Hangzhou Bolin Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

▎药明康德内容团队报道 随着今年的诺贝尔生理学或医学奖花落微小RNA（microRNA）领域，RNA疗法以及其蕴含的疾病治疗潜力再次引起广泛关注。事实上，核酸类药物已经成为当下新药开发的重要组成部分，小干扰核酸（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、mRNA药物等药物类型”百花齐放“，在不同疾病的治疗中接连取得突破。 在中国，核酸类药物也进展颇多。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，今年以来，至少有13款核酸类创新药首次在中国获批IND，针对的疾病领域涵盖了罕见病、心血管疾病、感染性疾病、癌前病变等类型。通过梳理，其中大部分药物来自近几年新成立的临床阶段创新药公司。本文将根据公开资料梳理这些产品的公开信息。 大睿生物：RN0191注射液 作用机制：靶向PCSK9的siRNA RN0191注射液为大睿生物首款自主研发的siRNA产品，为一款针对PCSK9靶点的双链小干扰RNA（siRNA）。该产品于今年1月在中国获批IND，拟开发用于治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症以及动脉粥样硬化性心血管疾病，以降低心血管事件发生的风险。临床前研究显示，该产品具有强效且持久的药理活性和良好的安全性，有望每年仅需两针即可显著持续降低血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 大睿生物是一家核酸创新药平台公司，专注于代谢性疾病和中枢神经退行性疾病的治疗。今年7月，该公司还宣布完成了A+轮3500万美元融资。今年7月，该公司第二款siRNA管线项目RN0361（靶向APOC3）也已经在澳大利亚获批临床。 先衍生物：A24110He注射液 作用机制：靶向ANGPTL4的ASO药物 A24110He注射液是由Lipigon Pharmaceuticals开发的靶向ANGPTL4的ASO药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发治疗严重高甘油三酯血症。先衍生物拥有该品种在大中华区的权益，并将与Lipigon公司共同推进临床开发。ANGPTL4是一种在脂肪组织中高度表达的蛋白，也是近年来取得研究突破的可应用于降脂治疗的全新药物靶点。A24110He注射液旨在长效降低甘油三酯的同时改善胰岛素抵抗，用于治疗血脂异常，尤其是严重高甘油三酯血症患者。 靖因药业：SRSD107注射液 作用机制：长效抗凝siRNA药物 SRSD107注射液是一款双链小干扰核酸（siRNA）药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发用于预防或治疗动静脉血栓。该产品可通过特异性肝靶向凝血因子XI（FXI）mRNA，抑制FXI的蛋白表达，阻断内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝血/抗血栓的作用。临床前研究数据显示，单次皮下注射SRSD107可实现几乎100%敲低FXI表达的效果，且持续时间达半年之久，同时未见出血。靖因药业成立于2021年，聚焦新一代核酸创新疗法在心血管疾病领域的开发。2023年10月，该公司宣布完成了6000万美元B轮融资。 吉盛澳玛生物、君实生物：IAMA-001鼻用喷雾剂 作用机制：小核酸免疫调节剂 IAMA-001鼻用喷雾剂是一款小核酸免疫调节剂，拟开发用于治疗季节性过敏性鼻炎。该产品于今年3月在中国获批IND。今年9月，君实生物控股子公司君拓生物与吉盛澳玛生物签署协议，获得在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研发、生产、商业化等以及以其他任何方式利用IAMA-001小核酸免疫调节剂鼻用喷雾剂型药物的独占许可权利。该项合作的总金额约15亿元，包括4000万元人民币首付款。 再生元：cemdisiran注射液 作用机制：靶向C5补体的siRNA药物 今年3月，再生元（Regeneron）申报的cemdisiran注射液与pozelimab注射液的联合疗法在中国获批临床，用于治疗伴有活动性体征和溶血迹象的阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）成年男性和女性患者。Cemdisiran是一种皮下注射、靶向C5补体的siRNA药物，pozelimab是一款新一代C5补体抗体疗法。再生元正在开发C5抑制剂“抗体+siRNA”组合疗法来治疗补体介导的疾病。该组合疗法的优势在于能够在较低剂量下达到完全、持续的C5抑制，减少给药频率，并且皮下给药方便临床应用。 瑞宏迪医药：注射用RGL-2102 作用机制：mRNA替代疗法药物 RGL-2102是瑞宏迪医药首款mRNA蛋白替代疗法药物，于今年4月在中国获批IND，适应症为下肢缺血性疾病。这是一款由脂质体 (LNP) 包载的mRNA，给药后可在体内翻译得到目的人源蛋白，有望促进下肢缺血性疾病患者缺血下肢血管新生，建立侧枝循环，改善缺血区域的血流灌注。瑞宏迪医药是恒瑞医药的子公司，成立于2021年8月，是一家专注于AAV基因治疗、mRNA及细胞治疗药物开发的生物医药公司。今年10月，该公司的AAV双基因疗法1类新药也在中国获批临床，拟开发治疗帕金森病。 舶临医药：BW-20507注射液 作用机制：靶向HBV的siRNA药物 舶临医药为舶望制药子公司，该公司申报的BW-20507注射液于今年5月在中国获批IND，拟开发治疗慢性乙型肝炎病毒感染。舶望制药是一家处于临床阶段的生物技术公司，成立于2021年，致力于开发新一代siRNA药物。公开资料显示，BW-20507是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物，该产品目前已经在中国启动1期临床研究。 中美瑞康：RAG-17注射液 作用机制：靶向SOD1的siRNA药物 中美瑞康研发的RAG-17注射液于今年5月在中国获批IND，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）。中美瑞康成立于2017年，致力于开发创新小核酸药物与疾病治疗方法。RAG-17是该公司在研的一款以SOD1为靶基因的双链siRNA药物，通过降低SOD1基因表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。RAG-17采用了中美瑞康自主开发的递送平台，以实现中枢神经系统的高效递送。该产品治疗“渐冻症”已经获得FDA授予的孤儿药资格。 艾码生物：ER2001注射液 作用机制：siRNA疗法 艾码生物研发的ER2001注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗早期显性亨廷顿舞蹈病。艾码生物主要专注于中枢神经系统疾病、感染和肿瘤等领域的合成生物学自组装外泌体核酸类药物的开发。ER2001注射液是该公司体内自组装外泌体递送（IVSAED）技术平台的首个产品，其通过利用人体或动物体的自身器官组织作为生物反应器，在体内被“加工”成为活性形式的siRNA，并组装进入“生物反应器”同步产生的中枢神经系统靶向的内源外泌体中，经外泌体分泌“运输”到神经元细胞，降解其中突变亨廷顿蛋白（mHTT）的mRNA，从而产生药效。该产品治疗亨廷顿舞蹈症已经获得FDA授予的孤儿药资格。 圣因生物：SGB-9768注射液 作用机制：靶向补体C3蛋白的RNAi药物 圣因生物1类新药SGB-9768注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗补体介导的肾脏疾病，包括成人IgA肾病、C3肾小球病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎患者。根据圣因生物公开资料，这是一款靶向补体C3蛋白的RNAi药物，采用了创新技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏C3的合成。该产品可实现每3个月或6个月给药一次的频率，具有治疗频率较低、患者依从性好、药效持久的优势。 圣因生物、信达生物：SGB-3908注射液 作用机制：靶向AGT的siRNA药物 圣因生物申报的1类新药SGB-3908注射液于今年7月在中国获批IND，拟用于治疗原发性高血压。公开资料显示，这是圣因生物与信达生物共同开发的用于治疗高血压siRNA药物，其旨在针对高血压的治疗瓶颈，直接降低AGT的表达，具有药物作用效果持久、安全性好、患者依从性高等差异化优势，有望为患者带来更好的治疗选择和长期获益。 圣因生物成立于2021年，致力于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型小核酸药物。去年12月，圣因生物宣布完成由腾讯投资、元生创投领投的超8000万美元（近6亿元人民币）的A+轮融资，引起行业的高度关注。 吉迈生物：LY01620 作用机制：HPV mRNA治疗性疫苗 绿叶制药控股子公司吉迈生物自主研发的人乳头瘤病毒（HPV）mRNA治疗性疫苗LY01620于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。LY01620利用mRNA表达HPV特异性抗原E6/E7，通过诱导机体产生特异性T细胞免疫清除HPV感染的宫颈上皮细胞，阻断癌变过程并使宫颈上皮细胞恢复正常。该产品有望应用于HPV感染后的不同病程阶段。 吉迈生物是绿叶制药旗下专注于小分子化学药物脂质纳米递送和核酸药物递送的研发型公司，产品管线覆盖肿瘤治疗药物、镇痛药物、mRNA疫苗、新型佐剂、核酸药物等领域。 炫景生物：RG002C0106注射液 作用机制：靶向补体因子C3的siRNA药物 炫景生物研发的小干扰核酸（siRNA）1类创新药RG002C0106注射液于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。这是一款针对补体因子C3靶点开发的siRNA药物，也是炫景生物首个进入临床试验阶段的管线。炫景生物成立于2022年，专注于创新小核酸药物的研发和产业化。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 22，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各家公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

一个新药IP能否成功，其最关键的因素无外乎两点，商业化与成药性。  以ADC为例，一方面截至目前全球（中美欧日）已有17款新药获批上市，另一方面Enhertu年销售额突破20亿美元，无论是成药性还是商业化均满足了相关条件，是新药领域成功的显著代表。  但同时，近年来迅速发展的“小核酸”领域，其IP成功的前提条件也已完备。  一方面，小核酸三巨头（ionis、alnylam与sarepta）负责解决小核酸成药性问题，利用偶联物、脂质纳米颗粒和生物材料解决了双链siRNA分子大，带电荷高，易生物降解等一个又一个局限性；  另一方面，诺华则率领MNC验证小核酸药物的商业化逻辑，上市产品销量与日俱增，2024年上半年业绩中，siRNA长效降脂针Leqvio的销量同比增速达137%，是在售药品中的增长之最。  很明显，小核酸领域已初具当初ADC爆发前的底层逻辑，有望成为继ADC之后的又一高景气前沿领域。 优势明显 资本推动国内小核酸领域爆发  所谓小核酸疗法，是基于中心法则，在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的创新疗法，目前较为成熟的技术主要有ASO、RNAi两类。目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。 图注：核酸药物分类，图片来源：中信证券 现阶段，小核酸药物已在临床中初步展现出治愈疾病、替代现有疗法和填补空白适应症的能力，相继出现Leqvio 和Spinraza 等重磅品种。与现有疗法相比，小核酸疗法的优势主要体现在以下几点：  研发周期短：由于作用目标绕开了蛋白质翻译环节，原则上无需考虑蛋白质的复杂机构，只需要针对致病基因序列或者关键转录环节进行RNA片段设计，靶点筛选迅速，研发速度快。  治疗范围大：虽说小核酸药物的适应症大多集中在DMD等基因层面罕见病上，但理论上由于小核酸的成药性不受限于蛋白质，理论上可以适用于任何拥有mRNA的序列信息的遗传疾病和其他难治疾病。 效果持久：由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此药物的使用频率大幅下降，部分新药甚至能做到半年一次，这对于多数慢性病而言，无疑是提供了巨大的临床价值。  安全性高：小核酸药物给药剂量小、频率低，是天然存在的生物过程，可被生物降解，细胞毒性和免疫原性低，在mRNA层面进行干预，对基因组无影响。  耐药抗性高：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。  而也正是因为上述核心优势，小核酸领域理想中能给医药领域带来的意义也越来越被重视，整体情况与早几年的抗体药物非常类似，就现阶段而言，国内小核酸领域无论是BD交易，还是融资领域的表现均极为亮眼。  就BD交易领域而言，仅2024年初，国内就有瑞博生物与舶望制药分别于德国勃林格殷格翰与诺华达成合作协议，目标直指小核酸创新疗法，交易金额达数十亿美元。 2024年小核酸领域融资详情（截止9月13日，点击查看大图） 数据来源：公开数据整理、药智数据 而在国内融资领域，截止目前，小核酸领域已出现了23起融资事件，融资金额总额近30亿元。其中，促成融资的主要因素除各biotech企业的创新技术平台外，上下游的原料药、CDMO、AI企业也在积极入局。 技术助力 国内企业跳跃式布局 回想当初Alnylam创立的那个年代，有魄力创立一家RNAi企业无外乎在70年代末或80年代初创办一家单克隆抗体治疗公司，是充满冒险的举动。  但如今，经过小核酸三剑客对路径的充分探索之后，领域内血液稳定性不佳、主动靶向性差、细胞内吞能力差等局限性，通过修饰与递送方面的技术革新已得到较好地解决，相关药物开发成功率骤升，截止目前已有多款新药上市，且收入稳步上升。 类型 药品名称 公司 2023年销售额（美元） 增速 ASO Spinraza lonis &Biogen 17.41 -3% Eteplirsen Sarepta 5.41 6% Golodirsen Sarepta 1.3 11% Viltepso Nippon Shinyalku 1.3 / Tegsedi lonis 0.3 16% Waylivra Qalsody lonis &Biogen 0.1 / Nedosiran 诺和诺德 / / eplontersen 阿斯利康&lonis / / siRNA Amvuttra Alnylam 5.6 494% Leqvio Alnylam &诺华 3.55 217% Onpattro Alnylam 3.55 -36% Casimersen Sarepta 2.7 28% Givlaari Alnylam 2.2 27% Oxlumo Alnylam 1.1 57% 核酸适配体 lzervay 安斯泰来 0.78 -3% 数据来源：公开数据整理 小核酸产业发展至今，其整体构成已初步完备，成员主要可以分为三种不同类型，其一是作为领域中流砥柱的头部biotech企业，其二是作为市场化主要推动力的MNC企业，其三则是进度追赶迅速的biotech后继者。 而对于国内小核酸产业而言，现阶段绝大多数biotech企业尚只是扮演“追赶者”角色，在源头技术创新领域与海外头部Biotech企业仍有较大差距。不过，在新药适应症布局上，国内企业却在开拓者的研究基础上，前瞻性地跳过了罕见病研发阶段，转而考虑病患基础更大、受众群体更广泛、临床需求更明确、未来趋势更明显的慢病领域发展。 对比海内外小核酸的适应症布局，除两者均作为重点发展的肿瘤领域外，国内对遗传性罕见病的布局不同于海外，进入临床阶段的管线占比仅7.8%，眼科等感觉器官的占比也比较类似，总体上，国内小核酸领域在代谢、感染与心血管等慢病领域的适应症研究比例则远高于海外。 企业 代表管线 专注领域 靶点 适应症 临床阶段 圣诺生物 STP-702 siRNA PA protein;M1 protein 流感病毒感染 注册申请 STP-122G siRNA Factor XI 血栓 临床I期 STP707 siRNA PTGS2;TGFB1 实体瘤 临床I期 科特拉尼 siRNA PTGS2;TGFB1 皮肤鳞状细胞癌;肝细胞癌 临床II期 舶望制药 BW-01 siRNA PA protein;M1 protein 心血管疾病;重度高甘油三酯血症 临床Ⅱ期 BW-03 siRNA PA protein;M1 protein 慢性乙肝 临床Ⅰ期 瑞博生物 考多西兰 cosdosiran siRNA CASP2 视神经病变;闭角型青光眼 临床Ⅲ期 RBD-4059 siRNA Factor XI 冠状动脉疾病;血栓栓塞;栓塞和血栓形成 临床Ⅱ期 RBD5044 siRNA ApoC-III 高脂血症 临床Ⅰ期 IONIS-GCGRRx ASO GCGR 2型糖尿病 临床Ⅱ期 天龙药业 YKYY-015 核酸偶联药物;siRNA PCSK9;ASGPR 原发性高胆固醇血症;混合型高脂血症 临床申请 CT102 ASO IGF1R 肝细胞癌;肝癌 临床Ⅱ期 君实生物+润佳医药 RP-910 siRNA PCSK9 心血管疾病;血脂异常 临床Ⅰ期 JS401 siRNA ANGPTL3 高脂血症 临床Ⅰ期 维亚臻生物 VSA-001 siRNA ApoC-III 脂蛋白脂肪酶缺乏症;重度高甘油三酯血症 临床Ⅲ期 VSA-003 siRNA ANGPTL3 原发性高胆固醇血症;混合型血脂异常;纯合子型家族性高胆固醇血症 临床Ⅰ期 VSA-006 siRNA HSD17B13 非酒精性脂肪性肝炎 临床Ⅱ期 海昶生物 HC-0201 ASO AKT1 肾细胞癌;胰腺癌;原发性肾细胞癌 临床Ⅱ期 HC-0301 ASO AKT1 肝癌;原发性肝癌 临床Ⅱ期 腾盛博药 VIR-2218 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 丁型肝炎病毒感染;肝炎;慢性乙肝;乙型肝炎病毒感染 临床Ⅱ期 恒瑞医药 hrs-5635 siRNA - 乙肝 临床Ⅱ期 信达生物 SGB-3908 siRNA AGT 原发性高血压;高血压 临床Ⅰ期 舶临医药 BW-00112 siRNA - 混合型血脂异常;血脂异常;重度高甘油三酯血症 临床Ⅱ期 正大天晴 TQA-3038 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 慢性乙肝;乙型肝炎 临床Ⅱ期 中天生物+合一生技 SNS812 siRNA SARS-CoV-2 SARS-CoV-2感染;2019冠状病毒病 临床Ⅱ期 圣因生物 SGB-3403 siRNA PCSK9 杂合子型家族性高胆固醇血症;高脂血症;低密度脂蛋白胆固醇;高胆固醇血症;动脉粥样硬化性心血管疾病 临床Ⅰ期 星曜坤泽生物 HT-101 核酸偶联药物;siRNA HBsAg 慢性乙肝 临床Ⅰ期 中美瑞康 RAG-17 核酸偶联药物;siRNA SOD1 SOD1基因突变肌萎缩侧索硬化症;肌萎缩侧索硬化 临床Ⅰ期 艾码生物 ER-2001 siRNA HTT 亨廷顿舞蹈症 临床Ⅰ期 靖因药业 SRSD-101 siRNA PCSK9 原发性高胆固醇血症;高低密度脂蛋白胆固醇血症 临床Ⅰ期 炫景瑞医药+炫景生物 RG002C0106 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 补体介导的原发性肾小球疾病;补体介导的继发性肾小球疾病 临床Ⅰ期 必贝特医药 BEBT-507 siRNA - 铁代谢紊乱 临床申请 浩博医药 AHB-137 ASO HBV 慢性乙肝 临床Ⅱ期 视航生物 SHJ-002 ASO miR-328 干眼症;角膜糜烂;近视 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据  其中，或许主要是考虑到小核酸疗法的长效性特点对于慢病患者的致命吸引力，从进入临床阶段的具体管线中来看，高血脂高血压、乙肝、MASH等热门慢性疾病则是国内企业的一致突破点。 就高血脂领域而言，由于越来越多长效降脂靶点的发现，以及Leqvio在降血脂方面取得的商业化成功，让越来越多人看到了小核酸药物在高血脂适应症方面的巨大潜力，近年来全球针对高血脂的小核酸新药越来越多，在国内领域血脂代谢领域的布局管线也是最多的，主要玩家包括瑞博生物的RBD5044、维亚臻生物的VSA-001、天龙药业的YKYY-015、舶临医药的BW-00112、圣因生物的SGB-3403、靖因药业的SRSD-101等；  就高血压而言， 虽然目前治疗方案已经相当成熟，但受限于患者服药依从性差等问题，导致绝大部分的高血压患者的血压控制并不达标，而siRNA药物可直接作用于降低血管紧张素原（AGT）的表达，不仅安全性、有效性俱佳，更关键的是效果持久（一针管半年），国内重点管线有信达生物的SGB-3908、瑞博生物的RBD-9079、圣诺医药STP-136G等；  就乙肝而言，常规核苷类药物只能抑制乙肝病毒的复制从而缓解炎症，无法治愈乙肝，而且需要终身服药。而小核酸疗法理论上可以达到清除HBsAg达到乙肝的功能性治愈，因此小核酸用于乙肝治疗的研究成为目前该领域最前景的治疗方式，目前除海外AHB-137、bepirovirsen研究较靠前外，国内领域的布局企业还有恒瑞、舒泰神、腾盛博药、齐鲁、舶望、正大天晴、星曜坤泽等相关产品。 就MASH而言，由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，而以礼来、勃林格殷格翰为代表的MNC们正在试图以小核酸来入局，MNC们在MASH赛道布局小核酸技术的热情不断升温，但其实MASH小核酸疗法的最大竞争对手并非自身，而在于近年来异军突起的GLP-1药物，国内相关布局企业尚不多，维亚臻生物VSA-006算是比较具有代表性的产品。 很明显，小核酸疗法之所以在慢病领域爆发如此大的能量，从作用机理上强调“从源头解决慢性病”，而从市场层面则主要是解决了慢病药物依从性的问题。  尽管现阶段来看，小核酸药物在全球领域的适应症仍以罕见病、遗传病为主，但国内小核酸领域已经将目光看向了更远的慢病市场，这无疑是更具前瞻性的市场判断，而这种跳跃式的产业布局也或许能让中国企业在小核酸领域实现弯道超车也说不定。 各司其职 环节发力是产业链的未来趋势 当然，上述所讲的内容大多集中在技术端，但新药绝不仅仅只有技术，产业端的问题对于企业而言同样重要。  虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，理论上具有研发周期短、治疗范围大等多种优势，但其实，目前国内小核酸企业总体仍表现为研发风险高、研发进度慢的整体局面，这主要是由于人才与资金所致。  当然，这样的情况并非小核酸领域独有，而是广泛存在于绝大多数创新疗法领域，但至少未来很长时间内，小核酸biotech企业在没有大额BD交易的情况下，仅依靠融资来推动研发、推动商业化，理论上不太可能。所以，在小核酸领域的项目交易注定更加频繁与活跃，如以达成外部合作的形式与齐鲁制药、信达生物、君实生物、华东医药绑定，或许也是一个不错的选择。  另外，由于小核酸产业作为复杂且精细的创新领域，从上游核酸单体和试剂生产到下游的产品商业化环节，对于绝大多数企业而言，都很难独立完成，寻求多方势力的合作，才是现阶段的主流。比如中游环节利用CRO企业高度的技术创新和精细的工艺控制，以确保药物的有效性和安全性，下游环节，利用CDMO的研发、生产外包实现成本的降低，加速药物研发进程。  而博腾股份小核酸技术平台，可提供多种小核苷酸及其衍生物CDMO服务，并进行一站式开发和生产，旨在解决其CMC研发存在亟须解决的诸多难点与痛点。 未来展望  小核酸药物的未来发展，在经历成药性与商业化的双重验证之后，其增长趋势几乎已可以肯定。并且这个势头还会随着未来资源的逐渐倾斜，而越发明显。  对于国内现阶段的小核酸市场，一方面在资本市场的推动之下，越来越多技术性公司正在加速入局，导致整个小核酸疗法的市场盘越来越大，也越来越受关注，这对于整个产业链都是好事。  而另一方面，更难能可贵的是，国内头部小核酸企业未像早些年一般对海外创新技术进行跟随式布局，反而有意避开了竞争力与市场空间不大的罕见病、遗传病领域，转而下注各种“慢病”，这样前瞻性的行为既保证了国内企业在海外市场的差异化，也强调了中国新药研究思想的根本转变。  未来，资本、创新biotech、大型药企与CXO企业的行业组合，在强调“各司其职”的核心理念下，也必将能更快速、更高效、更性价比地推动整个小核酸产业进步，最终反哺相关企业业务迅速增长。  综合来看，小核酸药物极有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代颠覆性新疗法，我们拭目以待。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码立即报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 随着2018年FDA批准siRNA药物Patisiran上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元，越来越多的企业争相进入这一赛道。 小核酸药物指长度小于30nt的寡核苷酸序列，可通过与靶分子的RNA结合，通过调控翻译，从而达到治疗疾病的效果。广义的小核酸包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。小核酸药物具有高度的靶向性和特异性，可以精准地调控基因表达，因此在基因治疗和基因编辑等领域具有广阔的应用前景。 小核酸药物也是今年以来国产创新药出海过程中含金量最高的赛道之一。2024年初，国投招商投资企业瑞博生物和舶望制药分别与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）及诺华（Novartis）达成海外授权合作，合计交易金额超60亿美元，这验证了其管线具有创新性与较高的临床价值。小核酸也成为了继ADC、单抗等领域之后，又一得到全球市场认可的细分新药研发领域。 本文将对国内布局小核酸药物的企业进行盘点，并对部分企业管线进行梳理，以供参考。 核酸药物行业发展现状 核酸药物是一种在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，作用于蛋白质合成上游， 主要可分为小核酸药物和mRNA两大类。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等优点，目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。 截至目前，已有22款核酸药物获批上市，其中有16款小核酸药物，包括10款反义寡核苷酸（ASO）药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体。弗若斯特沙利文公司分析指出，全球小核酸药物进入临床管线的共有近195个，其中约有11%进入了Ⅲ期临床，大多数集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床。在药物类型上， ASO和 siRNA是当前临床研发数量最多的小核酸药物。其中ASO仍是当前研发热点，占比38%；siRNA发展快速，占比已达到32%，其余小核酸药物研发相对还处在早期阶段，整体数量较少。在适应证分布上，肿瘤和遗传病是临床管线中占比最多的，其中遗传病大多为一些罕见病，如遗传性血管性水肿、亨廷顿病、先天性厚甲症等。 目前，我国有30余款小核酸药物研发进入临床研究阶段，大多数处于临床早期。虽然国内的小核酸药物行业仍然处于发展初期阶段，但由于国内患者群体基数较大、市场发展空间大，未来随着我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破性创新阶段，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。 国内布局小核酸企业 RNAi 技术已成为生物制药公司的兵家必争之地，制药巨头与小核酸研发企业共谋发展，国外Ionis、Alnylam 引领发展；国内目前致力于小核酸药物的研发企业约有40家（如有遗漏，欢迎留言补充），通过自主研发和合作引进，迅速成长，苏州瑞博、圣诺医药处于领先水平。2023年舒泰神终止旗下乙肝RNAi药物STSG-0002注射液临床试验及后续开发，退出小核酸赛道。 1、舶望制药   舶望制药成立于2021年4月，该公司致力于开发新一代siRNA药物，为全球患者提供急需的、更好的治疗手段。舶望制药团队在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝脏外组织靶向递送技术、寡聚核酸合成、CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有多年专业经验，已经在舶望制药建立起完整的核酸药物开发平台。 公司目前的研发管线包含20多个治疗项目，已有5条管线处于临床阶段，多条管线确定PCC，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、病毒感染、神经系统疾病等，已在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件。其中，心血管领域的BW-01、BW-02已经进入临床阶段，应为此次授权的核心产品。根据申报信息，这两款心血管产品分别用于治疗血脂异常和高血压。 2024年5月，舶望制药宣布其心血管siRNA新药BW-01针对重度高甘油三酯血症的2期临床试验已于2024年4月29日完成首例受试者给药。同月，据CDE官网公示，舶望制药子公司杭州舶临医药科技有限公司申报的siRNA 1类新药BW-20507注射液获CDE临床试验默示许可，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。 2024年1月，舶望制药宣布与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。Argo将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。 研发管线 2、瑞博生物 瑞博生物成立于2007 年，是一家致力于开发RNAi技术的创新型药物研发企业，是中国RNAi技术和RNAi 制药的主要开拓者。 1）公司拥有完善系统的小核酸药物研发平台，覆盖核酸制药全产业链；2）siRNA递送系统技术领先；3）siRNA 液相合成技术实现技术突破，相较于现有的固相合成技术，大大提高了产能；4）公司国际合作经验丰富，2012 年与QUARK 结为战略合作伙伴，共同推进以RNAi药物为主的临床研究。2017年与Ionis达成合作，获得了Ionis三个分别用于治疗代谢疾病和癌症的药物品种在中国的全部研发和商业化权利。2024年瑞博生物与勃林格殷格翰合作共同开发治疗肝病的小核酸创新疗法；5）同时也取得了资本的有力支持，截至目前公司共获得融资13.58亿元。 公司产品管线丰富，包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变、糖尿病、前列腺癌、青光眼等适应症的siRNA药物，共有8个产品进入临床试验阶段，其中进度最快的是治疗 NAION(非动脉炎性前部缺血性视神经病变)的RBD1007，于2015年12月获批国际多中心II/III期关键性临床试验，也是国内首个获批国际多中心临床试验的小核酸药物。目前全球已经完成1个临床I期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究（其中包括34例中国受试者），临床试验数据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的NAION亚组患者人群开展III期确证性临床研究。此外RBD4988、RBD4059、RBD1016也相继进入了II期临床阶段。 研发管线 3、圣诺医药 圣诺医药成立于2007年，由一批来自美国顶尖制药公司的优秀科学家和企业家组成。2021年，圣诺医药登陆港交所，成为“国内小核酸药物第一股”。 圣诺医药已开发出4个新型递送平台，包括多肽纳米颗粒（PNP）递送平台、新型 GalNac 递送平台和多肽-脂质纳米颗粒（PLNP）递送平台等，利用其特色平台进行小核酸药物研发。 该公司研发管线丰富，适应症涵盖肿瘤、纤维化疾病、医学美容、代谢疾病和传染病等，已有治疗实体肿瘤的siRNA药物管线进入临床中后期研发阶段。圣诺医药正推进优先产品管线及在美国就主要临床候选药物STP705及STP707连同STP122G开展五项siRNA临床试验，这两种药物均通过双靶点（TGF-β1和COX-2）小干扰核酸和专有的PNP导入系统来增强肝细胞和肿瘤细胞靶向性。 此外还有其非全资附属公司RNAimmune主导的mRNA疫苗项目RV-1730及RV-1770，已获得美国FDA的研究用新药申请批准。 研发管线 4、思合基因   思合基因（SicaGene）是一家聚焦新一代单链寡核酸（ASO）药物研发的生物技术公司。团队汇聚百济神州、Ionis等国际知名生物技术公司的资深专家，拥有丰富的寡核酸药物研发、临床和产业转化经验。 公司已自主开发SicaScreenTM序列高效筛选平台、SicaChemistryTM 核酸组合修饰平台、SicaDeliveryTM创新多组织递送系统等寡核酸药物开发领域的“卡脖子”技术。依托公司在反义寡核酸药物研发领域的原创研究基础，针对不同疾病，选择“上调”功能蛋白表达或“下调”疾病蛋白生成的ASO药物开发策略，可高效筛选成药靶点、降低开发难度和成本。 基于全球原创的ASO药物开发平台，思合基因聚焦肝脏、眼科及CNS三大领域，目前有10余条ASO药物管线在研，其中进展最快的抗病毒药物项目已经进入临床前阶段。 5、中美瑞康 中美瑞康（Ractigen Therapeutics）是一家立足于中国和面向全球市场的平台型新药研发公司，致力于开发突破性小核酸药物与疾病治疗方法。中美瑞康是全球少数同时掌握有肝内与肝外递送的小核酸药企之一，开发出了具有独立自主知识产权的SCAD™、LiCO™等多个具有国际领先水平的小核酸药物递送平台技术。 基于RNA激活技术和自主开发的Smart-TTC saRNA药物开发平台，公司建立了具有高度差异化的小核酸药物管线，包括9个项目，适应症涵盖神经退行性与神经肌肉疾病、肿瘤、代谢与血液系统疾病等，为诸多疾病领域中无法成药的靶点、无法治愈的疾病提供创新型治疗方案。 2024年5月，其自主研发的小激活RNA（saRNA）药物RAG-01获得美国FDA的快速通道认定，该药物用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌。此前，RAG-01用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床试验申请已获得FDA的许可，同时，RAG-01已在澳大利亚启动I期临床试验，目前已有3例受试者入组接受给药。同月，中美瑞康RAG-17注射液的新药临床试验（IND）申请获默示许可，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。 研发管线 6、施能康   施能康是一家专注于开发RNA靶向疗法的生物制药公司，由具有RNA疗法领域丰富经验的行业专家创立，在美国波士顿、中国苏州和北京设有办公室。施能康旨在打造世界一流的RNA靶向治疗公司，治疗通过常规疗法难以治愈的疾病。 施能康致力于新型小核酸药物研发与临床研究，具有靶向肝脏和肝外器官的创新性递送技术，在研管线涵盖心血管疾病、代谢性疾病、罕见病、中枢神经系统疾病等，有多个FIC管线产品。 2023年4月27日，公司旗下在研的首款小干扰RNA（siRNA）产品SNK396Ⅰ期临床试验已顺利完成首例受试者入组给药。根据公开数据，这是国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的针对某特定靶点的siRNA候选药物，施能康公司具有完整的自主知识产权。 7、靖因药业   靖因药业成立于2021年，由国际卓越的管理团队和全球知名医疗健康投资机构孵化。公司采取国际化的战略定位，汇聚中美两地在小核酸疗发领域的人才和资源的优势，建立了以美国为源头创新发现中心，中国为全球转化医学中心的布局。 利用其小核酸药物研发核心技术平台，公司开发了多个具有同类首创或同类最佳潜质的差异化全球竞争优势的产品管线。 4月1日，其新型抗凝小核酸药物SRSD107注射液中国1期临床试验顺利完成首例受试者给药。SRSD107也同步在澳大利亚开展1期临床，已完成前两个剂量组受试者的入组给药，目前进展顺利。去年11月siRNA药物SRSD101注射液国内获批临床，适应症为原发性高胆固醇血症。 8、圣因生物   圣因生物成立于2021年初，是一家致力于开发基于RNA干扰(RNAi)技术的新型小核酸药物的生物制药公司，在中国、美国均拥有研发中心。圣因生物已建立了具有自主知识产权的全球领先的核酸药物化学修饰和肝内肝外递送技术平台，更加高效地敲除致病基因。 圣因生物核心产品SGB-3403已在中国和澳大利亚进入临床试验阶段，正在稳步推进单剂量爬坡试验。SGB-3403是一种靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，采用了圣因生物的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。SGB-3403临床上拟开发用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。 同时，用于治疗补体相关疾病的siRNA药物SGB-9768于2月在新西兰获批开展1期临床试验，1款产品处于IND-enabling阶段，多款产品正处在药物筛选和临床前候选化合物确认阶段，适应症涵盖心血管及代谢疾病、免疫介导性疾病、神经系统疾病等领域。 9、昂拓生物   昂拓生物成立于2022年，由全球核酸药物领域科学家团队创立，已搭建突破性的创新核酸药物平台，并持续挖掘全新核酸类药物机理，覆盖多个治疗领域。该公司正在凭借创新的反义核酸技术（Antisense Technology），并利用RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）平台调节靶基因的表达，从而为肝脏、肝外器官疾病以及常见、罕见疾病的治疗提供机会。 4月8日，昂拓生物（Arnatar）宣布已于近期完成了超过5000万美元的A轮融资，用于加速该公司药物管线的深度布局，临床试验快速推进，以及中国公司的落地运营。 该公司在心血管疾病、脂肪肝、肾囊肿(ADPKD)、癌症以及阿拉吉尔综合症等适应症上布局了多条siRNA和ASO管线。其中，有2条管线属于BIC核酸药物，3条管线属于FIC核酸药物。进展最快的是 siRNA 核酸药物，预计明年开始首个IND准备工作。如果顺利的话，预计明年后半年至少有一条管线进入临床研究。 11、百奥迈科   立足于强大的海归专家优势，百奥迈科以原始创新为主，辅以引进-吸收-再创新，形成药物研发企业核心竞争力，通过短、中、长线产品组合及技术转让等盈利模式，将核心小核酸药物推向市场。 百奥迈科拥有肝炎、肝癌、老年黄斑变性、皮肤高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宫颈癌等8个品系的小核酸药物在研，目前均处于临床前期阶段。 12、维亚臻生物    维亚臻成立于2022年，并与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立战略合作关系。公司现有管线在同类竞品中处于领先位置，其靶点具有明确的基因组学及生物学证据支持，使用Arrowhead已经验证的递送及化学修饰技术平台。公司采用中美协同的临床开发及注册策略，有助于加速产品上市。 目前公司产品管线拥有三款处于临床研发阶段、针对心血管及代谢领域的小核酸(siRNA)药物。此外，公司拥有自主研发能力，将在肝内及肝外递送技术、以及更广阔的治疗领域进行探索。 2024年4月，其在研1类新药VSA006注射液在温州医科大学附属第一医院顺利完成II期临床试验首例患者给药。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验（CTR20233245），旨在中国成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中评价VSA006的有效性和安全性。 13、海昶生物    浙江海昶生物医药技术有限公司位于杭州医药港，是一家以创新技术驱动，全球业务布局的国家高新技术企业。公司紧紧围绕“分享、进取、求真、务实”的核心价值观，以纳米递送技术开发和产业化为核心，专注于小核酸药物、mRNA疫苗等核酸创新药及高端复杂注射剂的开发。目前，公司有四个小核酸在研项目，产品管线覆盖抗肿瘤、镇痛和抗感染领域。 HC0201是由海昶生物研发的靶向AKT-1的不含递送系统的ASO药物，用于治疗原发性肾癌（RCC），目前进入临床II期试验阶段。2024年4月24日，海昶生物自主研发的创新型小核酸药物HC0301(别名“WGI-0301”)获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批准。此前，该药物已于2024年2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的II期临床试验默许，显示出其在国际舞台上的竞争力与潜力。 研发管线 14、腾盛博药    腾盛博药专注于感染性疾病和中枢神经系统疾病，正在推进涵盖多种独特候选药物的产品管线，并通过领先的项目开发针对乙型肝炎病毒（HBV）感染的新型功能性治愈方案，和针对产后抑郁症（PPD）以及重度抑郁症（MDD）的首创治疗方案。 2024年5月，腾盛博药在研的HBV靶向小干扰核糖核酸（siRNA）BRII-835（elebsiran）纳入突破性治疗品种。BRII-835（elebsiran）是一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA研究性药物，具有对HBV和HDV直接抗病毒活性和诱导有效免疫应答的潜力。腾盛博药于2020年从Vir Biotechnology, Inc.（“Vir”）获得了在大中华地区开发和商业化BRII-835（elebsiran）的专有权。 除了腾盛博药目前进行的多个临床项目外，其合作伙伴Vir也将在今年下半年获得多个临床试验的数据，特别是BRII-835联合BRII-877，加或不加PEG-IFNα 的三联疗法给药48周治疗结束时的数据结果。 15、浩博医药   浩博医药（AusperBio）成立于2019年8月，是一家在中国和美国同步运作的临床阶段的创新药研发公司，致力于研发First-in-class和Best-in-class自主创新的靶向递送小核酸药物。浩博医药拥有自主知识产权的Med-Oligo™ ASO 专利技术平台，关注于HBV慢性乙肝功能性治愈和针对肝脏疾病高效靶向治疗，并正在扩展对肝脏以外新靶点的巨大潜力。 目前，浩博医药的三大创新管线乙肝治愈小核酸药物平台、乙肝治疗性疫苗平台、合作开发的鼻喷抗体平台都已经进入了临床试验申报阶段。靶向所有乙肝病毒RNA的反义寡核苷酸（ASO）疗法AHB-137已于去年在中美新三地获批临床，并完成了Ⅰ期临床试验首次人体给药。 总结 随着国内核酸药物技术的不断开发和企业的不断成熟，我国的小核酸药物行业也将迎来快速发展期。预计到2030年我国小核酸药物市场也将达到100亿元。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。预计2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。 参考资料： [1]各公司官网 [2]公开资料 [3]弗若斯特沙利文报告 版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿 ，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 【关于药融圈】 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