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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 浅析儿童口服化学药品药学开发考虑要点 来源 《中国新药杂志》中国新药杂志 2024年 第33卷第22期 作者 涂慧丹，郭志鑫，吴学萍，姚尚辰，孙春萌，戚淑叶，宁保明 中国食品药品检定研究院； 中国药科大学； 国家药品监督管理局药品审评中心； 山东达因海洋生物制药股份有限公司 摘要 根据儿童用药相关政策法规及科技文献，对我国儿童口服用化学药品的药学开发考虑要点进行梳理和分析，为企业开发儿童口服用药提供启示和建议。整理归纳关注儿童口服用药临床需求和特殊性的政策法规，结合儿童用药技术指导原则和相关科技文献，总结提出儿童口服用药开发的基本思路。口服制剂具有明显的儿童给药优势，企业开发儿童口服用药可从临床需求出发选择研发品种。在处方研究阶段，企业应关注儿童用药特殊性，重点考虑不同年龄段儿童群体的生理和病理特征，建议开发小规格口服制剂；重点关注辅料安全性的同时考虑其矫掩味作用对儿童用药口感的影响；考量包装和给药装置设计等以提高儿童患者可接受性。 关键词 儿童用药；药物研发；政策法规；儿童口服制剂；化学药品开发 _ 正文 _ 根据2021年第7次全国人口普查公布数据，我国0~14岁人口为25338万人，占总人口比例达17.95%[1]。儿童人口基数大，并且儿童健康事关家庭幸福和民族未来，国家尤为重视儿童的健康[2]。2012—2022年，我国通过“重大新药创制”科技重大专项已投入5.74亿元支持儿童药品研发和临床研究[2]。但目前儿科药物仍广泛存在“无药可用，有药难用，规格靠掰，剂量靠猜”的情形。 儿童用药与成人有所不同，直接将成人药给儿童使用可能会引发安全问题，儿童的生理和心理特征都与成人有很大差异。在生理上：儿童人群的身体处于快速生长发育期，免疫系统尚未完善，容易患病的特点导致儿童用药率比成人高[3]；儿童，特别是婴幼儿的肝肾功能发育不完善，对药物的代谢能力和药品不良反应的耐受能力较差[4]；儿童的味觉更为敏感且咽喉更小，若将常规的成人用片剂和胶囊剂等固体口服制剂直接给儿童服用，会发生药物吞咽困难甚至窒息的风险，而将药片掰碎、胶囊拆壳等简单处理后给儿童服用，不仅可能存在药物稳定性和生物利用度改变、剂量不准确等问题，还可能破坏药物本身包衣或胶囊壳的掩味作用，加剧不良口感对用药依从性的影响。在心理上：儿童自我控制能力较弱、容易情绪化，若药物存在苦、涩、辣等不良味道、刺激性气味或者不适颜色时，会对其服药过程产生明显的抗拒心理，甚至拒绝服药，导致儿童服药难度比成人高很多。因此，儿童用药尤其是口服制剂，在药物的安全性、有效性以及口感等方面存在许多值得关注的问题。为了保障儿童健康，开发符合儿童生理和心理特点的儿童口服制剂需求迫切。 本文根据我国已发布的儿童用药相关政策法规，探讨我国鼓励儿童用药开发的具体措施，并依托相关指导原则及科技文献，浅析制药企业在开发儿童用口服化学药品时的重点考虑因素以及开发思路。 1 从政策法规看儿童用药开发 为了保障儿童用药安全，需要扩大国家基本药物目录中儿科用药品种和剂型范围，完善儿童用药目录，鼓励儿童专用药品研发和生产。近年来，国家药品监督管理局配合国家政策法规出台了一系列鼓励儿童用药申报及优先审评审批的具体措施，以提高儿童用药可及性。 1.1 临床急需儿童用药的优先审评审批 2016年1月，原国家食品药品监督管理总局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）发布《临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则》及“首批优先审评品种”的公告[5]，提出对临床急需的儿童适宜剂型药品研发实施政策鼓励，优先审评审批具有明显临床优势的儿童用药。2019年8月，新修订的《药品管理法》规定“国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批[6]”。随后，《药品注册管理办法》第68条进一步扩大了儿童用药优先审评审批范围。 2016—2019年CDE印发了4批鼓励研发申报儿童药品清单[7-10]，共计130个品种，大部分为临床急需的儿童适宜剂型和规格，为企业研发品种选择提供了参考。其中口服制剂数量最多，共66种，占50.77%，包括片剂、口服溶液及口服混悬液等剂型。其次是注射剂，占32.3%。鼓励申报清单中的口服制剂大多是成人用剂型和规格，市场上缺少适用于儿童的规格和剂型的品种。此外，WHO儿童基本药物目录第8版[11]和目前国内上市儿童药品剂型都以注射剂、口服制剂为主，考虑到儿童的用药特点，这些剂型在儿童给药中具有一定的优势，推荐用于相应儿童专用药开发。 1.2 儿童用药信息公开和沟通交流通道 儿童用药的研发难度大，开发进程长。儿童用药开发的第一阶段是对相关信息的收集，包括药物活性成分（active pharmaceutical ingredient，API）的处方前研究数据，成人处方的生物利用度和吸收、分布、代谢、消除及毒性（ADME）数据、目标产品质量概况（quality target product profile，QTPP）。CDE作为药品审评审批的职能单位，为助力企业开发儿童用药、及时向企业传递儿童用药相关信息，落地开展了一系列加强儿童用药开发的沟通交流通道。 儿童用药信息集中公开便于企业信息查询。CDE于2016年1月发布了临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则[12]，开通儿童用药审评审批绿色通道。2021年5月开通儿童用药专栏[13]，将儿童用药相关政策法规、指导原则等文件集中公开。同时，审评审批系统将儿童用药项目设置特殊标识，并安排专人督导进度，确保按时限推进。 加大与临床机构、研发企业等行业内的沟通交流，CDE建立对话交流和合作机制，提供技术支持和跟踪指导。2022年6月，CDE发布《儿童用药沟通交流申请及管理工作程序（征求意见稿）》[14]，细化了儿童用药申报企业与药审中心项目管理人员直接沟通交流的机制和途径。2023年4月，CDE发布儿童专用创新药的《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》，为儿童专用创新药的加速上市提供了工作流程[15]，申请人在探索性临床试验完成后，已具备开展确证性临床试验条件，至批准上市前可根据工作规范开展后续沟通交流及审评审批工作。 1.3 儿童用药说明书信息完善 此外，由于儿科临床研究开展不足，药品说明书中儿童用药相关信息不全，给儿童用药带来了一定风险。根据药物临床试验登记与信息公示平台数据，在2022年的临床试验中，含儿童受试者的临床试验为164项，在受理号登记的新药临床试验中占比为8.3%，仅在儿童人群开展的新药临床试验共登记64项，在新药临床试验的占比为3.2%[16]。针对该问题，2016年发布的《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[17]阐述开展儿科人群药物临床试验的特殊关注，并系统分析了儿科临床试验设计中的常见问题，指导企业开展儿科临床试验；2017年发布的《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》[18]提出数据外推的一般要求，鼓励研发企业在儿科人群用药开发的早期阶段就利用数据外推与监管部门进行沟通，并通过数据外推完善和丰富说明书中儿科人群用药信息，以最大限度地利用已有数据，减少不必要的儿科人群药物临床试验；2020年8月发布的《真实世界研究支持儿童药物开发与审评的技术指导原则》[19]对现阶段真实世界研究支持我国儿童药物研发时的常见情形及关注点进行阐述，并介绍真实世界研究用于我国儿童药物研发中的案例；2021年9月发布的《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（试行）》[20]详细阐述了目前常见的改良情形以及相应的临床研究设计考虑，并提出了需要关注的问题。为解决药品说明书中儿童用药信息缺失或表意不明确，2021年9月发布的《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则》[21]对说明书中[警示语]、[适应证]、[用法用量]、[不良反应]、[禁忌]、[注意事项]、[儿童用药]等项提出撰写要点和相关要求，推动企业有序地进行药品说明书中儿童用药信息的起草和完善工作；2023年7月，国家药品监督管理局发布《已上市药品说明书增加儿童用药信息工作程序（试行）》[22]，推动已上市药品说明书儿童用药信息的完善。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 儿童口服化学药品开发的考虑要点 根据ICH《Q8（R2）：药品研发》，儿科用药药学开发考虑要点包括：原料药、辅料、给药途径和剂型、给药频率、包装系统、患者可接受性、说明书、质量控制、新生儿等[23]。 2.1 剂型选择 研发儿童专用药和符合儿童用药特点的剂型是保障儿童安全用药的重要环节。部分成人用剂型和给药装置不能直接用于儿童，例如：儿童的呼吸道狭窄且脆弱、肺部动力学特殊，儿童用吸入制剂需要根据儿童呼吸系统特点开发儿童专用的给药装置；透皮贴剂需要考虑不同年龄段的儿童皮肤状况。WHO儿童基本药物目录（第8版）[11]和目前国内上市儿童药品剂型都以口服制剂为主，口服制剂给药顺应性好，可根据儿童特点分剂量，具有儿童给药优势。在儿童用药剂型开发中，可优先考虑口服制剂，并结合2020年发布的《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则》（以下简称“药学指导原则”）中的口服给药剂型的选择决策树，参考附录中不同年龄段儿童对于部分给药途径和剂型的可接受性调研结果选择适宜的剂型[24]。 儿科中分剂量现象普遍，部分口服制剂中缺乏适宜小规格药品[25]，最常分剂量的药物种类为抗菌药物、抗癫痫药和降压药。儿科用药二次拆分使用剂量准确性易受影响，当拆分规格小于原规格的1/4时，其拆分剂量的准确性就会明显下降[26]。同时，药品拆分后药品稳定性与疗效也受到影响，例如：阿司匹林肠溶片4~8岁儿童单次服药剂量为1/2片，拆分后肠溶包衣被破坏，阿司匹林直接在胃内分解对胃黏膜产生直接刺激和损害[27]。在选定口服给药剂型后，为了儿童用药分剂量的准确性、稳定性，企业应重点关注小剂量规格，以达到药学指导原则中剂量的标准化、规范化、同质化要求。建议可生产为可分割片、微片、口服溶液剂等剂型，便于分剂量，适合按照患者年龄、体重或体表面积给药。目前国外已有适用于儿童生理特征的微片剂型上市，微片即直径小于4mm的微型片剂，具有易于吞咽等特点，是良好的儿童给药剂型[28]。 以儿童专用丙戊酸类药物缓控释制剂的开发为例，丙戊酸钠可用于治疗儿童癫痫发作，但传统的丙戊酸钠片剂和糖浆剂存在剂量过大和给药频率高等问题。结合儿童用药特点，湖南省湘中制药有限公司采用凝胶骨架缓释、包衣、异形压片等多种技术制备小规格儿童专用丙戊酸镁缓释片[29]。该丙戊酸镁缓释片可在人体内均匀缓慢释放，降低儿科患者用药频率，提高给药顺应性。而且该片剂可分割使用，不但可以用于成年人和大龄儿童常规治疗和增减药治疗，而且可从中间刻度线分割后用于低龄儿童患者增减药量治疗，极大方便了不同体重的儿童给药。 目前，国外有几种创新掩味技术和应用实例可提高口服制剂的适口性，值得我们参考。如美国特有剂型咀嚼软糖，其生物利用度高且服用时无须饮水，适口性好[30]。此外，为了满足需要口服液体给药的儿童和老年患者的个体化需求，欧美国家建立了临时调配制剂的相关标准和管理体系。可使用口服溶媒进行固体制剂的临时调配，将已经获得批准上市的口服固体制剂或原料药溶解在适量的适宜溶剂中，形成均匀稳定的溶液或混悬液[31]。口服溶媒将口服固体制剂液体化，甜味剂等掩味辅料的加入能够提高儿童患者用药依从性。多个国外公司已经研制出了商品化的临时调配用溶媒，这些溶媒通常为预混的溶液或干粉，配方固定，质量稳定，适用于多种药物的调配[31]。 2.2 辅料选择 选择合适的辅料是儿童药物开发中的关键要素之一，需要注重其功能性和安全性，依据最少种类和最低用量的原则选择辅料。同时，应充分考虑儿童的年龄、体重、发育程度、给药频率、计划的疗程、常用合并用药等可能导致的辅料暴露量增加等问题[32]。不同年龄段的儿童生理特征差异大，辅料可能对正在发育的器官产生不同程度的影响，毒性反应程度不同（如新生儿对苯甲醛的代谢能力低）而导致的药物不良反应问题[33]。根据药学指导原则（辅料安全性决策树），苯甲酸和苯甲酸盐、苯甲醇、硼酸（和硼酸盐）、环糊精、乙醇、有机汞（如硫柳汞、苯汞硝酸/醋酸/硼酸盐）、丙二醇和丙二醇酯、山梨醇/果糖、聚乙二醇以及聚山梨酯20/40/60/65/80都是具有一定安全性风险的辅料，在儿童制剂开发时应重点关注[34]，在处方开发时去除或减少儿童使用有潜在安全性风险的辅料。同时，还应参考指导原则中的“基于安全性评估选择辅料”方法，结合儿科辅料的安全性和毒性（safety and toxicity of excipients for paediatrics，STEP）数据库[35]和欧盟委员会发布的《人用药品标签和包装传单中的辅料指南》[36]对辅料在儿童中使用的安全性进行评估[24]。 其中，矫掩味用辅料是儿童口服制剂中重要的组成部分。由于儿童对药物的味道敏感，难以接受苦涩或难闻的味道，辅料的选择对于改善儿童用药的口感和接受度具有关键作用。儿科口服制剂常用的矫味剂主要有甜味剂、芳香剂、增稠剂以及味觉麻痹剂。矫味剂通过不同掩味机制改善药物口感：甜味剂和芳香剂的掩味原理在于混淆大脑对味觉的感受[37]；增稠剂通过其黏稠缓和的性质控制药物扩散，从而干扰味觉细胞的感知进行矫味；味蕾麻痹剂则利用碳酸氢盐与有机酸产生的二氧化碳来麻痹味蕾达到掩味。通过查询美国FDA的非活性成分数据库（the Inactive Ingredient Database，IID），获取药物制剂中常用矫味剂的辅料安全性信息，截至2024年1月的最大每日暴露量（maximum daily exposure，MDE）总结详见表1。 MDE也称最大每日摄入量，是基于使用辅料制剂的最大每日剂量计算出的每天可服用的辅料总量。IID数据库收集了美国FDA已经批准的药品中的辅料信息并每季度对数据进行更新，企业可基于该数据库的辅料对应剂型的MDE信息斟酌辅料用量，相同剂型下，小于数据库中MDE的辅料使用量被美国FDA认为是安全的。虽然企业可参考最大每日摄入量进行处方开发，但IID数据库中数据多来自成人用药物，而儿童制剂中辅料用量应尽可能少，所以并不能直接理解为儿童制剂安全用量。此外，建议在儿童制剂尤其是需要长期服用的药物中，使用非致龋的矫味剂。 2.3 患者可接受性 儿童用药开发的第3阶段是从有效性、给药便利性、患者安全性和可及性对选择的剂型进行验证。患者的可接受性可能对患者依从性产生显著影响，从而对药物的安全性和有效性产生影响。在口服儿童制剂开发中，评估儿童制剂的患者可接受性是必不可少的一部分。评估范围包括口感、外观、给药的复杂性、剂量、给药频率和疗程、给药装置、初级和次级包装系统、儿童实际给药方式以及相关的疼痛或不适等药学相关因素，以及特定年龄组的剂型适用性、标签信息的清晰度、准确度、说明书等其他因素[24]。由于目前尚无国际统一的试验方法和评价标准进行患者可接受性研究，需要研发人员结合相关文献等资料，探索和选择评估的方法和标准。 2.3.1 口感评价研究 在口服制剂的患者可接受性评估中，应重点关注制剂的给药形式和掩味效果。以口感研究为例，儿童对苦味敏感，给药顺应性差，良好口感的设计在儿童药品开发中尤为重要[39]。2022年11月发布《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》（以下简称“口感指导原则”），建议关注以下三方面。①口感评价的目标：根据口感指导原则，儿童药品应当以中性口感为设计目的，不宜有对儿童有明显诱惑力的类似“糖果”的口感。但对于需要长期服用的药物，为了提高用药依从性，或许可以考虑中性偏好的口感。②口感研究的介入时间：企业应当在制剂研发的早期介入口感研究，在处方开发时期考虑适合的矫掩味技术，否则开发后期的口感研究若涉及原辅料、处方以及生产工艺调整会大大增加成本。③口感评价研究的开展：口服药物口感评价包括易吞咽性和适口性2个核心评价维度[40]。片剂、胶囊和微片制剂的口感评价重点为易吞咽性，而对于口服液体制剂、口溶膜以及口崩片等制剂，易吞咽性可不作为评价内容，口感评价的重点为适口性评价[39]。易吞咽性主要通过直接观察法进行儿童易吞咽性试验评价，口感评价研究主要集中在适口性[41]。目前，国内外适口性评价方法主要分为以电子舌和溶出实验为主的体外味觉评价，以及以人群尝味法、动物偏好实验为主的体内味觉评价[42]。在药物领域开展人群尝味法需要经过严格的医学伦理审查，并且由于个体的味觉感知及偏好相差过大，受试者需要经过筛选与训练，目前药品领域没有经过筛选和训练的品评员，也缺少成熟的药品开展口尝试验程序，开展人群尝味法的难度大。而电子舌能够通过模拟生物味觉工作机制对复杂液体中多种物质进行有效测量和表征，易于操作、可重复性强并且可标准化。在药品领域使用电子舌进行口感体外评价可用于处方的初步筛选，能够降低人群口尝法的样本量，提高口感评价效率，节约成本。目前已有部分品种通过电子舌实验获取口感数据辅助处方和矫掩味开发[42-44]。但电子舌结论目前尚不能完全替代人体的感受，需要与人群尝味法进行关联验证，且不同仪器间不同识别方法的检测结果有差异。针对上述亟待解决的电子舌应用难题，目前中国食品药品检定研究院化学药品检定所建立了口感研究实验室，探索使用电子舌测量药物味觉值并建立其体内外相关性，同时开展电子舌辅助矫掩味处方筛选、口感一致性评价以及上市产品口感改善等工作[43-44]。 企业在开展儿童用药口感研究时，可根据制剂矫掩味策略，从电子舌等体外实验结果出发，结合成人口感评价验证。并将动物味觉实验等作为支持性依据或补充，最后可根据具体情况考虑开展以儿童为受试者的口感评价实验，验证良好口感设计的合理性。 2.3.2 人为因素研究 药学指导原则[24]在患者可接受性研究中，强调了对人为因素接受度相关评估的重要性。药物的人为因素旨在通过考虑患者的生理、心理和行为特征，以及给药过程等因素，改善疗效、减少使用错误及对患者造成创伤的可能[45]。对于儿童用药，药物研发应考虑到服药人是儿童，通常由儿童看护人帮助给药，药品包装系统、量取装置和给药装置等应有防止儿童误服的优化设计，且能够帮助儿童看护人简单方便地按照说明书要求正确给药，确保药品的安全使用和剂量准确，减小用药错误的风险[46]。例如：儿童液体制剂需配备有不同用量的量杯，儿童用药外包装应设置童锁，防止儿童误服。此外，日本的儿童用药外包装通常采用色彩鲜明的卡通形象，能够在服药时一定程度上减轻儿童对服药的恐惧心理，这也是针对儿童用药的人为因素设计。 3 总结 儿童生理特征和心理特征不同于成人，大部分成人用药不能直接用于儿童，需要专门开发儿童用药。然而，由于儿童用药的研发难度大、投入成本高等问题，导致儿童用药短缺问题长期存在，并且“超说明书用药”现象常见[47-48]。为了更好地保障儿童健康，国家相关部门关注儿童用药临床需求，发布了关于儿童用药研发的具体政策，完善了审评审批制度并重点关注临床急需用药。关注到儿童用药的特殊性，扩大了儿童用药的优先审评审批范围，提高企业的研发热情，并发布了4批鼓励研发申报儿童药品清单为企业选择研发品种提供参考。 在对儿童用药研发中，其药学开发总体上与常规药物开发的方法保持一致[49]，应重点考虑儿童群体的生理和病理特征，合理选择给药途径、剂型、辅料等，确保制剂产品的剂量准确性、给药便利性、患者可接受性等。具体可从以下几个方面来重点突破：①对现有儿童适用的药物品种，尝试开发其口服溶液剂、微片、颗粒剂等适宜儿童服用的剂型[50]。②开发儿童用药时根据安全性评估选择辅料，同时重视辅料对儿童用药口感的影响，对未上市的儿童专用药，尽早开展矫掩味研究，改良药物口感以符合儿童的给药特点[51]。③重视患者可接受性，优化对药品包装系统、量取装置和给药装置设计，使患者能够简单方便地按照说明书要求正确给药[52]。 参考文献 详见《中国新药杂志》中国新药杂志 2024年 第33卷第22期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

“ 点击蓝字 关注我们 黄芳 中国药科大学教授，博士生导师，药理学博士，美国伊利诺伊大学芝加哥分校访问学者。2010 年入选江苏省高校“青蓝工程”优秀青年骨干教师培养对象，2014 年入选江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人。在科研项目方面，主持国家自然科学基金 1 项、国家科技部重大专项 1 项、国家军区后勤部军用食品基料活性筛选等课题多项，以及江苏省科技支撑计划1项。长期从事中药药效学研究与中药新药研发工作，近年来致力于开展中药抗糖尿病与代谢综合征的研究以及中药改善非酒精性脂肪性肝病的活性与机制研究，以第一作者或通信作者身份发表 SCI 期刊论文 40 多篇。 中药基于“肠-肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展 PPS  陈欢 1，徐陆周 2，黄芳 1* （1. 中国药科大学中药学院，江苏 南京 211198；2. 江苏省中医院，江苏 南京 210029） [ 摘要 ] 非酒精性脂肪性肝病是全球性的公共健康问题，其发病机制复杂，临床治疗手段有限。中药作为我国特色用药，以中医传统理论为指导，在此类复杂肝病的治疗中表现出显著优势。肝脏与肠道之间存在广泛而密切的交流，现有研究表明，肠道微生物紊乱在非酒精性脂肪性肝病等肝脏疾病的进展中发挥重要作用，与中医“脾胃学说”不谋而合。从“肠-肝轴”角度出发研究中药作用机制，对于阐明中药多成分、多靶点特征有重要意义，也可为非酒精性脂肪性肝病的临床药物开发提供重要理论参考。综述中药基于“肠 - 肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展。 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指在排除长期过量饮酒、乙肝病毒感染等前提下，以肝细胞出现弥漫性脂肪性病变为临床特征的代谢应激性肝损伤[1]。该疾病包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver， NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化以及肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）[2]。NAFLD 是全球范围内慢性肝病发生以及导致肝脏移植的主要原因[3]，不仅严重危害人类生命健康安全，也为公共医疗及社会保障带来了巨大经济负担。 NAFLD 的病程进展与肥胖、胰岛素抵抗、遗传、代谢应激、全身慢性低度炎症、肠道菌群紊乱、饮食结构不合理等多种因素有关[4-5]，通常以调整患者生活方式为控制疾病发展的主要策略，但药物治疗是辅助改善疾病预后的必要措施。相较于传统化药的靶点单一，中药具有多层次、多靶点、整体调节的作用特点，在NAFLD这类累及全身的代谢性疾病的治疗中具有显著优势。近年来，针对“肠-肝轴”的研究为寻找疾病治疗新靶点开辟了道路，肠道菌群作为人体的“虚拟器官”，在肝脏与肠道的相互交流中承担了重要作用。从肠道菌群角度出发探讨中医药防治NAFLD的作用，不仅为中药控制疾病、延缓病程的内在机制提供了依据，也对后续药物开发及临床治疗具有重要意义。本文在“肠-肝轴”理论的基础上，系统地介绍了肠道菌群及其相关代谢产物在NAFLD发生发展过程中的重要作用，总结了中药及其活性成分对NAFLD的调节及干预效果，旨在为NAFLD的中医临床防治提供新的策略和思路。 1 “肠-肝轴”的理论基础 1.1 现代医学理论基础 “肠-肝轴”是对肠道及其微生物群与肝脏双向关系的高度概括。一方面，肝与肠同样发育于内胚层前肠，具有相同的胚胎起源[6]；另一方面，肝脏与肠道菌群的代谢产物通过胆管和门静脉进行相互 作用，影响机体生理代谢功能[7]。 肝与肠在免疫、代谢和内分泌方面也具有复杂 的相互作用。肠道屏障（见图1）由生物、机械、化学和免疫四重屏障共同组成[8]，肠道黏膜下分布的肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue， GALT），可直接同外源性物质接触，是机体抵御病原微生物感染的第一道防线[9]。肠道菌群紊乱不仅代表生物屏障的破坏，有害菌种及其代谢物还会破坏其余三重屏障，导致肠源性有害物质的渗漏，与肝脏脂肪变性的严重程度显著相关，而肝脏具有强大的免疫监视、抗原提呈和吞噬清除能力，是抵御肠道屏障破坏后逃逸的病原体和炎症因子等的第二道防线[10]。 肝脏作为全身新陈代谢的枢纽，参与多种营养物质的代谢，“肠因子”和“肠激素”会对肝脏内能量代谢和全身的内分泌水平产生重要影响。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）19 由回肠内肠上皮细胞产生，可与成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）4 结合，磷酸化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），下调胆固醇7α-羟化酶[cholesterol7α-hydroxylase，也称细胞色素P450 家族成员7A1 （CYP7A1）]活性，影响肝脏胆汁酸合成，并参与脂质代谢调节[11-12]，同时，FGF19也是关键的餐后葡萄糖稳态调节因子，通过增加肝糖原合成及抑制糖异生改善机体糖代谢[13]。肠道还可以实时感受机体的代谢水平并分泌多种肠激素，如肽YY（peptide YY，PYY）、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）和胃饥饿素（ghrelin）等，作为外周信号分子调节宿主食欲及能量代谢[14]。 1.2 中医学理论基础 NAFLD归于中医“肝癖”范畴，是脾失健运，肝失疏泄，痰、浊、瘀积聚于肝引起的临床疾病[15]，治疗时宜补脾调肝，祛痰化瘀。 生理状态下，肝脾相互为用。肝脏调畅气机，协调脾胃升降，并排泄胆汁来促进脾胃运化功能；而脾脏的运化功能正常，则可濡养肝脏，有利于肝脏疏泄功能的发挥。病理状态下，肝脾相互传变。《四圣心源》记载：“土气冲和，则肝随脾升…… 木气郁塞，肝病下陷而胆病上逆。”脂肪肝以肝失疏泄为关键病理环节，当饮食不节、情志失调、劳逸失度、先天禀赋不足或后天久病体虚伤及脾土时，脾胃受纳水谷、输布精微的能力受到影响，痰、湿、浊邪内生，使中焦气机不畅，影响肝脏疏泻功能，肝脏气机受阻又进一步制约脾胃运化功能。 肠道菌群定植在小肠、大肠内，具有辅助机体代谢消化的功能。脾失健运时易见腹痛、腹泻等症，与肠道菌群失调的症状相似，因此，肠道菌群是中医脾胃功能的生物学基础，肠道菌群失调是脾虚证的微观特点[16]。调整肠道菌群紊乱，是保证脾胃运化功能，恢复肝脏疏泻功能的关键。 《金匮要略》率先提出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，是中医“治未病”的典型案例；清代医学家叶桂称“补脾必以疏肝，疏肝即以补脾也”，将调肝运脾、肝脾同治的疗法广泛应用于中医临床；明代医学家李梴撰《医学入门》，指出“肝与大肠相通，脾与小肠相通……此合一之妙也”，与现代“肠肝轴”学说不谋而合。因此，通过调节肠道菌群稳态、维护肠道屏障功能而达到治疗肝病的目的，不仅符合中医整体观念的思维核心，也与现代“肠-肝轴” 理论高度吻合，可能是中医药有效防治NAFLD等肝脏疾病的新思路、新方法。 2 菌群产物的生理病理作用 肠道菌群是“肠-肝轴”的核心内涵，其结构和功能的稳定对于肠道和肝脏发挥正常生理功能具有重要作用。肠道内定植的多种细菌可以通过发酵膳食、修饰宿主代谢物以及自身合成等方式产生多种代谢产物以发挥不同的生物活性，由肠道微生物群失衡引起的NAFLD往往表现为菌群产物的代谢异常。中药可以通过调节肠道菌群结构实现对不同的菌群产物的调节，并以此为基础发挥对多种代谢相关性疾病的治疗作用（见表1）。 2.1 胆汁酸 胆汁酸（bile acid，BA）是体内具有广泛生理作用的两亲性类固醇分子，按来源可分为初级和次级两大类。在肝细胞内，初级BA由胆固醇经酶促反应生成，在饮食刺激下，BA随胆汁排泄入小肠，辅助脂溶性食物的消化吸收，其中，约95%的BA 在回肠末端重吸收并通过主动转运回到肝脏，剩余未被吸收的BA则在肠道菌群的作用下发生解偶联、脱羟基等代谢，产生的次级BA在结肠通过被动转运回到肝脏，完成肠肝循环[29]。 BA的肠肝循环是“肠-肝轴”的重要组成部分，作为一类生物信号分子，BA可以通过不同的受体调节宿主脂质代谢、免疫炎症、胰岛素稳态等多个方面，常见的胆汁酸激活受体有FXR和武田G 蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）两种[30]。FXR在体内广泛表达，但以分布于肠道及肝脏的FXR研究最多。在肠道上皮细胞中，BA与FXR结合可以促进FGF19的转录合成， FGF19 随门静脉到达肝脏后，通过与FGFR4结合的级联效应诱导肝脏FXR转位入核，从而抑制下游靶基因CYP7A1的表达，升高肝脏中胆固醇含量， 形成负反馈调节通路[31]；在肝脏中，BA与FXR结合可以诱导SHP的表达，通过与多种核受体的二聚化抑制下游靶基因的转录。有实验研究证实，FXR/ SHP 激活可以降低白细胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36）的表达以减少肝脏脂肪酸的摄取，下调甾醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c） 的表达以抑制脂质的从头合成，增加PPARα的表达以增强脂肪酸氧化[32]，表现出积极的调脂作用。因此，FXR可能成为治疗NAFLD的关键靶点。TGR5是一种针对BA的跨膜受体，主要被次级BA激活，在回肠、结肠、脂肪组织、肝脏等均有表达。肠道中TGR5的激活可以刺激肠L细胞中环磷酸腺苷 （cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/ 蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号通路，通过增加Ca2+ 内流促进GLP-1分泌，间接改善机体的胰岛素释放水平，有效调节血糖代谢[33]。肝脏TGR5的 表达主要集中在肝非实质细胞上，参与抗炎与抗细胞凋亡的反应。有研究表明，与野生型小鼠相比， TGR5-/- 小鼠具有更严重的脂肪变性以及炎症损伤，具体表现为促炎细胞因子的水平升高、巨噬细胞 M1型极化增加[34]，同时，TGR5-/-小鼠可表现出更为严重的纤维化进程[35]，激活TGR5对于缓解肝脏慢性炎症、抑制NAFLD疾病发展具有重要意义。 2.2 短链脂肪酸 SCFA 主要在远端小肠及结肠中产生，是肠道菌群发酵未消化碳水化合物产生的代谢产物，包括乙酸、丙酸和丁酸等，可作为底物或生物信号分子参与多种生命活动。肠道菌群的紊乱会导致SCFA 的比例失调，促进脂质代谢失调相关疾病的发生发展[36]。在高脂饮食条件下，过量的乙酸可产生大量参与三羧酸循环和棕榈酸合成的乙酰辅酶A，为肝脏脂肪从头合成提供底物，促进肝脏TG蓄积，而丙酸可以改变肝脏代谢，减少脂质储存[37]，丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，可以增加肠道中闭锁连接蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）蛋白表达，减轻NAFLD患者的肠道黏膜损伤，从而减少肠源性有害分子的渗漏[38]。 SCFA 的生物学功能主要依赖2条途径发生，即G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor， GPCR）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）。GPCR是哺乳动物体内最大的受体家族，其中，GPR41、GPR43 和 GPR109A 是介导SCFA 活性的关键受体：GPR41的激活可以通过促进PYY 释放增加糖原储存，并通过肠神经元传导饱腹感，抑制食欲[39]；GPR43广泛分布在胰岛细胞和肠分泌细胞上，可通过调控胰岛素分泌与GLP-1水平来减少胰岛细胞凋亡，间接调节血糖稳态水平[40]；同时， GPR41/43 激活可抑制TLR4/NF-κB 信号通路，减少促炎细胞因子分泌、增加抗炎细胞因子分泌[41]，表现出良好的抗炎作用；GPR109A主要被丁酸激活而不受乙酸或丙酸影响，有研究表明[42]，靶向激活 GPR109A 可以改善肥胖小鼠的葡萄糖代谢及脂肪组织炎症，是肥胖相关性疾病治疗药物开发的潜在靶点。SCFA是HDAC的天然抑制剂，以丁酸的抑制效应最强，相关实验表明，HDAC抑制剂可有效减轻肝脏脂肪变性，缓解炎症浸润及纤维化进程，在逆转饮食诱导的NASH方面具有显著效应[43]。 2.3 胆碱 胆碱是一种必需营养物质，主要从饮食中获取，肝脏也可少量产生。胆碱是细胞膜的重要组成成分，同时也在体内参与新陈代谢、神经传递等多项生命活动。多项研究表明，胆碱通过促进极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成促使肝脏中的脂质向外转运，从而减少肝脏中TG的累积，阻止肝脂肪变性的发生，胆碱水平异常降低可能是导致NAFLD发病的关键原因之一[44-45]。因此，胆碱缺乏饮食可作为一种快速建立NAFLD病理状态的造模方法，直接导致肝脏脂肪增加，同时伴有明显的炎症和纤维化，这种疾病状态可以通过补充SCFA来改善[46]。 另外，胆碱可以在肠道微生物群的代谢作用下被转化为二甲胺（dimethylamine，DMA）或 TMA，并进一步被肝脏单加氧酶氧化为TMAO，诱导肝脏炎症和损伤[47-48]。在代谢相关脂肪性肝病患者的发病机制研究中，肠道菌群紊乱可能促进胆碱向TMA或TMAO的转化，导致机体胆碱缺乏，抑制肝脏中VLDL和TG的向外转运，使脂质在肝脏发生大量的异位积累[49]，进一步加速NAFLD的疾病发展。 2.4 乙醇 临床试验发现，NAFLD患者伴有内源性乙醇及其代谢物水平的增加[50]，在动物实验中，研究人员发现高脂饮食喂养小鼠的盲肠微生物具有高水平的产乙醇能力[51]，这可能与长期高脂饮食饲喂增加肠道内肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、大肠埃希菌（Escherichia coli）等产乙醇菌的丰度有关[52]。上述研究提示，在代谢紊乱的前提下，机体微生物群改变可以通过调节对碳源的利用自行产生乙醇，而内源性乙醇及其代谢产物的增加是NAFLD发生的危险因素。乙醇除了对肝细胞存在直接的毒性外，还可能通过破坏肠道紧密连接蛋白、增加肠道通透性，激活炎症小体、触发TLR介导的炎症级联反应等途径加重肝脏损伤[53]。此外，乙醇可以在肝脏中经乙醇脱氢酶、细胞色素P450酶或过氧化氢酶代谢生成乙醛与乙酸。乙醛参与肠道机械屏障的结构破坏和抗菌肽的表达下调，促进肠源性有害产物的泄露[54]，加剧肝脏氧化应激[55]，而乙酸在不同情况下具有不同的生理功能，需要根据机体的实际情况开展进一步研究。 2.5肠道细菌成分 肠道细菌成分包括LPS、鞭毛蛋白、磷壁酸、 肽聚糖和细菌DNA等，统称为病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP），其通过门静脉系统转移到肝脏后，可以特异性与肝Kupffer 细胞和星状细胞上的对应模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR）结合，介导肝脏免疫反应和炎症损伤，同时参与肝脏纤维化的发生[56]，其中，以LPS研究最为广泛。肠源性LPS又称为内毒素，可以被肝TLR4识别，相关生物信号经MyD88传递后激活下游NF-κB通路，导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6 水平上升，诱导单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）表达增加，加剧肝脏氧化应激损伤，与NAFLD的病情进展呈正相关[57]。 3 中药基于“肠-肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的相关研究 近年来，研究人员基于“肠-肝轴”对中医药防治NAFLD的药效作用及内在机制展开了广泛的实验探索，多项结果均证明，中药可通过多条途径调控“肠-肝轴”，实现对NAFLD的有效治疗（见图 2）。一方面，肠道菌群代谢药物，产生药效更强的次生代谢产物；另一方面，药物调节肠道菌群，影响菌群稳态和生理功能。 3.1 肠道菌群修饰中药成分 现有的多项研究证实，肠道菌群参与了中药及包括生物碱、多糖、多酚、皂苷等多种有效组分在内的中药来源化合物的体内代谢。例如，小檗碱治疗NAFLD的药理作用已被广泛研究。小檗碱可以经肠道菌群产生的硝基还原酶转化生成二氢小檗碱，提高肠道吸收率，通过阻止肠道对葡萄糖的吸收，减少能量摄入，增加胰岛素敏感性[58]；二氢小檗碱又可氧化为小檗碱，吸收入血后在血液循环中发挥作用，提高小檗碱的体内生物利用度[59]。姜黄素可用于多种疾病治疗[60]，但临床药物开发受限于其生物利用度。经肠道菌群的代谢作用后，姜黄素可在体内发生脱甲基化、脱甲基氧化、还原、羟基化等生物转化，更好地在局部或全身发挥治疗作用 [61]，从增加有益菌丰度、减少有害菌丰度、减少内源性乙醇生成、改善肠道屏障功能、减少肝脏脂质沉积等多个方面改善 NAFLD[62]。 3.2 中药成分调节肠道菌群 3.2.1 单味药 岩黄连为罂粟科多年生草本植物石生黄堇（Corydalis saxicola Bunting）的干燥全草，其性凉、味苦，归胃、大肠经，以岩黄连总碱为主要活性部位，具有保肝、镇痛、抗菌、抗肿瘤等多种药理作用 [63]。有研究表明，岩黄连总碱可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）信号通路减轻肝脏脂质沉积，并通过抑制 TLR4/NF-κB 信号通路改善机体炎症水平，对代谢相关性脂肪性肝病具有良好的治疗作用 [64-65]。此外，岩黄连总碱可增加胰岛素敏感性，通过促进肝糖原合成以及抑制糖异生改善机体对糖代谢的调节能力 [66]，在代谢紊乱性疾病的治疗中表现出巨大潜力。另有学者通过非靶向代谢组学研究证明岩黄连总碱可能通过调节氨基酸代谢以及肠道菌群代谢来改善肝纤维化大鼠的代谢特征 [67]，并且可从胆汁酸代谢、嘌呤代谢、支链氨基酸代谢等方面改善抗生素诱导的大鼠肠道菌群失调 [68]，表明岩黄连总碱的药理活性，部分是基于肠道菌群实现的。 茯苓为多孔菌科真菌茯苓 [Poria cocos（Schw.）Wolf]的干燥菌核，具有利水渗湿、健脾、宁心等功效。张丹丹等 [69] 以“饮食不节-疲劳”法建立大鼠脾虚模型，用以探究茯苓水提物健脾的内在机制。结果表明，茯苓水提物可以改善胃肠道黏膜损伤，回调α 多样性指数，显著降低不明梭菌相对丰度，升高拟杆菌属相对丰度，改善脾虚大鼠肠道菌群失调；茯苓多糖可以重塑 NASH 模型小鼠的肠道细菌组成，显著增加粪口菌属的相对丰度，并通过降低肠道内毒素水平来抑制 NF-κB/ 趋化因子 3（chemokine ligand 3，CCL3）/ 趋化因子受体 1（chemokine receptor 1，CCR1）信号通路，减轻炎症损伤 [70]。 3.2.2 中药药对 黄连、吴茱萸配伍出自《丹溪心法》左金丸（黄连与吴茱萸的质量比为 6 : 1），两药合用还可见于甘露散（黄连与吴茱萸的质量比为2 : 1）、茱萸丸（黄连与吴茱萸的质量比为 1 : 1）和反左金丸（黄连与吴茱萸的质量比为 1 : 6）等。两药寒热配对，可以清泻肝火、降逆和胃。周昕 [71]发现，黄连和吴茱萸以质量比 1 : 1 配伍可以降低高脂血症模型大鼠的血脂水平，调节胆固醇代谢，恢复紊乱的肠道菌群，具体表现为增加有益微生物Lactobacillus 的丰度、通过增加肠道屏障修复细菌Akkermansia 的表达、减少有害菌 Desulfovibrio 的丰度；茱萸丸可以调整模型小鼠的胆汁酸轮廓，通过抑制肠道 FXR/FGF15 信号通路，负反馈调节肝脏中CYP7A1 活性，促进胆固醇由经典途径合成胆汁酸，改善高脂饮食诱导的 NAFLD[72]。 泽泻、白术配伍出自《金匮要略》，以泽泻与白术（质量比为 5 : 2）配伍称泽泻汤，方中泽泻利水降浊阴，白术健脾升清阳，是治疗痰饮积聚症的经典名方。已有研究表明，泽泻汤可以通过靶向 mTOR/SREBP-1c 通路缓解小鼠高脂血症，改善 NAFLD 小鼠脂质蓄积 [73]。在一项针对泽泻汤作用机制的多组学研究中 [74]，作者指出 Blautia、Romboutsia 及 Lactobacillus 是泽泻汤调控脂质代谢物、发挥有益作用的关键菌属，这些微生物可与关键基因 AKR1B8、CCN1、TNKS2 以及甘油磷脂、磷脂和鞘磷脂协同，通过调节脂肪酸合成、纠正脂质代谢紊乱及减少炎症反应发挥治疗作用。 3.2.3 中药复方 茵陈蒿汤出自《伤寒论》，由茵陈蒿、栀子、大黄三味药组成，功可清热利湿退黄，是治疗湿热黄疸的经典名方。现代药理研究表明，茵陈蒿汤对于多种肝病也具有良好效果。李自辉等 [75] 通过实验发现，茵陈蒿汤可以增加NAFLD 模型大鼠盲肠内容物中 Christensenella、Bifidobacterium、Psychrobacter 等 益 生 菌 丰 度，减 少 Staphylococcus、Streptococcus 等有害菌的丰度；临床应用加味茵陈蒿汤可以保护患者肝脏，下 调 Firmicutes 与 Bacteroidetes 的 丰 度 比 值， 进而调节机体炎症和改善肝脏功能 [76]；茵栀黄口服液可以下调有害菌 Mucispirillum、Helicobacter、Desulfovibrionaceae 的丰度，稳定菌群结构，并通过上调肠道紧密连接蛋白的表达，减少肠源性内毒素渗漏，抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路激活，改善 NASH 相关症状 [77]。 四妙方出自《成方便读》，由黄柏、苍术、薏苡仁、牛膝四味药组成，为中医治疗风湿痹症的经典方剂。基于“异病同治”的中医治则，四妙方在治疗以湿热蕴结为主要病机的代谢性疾病方面也具有良好药效。严娟等 [78] 发现，四妙方可以通过刺激肠道黏膜层中黏蛋白的表达，上调 Akkermansia丰度，显著改善高糖高脂饮食诱导的胰岛素抵抗模型小鼠的肝脏脂肪变性和血糖升高；另有一项研究表明，四妙方可以增加 2 型糖尿病模型小鼠中 Allobaculum、Clostridium 和 Bilophila 的相对丰度，降低 Coprococcus 和 Halomonas 相对丰度，影响胆汁酸代谢轮廓，一方面可以降低肝脏中 12α-羟基胆汁酸与非 12α-羟基胆汁酸的比值，增加胆汁酸的排泄，另一方面可以激活肝脏 FXR，抑制SREBP-1c 表达，抑制肝脏中脂肪的从头合成 [79]。肝脏转录组学的研究进一步证实了四妙方在调节NAFLD 小鼠肠道菌群组成、抑制脂肪从头合成、改善机体炎症状态方面的有益作用 [80]。 4 结语与展望 中医药应用历史悠久，疗效显著，在应对代谢紊乱疾病方面具有独特优势。但中医药的理论机制尚未被有效论证，制约着中药的标准化、国际化。近年来，微生物组测序技术的迅速发展帮助人类从微观角度认识疾病发生，并且与中医整体观念不谋而合。多项研究证实菌群变化与 NAFLD 等代谢紊乱性疾病存在密切联系，因此，从“肠-肝轴”角度出发，通过调节肠道菌群及其代谢产物防治代谢性疾病，对于探究疾病发生机制、阐释中医药治病理论具有重要意义，同时，也将为临床治疗 NAFLD提供新的应对思路和方案。 参考文献： [1] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 , 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会 . 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）[J]. 实用肝脏病杂志, 2018, 21(2): 177-186. 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