中山大学团队发现ADC耐药新逻辑
2026年5月21日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜、马梓坤、梁晓雨团队在Cancer Cell发表了题为「Endocytic evasion confers resistance to antibody-drug conjugates therapy in cancer」的研究论文，不仅提出了一种「靶标高-摄取缺陷」的全新耐药状态，更揭示了癌细胞通过AKR1C1同时阻断内吞和促进外排的双重逃逸机制。
ADC药物的基本逻辑链条是：抗原越多→结合越多→内吞越多→杀伤越多，因此抗原下调一直是耐药研究的核心叙事。但越来越多的临床观察打破了这一假设 ——抗原表达高的肿瘤对ADC的摄取反而极低，这一现象在HER2的8⁹Zr-曲妥珠单抗PET成像中已被观察到。研究团队意识到，问题的关键不在于靶标够不够多，而在于药物进去了没有。
靶标高到反常，药却进不去
有意思的是，研究团队先在PDCX人源化小鼠模型中进行scRNA-seq，并结合耐药细胞系建立机制证据；随后对6对来自同一病灶的转移性尿路上皮癌患者治疗前后标本进行Stereo-seq空间转录组分析，验证患者体内是否存在类似耐药状态时，发现了一个反直觉的耐药亚群。这群癌细胞的NECTIN4靶点蛋白表达异常升高，但胞内化疗药物的浓度却极低。共聚焦显微镜下的画面证实了这一点：加入的ADC荧光信号大量滞留在细胞膜上，几乎没有进入溶酶体——ADC 明明找到了门，却进不去。研究还发现，ABCB1/ABCG2在WT与R-NECTIN4 High细胞间无显著差异，ABCB1抑制剂主要只提高WT细胞内MMAE；CTSB 活性下降主要见于R-NECTIN4Neg，而非R-NECTIN4 High，提示该亚群的核心问题是ADC内吞受损。
▲Fig.2K：R-NECTIN4 High 耐药细胞中，NECTIN4-ADC 主要滞留于细胞膜，难以进入溶酶体，提示其存在 ADC 摄取缺陷
为了追溯ADC被拒之门外的分子机制，研究团队整合scRNA-seq与bulk RNA-seq差异基因，并通过siRNA功能筛选发现AKR1C1敲低可恢复NECTIN4-ADC敏感性；随后通过Co-IP、截短突变和结构模拟等实验确认AKR1C1与 NECTIN4胞内段相互作用。它直接结合在NECTIN4的胞内段，恰好覆盖了引导内吞的关键信号基序YSTL。这个基序原本应该被AP2M1蛋白识别，启动网格蛋白介导的内吞。AKR1C1就像一个「贴牌者」挡住了识别标签，导致内吞机器无法启动。敲除 AKR1C1后，AP2M1恢复识别，ADC内吞明显增加，原本耐药的细胞重新变得敏感。
堵门还不够，还要打包送走
更令人意外的是，AKR1C1不仅仅会「堵门」，还会帮忙「打包送走」。AKR1C1通过其PPNY基序招募E3泛素连接酶WWP2，促进ESCRT相关的膜出芽和细胞外囊泡形成，使NECTIN4-ADC更倾向于通过EV途径外排和清除。超速离心和免疫电镜证实，耐药细胞释放的囊泡中富含NECTIN4和ADC。一个分子同时执行堵门和开窗两种相反功能，靠的是AKR1C1蛋白上两个独立的结构面 —— 正面结合NECTIN4覆盖YSTL基序，背面的PPNY基序面向细胞质招募WWP2，两个面互不干扰。这一内吞受阻与EV介导清除的双重机制共同降低了胞内payload累积，从而削弱ADC杀伤。
Fig.5D：免疫电镜显示，耐药细胞释放的细胞外囊泡中富含 NECTIN4 与 NECTIN4-ADC，提示细胞可通过囊泡途径清除 ADC
研究团队进一步追溯了这种耐药状态的转录总开关，通过多组学交叉和SCENIC分析锁定ELF3—— 它同时控制着NECTIN4和AKR1C1的转录，是这一耐药状态的指挥官。在6例配对临床样本的空间转录组中，NECTIN4、AKR1C1和 ELF3在耐药病灶中出现了协同上调，确认了这一耐药状态在患者体内真实存在。
一个抑制剂关上两道逃逸门
基于这些发现，研究团队利用AKR1C1抑制剂5-PBSA尝试逆转耐药。5-PBSA 既能阻断AKR1C1与NECTIN4的相互作用以恢复内吞，又能减少细胞外囊泡介导的药物排出。在小鼠皮下和原位膀胱癌模型中，5-PBSA联合NECTIN4-ADC显著抑制了肿瘤生长。更令人振奋的是，在人源化小鼠中，与NECTIN4-ADC+5-PBSA二联相比，加入anti-PD-1进一步抑制肿瘤生长；流式结果显示 CD8+T细胞比例及功能协同升高，同时免疫抑制性TAM浸润下降，且三联治疗未导致小鼠体重下降或行为异常。
这项研究打破了 ADC药物研发中最基本的一条假设——靶点表达越高，疗效越好。这项研究提示，ADC疗效不能只看靶点表达量，还应关注靶点能否有效介导抗体结合后的内吞、膜运输和payload递送。未来ADC评价体系中，抗原内吞效率和膜运输状态可能需要与抗原表达量共同评估。一个靶点再多但摄取缺陷的癌细胞，反而比靶点少但功能完整的细胞更难对付。ADC研发的评价标准可能需要从抗原表达量转向抗原内吞效率这一更根本的指标。
不过，本研究仅聚焦于尿路上皮癌和NECTIN4-ADC一种药物，AKR1C1-WWP2双重耐药机制是否存在于HER2-ADC、TROP2-ADC等其他ADC中，仍有待验证。此外，AKR1C1抑制剂5-PBSA目前仅处于临床前概念验证阶段，其临床转化还需克服药代动力学和安全性方面的挑战。
（资讯来源：Cancer Cell）多巴胺神经元爆发式放电才是压力破坏睡眠的元凶
2026年5月20日，空军军医大学西京医院董海龙团队、赵广超团队合作在Neuron发表了题为「Hyperexcitable VTA-mPFC dopaminergic circuit disrupts sleep spindle and mediates sleep fragmentation after chronic social defeat stress」的研究论文，该研究证实慢性压力导致的睡眠碎片化本质上是大脑多巴胺环路异常放电的后果，同时还发现阻断超极化激活的环核苷酸门控 (hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated, HCN) 通道可逆转这一过程。
睡眠领域的经典认知是，压力型失眠的核心在于情绪调节系统过度激活，而睡眠纺锤波——非快速眼动睡眠（Non-rapid eye movement sleep，NREMs）期间出现的特定脑电节律——长久以来被视为由丘脑-皮层网络独立生成的稳定睡眠标志。然而，压力究竟通过什么神经环路破坏了睡眠的稳定结构，这个问题始终悬而未决。以往研究多关注应激对睡眠总量的影响，却忽略了睡眠质量的微观变化。在这项研究中，研究团队聚焦在一个长期被忽视的角色——中脑腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA）的多巴胺神经元，这个传统上被认为是奖赏中枢而非睡眠调控枢纽的脑区，可能在压力破坏睡眠的故事中扮演着截然不同的角色。
有意思的是，当团队对经历慢性社会挫败压力的小鼠进行全天脑电监测时，发现了一个出乎意料的现象。压力小鼠的总体NREMs睡眠时间不仅没有减少，反而增多了。然而，增加的却几乎都是极短的片段睡眠，真正的深层连续睡眠反而被打散成碎片。同时，睡眠纺锤波的密度显著下降，并且出现了延迟、持续时间缩短、周期数减少、不对称性增加，并且与δ波的相位耦合强度也出现了减弱。这些数据揭示了一个重要事实：慢性压力并没有夺走睡眠的数量，而是破坏了睡眠的连续性结构。
进一步的研究发现，多巴胺神经元参与了这一过程。研究团队通过光遗传标记与在体电生理记录，发现压力后VTA多巴胺神经元的放电模式发生了根本性转变 ——从规律的紧张性放电转向高频率的爆发式放电，这种转变在NREMs睡眠期间最为显著。值得注意的是，爆发式放电的频率与纺锤波密度呈现明显的反向关联，而VTA中的非多巴胺神经元则完全不具备这一特征。
在此基础上，团队利用GRABDA传感器和微型双光子显微镜，在自由活动的小鼠中实时追踪了mPFC的多巴胺动态。在自由活动小鼠头部安装微型双光子显微镜的同时进行脑电记录，本身就需要在成像质量和运动伪影之间反复平衡——团队成功捕捉到了多巴胺信号与纺锤波之间的实时对应关系。50Hz爆发式而不是5Hz紧张式的光遗传刺激VTA多巴胺神经元，能在mPFC引发大幅且持久的多巴胺释放，而压力组的mPFC中多巴胺及其代谢物确实显著升高。更直观的证据来自同步成像和脑电记录：每当mPFC多巴胺信号出现瞬变峰值，纺锤波就会中断。因此，这些结果表明，纺锤波大多发生在多巴胺信号的较低水平时段，说明这条神经通路的活跃度直接决定了睡眠质量。
为了确认这一因果链条，研究团队利用化学遗传学手段精确抑制VTA-mPFC通路后，压力小鼠的睡眠碎片化显著改善，纺锤波的密度、时长和周期数均得到恢复。药理学实验进一步揭示，多巴胺主要通过D2受体执行破坏作用：他们向mPFC注射D2受体激动剂可直接复制睡眠碎片化，而D1激动剂则不能复制；同时，联合阻断D1和D2受体能最大限度地恢复纺锤波，表明D2受体的贡献明显大于D1受体，这一差异可能与爆发式释放引发的大量多巴胺优先激活D2受体有关。
此外，团队还追溯到了VTA多巴胺神经元从紧张到爆发的转变源头。全细胞膜片钳记录显示，压力小鼠中mPFC投射型VTA多巴胺神经元的Ih电流幅度显著增加，且这一电流由HCN通道介导，而注射HCN通道阻断剂DK-AH 269后，VTA多巴胺神经元的爆发式放电被有效抑制，睡眠纺锤波的密度、时长和周期数均得到恢复。因此，在mPFC投射的VTA多巴胺神经元中观察到了Ih电流增大，提示该投射亚群可能具有特异性变化，这意味着针对该投射通路的精准干预在理论上是可行的。
总之，这项研究打破了两个层面的认知。它证实睡眠碎片化不是压力的心理副产物，而是VTA多巴胺环路物理改变的直接后果——这意味着睡眠障碍可以作为一个独立于情绪的治疗靶点，不必等待心理问题解决后再处理。同时，多巴胺系统在睡眠调控中的角色远比奖赏二字复杂，多巴胺系统的过度活跃在某些情况下会主动瓦解睡眠微结构。
不过，本研究仅使用了雄性C57BL/6J小鼠，结论向雌性个体的外推性仍需验证。此外，HCN通道在心脏和神经系统中广泛表达，直接将其阻断剂转化为临床睡眠药物仍面临安全性挑战，开发亚型特异性HCN阻断剂可能是更可行的临床路径。对于其他递质系统及丘脑环路来说，例如，去甲肾上腺素能和胆碱能系统是否参与了压力相关的睡眠调控，以及丘脑-丘脑网状核网络动力学在其中扮演的角色，仍有待进一步探索。
（资讯来源：Neuron） 《自然》研究展示新的预测工具
想象一下，通过一滴血或一小块组织，就能知道你的身体“真正”老了多少岁，甚至预测未来的健康风险。在过去，这可能是出现在科幻小说中的情节。而发表于《自然》杂志的一项新研究可能为实现这一设想打下了新的基础。
研究人员整合了超过1.1万个基因转录组样本，跨越小鼠、大鼠、猕猴和人类四个哺乳动物物种，成功开发出了一套能够准确评估生物年龄和死亡风险的“转录组时钟”。
我们体内的每个细胞都携带相同的DNA，但哪些基因被激活、哪些被沉默，却决定了细胞的命运。所有活跃基因的集合就是“转录组”。随着我们年龄增长，某些基因的表达会上升，如与炎症相关的基因。另一些则会下降，例如与能量代谢相关的基因。转录组时钟正是通过分析这些基因表达模式的系统性变化，来估算个体的生物学年龄，即身体实际的功能状态，而非简单的日历年龄。
研究团队从25种以上的组织中收集了海量数据，利用算法训练模型。结果显示，转录组时钟预测小鼠和人类实际年龄的准确度非常高，能够与当下已经运用成熟的DNA甲基化时钟相媲美。
这个时钟在调整后还能够帮助预测个体的“预期死亡率”。例如在弗雷明汉心脏研究中，这个“转录组死亡率时钟”成功预测了参与者的实际死亡时间，其准确性与目前第二代DNA甲基化时钟不相上下，并且显著优于已有的其他转录组年龄预测工具。
（资讯来源：Nature）睡个好觉，十分重要！不仅只是闭眼休息这么简单
一篇最新发表于《科学》的评论文章指出，在非快速眼动睡眠（NREM）期间，这些信号分子的活动模式发生了显著变化。它们在NREM睡眠中不再独立运作，而是表现出高度同步的慢波振荡，周期约为50秒。
这种节律在脑电图上表现为周期性出现的快速活动爆发，并伴随心率、呼吸、瞳孔直径、肌肉张力等外周生理指标的同步波动。而正是这种节律波动帮助了大脑清除废物的过程。
值得一提的是，文章作者Maiken Nedergaard教授，早在2012就描述过这种帮助大脑清除废物的类淋巴系统。
文章指出，包括去甲肾上腺素、多巴胺在内的这些神经信号分子，其实本身同样具备血管活性作用。例如，去甲肾上腺素和血清素主要引起血管收缩，而乙酰胆碱和多巴胺则更多与血管舒张相关。在NREM阶段，这些信号分子的同步振荡能够驱动脑内血管发生缓慢的周期性收缩与舒张，这一过程也被称为“慢速血管运动”。
慢速血管运动具有重要的机械功能。脑脊液的流入与脑内废物的清除非常依赖于血管壁的节律性运动。作为大脑特有的清除系统，脑脊液会沿动脉周围间隙进入脑组织，在细胞间质中流动，最终带走组织代谢废物，其中就包括与阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白和tau蛋白。
而血管的节律性运动为这一过程提供了必要的驱动力。当血管运动正常进行时，脑脊液的流动效率较高。反之，清除功能会受到抑制。
（资讯来源：Nature Medicine）CA Cancer J Clin2026美国癌症数据发布
癌症是全球性的公共卫生问题；世卫组织已将癌症列为“21世纪唯一持续扩大的流行病”，并呼吁各国把防控纳入国家健康战略核心。2026年01月医学顶刊CA Cancer J Clin.发布了2026年美国癌症数据。
①预期新增癌症病例与死亡人数
■2026年美国预计将出现约2,114,850例新发癌症诊断，相当于每天约5800例；
■男性和女性在一生中被诊断出浸润性癌症的概率均为三分之一左右（男性39.2%，女性38.7%）；
■尽管大多数癌症诊断（60%）仍发生在65岁及以上人群中，但年轻成年人中的比例正在增加，包括50-64岁人群占28%，50岁以下人群占12%；年龄分布因癌症类型而异；
■2026年男性和女性中最常被诊断出的癌症：前列腺癌、肺和支气管（以下简称肺癌）癌以及结直肠癌合计占男性所有新发病例的近一半（48%），其中仅前列腺癌就占诊断的近三分之一。在女性中，乳腺癌、肺癌和结直肠癌占所有新诊断病例的50%，其中仅乳腺癌就占病例的近三分之一；
■预计2026年美国将有626,140人死于癌症，相当于每天约1720人死亡；肺癌是首要癌症死因，其死亡人数超过排名第二的结直肠癌和排名第三的胰腺癌的总和；男性中约87%的肺癌和女性中约84%的肺癌可归因于吸烟；吸烟率从1964年的42%下降到2023年的11%，但它仍然是美国可预防死亡的首要原因，预计2026年将直接或通过二手烟暴露导致约182,830例癌症死亡；
②癌症发病率趋势
1975年~2022年按性别划分的总癌症发病率长期趋势；
■男性癌症发病率在1990年代初因前列腺特异性抗原检测的迅速普及而导致无症状前列腺癌检出激增。男性发病率总体下降至2014年，并在2022年前保持稳定。
■女性癌症发病率从1978年至2022年逐渐上升，男女发病率比率从1992年的峰值1.6缩小至2022年的1.1；
按性别划分的部分常见癌症的发病率趋势
■在男性中，前列腺癌发病率是排名第二的肺癌的两倍多，从2007年至2014年，前列腺癌发病率下降了近40%，这主要得益于每年诊断的局限性（通常无症状）疾病下降了8.4%。从2014年至2022年，前列腺癌发病率每年上升2.9%，其中区域期和远处转移期疾病的增长斜率更长更陡；
■乳腺癌同样在女性癌症中占主导地位，其发病率远超过排名第二的肺癌的两倍。自2000年代中期以来，乳腺癌发病率缓慢上升，主要由局限期和激素受体阳性疾病的诊断增加驱动。过去十年，发病率每年总体增长1%，其中50岁以下女性、西班牙裔女性以及亚裔、夏威夷原住民或其他太平洋岛裔女性的增长斜率更陡；发病率上升在很大程度上归因于生育率下降和肥胖率上升，尽管超重与绝经前女性乳腺癌风险降低相关；
③癌症生存率
■所有癌症合计的5年相对生存率已从1970年代中期的49%上升至2015-2021年的里程碑式70%。
■当代生存率最高的是甲状腺癌、前列腺癌、睾丸癌和黑色素瘤，最低的是肺癌、肝癌、食管癌和胰腺癌。
■早期检测通过增加成功治疗的可能性以及领先时间和过度诊断，为几种癌症的生存率提高做出了贡献。
■胰腺癌5年相对生存率从1990年代中期的4%上升到2015-2021年的13%，部分原因是偶然发现的、分化良好的神经内分泌肿瘤数量增加。
■治疗的改进为造血和淋巴系统恶性肿瘤带来了长期公认的生存获益。例如，慢性髓系白血病的5年相对生存率从1970年代中期的22%提高至2015-2021年诊断患者的70%。
④癌症死亡率趋势
■癌症死亡率在20世纪大部分时间里上升，主要原因是烟草流行导致男性肺癌死亡率迅速上升；然而，吸烟减少以及疾病管理和早期诊断的改善，使1991年至2023年间癌症死亡率总体下降了34%，这意味着与死亡率保持在峰值水平相比，估计避免了480万癌症死亡；
■尽管几十年来持续下降，肺癌死亡率仍然远超其他癌症。过去十年，男性肺癌死亡率每年下降4.7%，女性每年下降3.5%，比发病率下降更快。低剂量计算机断层扫描筛查在高风险个体中可使肺癌死亡率降低16%-24%，但利用率仍然不足；
■女性乳腺癌死亡率自1989年达到峰值后，至2023年下降了44%；死亡率下降速度从2000年代的每年2%放缓至2010年以来的每年1%；
▲蓝线代表每年实际记录的癌症死亡人数；红线代表如果癌症死亡率一直保持在峰值水平，预计的癌症死亡人数
⑤2023年记录的死亡人数
■2023年美国总共记录了3,090,964例死亡，这比2022年减少了188,893例死亡。新冠病毒病死亡人数从2022年的第四大死因下降至2023年的第十大死因。从2022年到2023年，年龄调整死亡率总体下降，包括癌症死亡率下降1.5%；
■癌症总体上仍是仅次于心脏病的第二大死因，但它是60-79岁男性和40-79岁女性的首要死因；
⑥儿童和青少年癌症
■癌症是1-14岁儿童的第二大常见死因（仅次于事故），也是青少年（15-19岁）的第四大常见死因。2026年，预计将有9680名儿童和5660名青少年被诊断出癌症。白血病是最常见的儿童癌症，占病例的28%，其次是中枢神经系统肿瘤；
■儿童总体浸润性癌症发病率从2015年至2022年每年下降0.6%；青少年总体癌症发病率继续每年上升0.9%。与发病率相反，儿童癌症死亡率下降了三分之二以上，青少年癌症死亡率下降了一半以上，尽管近年来似乎已趋于稳定。这一进展很大程度上反映了白血病生存率提高带来的死亡减少；
■儿童癌症的长期幸存者随着年龄增长，治疗相关不良健康风险显著升高。一项纵向队列研究发现，近六分之一的儿童癌症幸存者在50岁时经历过重大心血管事件；最近的分析表明，7500名50岁或以上的儿童癌症幸存者与普通人群相比，总体死亡风险高出三倍；
至2023年，美国癌症死亡率持续下降，自1991年以来避免了480万死亡，这得益于吸烟减少、某些癌症的早期检测以及治疗改善。这些干预措施也促成所有癌症合计5年相对生存率达到70%的里程碑，包括过去二十年在许多高死亡率和晚期癌症方面取得的显著进展。肺癌的生存改善最为显著，但仍然是首要的癌症相关死因。在肺癌发病率最高的美洲印第安人和阿拉斯加原住民中，女性发病率尚未下降，这凸显了需要加强文化敏感、有针对性的烟草控制工作。尽管数十年的科学投资已转化为大多数癌症患者更长的寿命，但联邦对健康保险和癌症研究的拟议削减，将在许多常见癌症发病率上升之时，不可避免地减少救命药物的可及性并阻碍进展。
（资讯来源：CA Cancer J Clin）
《自然》子刊：只喝一点酒癌症风险就会增加近日，一项发表于Nature Health的研究，通过对超过800项队列研究的系统分析，评估了酒精摄入与20种健康结局之间的关系。其中，癌症等疾病的风险会随饮酒量增加而持续攀升；而对于部分心血管代谢疾病和神经系统疾病，一旦饮酒量达到较高水平，这些疾病的风险同样会出现上升。
研究最重要的结论之一是：饮酒与研究涉及的10种癌症均存在有害关联，且风险随饮酒量的增加而升高。即使每天饮酒量低于1个标准杯（即10克纯酒精摄入，大致相当于一听330毫升，酒精度4%的啤酒）也会增加咽喉癌、结直肠癌、食道癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌和前列腺癌的风险。
不同癌症的风险升高幅度存在差异。其中，咽癌的风险升高最为显著。在分析队列中的典型饮酒量范围内，其风险至少增加105%。喉癌、结直肠癌、唇及口腔癌的风险增加幅度在22%至49%之间。
另外，以乳腺癌为例，在每日酒精摄入量约为30克时，平均风险上升33%。需要说明的是，不同癌症在研究中观察到的高摄入量阈值不同，因此不同癌症之间的风险数值不宜直接比较。但总体趋势一致：酒精摄入量越高，癌症风险越大。
与癌症形成对比的是，研究发现酒精与某些疾病之间存在“J型”或“U型”关系，即少量饮酒时，风险反而略低于不饮酒者。
这些疾病包括2型糖尿病、阿尔茨海默病及其他痴呆症、缺血性心脏病和缺血性中风。例如，每日酒精摄入约18克时，2型糖尿病的风险最低，比不饮酒者降低约20%；但超过每日47克后，风险又会反超不饮酒者。
但研究者也提示，这些关联来自观察性研究，可能存在未测量的混杂因素，如饮酒者的社交活动、经济状况等可能会影响这一结果。即使少量饮酒可能对心血管或代谢有一定保护作用，但同时患癌风险已经开始上升。
此外，现有证据还不支持设定一个适用于所有人的“安全”饮酒阈值。不同年龄、性别、疾病背景的人群，其风险与收益的平衡点不同。例如，心血管疾病高风险的老年人可能在某些情况下能从少量饮酒中获得有限收益，而年轻人由于心血管和痴呆症的基线风险较低，喝酒反而不能获得这些收益。未来，仍需要更多研究根据这些细分条件来研究酒精的影响。
（资讯来源：Nature Health）三分之二的阿尔茨海默患者是女性《Aging Cell》：脑源雌激素流失
近日，美国西北大学团队在《Aging Cell》上发表了一项重要研究，该研究发现女性大脑在绝经后失去了一种关键的“保护剂”——雌激素，导致海马体中的“细胞支架”（ECM）发生异常重塑，最终损害大脑认知功能。
一提到雌激素，大多数人的第一反应都是卵巢。
没错，在绝经前，卵巢确实是女性体内雌激素的主要来源，但很多人不知道的是，大脑也会制造雌激素！
尤其是在海马体，海马体是大脑中负责空间记忆和工作记忆的核心脑区。我们记住路线、处理空间信息、形成短期记忆，都离不开它的正常运作。
在海马体中，有一种关键酶——芳香化酶，它负责将雄激素转化为雌激素。这意味着，大脑并非只是被动接收荷尔蒙信号的“接收器”，它本身就拥有一套荷尔蒙的“本地生产系统”。如果这套系统在衰老后掉线，大脑会发生什么？
每个女性都会经历绝经——卵巢功能从活跃走向静默，随着卵巢功能的衰退，血液中的雌激素水平断崖式下降。过去几十年，医学界一直在争论：绝经后补充雌激素，到底能不能预防老年痴呆？
结果众说纷纭，有的研究发现荷尔蒙疗法（HRT）能降低风险，有些却显示反而增加痴呆风险。科学家后来发现，研究结论的差异可能与补充的时机有关——在更年期开始后10年内或60岁以下使用HRT，可能对认知和情绪障碍有益；而等到65岁以后再进行干预，则可能适得其反。
为什么时机如此重要？答案可能就在大脑自己生产的雌激素里。
绝经后，卵巢停产，血液雌激素来源中断。但大脑还能勉强自给自足一段时间。然而随着年龄增长，大脑的“生产线”也开始老化、减产。此时如果外源性雌激素补充不及时，大脑就会陷入局部雌激素匮乏——发生一场悄无声息的“局部饥荒”。
为了验证这个假设，研究团队构建了一个精妙的动物模型——脑特异性芳香化酶敲除小鼠（bArKO）。这些小鼠全身其他地方的雌激素合成正常，唯独大脑不能自己产雌激素。这样一来，研究者就能把 “大脑局部缺乏雌激素” 与 “全身性雌激素缺乏” 两种情况区分开来。
▲雌性基因敲除小鼠模型建立
随后，研究者在年轻（6–8月龄）和老年（>19月龄）的bArKO小鼠身上做了一系列行为学测试，结果呈现出明显的性别与年龄差异。
年轻雌性小鼠一切正常，记忆和社交能力都没有明显问题。老年雄性小鼠表现也与普通未敲除基因的老年鼠无异。但到了老年雌性小鼠这里，情况就不一样了。
在Y迷宫测试中，它们的空间工作记忆明显受损，总是反复走错路。而普通老年雌鼠（大脑能自己生产雌激素）则没有这个问题。此外，社交行为也出现了异常，老年雌性bArKO小鼠与陌生同伴互动的时间明显减少，接触次数也下降。这种表现，在人类身上对应的可能就是老年人社交退缩。
相比之下，全身雌激素都缺乏的tArKO小鼠情况则更严重。除了记忆和社交问题，它们还表现出抑郁样行为，这说明，全身性雌激素缺乏对情绪的打击更大。
▲自发交替（Y迷宫）测试显示年老的雌性bArKO和tArKO小鼠的空间工作记忆受损
前面的行为学实验已经证实，大脑局部雌激素缺乏是导致老年雌性小鼠记忆和社交能力下降的“元凶”。那么，它是通过什么途径影响大脑的？
研究者对老年雌性bArKO小鼠的海马体做了全转录组测序，想看看雌激素缺乏之后，哪些基因的表达发生了改变。结果出乎意料，变化最显著的，不是我们熟悉的突触可塑性基因，也不是神经炎症基因，而是一组细胞外基质（ECM）相关基因。
ECM是什么？你可能对它并不陌生——我们皮肤里的胶原蛋白和弹性纤维，就属于ECM。年轻时皮肤紧致有弹性，老了就会松弛、长皱纹，背后就是ECM在“老化”。大脑里也有类似的“细胞支架”，只不过它支撑的不是皮肤细胞，而是神经元。
你可以把这个“支架”想象成大脑细胞之间的“脚手架”，它负责把神经元固定在正确的位置，维持突触的稳定，同时调控神经信号的传导。
健康的ECM，是记忆形成和存储的物理基础。但在老年雌性bArKO小鼠的海马体中，多个ECM相关基因的表达显著上调。包括参与胶原蛋白合成的Col1a1、调节胶原纤维组装的Dcn和Ogn，以及促进纤维化的Ccn2。
这些基因集体上调意味着海马体里的“细胞支架”正在变得僵硬、混乱、失去弹性。导致神经元之间的信息传递，就像在乱石堆里跑步，磕磕绊绊，记忆自然就“卡壳”了。
▲来自年轻和年老bArKO小鼠（两性）海马的整体RNA测序分析表明
与年龄匹配的同窝对照组（Ctrl）相比，仅年老bArKO雌性小鼠显示出细胞外基质成分的失调。
这项揭示了脑源雌激素缺乏与阿尔兹海默症易感性之间的联系，尽管还在动物实验阶段，但它给出的启示，与近1700万中国阿尔茨海默病患者、尤其是其中占比更高的女性息息相关。
第一，绝经后荷尔蒙补充，时机很关键。
雌激素的保护作用具有年龄依赖性，年轻时大脑的可塑性和补偿能力更强，而老年阶段则更依赖雌激素。因此，研究者强调了一个关键点，绝经后荷尔蒙补充的时机非常重要。如果在神经系统仍具备可塑性时（即绝经早期）给予补充，可能更有效地维持认知和情感功能；而在更晚期才开始补充，效果可能有限甚至导致风险增加。
第二，大脑认知功能衰退，可能不只是神经元的问题，还有“细胞支架”的问题。
过去治疗阿尔茨海默病，主要盯着β-淀粉样蛋白、tau蛋白这些“神经元垃圾”。但这项研究提示，大脑的物理结构——细胞外基质，也可能是重要的干预靶点。
第三，生活方式干预
以下策略已被研究证实有益于维持ECM健康和延缓认知衰退：
规律的有氧运动：运动能促进大脑血液循环，维持ECM的弹性，同时提升神经营养因子水平。
抗炎饮食：慢性炎症会加速ECM的异常重塑。减少高糖、高精加工食品，增加富含多酚的食物（如浆果、深色蔬菜、坚果、橄榄油），有助于降低全身炎症水平。
控制血压和血糖：高血压和糖尿病都会损伤脑血管和ECM结构，增加认知障碍风险。
保持社交活跃：社会交往本身就是对大脑的“锻炼”，可以促进海马体功能，延缓ECM老化。
（资讯来源：Aging Cell）“老药新用”有望助力肿瘤治疗！《自然》子刊：它能让免疫细胞恢复正常工作
近期，《自然-癌症》的一项研究发现，癌细胞的这一过程由一个名为CysLTR1的分子掌控，而靶向CysLTR1的药物能够关闭这个开关，将“叛变”的中性粒细胞重新编程为支持免疫攻击的细胞，从而显著抑制肿瘤生长并提高免疫治疗的疗效。
CysLTR1原本是哮喘等过敏性疾病中的关键分子。当它被激活时，会引起支气管收缩和炎症反应。目前，已有专门阻断它的药物来治疗哮喘症状。
研究人员发现，肿瘤释放的炎症信号分子会通过STAT3信号通路，大幅提高中性粒细胞上CysLTR1的表达水平。而CysLTR1一旦被激活，又会打开细胞内另外两条信号通路，进而启动一系列基因的表达。
这些基因促使中性粒细胞合成了一类特殊的小囊泡，其中装满了各种酶和信号分子。正是这些颗粒内容物让中性粒细胞具备了抑制T细胞和促进肿瘤生长的能力。
在小鼠中，研究人员尝试破坏了CysLTR1的表达能力，他们发现小鼠的中性粒细胞无法合成此前观察到的这些小囊泡，它们抑制T细胞的能力大大下降。反过来，这些中性粒细胞获得了新的能力，它们开始表达CD40、CD86等分子，能够像专业的抗原呈递细胞一样激活T细胞，让T细胞重新获得识别和攻击肿瘤的能力。
研究人员在多种小鼠癌症模型中测试了这一策略，包括乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤和卵巢癌等。结果非常一致，无论是通过基因手段去除CysLTR1，还是用药物阻断它，都能显著抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存期。
更重要的是，当该药物与抗PD-1免疫疗法联合使用时，抗肿瘤的效果会更加显著。许多对免疫疗法不敏感的肿瘤，在联合治疗后变得敏感了。这意味着，原本用于治疗哮喘的药物，可能成为克服免疫疗法耐药性的潜在手段。
值得期待的是，研究人员发现这一机制不只存在于小鼠中。他们进一步分析了癌症患者的数据库，结果显示CysLTR1表达水平较高的乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等患者，预后更差，生存期更短。在接受免疫治疗的患者中，那些肿瘤中CysLTR1水平低的患者，治疗效果明显更好。
研究团队还利用患者血液中的免疫细胞进行体外实验，证实了阻断CysLTR1同样能改变人类中性粒细胞的功能，使其从“促肿瘤”状态转变为“抗肿瘤”状态。
如果后续临床试验取得成功，这种新疗法可以很快进入肿瘤治疗临床应用，让老药发挥出全新作用，为肿瘤患者带来新的治愈可能。
（资讯来源：Nature Cancer）衰老的关键因素找到了！补充一类脂质或能帮助改善
随着岁月流逝，我们都会经历身体机能逐渐衰退的过程，例如体力下降、代谢变慢、更容易生病。这背后的一个核心原因是细胞内的能量工厂——线粒体功能逐渐衰退，这也是衰老的关键标志之一。
然而，一个长期困扰科学家的问题是，在自然衰老过程中，究竟是什么原因导致了线粒体的损伤以及功能衰退？近期，一项发表在《自然-通讯》上的研究揭开了这个谜团的一角。
研究发现随着个体衰老，线粒体的融合过程以及线粒体网络会产生失衡，从而让线粒体的功能大打折扣。这一衰退过程中，线粒体膜丢失了一种特殊脂质磷脂酰胆碱，导致线粒体融合更容易失败。此外，一些初步实验显示，通过日常饮食增加胆碱摄入或能帮助恢复线粒体功能。
研究中，作者以秀丽隐杆线虫为模型展开了研究，因为它寿命短（约2-3周），便于观察整个生命周期的变化。
研究人员对比了年轻、中年和老年线虫体内蛋白的变化。结果发现，在衰老早期，细胞会花费更多资源来应对压力和维持蛋白质稳态；而到了衰老后期，代谢紊乱成为最突出的问题，尤其是与脂质和线粒体相关的代谢通路出现了显著异常。
根据对数据的分析结果，其中SAMS-1的变化引起了作者的注意。SAMS-1是合成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的关键酶，而SAM是体内最重要的“甲基供体”，参与调控了多种生化过程。研究发现，在普通线虫衰老过程中，SAMS-1的水平会出现急剧下降。而在两种拥有“长寿”突变的线虫中，即使线粒体存在缺陷，它仍然维持着较好的SAMS-1表达水平。这表明SAMS-1在健康长寿中发挥了关键作用，但它是怎么做到的？
为了解开这一谜团，作者尝试在年轻线虫中破坏了SAMS-1的表达基因，结果原本正常的线粒体融合过程显著减弱了。线粒体融合是指线粒体之间合并、形成线粒体网络的过程。在健康的年轻细胞中，线粒体会不断地融合以及分裂，形成一张高度互联、动态变化的网状结构。这张网络让线粒体之间可以共享能量物质、DNA和蛋白质。SAMS-1的丢失让线粒体网络发生了碎片化，功能也严重受损。
具体机制上，SAMS-1参与合成的SAM主要参与了两条下游通路，一是调控基因表达的DNA甲基化过程；二是合成细胞膜的磷脂成分，磷脂酰胆碱（PC）。为了区分哪一条通路受到了影响，研究人员依次阻断了这两条通路。
结果显示，当阻断磷脂酰胆碱合成时，线粒体出现了与SAMS-1缺失一样的网络碎片化缺陷。而直接给线虫补充磷脂酰胆碱或者它的前体胆碱，就能修复线粒体的形态和功能。
更关键的是，这一机制或许并非只存在于线虫中。研究团队分析了英国生物银行（UK Biobank）近3万人的血液代谢数据。他们发现，随着年龄增长，人体内合成磷脂酰胆碱的关键基因PEMT在许多组织中的表达量显著下降。此外，老年人的磷脂酰胆碱水平普遍降低，尤其是在更年期后的女性中更为明显。
研究人员总结道，随着年龄增长，体内合成磷脂酰胆碱的能力逐渐下降。由于磷脂酰胆碱是线粒体膜的重要组成成分，其缺乏会导致线粒体膜流动性变差，无法正常进行融合。最终，线粒体网络破碎、能量产出下降，整个细胞的代谢陷入混乱。
他们的初步实验也提示这一过程是可改善的。研究表明，通过饮食补充磷脂酰胆碱或胆碱，可以有效恢复老年线虫的线粒体健康，这一措施在人类细胞实验中也表现出保护作用。胆碱广泛存在于鸡蛋、肝脏、花生、大豆等食物中，而磷脂酰胆碱则是一种常见的膳食补充，这也提示多摄入这类食物或补充膳食补剂或有望帮助改善老年个体的线粒体健康。
（资讯来源：Nature Communications）减重药物不只看体重了下一代疗法瞄准这些方向
在创新药研发中，肥胖症的治疗正在成为备受关注的领域之一。
这不仅因为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物带来了显著的体重下降，也因为这一领域正在涌现更丰富的治疗思路：从GLP-1受体激动剂，到靶向GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体、GLP-1/胰高血糖素受体、GLP-1/GIP/胰高血糖素受体的多重受体激动剂；从注射制剂，到口服多肽和口服小分子；从专注于体重下降，到关注肌肉保护、合并症改善和长期健康获益。
近期，Nature Reviews Drug Discovery发表综述文章，系统梳理了减重药物研发的最新进展和未来方向。该综述指出，肠促胰素类疗法以及靶向GLP-1、GIP、胰高血糖素和胰淀素受体的多重受体激动剂，已经改变了肥胖症治疗格局，在人群中实现平均超过20%的体重下降，并改善多种肥胖相关合并症。
这一进展并不只是疗效数字上的提升。它更像是一个研发信号：减重药物开发正在从“如何减轻体重”，进一步走向“如何长期、精准、可及地改善代谢健康”。
多肽减重疗法走向多靶点，药物结构也更复杂
GLP-1类药物的成功，离不开多肽分子设计和药代优化的持续进步。
天然GLP-1容易被DPP-4快速降解，并很快经肾脏清除，半衰期较短，难以直接作为长期治疗药物使用。后续药物开发通过氨基酸替换、脂肪酸修饰、白蛋白结合和抗DPP-4裂解等设计，逐步改善GLP-1类似物的药代特征，使其从短效注射发展到每日一次、每周一次甚至更长给药间隔的治疗方案。
从这个角度看，GLP-1类药物的发展并不只是一个靶点故事，也是一个多肽分子工程不断成熟的故事。脂肪酸修饰、长效化设计、剂量递增策略和给药频率优化，共同决定了这类药物能否适应慢性疾病长期治疗的需求。
在GLP-1受体激动剂之后，研发重心进一步拓展到多重受体激动剂。
这些分子的设计思路，是在一个药物分子中协调多个代谢通路。GLP-1通路可调节食欲并改善血糖控制；GIP通路可能通过中枢摄食调控、奖赏通路和与GLP-1的协同作用增强减重效果；胰高血糖素通路可能促进脂质代谢和能量消耗；胰淀素通路则可通过中枢抑食、延缓胃排空和改善葡萄糖处理，与GLP-1通路形成互补。
▲减重药物开发中的多肽激动剂、联合疗法、多肽类多重受体激动剂及多肽偶联物等不同形式示意图
不过，多靶点并不意味着简单叠加。
对于多重受体激动剂而言，真正的挑战在于受体活性比例、半衰期、剂量递增、组织暴露、耐受性和安全窗口之间的平衡。例如，包含胰高血糖素受体活性的分子，可能带来能量消耗和肝脏代谢获益，但也需要关注血糖、心率、身体组成和长期安全性等问题。
这意味着，下一代减重多肽药物的开发，不仅需要关注体重下降幅度，也需要围绕分子设计、体内行为解析、药代优化和工艺放大建立更系统的研发支持能力。
肥胖症治疗不再只是减重，而是走向肌肉保护和相关疾病管理
随着肠促胰素类疗法带来越来越显著的体重下降，行业开始关注另一个问题：减掉的体重中，究竟有多少来自脂肪，又有多少来自瘦体重？
在临床研究中，瘦体重通常会占总体重下降的一部分。由于骨骼肌量和肌肉功能与基础能量消耗、身体活动能力和长期代谢健康密切相关，如何在药物诱导减重过程中尽可能保护肌肉，正在成为下一代肥胖疗法研发中的重要问题。
这并不意味着治疗目标是完全避免瘦体重下降。无论通过生活方式、减重手术还是药物治疗，体重下降过程中都可能伴随一定程度的瘦体重减少。更关键的问题是，能否让减重主要来自脂肪量减少，同时维持肌肉功能，降低长期虚弱风险，并避免停药后以脂肪为主的体重反弹。
在这一背景下，针对肌肉生长抑制素（myostatin）和激活素II型受体（ActRII）等肌肉调节通路的靶向疗法受到关注。这类药物原本多用于肌肉萎缩相关疾病研究，现在也被探索与肠促胰素类药物联合使用，以改善减重期间的身体组成。部分临床研究显示，肌肉保护联合策略有望提高脂肪减量占比，并改善腹部脂肪和炎症相关指标。
与此同时，减重药物的临床价值也在向更多肥胖相关疾病延伸。
越来越多研究显示，GLP-1类药物和多重受体激动剂可能在心血管、肝脏、肾脏、睡眠、关节和炎症相关疾病中带来获益。部分疗法已经在主要不良心血管事件、心衰症状、慢性肾病终点、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、阻塞性睡眠呼吸暂停和骨关节炎疼痛等方向显示出积极信号。
未来，研发者需要进一步回答：哪些获益来自体重下降本身？哪些来自药物对炎症、代谢、器官功能或中枢神经通路的直接调节？不同肥胖相关疾病需要多大程度的体重下降才能获得临床获益？
随着疗法选择不断增加，减重精准治疗也将变得更加重要。未来，肥胖患者可能不再只由身体质量指数（BMI）定义，而需要结合脂肪分布、器官损害、合并症风险、影像学、代谢指标、多组学数据和患者偏好进行分层。
换句话说，未来减重治疗的重要问题，可能不只是“哪种药更强”，而是“哪类患者更适合哪种治疗”。
口服药物和多肽偶联药物等新机制，拓展下一代减重疗法边界
如果说多重受体激动剂体现了疗效边界的拓展，那么口服疗法和组织特异性递送，则代表了减重治疗在可及性和精准性方面的进一步探索。
口服药物具有明确的使用便利性。相比注射制剂，口服药物通常更容易被患者接受，也可能减少注射装置、冷链物流、注射培训和医疗废弃物处理需求，从而提升全球可及性，尤其是在医疗资源有限的地区。
但对于多肽药物而言，口服化一直具有较高难度。多肽容易在胃肠道中被蛋白酶降解，肠道吸收效率也较低，因此需要吸收促进剂、长半衰期设计和暴露控制等多方面技术配合。
口服司美格鲁肽（semaglutide）验证了口服GLP-1多肽疗法的可行性，也显示出口服多肽开发的复杂性：较低生物利用度需要更高剂量，服药时间、进食限制和个体吸收差异也可能影响长期依从性。
与此同时，口服小分子GLP-1受体激动剂也在快速推进。这类药物不需要模拟多肽结构，可能在制造、储存和分发方面具备潜在优势，也可能帮助减重药物覆盖更广泛人群。不过，小分子疗法同样需要严谨评估肝脏代谢、长期安全性和脱靶风险。
除了口服药物，多肽偶联药物（PDC）也是值得关注的新兴方向。
PDC结合了多肽的受体选择性和组织靶向能力，以及小分子或其他生物活性载荷的药理多样性。以GLP-1为例，其不仅可以作为抑食通路的激动剂，也可以作为靶向载体，将特定载荷递送到GLP-1受体表达组织，从而实现局部药理作用，并有望降低系统性暴露和潜在脱靶毒性。
综述中提到，GLP-1偶联物已被用于探索递送雌激素、糖皮质激素受体调节相关分子、PPAR相关载荷、NMDA受体拮抗相关功能，以及反义寡核苷酸和蛋白降解剂等不同药理工具。除GLP-1外，胰高血糖素和神经肽Y1受体相关多肽也被用于组织靶向递送探索。
这些方向还处于不同阶段的研究中，距离长期慢病治疗应用仍需要持续验证。但它们释放出的信号十分清晰：未来减重药物可能不再只是“一个激动剂作用于一个或多个受体”，而可能成为一种更精细的递送系统。
复杂多肽时代，对一体化平台提出更高要求
从上述趋势可以看到，肥胖药物研发正在从单一靶点、单一机制，走向多靶点、多剂型和多模式。与此同时，候选分子的结构复杂度、体内行为不确定性和生产放大难度也在提升。
（资讯来源：Nature Reviews Drug Discovery）
国产首个URAT1抑制剂痛风新药鲁兹诺雷钠获批上市
5月28日，NMPA官网显示，恒瑞医药的1类新药「鲁兹诺雷钠」获批上市，适用于痛风伴高尿酸血症患者。
鲁兹诺雷钠（研发代号：SHR4640，Ruzinurad）是一款高选择性尿酸盐转运体（URAT1）小分子抑制剂。URAT1 特异性表达于肾小管上皮细胞，通过选择性抑制 URAT1 对尿酸的转运，鲁兹诺雷钠可抑制尿酸的重吸收、促进尿酸的排泄，达到降低血尿酸浓度的目的。
Insight 数据库显示，该药最早于2014年3月首次申报临床，于2025年1月首次申报上市。值得一提的是，本次获批后，该药成为国产首个获批上市的URAT1抑制剂。
本次获批是基于一项多中心、随机、双盲、阳性药对照的III期研究SHR4640-30（NCT04956432/CTR20211140），相应临床数据已于2025年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年度大会中披露。
结果显示，相较于对照药物别嘌醇，鲁兹诺雷钠片可显著提升痛风患者血清尿酸（sUA）水平达标的比例，且安全性良好，有望为此类患者提供新的治疗选择。
该项试验纳入空腹sUA ≥ 480μmol/L 的痛风伴高尿酸血症的成人患者。研究包含3周筛选期、16周双盲核心治疗期、36周开放标签扩展治疗期及4周随访期。
受试者按1:1随机分配至鲁兹诺雷钠片组或别嘌醇组（对照组），鲁兹诺雷钠片组和对照组从1mg/日和100mg/日的初始剂量逐步递增至10mg/日和300mg/日，所有药物每日口服一次，主要终点为第16周时最后两次sUA水平均≤360μmol/L 的患者比例。
▲截图来自：Insight 数据库
核心治疗期共纳入773例患者（鲁兹诺雷钠片组388例，对照组385例）。结果显示：
在为期16周的核心治疗期后，鲁兹诺雷钠片组39.7%的患者最后两次sUA水平≤360μmol/L（临床达标阈值），显著高于对照组的26.5%，治疗差异13.1%（95% CI, 6.6%-19.7%，单侧 p<0.0001）。
第16周时sUA≤360μmol/L 的患者比例在鲁兹诺雷钠片组更高，分别为52.6%vs.34.5%（单侧p<0.0001），且疗效优势在52周的扩展治疗期中持续保持（鲁兹诺雷钠片组54.2% vs. 对照组31.0%）。
在52周治疗期内，鲁兹诺雷钠片组与对照组的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率相近，多数为轻度或中度。
▲Insight 数据库
（资讯来源：NMPA官网）24%治愈率：GSK首创乙肝新药重新在华递交上市申请
5月27日，CDE官网显示，葛兰素史克（GSK）的慢性乙肝新药贝普若韦生注射液（Bepirovirsen）已重新递交上市申请。
今年3月27日，贝普若韦生第一次在华申报上市，申报的适应症为用于慢性乙型肝炎病毒感染者的有限疗程治疗，适用于核苷（酸）类似物在治、HBsAg≤3000IU/mL、无肝硬化的成人慢性乙型肝炎病毒感染者。5月21日，该申请收到国家药监局（NMPA）发出的药品通知件。
贝普若韦生是GSK从Ionis引进的一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在通过抑制乙型肝炎病毒DNA的复制，进而抑制血液中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平，并刺激免疫系统产生持久应答。该药物是慢性乙肝领域首款完成III期研究的小核酸药物。2026年5月，正大天晴引进贝普若韦生的中国商业化权益。
两项注册性III期研究（B-Well 1和B-Well 2）评估了贝普若韦生对比安慰剂，在接受过核苷类似物治疗且基线HBsAg不超过3000IU/ml的慢性乙肝患者中实现功能性治愈的有效性、安全性、药代动力学特征及持久性。研究的主要终点为基线HBsAg不超过3000IU/ml的患者实现功能性治愈的比例，关键次要终点为基线HBsAg不超过1000IU/ml的患者实现功能性治愈的比例。
结果显示，两项研究均达到了主要终点，即贝普若韦生组患者实现功能性治愈的比例显著高于安慰剂组。此外，研究也达到了所有终点，并且贝普若韦生在基线HBsAg不超过1000IU/ml的患者中的效果更为显著。值得注意的是，中国亚组数据显示，基线HBsAg不超过3000IU/ml的患者，功能性治愈率达到了24%，而基线HBsAg不超过1000IU/ml的患者，功能性治愈率达到了35%。
乙型肝炎是一种病毒感染，既可引起急性肝病，也可能导致慢性肝病。慢性乙型肝炎发生在免疫系统无法清除病毒时，导致长期感染，影响全球超过2.4亿人，其中包括美国170万人和中国7500万人。该疾病每年约造成110万人死亡，并占全球肝癌病例的约56%。目前，许多患者常常需要终身抗病毒治疗以抑制病毒，使得功能性治愈成为疾病管理中的关键目标。
（资讯来源：CDE）国内首个创新基因治疗药物（诺思兰德）获批上市5月28日，NMPA官网显示，北京诺思兰德生物技术股份有限公司1类新药「塞多明基」在国内获批上市，治疗严重下肢缺血性疾病（CLI）导致的溃疡。
▲截图来源：NMPA 官网
塞多明基注射液是一款全新的裸质粒型基因治疗药物，采用全新的靶点与作用机理。该药通过局部肌肉注射裸质粒DNA，转染横纹肌细胞后持续分泌HGF活性异构体，特异性激活HGF/C-MET信号通路，促进微循环形成，改善微循环环境，形成侧支循环，恢复缺血区域的血流供应，从而达到治疗目的，并最大限度避免/降低了基因治疗不良反应和潜在危害。
塞多明基注射液可在传统的血运重建手术之外，提供一种新的治疗方案，弥补当下 CLI临床诊疗缺少治疗性药物的空白；特别是为那些手术治疗效果不佳、不能接受手术治疗、手术治疗后预期效果差和血栓性脉管炎的患者带来全新的治疗方案。
该药早在2006年度就申报启动临床研发，2024年7月首次申报上市。
临床研究结果
本次获批是基于Ⅲ期临床试验HOPE-CLTI-2的积极结果。研究结果显示，塞多明基注射液在促进溃疡愈合、降低大截肢风险及提高无截肢生存率方面均表现出显著优势，且安全性良好，未出现与药物相关的严重不良事件。
具体而言，在治疗180天时，塞多明基组的溃疡完全愈合率高达43.5%，显著优于安慰剂组的18.5%；塞多明基组的截肢率仅为1.9%，显著低于安慰剂组的8.8%，相较于安慰剂有效降低了87%的截肢和死亡风险(HR=0.13, P=0.0024)。
安全性方面，塞多明基组的不良反应发生率在数值上甚至低于安慰剂组，且多为轻微、可自愈的局部反应；研究全程未观察到任何与药物相关的严重不良事件。
关于严重下肢缺血性疾病（CLI）
下肢缺血性疾病在临床上十分常见，其发病根源通常在于动脉硬化闭塞症、糖尿病性动脉硬化闭塞症或血栓闭塞性脉管炎等导致的下肢动脉狭窄与闭塞。随着血流灌注不足，患者会出现间歇性跛行、静息痛，甚至发展为严重的溃疡和坏疽。
严重下肢缺血性疾病（CLI）是血管外科的急重症之一，约20%的无手术机会患者只能采取保守治疗，面临高截肢风险，存在较大的未满足临床需求。国内，塞多明基成为首款且唯一用于治疗CLI的新药。除塞多明基之外，目前国内针对CLI开发且仍处于积极状态的在研临床项目仅有5个，最高处于临床Ⅱ期。
（资讯来源：NMPA）首个国产HER2双抗获批上市
5月28日，NMPA通过优先审评审批程序批准津曼特生物申报的安尼妥单抗注射液（商品名：恩尼妥）上市，该品种联合化疗适用于治疗既往至少接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。
安尼妥单抗（研发代号：KN026）是康宁杰瑞宣研发的一款HER2双抗，可同时结合 HER2 的两个非重叠表位，导致 HER2 信号阻断。2021年8月，石药集团附属公司津曼特生物与康宁杰瑞达成一项10亿元的独家授权许可协议，获得KN026在中国内地在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权。
此前，KN026已于2023年11月4日被CDE授予突破性治疗认定，并 2025年8月28日获优先审评资格，用于HER2阳性胃癌二线治疗。
在2025年ESMO大会上，安尼妥单抗注射液联合化疗二线及以上治疗 HER2 阳性胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）的III期临床研究（研究编号：KN026-001，KC-WISE）的首次期中分析结果以LBA 口头报告形式公布。
KN026-001 研究入组经以曲妥珠单抗为基础的治疗后出现疾病进展的 HER2 阳性胃癌/胃-食管结合部腺癌患者，随机接受安尼妥单抗联合化疗（安尼妥单抗组）或安慰剂联合化疗（对照组）治疗。患者根据 (ⅰ) 化疗类型；(ⅱ)HER2 表达水平；及 (ⅲ) 既往治疗线数进行分层。
截至2025年4月3日，安尼妥单抗组的中位随访时间为9.7个月，对照组的中位随访时间为9.8个月。数据显示：
安尼妥单抗组的中位PFS为7.1个月，对照组为2.7个月。HR为0.25，对应疾病进展或死亡风险降低75%。
安尼妥单抗组的中位 OS 为19.6个月（未成熟），对照组为11.5个月，HR为0.29，对应死亡风险降低71%。
安尼妥单抗组的 ORR 为55.8%，对照组为10.8%，DCR分别为80.0%与 41.9%。中位 DoR 分别为8.2个月和2.9个月。
安尼妥单抗组的中位治疗持续周期为6.5个周期，对照组为3.0个周期。
安尼妥单抗组 3 级或以上治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率为60.6%，对照组为51.6%，严重不良事件的发生率则分别为31.9%及33.3%。
研究者得出结论，安尼妥单抗在曲妥珠单抗经治的二三线HER2阳性胃癌取得了优异的疗效，PFS 和 OS 双强阳性，有望改变二线及以上胃癌治疗的临床指南。
此前国内仅有百济神州从 Zymeworks 引进的泽尼达妥单抗一款 HER2 双抗获批上市，用于治疗胆道癌。安尼妥单抗此次获批上市，成为首个获批的国产HER2双抗。
除此之外，研究进展比较快的还有正大天晴的TQB2930，目前正在开展针对 HER2 阳性乳腺癌的III期临床。
（资讯来源：NMPA）
审核丨企宣部
编辑丨粥粥
图源丨Unsplash
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