通量筛选技术 •OPS-RD（光学池化 - 受体分流）：新型无纯化显微筛选平台，直接在人细胞中实现单细胞水平成像筛选，单次可筛选10 万个设计，跨 GPCR 平均 Z' 值达0.47，ROC 曲线 AUC=0.92，与酵母展示结果高度吻合。 •辅助筛选：酵母展示、纳米盘稳定 GPCR 筛选、哺乳动物细胞生物漂浮筛选。 三、靶向 GPCR 及核心活性成果（关键数据表格） GPCR 分类 靶点名称 分子类型 关键活性参数 A 类 GPCR MRGPRX1 激动剂 优化变体 EC50 低至42±7 nM，与天然配体 BAM 活性相当 A 类 GPCR NK1R 激动剂 EC50 范围1~231 nM，共 11 种螺旋拓扑结构 A 类 GPCR CXCR4 拮抗剂 dCX1_001 IC50=24±5 nM，pA2=7.6±0.3 A 类 GPCR CCR5 拮抗剂 / 激动剂 拮抗剂纳摩尔级，激动剂 EC50=561±161 nM A 类 GPCR OXTR 拮抗剂 优化后 pA2=6.7±0.1（251 nM） B 类 GPCR GLP1R 拮抗剂 IC50 低至39±18 nM B 类 GPCR GIPR 拮抗剂 dGP1_035 IC50=7.9±0.3 nM B 类 GPCR GCGR 拮抗剂 皮摩尔至纳摩尔级亲和力 B 类 GPCR PTH1R 拮抗剂 IC50 低至450±270 pM B 类 GPCR CGRPR 拮抗剂 dC2_049 pA2=8.4±0.1（3.9 nM） 四、冷冻电镜结构验证 1.解析MRGPRX1、CXCR4、CGRPR与迷你蛋白复合物冷冻电镜结构，分辨率3.13~4.1 Å。 2.设计模型与实验结构Cα RMSD 仅 0.6~1.8 Å，原子级别高度匹配。 3.明确迷你蛋白与受体关键氨基酸互作位点，证实通过空间占位阻断天然配体结合、稳定受体活性构象。 五、生物物理与药理特征 1.所有表征迷你蛋白均具备高热稳定性，SEC 检测为单体 / 均一二聚体，CD 光谱符合理论二级结构。 2.靶点选择性极强：如 MRGPRX1 变体仅激活极少 GPCR 亚型，CGRPR 拮抗剂不交叉作用 AM1R、AM2R、CTR 等同源受体。 3.多通路验证：cAMP、钙流动、β-arrestin 招募、G 蛋白解离等实验均证实分子激动 / 拮抗功能。 六、体内药效与药代研究 1.CXCR4 拮抗剂 dCX1_001：小鼠皮下给药后，造血干祖细胞（LSK）动员效果与临床药物 AMD3100 相当，但白细胞激增副作用显著更低，无血液毒性与细胞因子升高。 2.CGRPR 迷你蛋白 mC2_022：天然形式半衰期仅0.4 h，Fc 融合后半衰期延长至25 h，清除率下降 200 倍，显著提升体内暴露时长。 七、研究创新与意义 1.首次实现GPCR 激动剂、拮抗剂一体化从头设计，突破传统激动剂设计瓶颈。 GPCR 激动剂、拮抗剂一体化从头设计GPCR 激动剂、拮抗剂一体化从头设计（简要解析） 核心定义：不依赖已有配体结构，从头设计能同时产出GPCR 激动剂、拮抗剂两类功能分子的一体化药物设计策略，同一设计框架兼顾两种相反药理活性。1. 基础背景 GPCR（G 蛋白偶联受体）是最大药物靶点家族：激动剂 ：结合后激活受体，启动下游信号；拮抗剂 ：结合后阻断受体，抑制内源信号；二者结合同一受体，但结合模式、构象偏好、作用位点存在差异。2. 一体化设计核心思路受体构象区分建模 解析 GPCR** 活化态（适配激动剂）与静息态（适配拮抗剂）** 三维结构，搭建双构象药效模型，作为统一设计模板。通用骨架 + 功能基团分化 设计共用核心分子骨架保证与受体结合；再通过微调侧链、取代基、空间构型，分别偏向活化态 / 静息态，分化出激动、拮抗两种功能。从头生成分子 基于计算化学 / AI 分子生成，从零构建全新化合物，而非改造现有药物，实现双功能分子并行筛选、优化。3. 技术特点 一体化流程：一套平台同时得到两类候选药，缩短研发周期、降低成本； 靶向精准：依托受体不同功能构象，定向调控分子药理活性； 创新性强：属于全新分子创制，突破传统 “先做一类、再改造另一类” 的分步模式。4. 应用价值 同一 GPCR 靶点可快速获得激动 / 拮抗两类候选药物，适配不同疾病治疗需求（如同一受体，激动剂治慢病、拮抗剂治急症），是当前 GPCR 药物计算设计的前沿方向。 2.建立GPCR 计算设计 + OPS-RD 高通量筛选 + 冷冻电镜验证完整技术GPCR  pipeline。 建立GPCR 计算设计 + OPS-RD 高通量筛选 + 冷冻电镜验证完整技术GPCR  pipeline。GPCR 完整技术管线简要解析 这条GPCR 计算设计 + OPS-RD 高通量筛选 + 冷冻电镜验证管线，是从分子设计→大规模筛选→结构确证的闭环研发流程，三步各司其职、逐级质控： GPCR 计算设计（前端源头）：依托分子模拟、同源建模、对接、突变预测、药效团分析等计算手段，对 GPCR 靶点、配体、突变体进行虚拟设计与初筛。提前剔除活性差、成药性差的分子 / 蛋白变体，大幅压缩候选样本量，降低后续实验成本。 OPS-RD 高通量筛选（中段实验筛选）：OPS-RD 为定向高通量筛选体系，承接计算输出的候选库，开展体外功能、结合活性、药理表型大规模实验筛选。快速锁定高活性、高选择性的优势候选分子 / 蛋白，完成从 “海量候选” 到 “少数有效样本” 的浓缩。 冷冻电镜验证（后端结构确证）：对筛选得到的优质复合物（GPCR - 配体 / 突变体复合物）做近原子分辨率结构解析。直观阐明结合模式、构象变化、作用机制，验证设计与筛选结果的分子层面合理性，同时反向指导新一轮计算优化，形成迭代闭环。 整体逻辑：计算降本初筛 → 高通量实验验活性 → 冷冻电镜解析机制、闭环迭代，构成完整、高效的 GPCR 药物 / 蛋白改造研发管线。 3.迷你蛋白兼具分子量小、组织穿透性强、稳定性高、易修饰优势，可作为新药候选、药理工具分子、受体结构稳定剂。 迷你蛋白兼具分子量小、组织穿透性强、稳定性高、易修饰优势，可作为新药候选、药理工具分子、受体结构稳定剂。简要解析 核心优势解读迷你蛋白分子量低，因此组织穿透能力强，易抵达病灶部位；分子结构紧凑，理化稳定性好，储存、体内作用时不易失活；同时结构简单，便于开展化学 / 基因层面人工修饰改造。 应用场景说明新药候选 ：依托穿透性与稳定性，可直接开发为靶向治疗药物；药理工具分子 ：用于细胞、动物实验，探究蛋白互作、通路机制；受体结构稳定剂 ：结合受体后固定其空间构象，助力蛋白结构解析、靶点研究。 4 关键问题与答案 问题 1（技术侧重）：本研究开发了哪些核心计算设计与筛选技术，相比传统方法有何优势？ 答案：①计算技术：基序导向 RFdiffusion、MetaGen 元蛋白质组支架设计，搭配迭代部分扩散优化；可精准适配 GPCR 深层凹陷胞外口袋，突破传统直线螺旋支架适配性差的问题，且多指标过滤可大幅提升有效设计占比。②筛选技术：自研OPS-RD 光学池化受体分流筛选平台，无需纯化 GPCR、可在天然细胞膜环境筛选，单批次筛选量达 10 万个设计，筛选准确率 ROC-AUC=0.92，优于酵母展示；同时兼容酵母展示、生物漂浮等传统筛选方法，形成互补体系。 问题 2（靶点活性侧重）：研究覆盖多少种 GPCR 靶点，代表性迷你蛋白的活性级别与核心亮点是什么？ 答案：共覆盖10 种GPCR，包含 A 类（MRGPRX1、NK1R、CXCR4、CCR5、OXTR）和 B 类（GLP1R、GIPR、GCGR、PTH1R、CGRPR）；代表性分子活性达皮摩尔～纳摩尔级，如 PTH1R 拮抗剂 IC50 低至 450 pM，CXCR4 拮抗剂 24 nM，MRGPRX1 优化变体活性对标天然配体；核心亮点是靶点选择性极高、脱靶活性极低，且分子热稳定性好、理化性质均一，具备成药基础。 问题 3（结构与成药侧重）：冷冻电镜验证结论和体内动物实验，分别说明了什么成药潜力？ 答案：①结构层面：冷冻电镜解析复合物分辨率 3.13~4.1 Å，设计模型与实验结构 Cα RMSD 低至0.6 Å，从原子层面证实从头设计的精准性，明确分子作用机制，为后续分子优化提供结构基础。②体内层面：CXCR4 拮抗剂 dCX1_001 造血干细胞动员疗效媲美临床药物 AMD3100，且白细胞增多副作用更小、无血液毒性；CGRPR 迷你蛋白经 Fc 融合后半衰期从 0.4 h 延长至 25 h，解决迷你蛋白体内清除快的短板，证实这类从头设计迷你蛋白可开发为血液病、偏头痛、代谢病等新型治疗药物。 论文完整资源汇总（含开源项目、数据集、结构坐标） 一、核心开源项目 / 工具（论文用到的所有关键代码库） 1. RFdiffusion（核心从头蛋白设计模型，论文主力骨架生成工具） GitHub 官方仓库：https://github.com/RosettaCommons/RFdiffusion功能：基序导向设计、迭代部分扩散、迷你蛋白骨架从头生成，本研究核心计算方法。 2. MetaGen 元蛋白组支架库（论文专属支架数据集） 官方下载地址：https://files.ipd.uw.edu/pub/metagen_scaffolds/8920_scaffolds.tar.gz说明：论文筛选得到的 8920 个高可信度 AlphaFold 迷你蛋白支架，直接用于 GPCR 对接设计。 3. ProteinMPNN（序列设计核心工具） GitHub：https://github.com/dauparas/ProteinMPNN作用：RFdiffusion/Meta 生成骨架后，负责氨基酸序列优化设计。 4. Rosetta（蛋白对接、能量评估、突变分析） 官网：https://www.rosettacommons.orgPyRosetta 开源版：https://github.com/RosettaCommons/PyRosetta 5. OPS-RD 光学池筛选平台（实验筛选代码） 依托 Feldman 团队开源光学筛选框架：https://github.com/davidfeldman-lab/OpticalPooledScreening 6. SC5 亲和力估算代码（论文酵母展示数据分析工具） 官方开源地址：https://files.ipd.uw.edu/pub//estimate_affinity/estimate_affinity_from_ngs_sc50er.py 二、冷冻电镜结构 PDB/EMDB 编号（论文解析所有复合物） 1.MRGPRX1-mM1_068：PDB 9O7N、EMD-70205 2.MRGPRX1-mM1_060：PDB 9O8L、EMD-70230 3.CGRPR-dC2_049：PDB 9MM5、EMD-48385 4.CGRPR-dC2_050：PDB 9MNI、EMD-48424 5.CXCR4-dCX1_001：PDB 22XC、EMD-68747 可直接在 PDB 官网检索下载：https://www.rcsb.org 三、论文关键补充资源 1.补充图表 / 附表：原文 PDF 内全部 Supplementary Fig、Table 均完整附带 2.实验流程代码、引物序列、蛋白序列：见论文 Methods & 补充材料 3.体内药理、细胞实验原始数据：论文 Source Data 可获取 生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（Biology_and_AI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物产业+物理AI=生物智能 产业智能官：Science_and_AI 加入知识星球“生物智能研究院”：生物产业OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。 生物产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。 版权声明：产业智能官（ID：Science_and_AI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com