BW-20507

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码立即报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 随着2018年FDA批准siRNA药物Patisiran上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元，越来越多的企业争相进入这一赛道。 小核酸药物指长度小于30nt的寡核苷酸序列，可通过与靶分子的RNA结合，通过调控翻译，从而达到治疗疾病的效果。广义的小核酸包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。小核酸药物具有高度的靶向性和特异性，可以精准地调控基因表达，因此在基因治疗和基因编辑等领域具有广阔的应用前景。 小核酸药物也是今年以来国产创新药出海过程中含金量最高的赛道之一。2024年初，国投招商投资企业瑞博生物和舶望制药分别与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）及诺华（Novartis）达成海外授权合作，合计交易金额超60亿美元，这验证了其管线具有创新性与较高的临床价值。小核酸也成为了继ADC、单抗等领域之后，又一得到全球市场认可的细分新药研发领域。 本文将对国内布局小核酸药物的企业进行盘点，并对部分企业管线进行梳理，以供参考。 核酸药物行业发展现状 核酸药物是一种在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，作用于蛋白质合成上游， 主要可分为小核酸药物和mRNA两大类。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等优点，目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。 截至目前，已有22款核酸药物获批上市，其中有16款小核酸药物，包括10款反义寡核苷酸（ASO）药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体。弗若斯特沙利文公司分析指出，全球小核酸药物进入临床管线的共有近195个，其中约有11%进入了Ⅲ期临床，大多数集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床。在药物类型上， ASO和 siRNA是当前临床研发数量最多的小核酸药物。其中ASO仍是当前研发热点，占比38%；siRNA发展快速，占比已达到32%，其余小核酸药物研发相对还处在早期阶段，整体数量较少。在适应证分布上，肿瘤和遗传病是临床管线中占比最多的，其中遗传病大多为一些罕见病，如遗传性血管性水肿、亨廷顿病、先天性厚甲症等。 目前，我国有30余款小核酸药物研发进入临床研究阶段，大多数处于临床早期。虽然国内的小核酸药物行业仍然处于发展初期阶段，但由于国内患者群体基数较大、市场发展空间大，未来随着我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破性创新阶段，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。 国内布局小核酸企业 RNAi 技术已成为生物制药公司的兵家必争之地，制药巨头与小核酸研发企业共谋发展，国外Ionis、Alnylam 引领发展；国内目前致力于小核酸药物的研发企业约有40家（如有遗漏，欢迎留言补充），通过自主研发和合作引进，迅速成长，苏州瑞博、圣诺医药处于领先水平。2023年舒泰神终止旗下乙肝RNAi药物STSG-0002注射液临床试验及后续开发，退出小核酸赛道。 1、舶望制药   舶望制药成立于2021年4月，该公司致力于开发新一代siRNA药物，为全球患者提供急需的、更好的治疗手段。舶望制药团队在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝脏外组织靶向递送技术、寡聚核酸合成、CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有多年专业经验，已经在舶望制药建立起完整的核酸药物开发平台。 公司目前的研发管线包含20多个治疗项目，已有5条管线处于临床阶段，多条管线确定PCC，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、病毒感染、神经系统疾病等，已在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件。其中，心血管领域的BW-01、BW-02已经进入临床阶段，应为此次授权的核心产品。根据申报信息，这两款心血管产品分别用于治疗血脂异常和高血压。 2024年5月，舶望制药宣布其心血管siRNA新药BW-01针对重度高甘油三酯血症的2期临床试验已于2024年4月29日完成首例受试者给药。同月，据CDE官网公示，舶望制药子公司杭州舶临医药科技有限公司申报的siRNA 1类新药BW-20507注射液获CDE临床试验默示许可，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。 2024年1月，舶望制药宣布与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。Argo将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。 研发管线 2、瑞博生物 瑞博生物成立于2007 年，是一家致力于开发RNAi技术的创新型药物研发企业，是中国RNAi技术和RNAi 制药的主要开拓者。 1）公司拥有完善系统的小核酸药物研发平台，覆盖核酸制药全产业链；2）siRNA递送系统技术领先；3）siRNA 液相合成技术实现技术突破，相较于现有的固相合成技术，大大提高了产能；4）公司国际合作经验丰富，2012 年与QUARK 结为战略合作伙伴，共同推进以RNAi药物为主的临床研究。2017年与Ionis达成合作，获得了Ionis三个分别用于治疗代谢疾病和癌症的药物品种在中国的全部研发和商业化权利。2024年瑞博生物与勃林格殷格翰合作共同开发治疗肝病的小核酸创新疗法；5）同时也取得了资本的有力支持，截至目前公司共获得融资13.58亿元。 公司产品管线丰富，包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变、糖尿病、前列腺癌、青光眼等适应症的siRNA药物，共有8个产品进入临床试验阶段，其中进度最快的是治疗 NAION(非动脉炎性前部缺血性视神经病变)的RBD1007，于2015年12月获批国际多中心II/III期关键性临床试验，也是国内首个获批国际多中心临床试验的小核酸药物。目前全球已经完成1个临床I期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究（其中包括34例中国受试者），临床试验数据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的NAION亚组患者人群开展III期确证性临床研究。此外RBD4988、RBD4059、RBD1016也相继进入了II期临床阶段。 研发管线 3、圣诺医药 圣诺医药成立于2007年，由一批来自美国顶尖制药公司的优秀科学家和企业家组成。2021年，圣诺医药登陆港交所，成为“国内小核酸药物第一股”。 圣诺医药已开发出4个新型递送平台，包括多肽纳米颗粒（PNP）递送平台、新型 GalNac 递送平台和多肽-脂质纳米颗粒（PLNP）递送平台等，利用其特色平台进行小核酸药物研发。 该公司研发管线丰富，适应症涵盖肿瘤、纤维化疾病、医学美容、代谢疾病和传染病等，已有治疗实体肿瘤的siRNA药物管线进入临床中后期研发阶段。圣诺医药正推进优先产品管线及在美国就主要临床候选药物STP705及STP707连同STP122G开展五项siRNA临床试验，这两种药物均通过双靶点（TGF-β1和COX-2）小干扰核酸和专有的PNP导入系统来增强肝细胞和肿瘤细胞靶向性。 此外还有其非全资附属公司RNAimmune主导的mRNA疫苗项目RV-1730及RV-1770，已获得美国FDA的研究用新药申请批准。 研发管线 4、思合基因   思合基因（SicaGene）是一家聚焦新一代单链寡核酸（ASO）药物研发的生物技术公司。团队汇聚百济神州、Ionis等国际知名生物技术公司的资深专家，拥有丰富的寡核酸药物研发、临床和产业转化经验。 公司已自主开发SicaScreenTM序列高效筛选平台、SicaChemistryTM 核酸组合修饰平台、SicaDeliveryTM创新多组织递送系统等寡核酸药物开发领域的“卡脖子”技术。依托公司在反义寡核酸药物研发领域的原创研究基础，针对不同疾病，选择“上调”功能蛋白表达或“下调”疾病蛋白生成的ASO药物开发策略，可高效筛选成药靶点、降低开发难度和成本。 基于全球原创的ASO药物开发平台，思合基因聚焦肝脏、眼科及CNS三大领域，目前有10余条ASO药物管线在研，其中进展最快的抗病毒药物项目已经进入临床前阶段。 5、中美瑞康 中美瑞康（Ractigen Therapeutics）是一家立足于中国和面向全球市场的平台型新药研发公司，致力于开发突破性小核酸药物与疾病治疗方法。中美瑞康是全球少数同时掌握有肝内与肝外递送的小核酸药企之一，开发出了具有独立自主知识产权的SCAD™、LiCO™等多个具有国际领先水平的小核酸药物递送平台技术。 基于RNA激活技术和自主开发的Smart-TTC saRNA药物开发平台，公司建立了具有高度差异化的小核酸药物管线，包括9个项目，适应症涵盖神经退行性与神经肌肉疾病、肿瘤、代谢与血液系统疾病等，为诸多疾病领域中无法成药的靶点、无法治愈的疾病提供创新型治疗方案。 2024年5月，其自主研发的小激活RNA（saRNA）药物RAG-01获得美国FDA的快速通道认定，该药物用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌。此前，RAG-01用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床试验申请已获得FDA的许可，同时，RAG-01已在澳大利亚启动I期临床试验，目前已有3例受试者入组接受给药。同月，中美瑞康RAG-17注射液的新药临床试验（IND）申请获默示许可，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。 研发管线 6、施能康   施能康是一家专注于开发RNA靶向疗法的生物制药公司，由具有RNA疗法领域丰富经验的行业专家创立，在美国波士顿、中国苏州和北京设有办公室。施能康旨在打造世界一流的RNA靶向治疗公司，治疗通过常规疗法难以治愈的疾病。 施能康致力于新型小核酸药物研发与临床研究，具有靶向肝脏和肝外器官的创新性递送技术，在研管线涵盖心血管疾病、代谢性疾病、罕见病、中枢神经系统疾病等，有多个FIC管线产品。 2023年4月27日，公司旗下在研的首款小干扰RNA（siRNA）产品SNK396Ⅰ期临床试验已顺利完成首例受试者入组给药。根据公开数据，这是国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的针对某特定靶点的siRNA候选药物，施能康公司具有完整的自主知识产权。 7、靖因药业   靖因药业成立于2021年，由国际卓越的管理团队和全球知名医疗健康投资机构孵化。公司采取国际化的战略定位，汇聚中美两地在小核酸疗发领域的人才和资源的优势，建立了以美国为源头创新发现中心，中国为全球转化医学中心的布局。 利用其小核酸药物研发核心技术平台，公司开发了多个具有同类首创或同类最佳潜质的差异化全球竞争优势的产品管线。 4月1日，其新型抗凝小核酸药物SRSD107注射液中国1期临床试验顺利完成首例受试者给药。SRSD107也同步在澳大利亚开展1期临床，已完成前两个剂量组受试者的入组给药，目前进展顺利。去年11月siRNA药物SRSD101注射液国内获批临床，适应症为原发性高胆固醇血症。 8、圣因生物   圣因生物成立于2021年初，是一家致力于开发基于RNA干扰(RNAi)技术的新型小核酸药物的生物制药公司，在中国、美国均拥有研发中心。圣因生物已建立了具有自主知识产权的全球领先的核酸药物化学修饰和肝内肝外递送技术平台，更加高效地敲除致病基因。 圣因生物核心产品SGB-3403已在中国和澳大利亚进入临床试验阶段，正在稳步推进单剂量爬坡试验。SGB-3403是一种靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，采用了圣因生物的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。SGB-3403临床上拟开发用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。 同时，用于治疗补体相关疾病的siRNA药物SGB-9768于2月在新西兰获批开展1期临床试验，1款产品处于IND-enabling阶段，多款产品正处在药物筛选和临床前候选化合物确认阶段，适应症涵盖心血管及代谢疾病、免疫介导性疾病、神经系统疾病等领域。 9、昂拓生物   昂拓生物成立于2022年，由全球核酸药物领域科学家团队创立，已搭建突破性的创新核酸药物平台，并持续挖掘全新核酸类药物机理，覆盖多个治疗领域。该公司正在凭借创新的反义核酸技术（Antisense Technology），并利用RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）平台调节靶基因的表达，从而为肝脏、肝外器官疾病以及常见、罕见疾病的治疗提供机会。 4月8日，昂拓生物（Arnatar）宣布已于近期完成了超过5000万美元的A轮融资，用于加速该公司药物管线的深度布局，临床试验快速推进，以及中国公司的落地运营。 该公司在心血管疾病、脂肪肝、肾囊肿(ADPKD)、癌症以及阿拉吉尔综合症等适应症上布局了多条siRNA和ASO管线。其中，有2条管线属于BIC核酸药物，3条管线属于FIC核酸药物。进展最快的是 siRNA 核酸药物，预计明年开始首个IND准备工作。如果顺利的话，预计明年后半年至少有一条管线进入临床研究。 11、百奥迈科   立足于强大的海归专家优势，百奥迈科以原始创新为主，辅以引进-吸收-再创新，形成药物研发企业核心竞争力，通过短、中、长线产品组合及技术转让等盈利模式，将核心小核酸药物推向市场。 百奥迈科拥有肝炎、肝癌、老年黄斑变性、皮肤高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宫颈癌等8个品系的小核酸药物在研，目前均处于临床前期阶段。 12、维亚臻生物    维亚臻成立于2022年，并与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立战略合作关系。公司现有管线在同类竞品中处于领先位置，其靶点具有明确的基因组学及生物学证据支持，使用Arrowhead已经验证的递送及化学修饰技术平台。公司采用中美协同的临床开发及注册策略，有助于加速产品上市。 目前公司产品管线拥有三款处于临床研发阶段、针对心血管及代谢领域的小核酸(siRNA)药物。此外，公司拥有自主研发能力，将在肝内及肝外递送技术、以及更广阔的治疗领域进行探索。 2024年4月，其在研1类新药VSA006注射液在温州医科大学附属第一医院顺利完成II期临床试验首例患者给药。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验（CTR20233245），旨在中国成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中评价VSA006的有效性和安全性。 13、海昶生物    浙江海昶生物医药技术有限公司位于杭州医药港，是一家以创新技术驱动，全球业务布局的国家高新技术企业。公司紧紧围绕“分享、进取、求真、务实”的核心价值观，以纳米递送技术开发和产业化为核心，专注于小核酸药物、mRNA疫苗等核酸创新药及高端复杂注射剂的开发。目前，公司有四个小核酸在研项目，产品管线覆盖抗肿瘤、镇痛和抗感染领域。 HC0201是由海昶生物研发的靶向AKT-1的不含递送系统的ASO药物，用于治疗原发性肾癌（RCC），目前进入临床II期试验阶段。2024年4月24日，海昶生物自主研发的创新型小核酸药物HC0301(别名“WGI-0301”)获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批准。此前，该药物已于2024年2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的II期临床试验默许，显示出其在国际舞台上的竞争力与潜力。 研发管线 14、腾盛博药    腾盛博药专注于感染性疾病和中枢神经系统疾病，正在推进涵盖多种独特候选药物的产品管线，并通过领先的项目开发针对乙型肝炎病毒（HBV）感染的新型功能性治愈方案，和针对产后抑郁症（PPD）以及重度抑郁症（MDD）的首创治疗方案。 2024年5月，腾盛博药在研的HBV靶向小干扰核糖核酸（siRNA）BRII-835（elebsiran）纳入突破性治疗品种。BRII-835（elebsiran）是一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA研究性药物，具有对HBV和HDV直接抗病毒活性和诱导有效免疫应答的潜力。腾盛博药于2020年从Vir Biotechnology, Inc.（“Vir”）获得了在大中华地区开发和商业化BRII-835（elebsiran）的专有权。 除了腾盛博药目前进行的多个临床项目外，其合作伙伴Vir也将在今年下半年获得多个临床试验的数据，特别是BRII-835联合BRII-877，加或不加PEG-IFNα 的三联疗法给药48周治疗结束时的数据结果。 15、浩博医药   浩博医药（AusperBio）成立于2019年8月，是一家在中国和美国同步运作的临床阶段的创新药研发公司，致力于研发First-in-class和Best-in-class自主创新的靶向递送小核酸药物。浩博医药拥有自主知识产权的Med-Oligo™ ASO 专利技术平台，关注于HBV慢性乙肝功能性治愈和针对肝脏疾病高效靶向治疗，并正在扩展对肝脏以外新靶点的巨大潜力。 目前，浩博医药的三大创新管线乙肝治愈小核酸药物平台、乙肝治疗性疫苗平台、合作开发的鼻喷抗体平台都已经进入了临床试验申报阶段。靶向所有乙肝病毒RNA的反义寡核苷酸（ASO）疗法AHB-137已于去年在中美新三地获批临床，并完成了Ⅰ期临床试验首次人体给药。 总结 随着国内核酸药物技术的不断开发和企业的不断成熟，我国的小核酸药物行业也将迎来快速发展期。预计到2030年我国小核酸药物市场也将达到100亿元。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。预计2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。 参考资料： [1]各公司官网 [2]公开资料 [3]弗若斯特沙利文报告 版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿 ，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

1月7日，舶望制药宣布，已与诺华就RNAi疗法达成两项交易潜在总价值高达41.65亿美元的独家许可合作协议。1月3日，瑞博生物及瑞博国际研发中心宣布与勃林格殷格翰达成合作协议，宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法，潜在总交易金额超过20亿美元。2024年刚开年，国产小核酸药物就迎来两起重磅出海交易，借此机会，我们梳理了国内30家小核酸企业。   01  小核酸药物市场规模小核酸药物（寡核酸药物，oligonucleotide）指长度小于30nt的寡核苷酸序列，可通过与靶分子的RNA结合，通过调控翻译，从而达到治疗疾病的效果。根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，小核酸药物类型主要分为5种，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（microRNA或miRNA）、适配体（Aptamer）和CpG寡核苷酸（CpG oligonucleotides）。ASO和siRNA是目前研究最多的小核酸药物类型。从市场规模来看，据沙利文统计，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1 亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%，预计2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。相比之下，我国小核酸药物市场起步较晚，仍处于发展的早期阶段，尚无国产小核酸药物获批上市，但国内患者人群基数大，未满足的临床需求较多，因此，随着国内核酸药物技术的不断开发和企业的不断成熟，我国的小核酸药物行业也将迎来快速发展期。预计到2030年我国小核酸药物市场也将达到100亿元[1]。  02  国内小核酸初创公司风起云涌正是看中这一巨大的市场前景，国内成立了很多小核酸药物公司，主要分布在长三角和珠三角地区，据全网统计梳理，我们整理出30家在研小核酸企业，如有疏漏，敬请补充。图1. 国内小核酸企业的概况瑞博生物和圣诺医药是最早成立的一批小核酸企业，都成立于2007年，分别分布在苏州和广州。圣诺医药已于2021年12月30日在港交所上市，成为国内RNA疗法第一股。早期小核酸药物因为易被核酸酶降解、肾清除率高，脱靶效应明显等缺点而导致开发难，直至LNP、GalNac递送系统和化学修饰等技术出现，小核酸药物领域再次迎来蓬勃发展，全球获批上市的小核酸药物中80%都是在2016年后获批上市。正是随着这些技术的突破和新型小核酸药物的上市给了投资者很大的信心，这才迎来国内小核酸初创公司成立的井喷期，2021年国内小核酸公司成立达到10家，包括艾码生物、赫吉亚、思合基因、舶望制药、圣因生物、星曜坤泽、微哲默理、欧利生物、科镁联和大睿生物。由于RNA干扰（RNAi）药物的作用时间更持久，安全性也更高。国内小核酸企业更倾向于布局RNA干扰药物而不是ASO药物，如维亚臻生物、瑞博生物、圣诺医药、腾盛博药、舶望制药和圣因生物等。  03  国产在研代表性小核酸药物据不完全统计，截止目前，全球已有17款小核酸药物获批上市（包括已退市的），大多数来源于Ionis、Alnylam和Sarepta三家公司，由于技术壁垒，国产小核酸药物起步较晚，尚无国产小核酸药物获批上市，但随着化学修饰和递送技术的突破，国产小核酸药物也处于蓬勃发展中（图2）。          图2. 部分在研国产小核酸药物代表性药物①VSA001（维亚臻生物）VSA001是由维亚臻生物研发的靶向载脂蛋白C-Ⅲ（APOC3）mRNA的siRNA药物，主要用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）和严重的高甘油三酯血症（HTG）。FCS是一种罕见的遗传性疾病，由脂蛋白脂肪酶（LPL）功能受损引起，而APOC3能够抑制LPL，调节血浆血清甘油三酯（TG）水平，是TG的关键调节因子，主要在肝脏中合成。因此通过siRNA药物降低APOC3蛋白表达，增强LPL功能，可治疗FCS疾病。此外，患有FCS的患者可能出现严重的高甘油三酯血症（HTG）和TG诱发的胰腺炎风险升高。所以维亚臻生物也在临床上开展全球多中心VSA001治疗严重高甘油三酯血症试验，围绕血脂异常主要布局两项适应症：分别是sHTG（重度高甘油三酯血症）和ASCVD CVOT（混合性血脂异常）。VSA001在中国成人FCS患者中开展的3期临床试验已于2023年7月份完成首例患者给药，目前该试验正在顺利进行中。随后2023年9月18日，VSA001被CDE纳入突破性治疗药物品种名单，其研发和审评速度会进一步加快，有望成为首个针对FCS的有效获批药物。维亚臻生物是一家成立于2022年的的小核酸药物疗法公司，并与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立战略合作关系。除了VSA001，维亚臻生物还有治疗纯合子型家族性高胆固醇血症的VSA003和治疗非酒精性脂肪肝炎的VSA006，其中VSA006 于2023年9月份获 CDE 临床试验默示许可（图3）。图3. 维亚臻生物的研发管线（官网）②RBD1007（瑞博生物）RBD1007是由瑞博生物研发的一种靶向Caspases 2视神经保护的siRNA药物，通过RNAi抑制靶基因的表达，阻止视网膜神经节细胞（RGC）凋亡和继发的神经轴突退化，从而防止视力和视野进一步恶化，达到保护视力的治疗效果。瑞博生物成立于2007年，是一家专注于小核酸创新技术和小核酸药物研究开发的公司。瑞博拥有自主研发的高效长效小核酸药物递送技术RIBO-GalSTAR®肝靶向递送技术，通过自主创新和国际合作打造了丰富的小核酸药物研发品种管线，涉及的疾病领域包括感染性疾病，代谢类疾病，血液系统疾病，罕见病和眼科疾病等（图4）。RBD1007是其研发管线中进展最快的，目前已处于临床三期阶段。  图4. 瑞博生物产品管线（官网）RBD1007首个开发的临床适应症为尚无临床标准治疗的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），RBD1007有望成为 First-In-Class的视神经保护药物[2]。目前全球已经完成1个临床I期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究（其中包括34例中国受试者），临床试验数据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的NAION亚组患者人群开展III期确证性临床研究。③RBD1016（瑞博生物）RBD1016注射液是由瑞博生物采用N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)递送技术开发的靶向乙型肝炎病毒（HBV）siRNA药物，用于治疗慢性乙型肝炎。2023年EASL会议上瑞博生物公布RBD1016最新研究数据：0.3 mg/kg单剂量组第12周血清HBsAg平均下降幅度最大为0.48 log10 IU/mL，1 mg/kg单剂量组第12周平均下降0.75 log10 IU/mL，3 mg/kg单剂量组第16周平均下降 0.97 log10 IU/mL，3 mg/kg多剂量组第12周平均下降1.26 log10 IU/mL，安慰剂组为 0.00 log10 IU/mL（图5）。HBsAg 的这些下降在第 24 周保持稳定。所有服用1或 3 mg/kg RBD1016的参与者的 HBsAg 至少下降了半个对数[3]。 图5. HBsAg的水平变化HBV RNA的平均下降在3 mg/kg单剂量组和多剂量组中最大。在第6周和第12周，多剂量组接受3 mg/kg 治疗的患者的HBV RNA平均下降幅度最高，为 1.28 log10 copies/mL。乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）的平均降幅最大，因为它反映了共价闭合的环状DNA（cccDNA）[3]，出现在3mg/kg多剂量组（第12周时为0.62 log10 IU/mL）（图6）。图6. HBV RNA和HBcrAg水平变化④RBD4988（瑞博生物）RBD4988由Ionis开发靶向作用于于胰高血糖素受体（GCGR）mRNA 的ASO药物，通过双重作用机制发挥降糖作用，即在降低肝葡萄糖生成量的同时，又可升高GLP-1产生胰腺保护功能。瑞博生物于2017年获得大中华区开发和商业化权益，2022年2月份，瑞博生物宣布RBD4988注射液的两项II期临床试验按计划顺利完成。研究结果显示：RBD4988治疗组较安慰剂组可显著降低HbA1c水平，达到主要研究终点，且不增加低血糖事件和严重低血糖事件发生率。特别是在二甲双胍作为背景用药的基础上，该药品显示了更强的具有临床意义的降HbA1c能力。PK 特征与该药物前期临床试验相似，除在某些受试者上观察到可逆轻度肝酶升高现象外，药物安全性和耐受性良好[4]。⑤BW-20507（舶望制药）BW-20507是舶望制药自主研发的一种靶向HBV的siRNA药物，目前正在中国香港、澳大利亚和泰国进行I/II期临床，以评估在健康受试者及慢乙肝患者中的安全性、耐受性、药代特征及疗效。舶望制药成立于2021年4月，专注于siRNA药物的开发，如开头所述，舶望制药成立不足三年就受到诺华的青睐，抛下了总交易额高达40多亿美元的橄榄枝。舶望制药开发了行业领先的具有卓越活性、持续时间和安全性的RNAi分子RNAi平台技术RADS，在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝脏外递送技术、寡聚核酸合成、CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有多年专业经验，公司成立后完成多轮融资，累计金额高达7.3亿人民币。凭借超强的技术和专业的团队，舶望制药已经围绕心血管疾病、罕见病、病毒感染、代谢疾病和中枢神经系统疾病建立了20多条管线，公司已推进多个项目进入临床，如用于治疗心血管疾病的BW-01、BW-02、BW-05，用于治疗罕见病靶向PKK以及治疗乙型肝炎的小核酸药物（图7）。图7. 舶望制药研发管线（官网）⑥BRII-835（腾盛博药）乙型肝炎仍然是全世界死亡和发病的主要原因。全民儿童期免疫接种计划非常成功，但许多成年人仍然没有得到保护或没有得到最佳保护。BRII-835是Vir Biotechnology与Alnylam Pharmaceuticals合作开发的皮下注射靶向HBV的siRNA药物，有望刺激有效免疫应答，具有直接抗HBV病毒的活性。腾盛博药于2020年从Vir获得了BRII-835的大中华地区开发和商业化权益，目前处于临床II期开发阶段。2023年2月份，腾盛博药宣布了一项2期研究的中期结果，研究发现，BRII-835与BRII-179（基于重组蛋白质的新型HBV免疫治疗候选药物）联合疗法安全且耐受性良好，与单独使用BRII-835或BRII-179相比，联合疗法诱导了更强的抗HBsAg抗体应答，并改善了HBsAg特异性T细胞应答（图8）[5]。 图8. BRII-835与BRII-179联合治疗效果更好除此之外，腾盛博药还有很多研发管线，包括治疗乙型肝炎的BRII-179、BRII-837以及用于产后抑郁症的BRII-296等（图9）。 图9. 腾盛博药的研发管线（官网）⑦STP705（圣诺医药）STP705是由圣诺医药研发的一种siRNA（小干扰核酸）疗法，是由两个siRNA寡核苷酸组成的TGF-β1/COX-2双靶点抑制剂。圣诺医药开发了两种给药形式，包括瘤内给药（PNP-IT）和皮内给药（PNP-ID）两种形式，瘤内给药形式用来治疗鳞状细胞原位癌、面部鳞状细胞原位癌、基底细胞癌、肝癌（篮式）包括胆管癌、肝细胞癌、肝转移癌等，皮内给药形式用于治疗疤痕疙瘩无疤愈合、增生性瘢痕（HTS）和脂肪塑形等。2022年8月份，圣诺医药宣布STP705在治疗皮肤基底细胞癌（BCC ）的Ⅱ期临床试验中，接受180μg剂量给药的队列实现100%完全清除（CR），表明该疗法具有良好的可行性。2022年12月份，圣诺医药公布正在进行的STP705用于治疗原位鳞状细胞皮肤癌(isSCC)的Ⅱb期第一阶段的中期临床数据。该中期数据结果显示，在32名使用STP705疗法的患者中，大多数(78%)到达了主要终点（肿瘤细胞完全组织学清除）。三组队列中，最优效果组实现了89%到达主要终点[6]。2023年6月5日，圣诺医药公布STP705用于成人腹部减脂医学美容治疗的I期临床试验中期数据。此项I期临床试验初步数据显示，STP705减少多余脂肪具有安全性且疗效显著[7]。图10. 圣诺医药产品管线（官网）⑧RBD7022（瑞博生物）RBD7022（SR043）是由瑞博生物基于具有自主知识产权的RIBO-GalSTARTM平台研发的靶向PCSK9的siRNA药物，也是国内首款进入临床的PCSK9 siRNA药物，于2022年9月19日被NMPA批准在中国开展首次人体临床试验，用于治疗高血脂症。PCSK9可与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合将其转运至溶酶体，降解LDLR，从而使血浆中的 LDL-C水平因受体缺乏无法降解，导致血浆LDL-C水平升高，抑制PCSK9的功能可以降低血浆LDL-C水平，因此PCSK9成为新一代降脂明星靶点。截止目前，全球共有4款获批上市的抗PCSK9药物，其中诺华的Leqvio是唯一一款获批的siRNA疗法。相对于PCSK9单抗，Leqvio减少了给药频率，将给药间隔延长至半年，优于现有的单抗药物，Leqvio自2021年12月被FDA批准以来销售额急剧上升，2023年前九个月Leqvio销量额已达到2.32亿美元，放量增长（图11）[8]，由此可见siRNA药物治疗高血脂症也有很大的市场。图11. Leqvio的销售额（官网）2023年12月15日，瑞博生物宣布与齐鲁制药签订总额超过7亿元人民币的技术许可协议，将RBD7022在大中华区（中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化权利授权许可给齐鲁制药。RBD7022目前处于I期临床阶段，旨在评价皮下注射RBD7022在低密度脂蛋白胆固醇正常或升高的受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步药效学特征，目前正在招募中。⑨HC0201和HC0301（海昶生物）HC0201是由海昶生物研发的靶向AKT-1的不含递送系统的ASO药物，用于治疗原发性肾癌（RCC）。AKT-1属于AKT丝氨酸/苏氨酸激酶家族，AKT-1的异常与癌细胞的生长和增殖以及抗癌剂发生抗药性相关，而 HC0201 对抑制 AKT-1 表达具有高度的选择性。HC0201原来的给药方式需连续滴注14天，经给药系统改良后一周只需注射一次。另外，随着RCC治疗方案的不断改进，海昶生物已着手开发HC0201最优药物组合治疗方案，以提高疗效。此外，海昶生物利用QTsome™平台对HC0201针对肝癌进行了纳米脂质体优化，形成了抗原发性肝癌药物HC0301，两者为同一核酸API Mychexin。 2023年10月份，HC0301获得了FDA孤儿药资格认定(ODD)，用于晚期肝细胞癌适应症，HC0301目前正在美国进行Ⅰ期晚期实体瘤的剂量爬坡临床研究(NCT05267899)，已经接近尾声，并且显示出非常好的安全性和疗效。 图12. 海昶生物产品管线（官网）小核酸药物的市场规模前景可观，国内的企业虽处于起步阶段，随着技术的突破，未来必将迎来更多国产小核酸药物。参考文献1.小核酸药物行业图谱（科创金融研究中心）2. RBD1016, an siRNA, Lowers HBsAg for 24 Weeks in Phase 1 Placebo Trial3. 瑞博生物顺利完成针对2型糖尿病的反义核酸药物的两项II期临床试验4.Preliminary Safety and Efficacy of the Combination Therapy of BRII-835(VIR-2218) and BRII-179(VBI-2601) Treating Chronic HBV Infection5. Sirnaomics 宣布STP705用于治疗成人原位鳞状细胞皮肤癌的Ⅱb期临床试验获得积极中期数据6. Sirnaomics公布STP705用于成人腹部减脂医学美容治疗的 I期临床试验中期数据 | 圣诺医药   7.Q3 2023 Results Investor presentation-Novartis识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。