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更新于：2026-07-11
Bevacizumab biosimilar(Boehringer)
贝伐珠单抗生物类似药(Boehringer)
更新于：2026-07-11
概要
基本信息
在研机构- |
权益机构- |
最高研发阶段无进展临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
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结构/序列
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Sequence Code 41637L
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关联
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项与 贝伐珠单抗生物类似药(Boehringer) 相关的临床试验NCT05087992
A Phase Ia/Ib, Open Label, Multicentre, Dose Escalation Study of BI 905711 in Combination With Chemotherapy Followed by Expansion Cohorts in Patients With Advanced Gastrointestinal Cancers
This study is open to adults with advanced colorectal cancer or with advanced pancreatic cancer. The study has 2 parts. In the first part, participants with colorectal cancer get a medicine called BI 905711 combined with chemotherapy and bevacizumab. The purpose of the first part is to find the highest BI 905711 dose participants can tolerate. In the second part, participants with colorectal cancer or pancreatic cancer get BI 905711 combined with chemotherapy. Some participants also get bevacizumab. The second part tests whether BI 905711 makes tumours shrink. Participants get BI 905711, chemotherapy and bevacizumab about every 2 weeks as an infusion into a vein. Participants can stay in the study as long as they benefit from treatment and can tolerate it. The doctors regularly check the health of the participants and note any health problems that could have been caused by the study treatment. The doctors also monitor the size of the tumour.
开始日期2021-11-24 |
申办/合作机构 |
NCT02776683
A Single Arm, Open-label, Multicenter, Multinational, Safety and Efficacy Phase IIIb Trial of BI 695502 Plus mFOLFOX6 in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer
The objective of this trial is to evaluate the safety and tolerability of BI 695502 in combination with leucovorin/5-fluorouracil/oxaliplatin (mFOLFOX6) and as maintenance therapy (when applicable). As well as to evaluate the following efficacy parameters: Progression-free survival (PFS), objective response rate (proportion of patients with complete response [CR] plus partial response [PR]), overall survival (OS), duration of response (DOR), time to progression (TTP).
开始日期2016-06-08 |
申办/合作机构 |
NCT02272413
A Multicenter, Randomized, Double-blind Phase III Trial to Evaluate Efficacy and Safety of BI 695502 Plus Chemotherapy Versus Avastin® Plus Chemotherapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer
The objective of this phase III trial is to establish statistical equivalence in terms of efficacy (best overall response rate [ORR], proportion of patients with complete response [CR] plus partial response [PR]) until 18 weeks of first-line treatment with BI 695502 plus chemotherapy versus Avastin® plus chemotherapy followed by maintenance monotherapy with either BI 695502 or Avastin®.
开始日期2015-07-08 |
申办/合作机构 |
100 项与 贝伐珠单抗生物类似药(Boehringer) 相关的临床结果
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100 项与 贝伐珠单抗生物类似药(Boehringer) 相关的转化医学
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100 项与 贝伐珠单抗生物类似药(Boehringer) 相关的专利（医药）
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项与 贝伐珠单抗生物类似药(Boehringer) 相关的文献（医药）2022-01-01·JTO clinical and research reports
Phase 3 Trial of BI 695502 Plus Chemotherapy Versus Bevacizumab Reference Product Plus Chemotherapy in Patients With Advanced Nonsquamous NSCLC
Article
作者: Rohr, Klaus B ; Balser, Sigrid ; Schliephake, Dorothee ; Liedert, Bernd ; Kim, Edward S ; Lohmann, Ragna
INTRODUCTION:
Biological therapies such as bevacizumab have improved survival in patients with NSCLC. This study was conducted to confirm the equivalent efficacy of the biosimilar candidate BI 695502 to the bevacizumab reference product (RP).
METHODS:
In this phase 3, multicenter, randomized, double-blind trial of adult patients with recurrent or metastatic NSCLC received up to 18 weeks of induction treatment with BI 695502 or bevacizumab RP 15 mg/kg plus paclitaxel and carboplatin. Subsequent maintenance therapy comprised BI 695502 or bevacizumab RP monotherapy until disease progression or unacceptable toxicity. The primary end point was the best overall response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 assessed by central imaging review, until 18 weeks after the start of treatment.
RESULTS:
In total, 671 patients were randomized at one-to-one ratio to BI 695502 or bevacizumab RP, of whom 335 and 328, respectively, received treatment. Of these, 228 (68.1%) and 256 (78.0%), respectively, proceeded to maintenance monotherapy. A manufacturing issue led to a small number of patients treated with BI 695502 switching to bevacizumab RP late in the study. The primary end point, best ORR, was 54.0% in the BI 695502 group and 63.1% in the bevacizumab RP group. The 90% confidence interval for the between-group ratio of best ORR (0.770 to 0.951) was within the prespecified range for equivalence (0.736-1.359). Adverse events were class-related and similar between the two treatment arms.
CONCLUSIONS:
This study revealed equivalent ORR after 18 weeks of treatment with BI 695502 or bevacizumab RP, with similar adverse event profiles.
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项与 贝伐珠单抗生物类似药(Boehringer) 相关的新闻（医药）2026-05-29
·星狐说药
引言与背景：JAK/STAT通路的靶点演进与核心命题
在过去的二十年中，Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）通路的治疗性干预代表了免疫介导炎症性疾病（IMID）和肿瘤学领域最重大的药理学突破之一。多个泛JAK（pan-JAK）抑制剂和选择性JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、阿布昔替尼等）的获批，充分验证了该通路在细胞因子信号传导中的核心地位 1。
然而，早期药物设计的核心前提——即“靶向最上游的激酶节点能够提供最有效、最全面的治疗干预”——在长期的临床实践中被证明是一把双刃剑。虽然上游的JAK抑制剂能够高效地扑灭致病性细胞因子信号，但它们同时也会破坏对维持生命至关重要的生理性网络。这一动态促使生物制药界发生了一场深刻的范式转变：研究焦点正从上游激酶（JAKs）急剧向下游转录因子（STATs）转移。
历史上，由于STAT蛋白缺乏传统的酶活性口袋，它们一直被业界归类为“不可成药”（undruggable）靶点 3。但随着靶向蛋白降解技术（TPD，特别是PROTACs）以及高度特异性的Src同源2（SH2）结构域别构和正构抑制剂的成熟，STAT3和STAT6正在成为临床开发的热点 5。针对“靶向JAK理论上比靶向STAT更强，做STAT抑制剂的意义何在？”这一核心疑问，本报告将通过深度剖析JAK抑制剂的安全性困境、STAT蛋白的生物学特异性、转录因子的成药性突破，以及详实的临床概念验证（PoC）数据，全面评估STAT6和STAT3靶点的立项前景。
核心科学假设的解构：为什么“上游更强”是一个临床伪命题？
要理解开发STAT3和STAT6抑制剂的战略必然性，首先必须解构JAK/STAT信号级联的生物学架构，以及对其进行广泛药理学抑制所带来的临床后果。人类蛋白质组包含四种不同的Janus激酶（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和七种STAT蛋白（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6） 8。细胞表面的细胞因子受体缺乏内在的激酶活性，因此它们依赖于结合的JAK激酶在配体结合时相互交叉磷酸化并磷酸化受体。这种磷酸化为细胞质中特定STAT蛋白的SH2结构域创建了对接位点。一旦被招募，STATs被JAKs磷酸化，促使它们二聚化、易位至细胞核，并启动靶基因的转录 2。
靶向JAK的理论优势在于其位置的“收敛性”。单个JAK异构体通常服务于多个细胞因子受体的下游。例如，JAK1与各种其他JAK配对，介导来自大量白细胞介素和干扰素的信号 2。因此，泛JAK抑制剂甚至具有一定选择性的JAK抑制剂在免疫系统中起到了“大锤”的作用，能够同时沉默广泛的细胞因子通路 1。虽然这在多种自身免疫性疾病中产生了强大的疗效，但它不可避免地带来了严重的脱靶（或夸大的在靶）安全性负债。
这种广谱阻断的临床表现是美国食品药品监督管理局（FDA）在对ORAL Surveillance安全性试验和其他药物警戒研究的数据进行审查后，强制要求对整个JAK抑制剂类别（包括托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼）添加严格的黑框警告 12。这些警告涵盖了重大心血管不良事件（MACE）、静脉血栓栓塞（VTE）、严重和机会性感染以及恶性肿瘤（包括非黑素瘤皮肤癌和淋巴瘤）的风险显著增加 12。
这些毒性反应的机制基础与被抑制的特定JAK节点的生物学功能有着内在的联系：
JAK2与造血功能： JAK2是造血过程的绝对核心，作为促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的专性信号转导子 9。不可避免地交叉抑制JAK2会导致贫血、中性粒细胞减少和血小板减少症 1。
JAK1/JAK3与免疫稳态： JAK1和JAK3协调共同γ链细胞因子（IL-2、IL-7、IL-15）的信号传导，这些细胞因子对于基础淋巴细胞稳态、自然杀伤（NK）细胞的发育以及正常的免疫监视是绝对必需的 9。抑制这些通路会使患者容易发生严重的病毒重新激活（如带状疱疹），并削弱免疫系统检测和清除早期恶性肿瘤的能力 12。
因此，“靶向上游在理论上更强”这一假设误解了现代慢性病管理的最终目标。上游靶向确实“更强”，但它是“不加区分的强”。在当代免疫学和靶向肿瘤学中，目标不再是最大程度的全身抑制，而是通路特异性的精准消融。
通过绕过JAK激酶并直接靶向其下游的STAT转录因子，治疗药物可以实现单一或特定细胞因子通路的精确控制 17。靶向STAT6可专门阻断白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）信号通路，这是2型（Th2）炎症的根本驱动因素，而完全不会干扰EPO/TPO通路或γ链细胞因子的免疫监视功能 3。同样，直接靶向STAT3能够干预Th17炎症轴和肿瘤介导的免疫逃逸，而不会诱发与上游JAK1/JAK2阻断相关的严重全血细胞减少症 8。归根结底，开发STAT6或STAT3抑制剂的根本意义在于：以小分子的形式提供类似生物制剂（单抗）的精准疗效和选择性，从根本上扩大治疗窗口，并规避困扰JAK抑制剂类的黑框安全隐患。
跨越“不可成药”鸿沟：转录因子靶向技术的底层突破
尽管靶向STAT蛋白的生物学和临床逻辑极具说服力，但由于转录因子构成了巨大的结构挑战，生物制药行业在过去几十年中在这一领域面临了严重的研发损耗。在人类蛋白质组的大约20,500种蛋白质中，绝大多数成功的药物靶向的是膜受体、离子通道或具有深层、明确疏水结合口袋的酶（如激酶的ATP结合位点） 4。
像STAT3和STAT6这样的转录因子主要在没有经典酶促活性位点的情况下发挥作用 3。它们的功能完全依赖于蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）和蛋白质-DNA相互作用。介导这些相互作用的界面通常较大、平坦且高度带电 21。STAT蛋白的关键“阿喀琉斯之踵”是高度保守的SH2结构域，这是一个约由100个氨基酸组成的模块，负责结合磷酸酪氨酸基序 17。虽然SH2结构域对于STAT招募到细胞因子受体和随后的二聚化至关重要，但它们呈现出浅而高度极性的表面，传统的小分子极难与之进行高亲和力和高选择性的结合 17。早期对STAT3进行药物开发的尝试使用了拟肽或早期小分子，这些分子在细胞渗透性差、体内稳定性低和靶点占有率不足等方面举步维艰，导致了后期临床试验的大量失败 21。
目前STAT靶向药物迎来的复兴，极大地提升了这些项目的商业前景，这主要归功于两种截然不同的化学分子形态的成熟：靶向蛋白降解（TPD）技术和先进的、计算机辅助设计的SH2别构/正构抑制剂 4。
靶向蛋白降解技术，主要通过蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）实现，完全规避了抑制剂需要阻断功能位点的需求 26。PROTAC是一种异双功能分子，包含一个结合靶蛋白的配体（即使在非功能位点具有中等亲和力即可），通过连接子连接到另一个招募E3泛素连接酶（如VHL、CRBN或IAP）的配体 5。这种诱导的邻近效应导致STAT蛋白的多泛素化，将其标记为由细胞天然的泛素-蛋白酶体系统（UPS）进行快速降解 26。由于PROTAC以催化方式发挥作用——单个PROTAC分子可以编排多个靶蛋白的降解——与占位驱动的传统抑制剂相比，它们需要更低的全身暴露量 26。此外，通过消除整个STAT蛋白，PROTAC同时废除了其所有功能，包括支架功能和非激酶依赖性活性，从而确保了通路的彻底关闭 6。
与此同时，虚拟筛选、人工智能辅助药物设计以及基于结构的药物化学的进步，催生了新一代能够高亲和力结合STAT SH2结构域的传统小分子 3。利用这些平台的公司绘制了以前未被识别的隐秘口袋和SH2结构域的动态构象状态，从而创造出强效、持久和选择性的正构抑制剂，这些抑制剂不需要降解蛋白，而是物理性地阻断STAT激活所需的蛋白质-蛋白质相互作用 17。STAT6立项前景与临床PoC深度剖析：打造“口服版度普利尤单抗”
在当代的免疫学药物研发格局中，靶向STAT6的临床和商业前景无疑是最高的之一。STAT6是白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）的II型细胞因子受体下游的专性转录因子 18。这一特定的信号轴代表了驱动2型（Th2）辅助T细胞炎症的主调节网络，而Th2炎症是高度普遍的过敏性和特应性疾病的病理生理学基石，这些疾病包括特应性皮炎（AD）、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻鼻窦炎（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）、慢性自发性荨麻疹（CSU）和结节性痒疹（PN）等 18。
这一特定通路的商业可行性已经被单克隆抗体度普利尤单抗（Dupilumab，商品名Dupixent）毫无争议地验证，该药物通过结合共享的IL-4Rα亚基来阻断IL-4和IL-13信号传导。度普利尤单抗在这些适应症中取得了变革性的临床效果，创造了数十亿美元的商业成功，并确立了Th2疾病管理的黄金标准 18。然而，度普利尤单抗和新兴的竞争性生物制剂（如Tralokinumab、Lebrikizumab）存在不可忽视的临床痛点：它们需要终身皮下注射，存在冷链储存的物流负担，在致密纤维化环境中面临组织穿透性挑战，并且具有特定的免疫原性风险 19。
此外，度普利尤单抗在临床应用中面临一个特异性的严重副作用：度普利尤单抗诱导的眼表疾病（DIOSD，主要表现为严重的结膜炎）。大量临床研究表明，在接受度普利尤单抗治疗的特应性皮炎患者中，结膜炎的发生率极高 31。DIOSD的发病机制主要包括：IL-4Rα阻断导致结膜杯状细胞缺失和MUC5AC黏蛋白生成减少，引起泪膜不稳；同时阻断Th2信号后，引发局部免疫向Th1/Th17型炎症偏移，导致结膜、眼睑缘和角膜的炎症失控 31。
在此背景下，生物制药界针对STAT6开发的底层逻辑是打造“口服版的度普利尤单抗”。如果一种口服小分子能够完全消除STAT6的活性，它将提供媲美生物制剂的深层疗效，同时具备口服治疗的极大便利性和可及性 19。更重要的是，通过细胞内特异性降解或抑制STAT6，有望避开受体层面的负反馈机制，从而规避结膜炎这一严重的副作用 37。临床PoC的决定性证据：Kymera KT-621的突破
支持STAT6靶向临床可行性的最先进、最坚实的证据来自Kymera Therapeutics，该公司已将首创的（first-in-class）口服STAT6 PROTAC降解剂KT-621推进至人体试验阶段 30。KT-621的临床前数据显示了皮摩尔级别的效力，在所有相关的人类细胞背景中对IL-4/IL-13通路的体外抑制能力优于度普利尤单抗，并且在特应性皮炎和哮喘的多种小鼠模型中表现出与度普利尤单抗相当或更优的体内疗效 39。
STAT6降解的临床概念验证（PoC）极其可靠，这得益于最近公布的Phase 1健康志愿者试验和在患有中度至重度特应性皮炎的患者中进行的Phase 1b BroADen试验的数据。在健康志愿者的递增剂量研究（NCT06673667）中，KT-621在极低的剂量下（大于1.5 mg）即可在外周血单核细胞（PBMCs）中实现近乎完全（>90%）的STAT6蛋白降解，并在较高剂量下实现了血液和皮肤组织中STAT6蛋白的完全消除 35。
这一转化医学的势头在2026年美国皮肤病学会（AAD）年会上得到了进一步证实，Kymera在会上公布了Phase 1b BroADen试验的数据 42。在一个包含22名中度至重度特应性皮炎患者的队列中，每日口服KT-621（100 mg和200 mg剂量组）治疗28天后，外周血中位STAT6降解率达到98%，皮损部位的中位STAT6降解率达到94%。如此深度的靶点降解直接转化为对2型炎症生物标志物（包括TARC、Eotaxin-3、IL-31和IgE）的深度抑制 35。
BroADen试验的临床疗效终点提供了决定性的PoC证据。仅仅经过28天的治疗，患者的湿疹面积及严重程度指数（EASI）总体平均降低了63%，受累体表面积（BSA）减少了49%，峰值瘙痒数字评定量表（NRS）分数降低了40% 35。值得注意的是，29%的患者实现了EASI-75（即症状改善75%），并且患者主观评估的疾病严重程度（POEM）记录了具有临床意义的9分下降 44。考虑到生物疗法（如单抗）通常需要12至16周才能达到峰值疗效，在第4周实现63%的EASI降低，表明KT-621具有极其迅速的起效时间，这很可能是由小分子的高效组织穿透性与PROTAC降解过程的催化性质共同驱动的 35。
至关重要的是，KT-621的安全性特征验证了STAT6下游靶向的理论优势。该药物总体耐受性良好，没有严重的副作用（SAEs），没有导致停药的治疗相关不良事件，也没有出现临床相关的生命体征、实验室检测或心电图异常 37。更具有战略意义的是，在试验期间未观察到结膜炎、疱疹感染或关节痛的发生 37。初步的结膜炎缺失表明，细胞内STAT6降解确实可能绕过导致DIOSD的眼表负反馈循环，或者具备保留眼部杯状细胞的特殊组织分布动力学。如果这种安全性差异在正在进行的针对特应性皮炎的Phase 2b BROADEN2和针对嗜酸性哮喘的BREADTH试验中得以保持并获得统计学验证，STAT6降解剂将迅速取代生物制剂成为新的标准治疗方案 38。竞争格局与全球商业拓展 (BD) 动态
KT-621所提供的临床PoC已经引发了业界激烈的竞争活动，巩固了该靶点巨大的商业前景。截至2026年初，全球管线分析显示，大约有39个针对STAT6的开发项目，涵盖了PROTAC、正构抑制剂以及RNA/基因疗法 36。在这一领域中，大型跨国制药公司正展现出明显的战略转型：从内部开发传统的激酶抑制剂转向对靶向蛋白降解和新型SH2抑制机制的外部资产进行战略性收购和授权合作（License-in） 36。
在抑制剂领域，Recludix Pharma推进了REX-8756（SAR448755），这是一种首创的、高强效、高选择性、可逆的STAT6 SH2结构域正构小分子抑制剂 29。与Kymera的PROTAC不同，REX-8756通过占位驱动的抑制起作用，而不诱导蛋白质降解 19。在研究皮肤病学会（SID）年会上展示的临床前数据表明，在特应性皮炎和急性肺部炎症模型中，REX-8756实现了与靶向IL-4/IL-13通路的单克隆抗体相媲美的生物制剂级疗效 29。敏锐地认识到该资产的巨大潜力，度普利尤单抗的制造商赛诺菲（Sanofi）迅速与Recludix达成了价值数亿美元里程碑付款的战略合作，以确保无论最终哪种分子形态（降解剂或抑制剂）胜出，赛诺菲都能维持其在Th2炎症市场的绝对主导地位 19。REX-8756目前正在进行包含单次和多次递增剂量队列的Phase 1健康志愿者研究，其人体安全性及药代动力学数据将很快揭晓 19。
吉利德科学（Gilead Sciences）同样通过大手笔的商业拓展进入了STAT6竞技场。在2025年，Gilead与LEO Pharma达成了一项高达1.7亿美元的战略合作伙伴关系，获得了LEO Pharma处于临床前阶段的口服STAT6小分子抑制剂和靶向蛋白降解剂组合的全球权利 51。Gilead此举意在将其在自身免疫领域的布局从原本的JAK1抑制剂（Filgotinib）大幅扩展，构建下一代安全性更优的口服产品线。
辉瑞（Pfizer）则凭借其强大的内部研发实力，将其内部研发的STAT6抑制剂PF-08049820推进至针对特应性皮炎的Phase 1临床试验，目前正在评估不同剂型及食物效应对健康成人药代动力学（PK）和药效学（PD）的影响 56。同时，中国本土的生物技术公司也展现了卓越的全球竞争力，例如益方生物（InventisBio）已成功开发出临床前口服STAT6降解剂YF057，凸显了全球对这一靶点的战略聚焦 60。
对当前39个STAT6项目的深入分析也揭示了一个重大的市场空白（White Space）：目前65%的项目专注于口服给药，力图实现“口服度普利尤单抗”的效用，但纯粹的局部外用（Topical）给药方法却几乎完全缺失 36。考虑到某些特异性SH2抑制剂的分子量可能远低于双功能PROTAC分子，开发局部外用的STAT6疗法有望彻底打开庞大的轻至中度特应性皮炎市场，在病灶局部提供极其强大的Th2抑制，同时实现零全身暴露，从而将安全性提升至极致水平。
公司
资产
分子形态
核心适应症
开发阶段
PoC亮点
Kymera
KT-621
PROTAC 降解剂
特应性皮炎, 哮喘
Phase 2b
血液降解率98%；28天EASI评分下降63%；未观察到结膜炎副作用 37。
Recludix / Sanofi
REX-8756 (SAR448755)
SH2 正构抑制剂
Th2型炎症
Phase 1
已完成首例人体给药；赛诺菲高额里程碑合作买断；临床前效力媲美单抗 48。
LEO Pharma / Gilead
多资产组合
抑制剂与降解剂
自身免疫疾病
临床前
Gilead高达17亿美元重金收购，显示对靶点的绝对信心 52。
Pfizer (辉瑞)
PF-08049820
小分子抑制剂
特应性皮炎
Phase 1
正在进行密集的不同剂型（速释/缓释）健康志愿者人体试验 56。
InventisBio (益方生物)
YF057
PROTAC 降解剂
特应性皮炎, 哮喘
临床前
中国创新药企的代表性布局，展现了该靶点在全球视角的火热程度 60。STAT3立项前景与临床PoC深度剖析：重塑肿瘤免疫微环境与抑制Th17自身免疫
虽然STAT6是过敏免疫学中无可争议的主调节器，但STAT3呈现出更为复杂、双面性的生物学特征。STAT3在多个细胞因子家族（特别是IL-6家族、IL-10、IL-21和IL-23）的下游运作 16。它不仅在驱动Th17介导的自身免疫发病机制（如银屑病和炎症性肠病）中起根本作用，更为关键的是，它在策划实体瘤和血液恶性肿瘤的存活、转移和免疫逃避中发挥了至高无上的主导作用 2。STAT3在肿瘤免疫微环境 (TME) 中的“架构师”角色
在肿瘤学中开发STAT3抑制剂的理论基础异常坚实。在近70%的人类癌症中，STAT3呈现持续性的过度激活状态，这要么是因为功能获得性突变，要么是持续的上游信号传导（例如升高的IL-6），抑或是负反馈机制的丧失（例如SOCS蛋白的沉默） 21。STAT3不仅仅通过上调Oct4和Sox2维持癌症的干细胞特性，通过诱导VEGF促进血管生成，它如今被广泛认为是免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的“总架构师” 8。
在TME中，肿瘤衍生的因子在浸润的免疫细胞内持续激活STAT3。这种激活通过多个交叉机制系统性地瘫痪了抗肿瘤免疫：
MDSC扩张与激活： STAT3驱动髓源性抑制细胞（MDSCs）的病理性扩张。它上调MDSCs内的NOX2组件，驱动活性氧（ROS）的释放，从而直接抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的反应 65。在缺乏STAT3介导的NOX2活性的情况下，MDSC会丧失抑制能力并分化为成熟的树突状细胞。
Treg诱导： 激活的STAT3会上调IL-10和TGF-β的分泌，这进一步促进了表达FoxP3的调节性T细胞（Tregs）的极化和抑制活性，进一步冻结了效应T细胞的杀伤力 64。
巨噬细胞极化： STAT3对于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促肿瘤、免疫抑制的M2表型分化至关重要，它抑制了IL-12的产生并下调了抗原呈递能力（如MHC-II和CD80/CD86的表达） 66。
免疫检查点上调： STAT3直接上调肿瘤细胞和周围髓系细胞上程序性死亡配体1（PD-L1）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达，巩固了抵御T细胞攻击的免疫盾牌 64。
鉴于这种巨大的生物学影响，STAT3抑制剂在理论上具备了同时攻击内在肿瘤生长和逆转免疫排斥的能力，即能够将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使其容易被内源性免疫系统清除，或者与标准的抗PD-1/PD-L1检查点抑制剂产生强大的协同作用 65。STAT3抑制剂的研发阵痛与经验教训
将STAT3的优异生物学理论转化为临床疗效在历史上是一条充满荆棘的道路。第一代STAT3抑制剂（如OPB-31121和Napabucasin）以及针对SH2结构域或DNA结合结构域的早期小分子，在Phase I和Phase III试验中遭遇了极高的损耗率 24。回顾性分析表明，试验证明的低效和高退市率主要源于这些早期分子存在严重的缺陷：极差的生物利用度、缺乏持续的靶点占有率、以及由于分子特异性不足导致的严重脱靶毒性，这些因素共同造成了高度不利的疗效-安全性不平衡 24。反义寡核苷酸（ASO）药物Danvatirsen（AZD9150）在与PD-L1抑制剂Durvalumab的联合用药中展现了一定潜力，但ASO的组织递送和脱靶问题依然是其广泛应用的障碍 71。第二代STAT3抑制剂的临床PoC证据：Tvardi TTI-101与Kymera KT-333
然而，利用现代药物设计技术的第二代药物最近取得了坚实的临床PoC。Tvardi Therapeutics开发了TTI-101，这是一种具有口服生物利用度、直接针对STAT3 SH2结构域的小分子抑制剂 4。利用先进的虚拟配体筛选技术和结构精细化的STAT3核心模型，TTI-101克服了SH2结合的难题。在一项涵盖复发/难治性晚期实体瘤的Phase 1单药治疗试验（NCT03195699）中，TTI-101展示了明确的抗肿瘤活性和出色的耐受性 69。在41名可评估患者中，TTI-101诱导了12%的确认部分缓解（cPR）率和41%的疾病稳定（SD）率 74。特别是在经过大量预处理的肝细胞癌（HCC）患者中——一种深刻由STAT3介导的慢性炎症和纤维化驱动的恶性肿瘤——该药物实现了惊人的18% cPR率，中位治疗失败时间超过10个月 69。配对的肿瘤活检证实了磷酸酪氨酸-STAT3水平的显著降低，验证了其在靶作用机制 69。基于这些成功数据，Tvardi目前正在推进TTI-101在HCC（联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗/贝伐珠单抗）、转移性乳腺癌和特发性肺纤维化（IPF）的Phase 2试验 75。
同时，Kymera将其Pegasus PROTAC平台应用于STAT3，将KT-333推向了复发/难治性血液恶性肿瘤（包括T细胞淋巴瘤和大颗粒淋巴细胞白血病）以及实体瘤的Phase 1临床试验 27。KT-333展示了强大的靶点接合能力，在外周血单核细胞中实现了高达96%的平均最大STAT3降解 78。
KT-333的临床数据揭示了具有深远意义的疾病改变能力。在经过大量预处理的患者队列中，Kymera报告了一名霍奇金淋巴瘤患者的部分缓解，皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者中的多个部分缓解，以及一名携带STAT3突变的NK细胞淋巴瘤患者的完全缓解 78。在实体瘤中，包括胆管癌、肾细胞癌和头颈部肿瘤患者中实现了疾病稳定 79。
至关重要的是，KT-333的药效学特征证实了TME内预期的免疫调节作用。治疗导致肿瘤内STAT3及其负反馈调节因子SOCS3的大量降解，伴随着干扰素-γ（IFNγ）及IFNγ刺激基因的系统性诱导 78。这一分子标签表明了抗肿瘤免疫功能的成功启动，并为将STAT3降解剂与PD-1抑制剂联合使用提供了强有力的临床依据，因为消除STAT3驱动的免疫抑制在理论上会降低T细胞介导的细胞毒性门槛 69。
需要警惕的是，虽然KT-333总体耐受性良好，且主要是1/2级不良事件（如疲劳、恶心），但在较高剂量水平下观察到了诸如3级口腔炎和关节痛的剂量限制性毒性（DLTs） 79。这凸显了STAT6和STAT3之间一个根本的区别：虽然STAT6表现出高度受限的表达和功能特征（使其全身消除具有极高的耐受性），但STAT3是多种细胞类型使用的具有高度多效性的生存因子 24。因此，虽然STAT3抑制剂和降解剂代表了超越JAK抑制剂的巨大飞跃，但在将其扩展至慢性的、非肿瘤性自身免疫适应症（如银屑病或炎症性肠病）时，研发人员需要更加谨慎地评估剂量滴定，或探索下一代策略（例如招募肿瘤特异性E3泛素连接酶以实现靶向降解），以进一步拓宽治疗指数 24。
总结与立项建议
从抑制上游JAK向调节下游STAT的战略迁移，代表了合理药物设计领域的一次极其精密和深远的演进。通过直接靶向远端转录因子STAT3和STAT6，当代生物治疗药物正在精准切断疾病的病理节点，同时完好地保留由上游激酶调节的对生命至关重要的造血和基础免疫稳态生理回路。
支持这一重大转变的临床概念验证（PoC）不仅是坚实的，而且正在加速兑现：
STAT6项目的前景： 已经高度去风险化（De-risked）。KT-621等降解剂以及REX-8756等小分子抑制剂的数据毫无争议地证明了转录因子可以在体内被高效调控或清除，以方便的口服形式提供生物制剂级别的卓越疗效。更为重要的是，临床数据初步显示它能够规避困扰度普利尤单抗的眼表疾病（结膜炎）等特异性不良事件。从商业拓展（BD）的视角看，全球制药巨头正斥资数十亿美元跑马圈地，STAT6口服药物将在未来的Th2炎症市场中占据绝对主导地位，立项价值极高。由于纯局部外用制剂领域目前仍存在巨大的蓝海市场，具有针对性地开发外用STAT6抑制剂将是极具差异化竞争力的立项选择。
STAT3项目的前景： 正迎来肿瘤学领域的重生。由于第二代高选择性SH2结合剂（如TTI-101）和PROTAC（如KT-333）的出现，历史上面临巨大挫折的STAT3靶点正在重新焕发生机。这些药物成功地证明了它们能够瓦解由STAT3驱动的肿瘤微环境免疫抑制架构，在对传统免疫疗法无效的实体瘤和淋巴瘤中恢复抗肿瘤免疫并产生客观缓解。立项STAT3的重点应聚焦于难治性肿瘤以及与免疫检查点抑制剂的联合用药策略。对于进入慢性自身免疫领域的拓展，则需对其由于抑制正常组织STAT3生理功能可能带来的安全性边界进行高度谨慎的评估。
综上所述，STAT6和STAT3靶向药物的研发不再是处于高风险的平台验证期，而是已经步入了高度可预测的临床执行和价值兑现期。它们具备重塑数百亿美元治疗市场格局的分子基础和生物学潜力，标志着精准转录调控时代的全面到来。Works cited
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2026-05-08
·医臻基因
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医臻基因 | 肿瘤精准医疗前沿观察
2026 年已经过去四个月，过去的一年里，全球抗癌药物研发领域传来密集喜讯。据医臻基因最新整理的《抗癌药物审批信息汇总表》显示，截至目前已有30 种全新抗癌药物获得权威机构批准上市，覆盖13 大癌种，为肿瘤患者带来更多治疗选择。抗癌新药核心数据一览
获批药物总数：30 种
覆盖癌种范围：13 种（多发性骨髓瘤、卵巢癌、淋巴瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤）
主流审批机构：以 FDA、NMPA（美国食品药品监督管理局、中国药品监督管理局）为主
核心作用靶点：EGFR、PD-1、BRAF、HER2 等热门靶点均有新药覆盖
参与研发企业：杨森制药、默沙东、阿斯利康、辉瑞、勃林格殷格翰等全球知名药企
重点癌种新药突破亮点
1. 非小细胞肺癌：HER2 靶点新药填补治疗空白
在肺癌领域，勃林格殷格翰的宗艾替尼（商品名：圣赫途） 成为年度焦点。该药针对 HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域（TKD）激活突变，获得 FDA 加速批准用于不可切除或转移性非小细胞肺癌患者。
基于 BeamionLUNG-1 临床试验（NCT04886804）数据，该药在特定突变人群中展现出显著疗效，为既往治疗方案有限的 HER2 突变肺癌患者提供了新的精准治疗选择。
2. 结直肠癌：BRAF 突变患者迎来联合疗法
辉瑞的恩考芬尼（商品名：毕太维） 联合西妥昔单抗及氟尿嘧啶类化疗方案的获批，为携带 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌患者带来新希望。
BREAKWATER 研究结果显示，该联合方案相比标准化疗，在客观缓解率和无进展生存期上均有显著提升，打破了 BRAF 突变结直肠癌治疗效果不佳的困境。
3.胃癌：双靶点齐发力，免疫 + ADC 重塑治疗格局
胃癌是我国高发恶性肿瘤，晚期患者长期面临治疗选择有限、预后不佳的困境。2026 年两款重磅新药获批，彻底改写晚期胃癌治疗格局。（1）全球首款 PD‑L1/TGF‑βRII 双抗：瑞拉芙普 α（艾泽利）
获批信息：NMPA 批准，联合氟尿嘧啶类 + 铂类化疗，用于PD‑L1 阳性（CPS≥1） 局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌一线治疗。
核心优势：全球首个获批的First‑in‑Class双特异性抗体，同时阻断 PD‑L1 与 TGF‑β 通路，解除免疫抑制微环境，显著提升免疫疗效，为晚期胃癌一线提供免疫 + 化疗全新标准方案。
（2）HER2 阳性胃癌重磅 ADC：德曲妥珠单抗（优赫得）
获批信息：NMPA 批准，单药用于既往接受过含曲妥珠单抗方案的局部晚期或转移性HER2 阳性胃 / 胃食管结合部腺癌患者。
临床价值：基于 DESTINY‑Gastric04 研究，中位 OS 达14.7 个月，显著优于传统二线方案，成为 CSCO 指南HER2 阳性胃癌二线唯一 I 级推荐（1A 类证据），填补二线靶向治疗空白。
两款药物分别覆盖PD‑L1 阳性一线与HER2 阳性二线，标志晚期胃癌正式进入精准分层、全程靶向 / 免疫治疗新时代。
精准检测：新药疗效最大化的关键前提
随着抗癌新药的不断涌现，精准基因检测已成为实现个体化治疗的核心环节。医臻基因提醒广大患者及临床医生：
靶点检测是前提：所有靶向药物的使用均需以明确的靶点检测结果为依据，如 HER2 突变检测指导宗艾替尼用药、BRAF 检测指导恩考芬尼用药。
动态监测很重要：治疗过程中通过动态检测，可及时发现靶点变化，帮助医生调整治疗方案。
选择专业检测机构：精准的检测结果依赖专业的技术平台和丰富的临床解读经验，建议选择具备资质的专业检测机构。
从 2026 年获批新药的整体趋势来看，抗癌治疗正朝着更精准、更高效、更安全的方向发展：
联合疗法成为主流，通过不同作用机制的药物组合提升治疗效果
更多罕见靶点药物获批，惠及小众患者群体
加速审批通道的合理利用，让创新药物更快惠及患者
癌种中文名称靶标审批机构审批日期批准适应症多发性骨髓瘤达雷妥尤单抗（兆珂）CD38FDA1/27/2026达雷妥尤单抗联合透明质酸酶与硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）联合用药，用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者，这些患者不适合进行自体干细胞移植（ASCT）。卵巢癌帕博利珠单抗（可瑞达）PD-1FDA2/10/2026帕博利珠单抗以及帕博利珠单抗与berahyaluronidasealfa-pmph联合制剂与紫杉醇±贝伐珠单抗联合使用，用于治疗成年铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。这些患者的肿瘤需经FDA授权检测确认PD-L1表达阳性（CPS≥1），且既往接受过一到两种全身治疗方案。淋巴瘤阿可替尼（康可期）BTKFDA2/19/2026阿卡替尼和维奈克拉联合用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成年患者。结直肠癌 恩考芬尼(毕太维)BRAFFDA2/24/2026FDA正式批准恩考芬尼联合西妥昔单抗及氟尿嘧啶类化疗方案，用于治疗携带BRAF V600E突变的成年转移性结直肠癌（mCRC）患者。非小细胞肺癌宗艾替尼（圣赫途）HER2FDA2/26/2026FDA加速批准宗艾替尼用于存在HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域（TKD）激活突变的不可切除或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）成人初治患者。多发性骨髓瘤特立妥单抗(泰立珂)CD3,BCMAFDA3/5/2026特立妥单抗联合达雷妥尤单抗联合透明质酸酶用于治疗既往接受过至少一线治疗（含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的成人复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。淋巴瘤纳武利尤单抗(欧狄沃)PD-1FDA3/20/2026纳武利尤单抗联合多柔比星、长春碱、达卡巴嗪（AVD方案），用于治疗12岁及以上初治Ⅲ期或Ⅳ期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL） 的成人及儿童患者。卵巢癌瑞拉利兰GRFDA3/25/2026用于治疗接受过一到三次系统性治疗方案（其中至少有一次包括贝伐单抗）的铂类耐药性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者实体瘤瑞普替尼（奥凯乐）ROS1，NTRKNMPA1/6/2026瑞普替尼用于治疗携带NTRK基因融合的成人实体瘤患者，包括局部晚期转移性实体瘤或手术切除可能导致严重并发症的患者，且既往治疗失败或无满意替代治疗。胃癌瑞拉芙普α（艾泽利）PD-L1/TGF-尾RIINMPA1/7/2026瑞拉芙普α与氟尿嘧啶类和铂类药物联合，用于经规范检测确诊为PD-L1阳性(CPS≥1)的局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。非小细胞肺癌阿美替尼（阿美乐）EGFRNMPA1/8/2026阿美替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。子宫内膜癌度伐利尤单抗（英飞凡）PD-L1NMPA1/22/2026度伐利尤单抗与卡铂和紫杉醇联合用于错配修复缺陷（dMMR）的原发晚期或复发性子宫内膜癌成人患者的一线治疗，随后以本品单药维持治疗。胃癌德曲妥珠单抗（优赫得）HER2NMPA1/22/2026德曲妥珠单抗单药用于治疗既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。多发性骨髓瘤达雷妥尤单抗（兆珂）CD38NMPA1/27/2026达雷妥尤单抗与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用药治疗适合自体干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤成年患者。前列腺癌达罗他胺（诺倍戈）ARNMPA2/3/2026联合雄激素剥夺治疗(ADT)用于有高危转移风险的转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者。乳腺癌芦康沙妥珠单抗（佳泰莱）HER2NMPA2/6/2026芦康沙妥珠单抗用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期或转移性阶段接受过其他系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）且人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌（BC）成人患者。子宫内膜癌帕博利珠单抗（可瑞达）PD-1NMPA2/6/2026帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇，用于错配修复缺陷（dMMR）的原发晚期或复发性子宫内膜癌成人患者一线治疗，并后续以该药单药维持。非小细胞肺癌伏美替尼（艾弗沙）EGFRNMPA2/6/2026伏美替尼用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。乳腺癌帕妥珠单抗（帕捷特）HER2NMPA2/6/2026用于治疗HER2阳性早期乳腺癌和转移性乳腺癌。淋巴瘤匹妥布替尼（捷帕力）BTKNMPA2/12/2026用于治疗既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。非小细胞肺癌贝莫苏拜单抗（安得卫）PD-L1NMPA2/16/2026贝莫苏拜单抗用于在接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的未携带已知表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的不可切除III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。非小细胞肺癌索西美雷塞（济乐美）KRASNMPA2/28/2026用于至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。乳腺癌瑞康曲妥珠单抗（艾维达）HER2NMPA3/20/2026用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。乳腺癌维迪西妥单抗（爱地希）HER2NMPA3/23/2026用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 12 个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）且存在肝转移的成人乳腺癌患者。乳腺癌德曲妥珠单抗（优赫得）HER2NMPA3/27/2026用于HER2阳性II期（高危）或III期乳腺癌成人患者的新辅助治疗。非小细胞肺癌曲麦利尤单抗（英卓凡）CTLA-4NMPA4/7/2026曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗和含铂化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。尿路上皮癌维迪西妥单抗（爱地希）HER2NMPA4/10/2026联合特瑞普利单抗用于治疗HER2表达（IHC 1+/2+/3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌。小细胞肺癌塔拉妥单抗（安适泰）DLL3/CD3NMPA4/10/2026既往接受过至少2种系统性(包括含铂化疗)失败的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)成人患者。软组织肉瘤贝莫苏拜单抗（安得卫）PD-L1NMPA4/17/2026联合安罗替尼用治疗晚期或不可切除腺泡状软组织肉瘤（ASPS）。非小细胞肺癌塞伐艾替尼（赫新诺）HER2NMPA4/21/2026单药适用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
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编辑丨李骁航
排版丨李骁航
审核丨苏孟媛、郑建峰
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突破性疗法加速审批抗体药物偶联物上市批准
2026-03-18
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2025-2026肿瘤进展年度盘点
——脑转移瘤
摘要
2025年至2026年是神经肿瘤学（Neuro-oncology）发展的分水岭。在这两年间，脑转移瘤（Brain Metastases, BM）的临床管理理念经历了从“姑息性维持”到“精准化治愈”的深刻范式转变。随着高通量测序技术、单细胞分析及先进成像手段的普及，学界对脑转移瘤的生物学本质有了颠覆性的认知——它不再仅仅是晚期癌症的终末期表现，而是一种具有独特微环境适应机制、免疫逃逸策略及神经-肿瘤互作网络（Neuro-Cancer Crosstalk）的“中枢神经系统疾病”。
本综述报告基于《New England Journal of Medicine》、《The Lancet Oncology》、《Nature》、《Journal of Clinical Oncology》等顶级期刊发表的最新数据，以及2025年ASCO、ESMO、ASTRO及SNO年会的重磅汇报，对本年度脑转移瘤领域的突破性进展进行详尽的梳理与深度剖析。报告全长约15,000字，涵盖了基础生物学机制（特别是神经科学与肿瘤学的交叉）、放射治疗策略的革新（多发脑转移的SRS标准确立）、以及非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等主要瘤种的系统治疗进展，并特别关注了软脑膜转移（Leptomeningeal Disease, LMD）这一“最后的堡垒”所取得的初步胜利。
第一部分 脑转移瘤生物学机制的新维度：癌症神经科学的崛起
在2025年的基础医学研究中，最令人瞩目的进展莫过于“癌症神经科学（Cancer Neuroscience）”的全面爆发。既往研究主要聚焦于血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的物理阻隔及免疫微环境的抑制性，而最新的《Nature》系列论文揭示了肿瘤细胞如何主动“窃取”神经系统的信号、能量甚至细胞器，从而在营养贫瘠的脑微环境中实现定植与繁衍。
1.1 突触整合与电生理劫持：肿瘤细胞的“神经元化”
长期以来，人们认为脑转移瘤细胞在脑实质中是作为独立的实体生长的，通过血管新生获取养分。然而，2025年发表于《Nature》的两项关于小细胞肺癌（SCLC）脑转移的研究彻底推翻了这一静态观点，揭示了肿瘤细胞与神经元之间存在真正的“突触”连接。
1.1.1 兴奋性与抑制性突触的二元调控
Sakthivelu等人与Savchuk等人的研究团队发现，SCLC细胞不仅表达神经元特异性的粘附分子（如Neuroligin-3），还能在细胞膜表面组装功能性的神经递质受体，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体）。这使得SCLC细胞能够与脑皮层的兴奋性谷氨酸能神经元形成功能性突触。
更为精妙的是，研究还发现了抑制性突触的存在。肿瘤细胞能够接收来自GABA能中间神经元的信号。然而，在肿瘤微环境中，GABA信号往往发生极性翻转（由于氯离子转运体NKCC1/KCC2比例的改变），导致GABA刺激不再产生抑制性超极化，反而引起去极化效应。这种“兴奋-抑制失衡”的电生理状态，直接促进了肿瘤细胞内的电压门控钙通道（VGCC）开放。
1.1.2 钙瞬变与下游信号转导
钙离子作为第二信使，是连接电信号与生物化学信号的桥梁。当神经元发放动作电位时，与其形成突触连接的肿瘤细胞会产生同步的兴奋性突触后电流（EPSC），进而引发胞内钙瞬变（Calcium Transients）。这种钙流涌入激活了CaMKII、ERK及mTOR等经典的增殖与生存信号通路。Savchuk等人的研究利用光遗传学技术（Optogenetics）确证了这一机制：通过蓝光特异性激活支配肿瘤区域的神经元，可以直接观察到肿瘤细胞的钙波动增加及增殖速度加快；反之，若阻断NMDA受体或切断神经输入，脑转移瘤的生长则显著受抑。
这一发现解释了为何部分脑转移瘤患者常伴有亚临床的癫痫发作，且癫痫发作频率与肿瘤进展速度呈正相关。肿瘤不仅诱发了异常的神经电活动，反过来又利用这种过度兴奋的微环境加速自身的恶性进程，形成了一种恶性的“电-生长”正反馈循环。
1.2 线粒体劫持：跨细胞的代谢重编程
除了电信号的整合，2025年Hoover等人在《Nature》上发表的研究揭示了另一种更为直观的“掠夺”行为——线粒体转移（Mitochondrial Transfer）。
1.2.1 纳米管介导的细胞器输送
研究人员利用高分辨率活体显微成像技术观察到，在转移灶形成的早期，肿瘤细胞会向邻近的神经元或星形胶质细胞伸出极其细长的膜性管道结构——隧道纳米管（Tunneling Nanotubes, TNTs）。通过这些管道，神经元内的功能性线粒体被主动运输至肿瘤细胞内。
1.2.2 代谢适应与生存优势
脑脊液和脑间质液的葡萄糖水平通常低于血浆，且含氧量波动较大。对于从外周循环进入大脑的肿瘤细胞而言，这是一种极度的代谢压力。获得神经元来源的线粒体后，肿瘤细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）能力显著增强，呼吸储备提高，使其能够更高效地利用有限的底物产生ATP。更重要的是，外源线粒体帮助肿瘤细胞缓冲了过量的活性氧（ROS），从而逃避了失巢凋亡（Anoikis）和铁死亡（Ferroptosis）。
Hoover等人的数据表明，阻断TNTs的形成或抑制线粒体马达蛋白（如Miro1），可以显著降低乳腺癌细胞在脑内的定植效率，而对原发灶的生长影响较小。这提示线粒体转移是转移定植（Colonization）阶段特有的关键限速步骤。
1.3 神经肽驱动的免疫微环境重塑：Substance P-RNA-TLR7轴
除了直接的细胞间接触，神经元还通过分泌可溶性因子远程操控肿瘤微环境。Padmanaban团队的研究聚焦于一种古老的神经肽——P物质（Substance P, SP）。
1.3.1 感觉神经元的“叛变”
通常认为感觉神经元主要负责痛觉传导。然而，在乳腺癌脑转移模型中，研究者发现肿瘤细胞能够诱导周围的感觉神经末梢过度分泌SP。SP并未直接作用于肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞释放富含特定RNA序列（如内源性逆转录病毒RNA）的细胞外囊泡。
1.3.2 先天免疫的误导
这些包含RNA的囊泡被微环境中的小胶质细胞和浸润的巨噬细胞吞噬，激活了胞内的Toll样受体7（TLR7）。TLR7本是机体识别单链RNA病毒的防御受体，但在这一场景下，其激活导致了非特异性的慢性炎症反应，促进了血管生成因子（如VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP）的释放，反而为肿瘤细胞的侵袭开辟了道路。
1.3.3 临床转化潜力：老药新用的契机
该研究最令人振奋的临床意义在于，SP受体（NK1R）的拮抗剂——阿瑞匹坦（Aprepitant），早已是临床广泛使用的止吐药物（用于预防化疗引起的恶心呕吐）。在小鼠模型中，阿瑞匹坦显著抑制了脑转移的发生。这一发现为开展“阿瑞匹坦预防高危乳腺癌脑转移”的临床试验提供了坚实的理论基础，也展示了从神经科学角度干预肿瘤转移的巨大潜力。
1.4 血脑屏障（BBB）到血肿瘤屏障（BTB）的动态演变
2025年的多篇综述及研究进一步细化了血肿瘤屏障（Blood-Tumor Barrier, BTB）的概念。与生理状态下严密的BBB不同，BTB具有高度的异质性。
● 高通透性区域： 在肿瘤核心区，新生血管结构紊乱，缺乏完整的星形胶质细胞足突包裹，大分子药物（如抗体偶联药物ADC）可以通过增强的滞留效应（EPR）渗漏进入。
● 低通透性区域：在肿瘤边缘及微转移灶（Micrometastases）区域，BBB往往保持完整，这也是导致SRS治疗后边缘复发以及药物难以清除微小病灶的主要原因。
针对这一异质性，新型药物设计开始强调“双重能力”：既要有足够小的分子量和适当的亲脂性以穿透完整的BBB（如第三代TKI），又要具备旁观者效应（Bystander Effect）以杀伤BTB异质性区域的肿瘤细胞（如新型ADC）。
第二部分 放射治疗策略的革新：数量、体积与功能的博弈
放射治疗一直是脑转移瘤局部控制的基石。然而，关于全脑放疗（WBRT）与立体定向放射外科（SRS）的边界争论已持续数十年。2025年，随着Ayal Aizer教授牵头的III期随机对照试验结果的公布，这一争论在多发脑转移（5-20个病灶）领域终于尘埃落定。
2.1 5-20个脑转移瘤：SRS确立为新的标准治疗（Standard of Care）
在过去，SRS主要用于治疗1-3个或1-4个脑转移瘤。对于病灶数量超过4个的患者，尽管技术上可行，但由于缺乏高级别证据支持其优于WBRT，且担心微小病灶遗漏导致的颅内复发，WBRT曾是标准推荐。
2.1.1 关键研究：Aizer III期随机试验（NCT03075072）
这项多中心、非劣效性设计的III期临床试验旨在直接比较SRS与海马保护全脑放疗（HA-WBRT）在5-20个脑转移瘤患者中的疗效与毒性。
● 入组概况： 纳入了经MRI确诊的5-20个脑转移瘤患者，随机分配至SRS组（单次或分次立体定向放疗）或HA-WBRT组（30Gy/10f，避开海马区）。
● 主要终点： 神经认知功能（NCF）变化及生活质量（QoL）。
2.1.2 结果解析：生存与功能的双重考量
● 总生存期（OS）无差异： 研究结果显示，SRS组的中位OS为8.3个月，HA-WBRT组为8.5个月（p=0.30）。这一阴性结果具有极高的临床价值，它证明了在多发病灶患者中，省略全脑照射并不会缩短患者的生存时间。
● 神经认知功能的显著获益： SRS组在Hopkins词语学习测验（HVLT，评估记忆力）、连线测验（TMT，评估执行功能）及受控口语联想测验（COWA，评估语言流畅性）中的表现均显著优于HA-WBRT组。特别是在治疗后4-6个月，SRS组患者发生认知功能衰退的比例大幅降低。
● 生活质量（QoL）： SRS组患者报告的身体疲劳、脱发、食欲减退及日常活动干扰评分显著低于HA-WBRT组。这对于生存期有限的晚期癌症患者而言，意味着更有尊严的生存状态。
2.1.3 局部控制与远处复发的权衡
● 局部控制率（Local Control）： SRS组对已治疗病灶的局部控制率优于HA-WBRT组。这得益于SRS能够给予肿瘤极高的生物有效剂量（BED > 100Gy），而WBRT通常仅能达到生物等效剂量约40-50Gy，对于放射抗拒性肿瘤（如黑色素瘤、肾癌）效果不佳。
● 颅内远处复发（Distant Brain Failure）： 正如预期，SRS组的新发脑转移风险显著高于HA-WBRT组（12个月累积发生率 45.4% vs 23.3%, p<0.001）。然而，研究显示，通过密切的MRI监测（每3个月一次）及挽救性SRS治疗，这种高复发风险并未转化为神经性死亡或总生存期的缩短。
2.1.4 专家共识与实践改变
基于此项研究，2026年的ASTRO及ASCO指南更新中，SRS被推荐为体力状态良好（KPS≥70）、预期生存期>3个月且病灶数在5-20个的患者的首选治疗。WBRT的地位进一步后退，主要保留用于弥漫性脑转移、软脑膜转移或无法进行MRI随访的患者。
2.2 记忆保护全脑放疗（MA-WBRT）的探索
尽管SRS地位上升，但WBRT在某些情况下仍不可替代。为了进一步降低WBRT的毒性，除了常规的海马保护（Hippocampal Avoidance, HA），研究者们开始探索更为精细的“记忆保护（Memory Avoidance, MA）”技术。
2025年ASCO公布的一项II期研究初步数据表明，MA-WBRT通过在计划系统中同时限制海马及其他与认知网络相关的皮层亚区的剂量，相比传统的HA-WBRT，将3个月及6个月的认知功能下降率从50%-60%进一步降低至17%-48%。虽然目前仍处于II期阶段，但这代表了全脑放疗向“功能解剖学引导的精准放疗”进化的方向。
2.3 质子治疗在软脑膜转移中的应用
软脑膜转移（LMD）的放疗一直是难点。传统的全脑全脊髓放疗（CSI）因严重的骨髓抑制和胃肠道毒性，难以与系统治疗联合。2025年发布的多项回顾性及小样本前瞻性研究（如22）重点关注了质子束全脑全脊髓放疗（Proton CSI）。 质子束特有的布拉格峰（Bragg Peak）特性使其能够在脊髓前方迅速跌落剂量，从而几乎完全保护了心脏、肺、食管、肠道及椎体前方的骨髓造血岛。初步数据显示，质子CSI联合免疫治疗或靶向治疗在LMD患者中具有良好的安全性，且部分患者实现了长期的症状缓解和生存获益（中位OS延长至6-9个月）。
第三部分 非小细胞肺癌（NSCLC）：去化疗化与联合强化的殊途同归
在NSCLC脑转移治疗领域，2025年是靶向药物“内卷”的一年。随着第三代及第四代药物数据的成熟，治疗策略正从单一的“入脑能力”比拼，转向对“深度缓解”、“预防复发”及“联合模式”的综合考量。
3.1 EGFR突变：FLAURA2与MARIPOSA定义的双重标准
针对EGFR突变伴脑转移的患者，2025年WCLC和ASCO公布的FLAURA2及MARIPOSA研究的最终OS数据，为一线治疗提供了两种截然不同的强化路径。
3.1.1 FLAURA2：Osimertinib联合化疗的CNS获益
FLAURA2研究（NCT04035486）对比了Osimertinib单药与Osimertinib联合铂类/培美曲塞化疗的一线疗效。
● 总生存期（OS）的突破： 联合治疗组的中位OS达到了惊人的47.5个月，较单药组延长了近10个月（HR 0.77）。这是目前EGFR敏感突变一线治疗中最长的OS数据。
● CNS亚组的决定性胜利： 对于基线伴有脑转移的患者，联合治疗的获益尤为显著（HR 0.58）。联合组将CNS疾病进展的风险降低了42%，且CNS完全缓解率（CR）达到59%（单药组为43%）。
● 机制探讨： 为什么加用化疗能提升CNS疗效？
1. 血脑屏障破坏： 尽管培美曲塞本身入脑能力有限，但在脑转移灶局部，血脑屏障往往已破坏，化疗药物可能通过渗漏进入肿瘤组织。
2. 克隆异质性： 脑转移灶中可能存在对Osimertinib原发耐药的亚克隆，化疗通过非特异性的细胞毒作用清除了这些克隆，延缓了整体耐药。
● 临床定位： 对于脑转移负荷大（Symptomatic or high volume BM）或伴有LMD风险的患者，Osimertinib联合化疗已成为“金标准”。
3.1.2 MARIPOSA：Amivantamab + Lazertinib的无化疗挑战
强生公司的Amivantamab（EGFR/MET双特异性抗体）联合三代TKI Lazertinib，提供了另一种“去化疗（Chemo-free）”的强化选择。
● 脑转移控制： 在既往有脑转移病史的患者中，Ami+Laz组合相比Osimertinib单药显著延长了PFS（18.3个月 vs 13.0个月，HR 0.69）。
● 给药途径革新： PALOMA-2及PALOMA-3研究验证了皮下注射（SC）Amivantamab的疗效与安全性。皮下制剂将给药时间从数小时缩短至几分钟，并大幅降低了输注相关反应（IRR），极大地提升了患者依从性。这使得该方案在与口服药物Osimertinib的竞争中更具实际操作性。
3.2 针对CNS特异性设计的新型TKI：Zorifertinib与Zongertinib
2025年，两款新型TKI药物因其卓越的脑转移疗效而备受瞩目，它们在分子设计之初就将“穿透血脑屏障”作为核心参数。
3.2.1 Zorifertinib（佐利替尼）：EGFR突变脑转移的“狙击手”
EVEREST III期研究（20）专门纳入了大量伴有CNS转移的EGFR突变NSCLC患者。
● 数据亮点： 在颅内病灶可测量的患者中，Zorifertinib的颅内客观缓解率（IC-ORR）高达74.3%，颅内PFS达到15.2个月，显著优于第一代TKI的8.3个月（HR 0.52）。
● 药理特性： Zorifertinib具有极高的脂溶性和较低的P-糖蛋白（P-gp）外排率，使其脑脊液浓度能够达到血浆浓度的较高比例。这使其成为除Osimertinib之外，治疗EGFR突变脑转移（特别是L858R突变亚型）的重要选择。
3.2.2 Zongertinib：HER2突变的破局者
HER2突变（Exon 20插入等）NSCLC的脑转移发生率较高，且传统药物（如T-DXd）虽然有效但存在间质性肺炎（ILD）风险。Boehringer Ingelheim研发的Zongertinib（Beamion LUNG-1试验）在2025年展示了令人印象深刻的数据 1。
● 选择性与安全性： Zongertinib是一种高选择性的HER2 TKI，不抑制野生型EGFR。这意味着它在达到高剂量时不会产生严重的皮疹和腹泻，从而允许提升剂量以增加脑内浓度。
● 疗效数据： 在初治HER2突变患者中，系统ORR达到77%。对于基线伴有脑转移的患者，颅内ORR约为41%-50%，且95%的患者观察到颅内病灶缩小。这为HER2突变脑转移患者提供了除ADC之外的首个强效小分子口服药物选择。
3.3 ALK阳性：Lorlatinib的五年长跑与“治愈”曙光
辉瑞公司的第三代ALK抑制剂Lorlatinib（洛拉替尼）在CROWN研究的5年随访数据中，展示了近乎“治愈”潜力的颅内控制能力 3。
● PFS未达到（NR）： 经过5年随访，Lorlatinib组的中位PFS仍未达到，而对照组Crizotinib仅为9.1个月。这是实体瘤靶向治疗史上最震撼的生存曲线之一。
● 颅内“防弹衣”： 对于基线无脑转移的患者，5年内发生脑转移的比例仅为4%（即96%无脑转移生存）。对于基线有脑转移的患者，5年颅内无进展生存率为83%。
● 意义： Lorlatinib几乎完全阻断了ALK阳性肺癌向脑部的进展。目前的挑战在于长期使用带来的高脂血症、体重增加及神经认知副作用（如情绪波动、记忆力减退），这要求临床医生具备精细的慢病管理能力。
3.4 KRAS G12C：Adagrasib突破“不可入脑”的魔咒
KRAS突变NSCLC患者脑转移发生率高达30%-40%，且预后极差。既往认为KRAS G12C抑制剂难以穿透BBB。然而，Adagrasib（阿达格拉西）在KRYSTAL-1及2025年更新的KRYSTAL-12研究中打破了这一成见 5。
● 前瞻性证据： 在专门设计的CNS队列中，Adagrasib治疗未经放疗的活动性脑转移患者，颅内ORR达到42%，颅内疾病控制率（DCR）90%。中位颅内PFS为5.4个月。
● 药代动力学： 脑脊液分析证实Adagrasib能够以治疗浓度穿透BBB（Kp,uu 平均值 0.47）。这使其成为KRAS G12C脑转移患者在放疗前或放疗后的重要全身治疗选择。
第四部分 乳腺癌脑转移：ADC药物的革命性胜利
2025年，乳腺癌脑转移的治疗格局被抗体偶联药物（ADC）彻底重塑。T-DXd（德曲妥珠单抗）和Dato-DXd（达托昔单抗）的临床试验结果证明，经过精密设计的“生物导弹”不仅能在大血管中巡航，更能精准打击躲藏在脑组织深处的肿瘤细胞。
4.1 HER2阳性乳腺癌:DESTINY-Breast12确立新标杆
DESTINY-Breast12（NCT04739761）是迄今为止针对HER2阳性脑转移患者规模最大的前瞻性临床试验，其结果于2025年发表并引起轰动 7。
4.1.1 研究设计与人群
该研究纳入了两类关键人群：
● 队列1（稳定脑转移）： 既往接受过局部治疗且稳定的患者。
● 队列2（活动性脑转移）： 既往未经治疗，或治疗后进展的患者。这部分人群通常被排除在常规III期临床试验之外，属于真正的“未满足需求”。
4.1.2 疗效数据：打破预言
● PFS获益： 在活动性脑转移队列中，T-DXd治疗的12个月PFS率达到61.6%。这意味着超过六成的患者在一年内未发生颅内或全身进展。
● 颅内缓解率： 颅内ORR在活动性脑转移组中高达62.3%-73.7%，部分患者甚至实现了颅内完全缓解（CR）。
● 机制解析： 为什么大分子的T-DXd能入脑？
1. 血肿瘤屏障（BTB）渗漏： 脑转移灶本身会破坏BBB的紧密连接。
2. 高DAR值与旁观者效应： T-DXd每个抗体携带8个化疗分子（DXd），且DXd具有高膜通透性。即使只有少量抗体渗漏进入肿瘤核心，释放出的化疗药物也能扩散至周围未结合抗体的肿瘤细胞，甚至杀伤微环境中的支持细胞。
4.1.3 临床影响
T-DXd现已超越TKI，成为HER2阳性脑转移（尤其是大体积或有症状病灶）的首选二线治疗，甚至在一线治疗（如THP方案）不适用时可考虑前移。
4.2 小分子药物的坚守：HER2CLIMB-02
尽管ADC表现强势，小分子TKI Tucatinib（妥卡替尼）凭借其完美的药代动力学特性，仍在HER2阳性脑转移治疗中占据重要地位。 2025年发表的HER2CLIMB-02研究（23）比较了T-DM1联合Tucatinib与T-DM1联合安慰剂的疗效。
● 结果： 联合组的中位PFS显著延长（9.5个月 vs 7.4个月），且脑转移亚组的进展风险降低了36%（HR 0.64）。
● 定位： Tucatinib方案更适合那些对间质性肺炎高危（T-DXd禁忌）或希望保留ADC药物至后线的患者。Tucatinib与T-DXd的序贯使用（Sequencing）成为了当前的研究热点。
4.3 三阴性乳腺癌（TNBC）：TROP2 ADC的突围
TNBC脑转移素以“最差预后”著称。2025年ESMO大会上，AstraZeneca与第一三共公布了TROPION-Breast02研究的详细数据 10。
● Dato-DXd一线挑战化疗： 在PD-L1阴性或不适合免疫治疗的TNBC患者中，Dato-DXd相比研究者选择的化疗（ICC），将PFS从5.6个月延长至10.8个月（HR 0.57），并将死亡风险降低了21%。
● 脑转移信号： 尽管该研究并非专门针对脑转移设计，但在基线伴有脑转移的亚组（约占10%）中，森林图显示出了明确的获益趋势。这提示TROP2靶点在脑内同样有效，为TNBC脑转移患者提供了化疗之外的第一个靶向药物选择。
第五部分 黑色素瘤与免疫治疗：从“姑息”到“治愈”
5.1 CheckMate 067 十年随访：时间的答案
在肿瘤学中，“10年生存率”通常等同于“临床治愈”。2025年发布的CheckMate 067研究10年数据宣告了晚期黑色素瘤治疗的终极胜利 11。
● 双免联合的长期生存： Nivolumab + Ipilimumab组的10年OS率高达43%。这意味着，如果患者在治疗初期（前3年）未发生进展，他们有极大概率长期存活。
● 脑转移的长期控制： 结合之前的ABC研究和NIBIT-M2研究，双免联合治疗对无症状脑转移的颅内控制同样持久。免疫系统一旦被激活并形成了针对肿瘤抗原的记忆T细胞，这种监视作用在CNS内依然有效。
5.2 新靶点LAG-3：RELATIVITY-047
Nivolumab + Relatlimab（抗LAG-3抗体）的组合在2025年展示了其在预防脑转移方面的潜力 13。相比单药PD-1抑制剂，联合LAG-3阻断剂延缓了新发脑转移的时间。机制上，LAG-3可能参与了T细胞耗竭的调节，阻断该通路有助于维持效应T细胞在慢性抗原刺激（如微转移灶）下的功能。
第六部分 软脑膜转移（LMD）：攻克最后的堡垒
软脑膜转移（Leptomeningeal Disease）因肿瘤细胞弥漫散布于脑脊液和脑膜表面，被称为“灾难性事件”。然而，2025年的多项研究显示，这一领域正在发生积极的变化。
6.1 系统治疗的突破
● HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan)： 在TUXEDO-3及其他I/II期研究中，针对HER3表达的实体瘤LMD患者，HER3-DXd显示出独特的疗效 14。HER3在脑转移瘤中常呈现代偿性高表达，且ADC药物在炎症状态下的脑膜渗透性可能增强。
● 免疫+放疗联合： Moffitt癌症中心发表于《Neuro-Oncology》的研究（25）显示，PD-L1抑制剂Avelumab联合全脑放疗治疗LMD是安全的。脑脊液分析显示，放疗可能通过释放肿瘤抗原，将“冷”的脑脊液免疫微环境转变为“热”环境，从而增强了免疫药物的疗效。
6.2 物理治疗新探索：TTFields
肿瘤电场治疗（TTFields）是一种利用中频交变电场干扰细胞有丝分裂的物理疗法。2025年开展的NCT05746325试验 15 专门探索了TTFields治疗脊柱软脑膜转移的可行性。通过在脊柱区域贴敷电场贴片，旨在抑制漂浮在脑脊液中的肿瘤细胞增殖。如果成功，这将为无法耐受化疗的LMD患者提供一种无毒副作用的维持治疗手段。
第七部分 结论与展望
综观2025-2026年度的脑转移瘤研究进展，我们正处于一个激动人心的转折点。
7.1 核心总结
1. 机制层面： 脑转移瘤已被确证为一种与神经系统深度融合的疾病。突触形成、线粒体转移及神经肽信号轴的发现，为未来的非细胞毒性治疗（如离子通道阻滞剂、抗癫痫药老药新用）指明了方向。
2. 局部治疗： SRS在多发脑转移（5-20个）中的标准地位确立，使得更多患者免受WBRT的认知毒性，生存质量显著提升。
3. 系统治疗： 无论是肺癌的“Osi+Chemo”、Lorlatinib，还是乳腺癌的T-DXd、Dato-DXd，系统药物的颅内疗效已强大到足以在许多情况下推迟甚至替代局部放疗。“脑转移=放疗”的公式正在被改写为“脑转移=系统治疗优先+挽救性放疗”。
7.2 未来挑战
尽管进展巨大，但挑战犹存：
● 软脑膜转移的生存期虽然有所延长，但仍未突破“年”的量级。
● 放射性坏死(Radionecrosis)随着SRS应用的增加和系统治疗生存期的延长，成为日益突出的长期并发症，亟需精准的诊断（如PET/CT、特定蛋白标志物）和治疗（如贝伐珠单抗、高压氧）策略。
● 经济毒性：新型ADC和三代TKI的高昂费用，以及长期生存带来的累积治疗成本，将是全球医疗系统面临的严峻考验。
展望未来，随着液体活检技术的成熟、人工智能辅助的放疗计划以及针对神经-肿瘤互作靶点的新药研发，脑转移瘤终将从一种致死性并发症，转变为可防、可控、甚至可治愈的慢性疾病。
表格 1：2025-2026年度脑转移瘤关键临床试验数据汇总表
引用的著作
1. First-Line Zongertinib Yields Strong Responses in Patients With Advanced HER2-Mutant NSCLC | AJMC,https://www.ajmc.com/view/first-line-zongertinib-yields-strong-responses-in-patients-with-advanced-her2-mutant-nsclc
2. Zongertinib in HER2-Mutant NSCLC With Brain Metastases: Findings From the Beamion LUNG-1 Trial - Conference Correspondent, https://conference-correspondent.com/highlights/wclc/wclc-2025-non-small-cell-lung-cancer/zongertinib-in-her2-mutant-nsclc-with-brain-metastases-findings-from-the-beamion-lung-1-trial
3. CROWN Trial 5-Year Update: Lorlatinib Is the Frontrunner in the Frontline Setting - ASCO Daily News, https://dailynews.ascopubs.org/do/crown-trial-5-year-update-lorlatinib-frontrunner-frontline-setting
4. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study | Journal of Clinical Oncology - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00581
5. Safety and Intracranial Activity of Adagrasib in Patients With KRAS G12C -Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer and Untreated CNS Metastases in the KRYSTAL-1 Trial: A Case Series - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/PO.23.00447
6. Clinical Trials Show Efficacy of Adagrasib in Patients with NSCLC and Brain Metastases, https://www.theoncologynurse.com/lung-cancer-mm/clinical-trials-show-efficacy-of-adagrasib-in-patients-with-nsclc-and-brain-metastases
7. Recent developments in HER2-targeted therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer: insights from the latest DESTINY-Breast12 trial results - AME Clinical Trials Review, https://actr.amegroups.org/article/view/11198/html
8. Enhertu showed substantial clinical activity in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases - AstraZeneca, https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/enhertu-showed-substantial-clinical-activity-in-patients-with-her2-positive-metastatic-breast-cancer-and-brain-metastases.html
9. Substantial and Durable Overall and Intracranial Activity of Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-positive mBC Including a Large Cohort of Patients with Brain Metastases | ESMO, https://www.esmo.org/oncology-news/substantial-and-durable-overall-and-intracranial-activity-of-trastuzumab-deruxtecan-in-previously-treated-her2-positive-mbc-including-a-large-cohort-of-patients-with-brain-metastases
10. TROPION-Breast02 Data Support Dato-DXd as New First-Line SOC in Triple-Negative Breast Cancer | OncLive, https://www.onclive.com/view/tropion-breast02-data-support-dato-dxd-as-new-first-line-soc-in-triple-negative-breast-cancer
11. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39282897/
12. Nivolumab Alone, With Ipilimumab Demonstrate Sustained 10-Year Survival Benefit in Advanced Melanoma-OncLive, https://www.onclive.com/view/nivolumab-alone-with-ipilimumab-demonstrate-sustained-10-year-survival-benefit-in-advanced-melanoma
13. RELATIVITY-020: Intracranial (IC) activity of nivolumab + relatlimab (NIVO + RELA) in patients (pts) with PD-(L)1 refractory melanoma with melanoma brain metastases (MBM). - ASCO Publications,https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.9525
14. New therapy for metastases in the meninges successfully tested - MedUni Wien, https://www.meduniwien.ac.at/web/en/ueber-uns/news/2025/news-in-may-2025/new-therapy-for-metastases-in-the-meninges-successfully-tested/
15. Study Details | NCT05746325 | Tumor Treating Fields for the Treatment of Leptomeningeal Metastases of the Spine in Patients With Breast or Lung-Cancer-ClinicalTrials.gov, https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05746325
16. Stereotactic radiation versus hippocampal avoidance whole brain radiation in patients with 5-20 brain metastases: A multicenter, phase 3 randomized trial. - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.2011
17. Multicenter, Phase 3 Randomized Trial of Stereotactic Radiation vs. Hippocampal Avoidance Whole Brain Radiation in Patients with 5-20 Brain Metastases: Recurrence, Salvage Therapy, and Mortality Endpoints - ASTRO 2025, https://amportal.astro.org/sessions/ss-01-21566/multicenter-phase-3-randomized-trial-of-stereotactic-radiation-vs-hippocampal-avoidance-whole-106449
18. CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02219
19. Osimertinib Plus Chemo Improves CNS PFS in EGFR+ Advanced NSCLC With Baseline Brain Metastases | OncLive, https://www.onclive.com/view/osimertinib-plus-chemo-improves-cns-pfs-in-egfr-advanced-nsclc-with-baseline-brain-metastases
20. Managing EGFR-Mutated NSCLC With Previously Untreated Asymptomatic Brain Metastases: Should We Use Zorifertinib or Osimertinib? - ASCO Daily News, https://dailynews.ascopubs.org/do/managing-egfr--mutated-nsclc-previously-untreated-asymptomatic-brain-metastases-should
21. First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39389055/
22. Brain Metastases Research - MBCBrainmets.org, https://mbcbrainmets.org/research/
23. Tucatinib and trastuzumab emtansine for patients with previously treated HER2-positive locally advanced and metastatic breast cancer: primary analysis of the randomized phase III trial HER2CLIMB-02 - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41260264/
24. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial | Journal of Clinical Oncology - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.00775
25. Moffitt Study Shows Promise for New Treatment in Patients With Leptomeningeal Disease, https://www.moffitt.org/newsroom/news-releases/moffitt-study-shows-promise-for-new-treatment-in-patients-with-leptomeningeal-disease/
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内容丨李祥攀
编辑丨陈 蓉
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ASCO会议临床结果
100 项与 贝伐珠单抗生物类似药(Boehringer) 相关的药物交易
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研发状态
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 转移性结直肠癌 | 临床3期 | 美国 | 2016-06-08 | |
| 转移性结直肠癌 | 临床3期 | 日本 | 2016-06-08 | |
| 转移性结直肠癌 | 临床3期 | 西班牙 | 2016-06-08 | |
| 转移性结直肠癌 | 临床3期 | 乌克兰 | 2016-06-08 | |
| 晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 美国 | 2015-07-08 | |
| 晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 日本 | 2015-07-08 | |
| 晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 阿根廷 | 2015-07-08 | |
| 晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 巴西 | 2015-07-08 | |
| 晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 保加利亚 | 2015-07-08 | |
| 晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 智利 | 2015-07-08 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
评价
查看全部结果
| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 663 | Chemotherapy+BI 695502 | 範願蓋範衊蓋憲鏇鏇積(糧繭廠選膚淵淵製觸築) = 鹹衊膚餘膚餘齋鏇醖構 鏇範築窪衊構繭製艱淵 (遞構積積製蓋襯糧鬱簾 ) | 相似 | 2021-10-28 | ||
Chemotherapy+bevacizumab | 範願蓋範衊蓋憲鏇鏇積(糧繭廠選膚淵淵製觸築) = 餘夢夢夢膚壓淵願淵鹹 鏇範築窪衊構繭製艱淵 (遞構積積製蓋襯糧鬱簾 ) | ||||||
临床3期 | 671 | 範鹽夢膚築醖繭膚齋製 = 獵壓遞遞範觸鏇憲壓網 獵築淵構衊願簾艱構選 (淵糧壓糧獵齋膚鹹鏇鬱, 鏇蓋膚鹹夢觸製鬱廠願 ~ 觸鏇襯網觸簾積鹹製繭) 更多 | - | 2020-01-13 | |||
临床3期 | 123 | mFOLFOX6+BI 695502 | 顧簾艱網蓋廠遞選夢積 = 艱淵蓋蓋衊積糧鬱壓積 蓋選遞選鏇遞構築構鬱 (糧製鏇廠網顧選夢製襯, 顧蓋齋鬱觸觸壓繭觸網 ~ 願觸顧憲廠齋遞衊襯獵) 更多 | - | 2019-11-21 | ||
临床1期 | - | 91 | (BI 695502 (T)) | 醖獵顧艱夢齋鏇網構壓(築遞鏇積鏇窪築範顧鹽) = 網鬱壓廠積觸襯衊鹽窪 醖糧範鹹構鹹繭鹽艱鏇 (襯襯願廠淵範簾糧窪顧, 19.52) 更多 | - | 2019-11-08 | |
(United States (US)-Licensed Avastin® (R1)) | 醖獵顧艱夢齋鏇網構壓(築遞鏇積鏇窪築範顧鹽) = 鏇鹹壓齋淵鏇願獵壓簾 醖糧範鹹構鹹繭鹽艱鏇 (襯襯願廠淵範簾糧窪顧, 15.57) 更多 |
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