BW-20507

点击蓝字关注我们本期看点慢性乙型肝炎（HBV）仍是全球重大公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）统计，约3亿人感染HBV，每年因乙肝相关并发症死亡逾80万。我国HBV感染者约8600万，慢性肝炎患者约2,000–3,000万。目前的抗病毒治疗（核苷类药物和干扰素）虽能有效抑制病毒复制，但真正达到“临床治愈”（停药后HBsAg持续阴性）者不足10%。实现功能性治愈，即在停药后仍保持HBsAg阴转且病毒被免疫系统控制，对扭转乙肝长期肝损伤及预防肝癌具有重要意义。乙型肝炎功能性治愈的终极目标是通过有限疗程实现血清HBsAg持续阴性并维持病毒学抑制。相较于丙肝已经实现了治愈的可能，乙肝尚待治愈创新疗法的突破。本文聚焦反义寡核苷酸（ASO）疗法、RNA干扰（RNAi）疗法、治疗性疫苗与免疫调节、T细胞疗法的最新进展，探讨乙肝治愈的可能性。本期内容01国内企业创新动态02自体HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG10103国际领先疗法快览04总结与展望 【01 国内企业创新动态】2025年7月，舶望制药和正大天晴相继宣布终止其已推进至临床Ⅱ期的慢性乙型肝炎治疗药物BW-20507、TQA3605片开发。主要理由为“临床试验策略调整”、“基于商业考虑”。正大天晴丨TQA3605TQA3605是正大天晴药业研发的一款衣壳抑制剂，目前处于II期临床。2025年7月25日，正大天晴主动终止了一项评估TQA3605片联合恩替卡韦治疗初治、HBeAg阳性慢性HBV感染者的疗效和安全性的II期临床试验（NCT06990776/CTR20251402），显示原因为企业基于商业考虑决定终止该项试验，与本品的安全性和有效性无关。至此，TQA3605还有一项II期试验和一项Ib/IIa期试验仍在进行中：这项II期试验（NCT06644417/CTR20243879）旨在评估TQA3605片联合NAs治疗LLV患者的有效性和安全性，目前还在招募中；Ib/IIa期试验（NCT06150014/CTR20233364）旨在评估TQA3605片单药或联合NAs治疗初治或经治慢乙肝患者的疗效和安全性，招募已完成。舶望制药BW‑20507最新进展2025年7月16日，舶望制药主动终止了评估BW-20507单药在慢乙肝患者中有效性和安全性的II期临床试验（CTR20251532），显示原因为临床策略调整。但2025年6月3日，CDE官网显示，舶望制药在研的针对慢性乙型肝炎病毒感染的创新产品BW-20507注射液拟纳入突破性治疗品种。BW-20507是一种靶向HBV 信使 RNA S 区域的小干扰 RNA（siRNA）分子。该药物在EASL 2025大会Late-Breaker（最新突破专题）公布的I/IIa期临床数据令人振奋：剂量依赖性HBsAg降低：患者皮下注射BW-20507（每4周一次，共3剂）后，200mg和400mg组最大HBsAg平均降幅可达2.9–3.2 log₁₀ IU/mL。HBsAg清除率：基线HBsAg＜1000 IU/mL的患者中，有56%（5/9例）在研究期内达到HBsAg清除。HBV DNA抑制：对于未使用核苷类似物（NA）的初治患者，也观察到强劲的HBV DNA抑制。安全耐受良好：所有剂量组均未见严重安全性问题，BW-20507展现出良好耐受性，为后续研究提供了基础。舶望团队指出，这些数据代表了慢乙肝功能性治愈研究的重要进展，仅用三剂BW-20507就有患者出现HBsAg消失，在其他siRNA单药中极为罕见，为乙肝患者带来了新希望。基于此结果，舶望计划2025年下半年启动BW-20507的IIb期临床研究：单药IIb预计于2025年第二季度启动，联合疗法IIb预计于第三季度启动，旨在进一步评估BW-20507实现功能性治愈的潜力。该进展不仅提升了国内HBV RNAi药物研发信心，也有望加速行业对功能性治愈路径的重视。浩博医药丨AHB-1372025年7月22日，浩博医药正式宣布，CDE已批准其核心候选药物 AHB-137 进入 III 期临床。AHB-137 是一种非偶联型反义寡核苷酸（ASO），靶向乙肝病毒（HBV）mRNA，可快速、深度降低 HBsAg，并诱导乙肝表面抗体（anti-HBs）血清转换，被寄望成为慢性乙型肝炎（CHB）“功能性治愈”的基石疗法。即将启动的 III 期研究是一项在中国开展的随机、双盲、多中心注册试验，计划招募超过 300 名正在接受核苷（酸）类似物（NA）抑制治疗的 HBeAg 阴性慢乙肝患者。受试者将以 2:1 比例随机分配至 AHB-137 300 mg 每周一次皮下注射 24 周或安慰剂组，主要终点为治疗结束时 HBsAg 持续低于 0.05 IU/mL 且 HBV DNA 低于 10 IU/mL；关键次要终点包括 HBsAg 血清学清除率、anti-HBs 阳转率、48 周随访的持久应答及安全性。研究预计 2026 年完成患者入组，2027 年递交上市申请。支撑 III 期启动的 IIb 期数据同样亮眼。2025 年 5 月公布的开放标签、随机、多中心 IIb 研究中，64 例 HBeAg 阴性患者被分配至 16 周或 24 周 300 mg 治疗组：•  24 周组 75%（24/32）达到主要终点，54% 实现 anti-HBs 血清转换；•  16 周组 66%（21/32）达到主要终点，33% 出现抗体；•  超过 80% 的应答者在 12 周内即实现 HBsAg 清除；•  ≥3 级不良事件发生率低于 10%，最常见为注射部位反应和轻度 ALT 升高，无严重药物相关不良事件或停药。挚盟医药丨ZM-H1505R2025 年 6 月 25 日，药物临床试验与信息公示平台披露，挚盟医药登记了其自主研发的 HBV 核衣壳抑制剂 ZM-H1505R（Canocapavir，科诺卡帕韦）用于慢性乙型肝炎治疗的首个 III 期临床试验，此前该药已获 CDE 突破性治疗药物认定。截图来源：药物临床试验与信息公示平台本次 III 期试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照及开放标签扩展试验，旨在评估 ZM-H1505R 联合核苷（酸）类似物（NAs）相较于 NAs 单药治疗，在至少接受 12 个月 NAs 单药治疗的慢性乙型肝炎患者中的疗效与安全性，计划国内入组 1300 人。主要研究终点是双盲期治疗 48 周时，两组达到完全病毒学应答（CVR，即 HBV DNA 定量 ≤10IU/mL）的受试者百分比差异。ZM-H1505R 作为 HBV 核衣壳抑制剂，能有效抑制 HBV 核衣壳形成，其全新化学骨架使其对 I、II 类 HBV 核衣壳抑制剂及核苷类药物耐药的突变病毒仍具良好抗病毒活性。腾盛博药BRII-179治疗性疫苗：BRII-179（VBI-2601）是一种基于病毒样颗粒的HBV疫苗，含有三种HBV包膜蛋白序列。腾盛近日公布的ENSURE II期（NCT05970289）队列4数据显示，该疫苗可用于精准富集有望达成治愈的患者：完成BRII-179疫苗免疫的患者中，先前对疫苗产生乙肝表面抗体的“应答者”在后续标准治疗结束时HBsAg清除率高达55.6%（10/18），而未应答患者仅10.0%（1/10）。这表明BRII-179可作为功能性治愈疗程的“预测工具”，帮助选择更易获益的目标人群。其他队列数据显示，BRII-835（VIR-2218）siRNA联合干扰素治疗组的最终HBsAg清除率也明显优于干扰素单用组。这些结果凸显了疫苗+基因沉默联合策略的优势。歌礼药业ASC22免疫调节单抗：ASC22（恩沃利单抗）为皮下注射PD-L1单抗，可恢复乙肝患者T细胞功能。据Ascletis公布的IIb期扩展队列结果，在基线HBsAg≤100 IU/mL的患者中，联合核苷类似物治疗后有42.9%的患者实现了持续HBsAg清除。这一潜力说明ASC22可作为免疫调节治疗组件，帮助一部分低抗原负荷患者获得功能性治愈。【02 自体HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG101】SCG Cell Therapy公司开发的SCG101是一款自体T细胞受体（TCR）T细胞疗法，通过精准识别HBsAg表位，选择性靶向并清除HBV感染肝细胞及相关癌变细胞。SCG101 作用机制在2025年欧洲肝脏研究协会大会（EASL）上公布了1期临床（NCT06617000）关键数据，整理如下：抗病毒活性17例晚期HBV相关HCC患者单次输注后，94%在28天内HBsAg下降1.0–4.6 log₁₀，并在长达1年内持续保持≤100 IU/mL；23.5%实现HBsAg丢失。抗肿瘤活性47%患者出现可测量的肿瘤缩小，中位总生存期（OS）尚未达到，显示出持久生存获益潜力。安全性与耐受性仅94%出现短暂ALT升高，且14天内恢复；可管理的不良事件包括细胞因子释放综合征、中性粒细胞减少及血小板减少，均可逆且可控。临床意义与未来SCG101在多次预处理的重症患者群体中，首次实现了持续HBsAg清除与肿瘤缩小双重疗效，填补了HBV相关HCC免疫治疗领域的空白。随着后续剂量探索与Ⅱ/Ⅲ期研究推进，SCG101有望为晚期肝癌患者带来全新、潜在功能性治愈方案。02 国际领先疗法快览 Bepirovirsen：首个申报上市的HBV ASO疗法在乙肝治疗领域，葛兰素史克（GSK）与Ionis Pharmaceuticals联合开发的Bepirovirsen备受瞩目。图源：威斯康星大学麦迪逊分校分子病毒研究所Bepirovirsen（GSK3228836）是一种靶向HBV全基因组mRNA的反义寡核苷酸，通过降解病毒转录本同时激活先天免疫通路，从而双重抑制HBV复制与清除HBsAg。Ⅱ期临床（B-Clear/B-Sure）：约30%患者在24周治疗后实现HBsAg丢失，且多数受试者在停药后继续维持低病毒载量。Ⅲ期规划：GSK已启动B-WellⅢ期项目，计划于2026年在美国、中国、欧洲和日本等主要市场提交上市申请，力争成为全球首个获批的乙肝功能性治愈药物GSK。监管加速：美国FDA已于2024年2月授予Bepirovirsen快速通道（Fast Track）资格，以加速其开发与审评进程。RG6346：RNAi疗法的先驱RG6346是罗氏与Dicerna合作开发的GalXC™平台下RNAi候选药，靶向HBV S基因mRNA，通过靶向降解抑制HBsAg表达与病毒复制。临床进展：自2021年起，RG6346已在多国开展Ⅱ期组合疗法试验，联用核苷（酸）类似物显示出良好耐受性和持久的HBsAg降低效果；中国Ⅱ期研究同步推进，彰显了在亚洲高流行区的开发重视度。作用机制优势：RNAi疗法能特异性沉默HBV mRNA，减少cccDNA转录产物，为功能性治愈提供关键辅助手段。上述案例说明，目前国内外均趋向联合治疗策略，将RNA干扰、免疫激活（疫苗、抗体）和传统抑制药物结合，以提高治愈率。实现理想的功能性治愈路线图需要多种方法协同作用（例如siRNA降低抗原负荷+疫苗或TCR细胞激活免疫+CI恢复T细胞功能），预期未来更多此类组合疗法将临床验证。04 总结与展望当前HBV功能性治愈研究已形成多路径并进的格局：除了前述RNA干扰和免疫疗法，精准T细胞疗法、免疫检查点抑制、B细胞抗体疗法等也在同步探索。综合已公布的创新疗法数据，可以预见未来几年功能性治愈方案将转向“组合拳”模式。正如WHO数据所示，对全球3亿HBV感染者而言，仅控制病毒已不足以根治流行病，功能性治愈的实现意义重大。通过RNAi降低病毒抗原、疫苗或TCR疗法激活免疫、加上免疫恢复剂，我们有望大幅提高治愈率。专家认为，随着这些新疗法成功推动，HBV“治愈时代”并非遥远梦想，而将给全球公共卫生带来深远影响。细致的患者筛选和精准用药策略也将成为关键，帮助更多患者摆脱长期用药，享受真正意义上的功能性治愈。乙肝功能性治愈的突破不仅将改善全球数亿患者的生活质量，还可能推动乙肝领域在诺贝尔生理学或医学奖上获得认可。正如2020年丙型肝炎病毒的发现者荣获诺贝尔奖一样，乙肝领域的重大突破同样值得期待。 ★