Ranibizumab-nuna

摘要 年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种影响眼后段的进行性退行性疾病，目前全球有数百万患者受其困扰。近 20 多年来，其治疗金标准始终未发生改变，主要采用抗血管内皮生长因子（抗 VEGF）玻璃体内注射疗法。但该疗法存在显著的患者依从性挑战，核心原因包括治疗可及性不足、患者对眼内注射的恐惧以及治疗成本高昂。本综述详细阐述了 AMD 的发病机制及眼部解剖屏障（这些是设计新型 AMD 治疗给药系统必须考虑的关键因素），批判性评估了近年来文献中关于 AMD 新型给药技术的最新研究进展，并综述了目前已获批的 AMD 治疗药物，深入分析了生物类似药的近期热潮，同时对未来 AMD 治疗策略的发展方向提出了展望。01 引言 尽管FDA自 21 世纪初以来已批准多种治疗方案，但年龄相关性黄斑变性（AMD）作为一种重要的眼部疾病，仍是眼科领域的重大挑战。AMD 是 65 岁以上人群失明的主要原因，世界卫生组织预测，该病病例数将持续增长，到 2030 年可能影响 2.4 亿患者 [1]。与此同时，视网膜药物市场规模有望很快达到并超过 224 亿美元，占 2024 年全球 421.4 亿美元眼科药物市场的一半以上 [2]。因此，眼科药物给药技术作为生物医学工程与眼科药物研发的交叉领域，在革新 AMD、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、色素性视网膜炎等视网膜疾病治疗策略方面具有重要战略地位。 尽管当前眼科药物市场需求旺盛，但眼部药物的控释给药技术已成为数十年來的研究热点。20 世纪 70 年代初，阿尔扎公司（Alza Corporation）推出了首款获 FDA 批准的眼科给药系统 Ocusert [3]。该装置通过乙烯 - 醋酸乙烯酯膜向结膜囊持续释放毛果芸香碱，用于治疗青光眼 [4]，可在眼内留置 24 小时，且有 Ocusert-50 和 Ocusert-80 两种制剂，能通过不同的毛果芸香碱释放速率降低眼压 [4,5]。尽管该产品的商业化是眼科给药技术的里程碑，但它未能充分考虑患者长期使用的舒适性、易用性及对新疗法的接受度。这些在眼科给药系统研发中常被忽视的关键因素，最终导致 Ocusert 退出市场。因此，当前及未来的给药系统研发必须采取整体化方法，在研发阶段充分整合眼科医生和患者的持续反馈。 治疗可及性是视网膜疾病眼科给药系统设计中另一个需优先考虑的关键因素。例如，为了在全球范围内提供更易获取的 AMD 治疗方案，即使在早期实验室研发阶段，也应考虑给药系统的大致价格。因此，研究人员需要评估已获批上市治疗药物的价格差异，设计既能适配高价药物又能兼容低价药物的给药平台。这是因为在发展中国家和边缘化社区，由于无力承担高价药物的高昂费用，低价治疗药物的使用率自然更高。 价格差异的最典型例子是雷珠单抗（ranibizumab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）—— 两种广泛用于 AMD 治疗的抗血管生成药物（本文后续将详细讨论）。两者价格差异显著，2020 年雷珠单抗的平均销售价格为 1716.55 美元 [6]。由于贝伐珠单抗用于 AMD 治疗属于超说明书用药，且需由复合药房提供，因此暂无公开的平均销售价格，但研究估计其价格远低于雷珠单抗，联邦医疗保险（Medicare）的报销额度不足 100 美元 [6]。可以合理推测，即使在美國等发达国家，由于价格低廉，贝伐珠单抗也更受青睐。事实上，帕里赫（Parikh）等人开展的一项 2006-2015 年回顾性研究发现，在眼科抗血管生成治疗的前 10 年，64.6% 的注射用药为贝伐珠单抗，而雷珠单抗仅占 22%[7]。这些结果带来的关键启示是：即使某种治疗药物未获 FDA 批准用于 AMD（如贝伐珠单抗的超说明书使用），价格差异也可能影响治疗的接受度。有趣的是，2011 年的年龄相关性黄斑变性治疗对比试验（CATT）表明，这两种药物在 AMD 治疗中可实现相当的临床效果 [8]。基于这些结果，从患者角度出发，未来的 AMD 给药系统应设计为可调节平台，能够递送不同价格区间的治疗药物，以开发更具可及性的治疗方案。 近年来，针对下一代 AMD 治疗的给药技术研究包括眼内给药、滴眼液制剂、微针贴片，甚至通过静脉注射的全身给药等。本综述旨在为给药技术研究人员提供 AMD 发病机制的基础描述，重点强调眼部药物递送过程中存在的多重生物屏障，并批判性讨论研究人员为克服这些屏障所采取的最新策略，最后结合生物类似药的市场应用，探讨 AMD 治疗的未来发展趋势，为眼后段疾病的新型、更优治疗方案提供广阔的发展机遇。02 AMD 发病机制 AMD 是一种进行性退行性视网膜疾病，可严重影响黄斑 —— 位于眼后段视网膜内的一个结构（图 1）。该复杂结构对人类最敏锐的中心视觉至关重要，因为其中心凹区域含有高密度的视锥光感受器细胞，周围则分布着同样高密度的视杆光感受器细胞 [9]。疾病早期的特征是黄斑区出现基底玻璃膜疣（drusen），主要由脂质和蛋白质沉积物组成 [10]。这些玻璃膜疣的大小在早期 AMD 发病时可超过 63 微米，后期可能发展为超过 125 微米的更大结构 [11]。当玻璃膜疣增大时，视网膜色素上皮（RPE）可能会因应对其生长而出现色素异常 [12]。然而，在 AMD 早期阶段，玻璃膜疣似乎不会导致患者视力出现明显变化，患者可能仅经历轻微的视力波动，例如阅读或驾驶等日常活动中出现视力模糊、弱光环境下视物困难等 [13]。因此，AMD 早期玻璃膜疣的检测和视网膜色素变化的发现，很大程度上依赖于视光师或眼科医生的全面眼部检查 [10]。 图1：眼前段和眼后段结构 AMD 的这一早期阶段也被称为干性 AMD，因为不存在病理性黄斑新生血管。随着干性 AMD 的进展，患者可能会逐渐出现盲点或视野暗点等形式的视力丧失，这一过程可能持续数年。干性 AMD 的缓慢进展会导致晚期干性 AMD，通常称为地图样萎缩（GA）。尽管该阶段仍无新生血管形成，但地图样萎缩的特征是视网膜色素上皮、光感受器细胞和脉络膜毛细血管的大量丧失 [14]。地图样萎缩通常会导致患者视力严重受损，影响正常生活，甚至导致不可逆失明。此外，西瓦普拉萨德（Sivaprasad）等人开展的首项分析地图样萎缩对患者生活影响的人种学研究定量表明，地图样萎缩的影响远超日常活动 —— 它会改变患者的生活，包括因恐惧完全失明而产生的情绪影响、因视觉护理费用高昂带来的经济负担，以及行走时绊倒甚至摔倒导致的身体并发症 [15]。尽管这种类型的 AMD 数十年来一直缺乏有效治疗，但目前已有两种治疗方案于近期获得 FDA 批准（详见图 3）。 疾病的新生血管形式（湿性 AMD）是晚期 AMD 的另一种表现。尽管历史上湿性 AMD 在晚期 AMD 中的占比相对较低（即更多患者发展为地图样萎缩而非湿性 AMD），但湿性 AMD 导致的失明病例占 AMD 确诊患者失明总数的 80% 以上 [13]。湿性 AMD 可由上述早期玻璃膜疣阶段快速进展而来，其发展过程可能仅需数周。在此期间，由于血管内皮生长因子（VEGF）分泌增加，视网膜区域会发生病理性新生血管形成。VEGF 的上调被认为是对早期 AMD 引起的黄斑损伤的免疫反应，它会刺激视网膜不同区域快速生长出新的、渗漏的血管 [16]。当液体在黄斑区渗漏时，会进一步严重损伤黄斑光感受器细胞，导致患者视力急剧下降。了解 AMD 的进展过程对于确定新型治疗靶点至关重要。 尽管目前对眼部免疫衰老微环境的完整图景尚不清楚，但近期文献提供的关键证据表明，随着眼部微环境的衰老，免疫相关事件在 AMD 的进展中可能发挥核心作用。事实上，多项研究已探讨了多种此类事件，包括视网膜组织内补体因子的激活及其级联反应，这可能在地图样萎缩和新生血管形成中均起到关键作用。此外，还有研究探索了眼部高度受控的免疫环境如何协调细胞因子的释放以及眼内和眼外 T 细胞的激活 [17,18]。随着 AMD 发病机制中免疫系统作用的完整图景逐渐清晰，更多的治疗靶点将被发现，从而推动新型治疗药物和给药系统的研发。近期获批的干性 AMD 治疗药物便是如此（详见后续章节）。03 AMD 给药系统研发的解剖学考量 眼睛的复杂结构和 AMD 的疾病特性，使得设计其治疗给药系统成为该领域的重大挑战。眼睛的解剖特征几乎完美地阻止了外部物质进入眼内及穿透其多层细胞结构。尽管这对于维持眼睛的结构完整性和健康至关重要，但也阻碍了药物进入眼内发挥有效治疗作用（相关挑战与机遇总结见表 1）。 表1：不同眼部结构给药途径的挑战与机遇 图2：眼部给药的主要途径及其到达视网膜区域的相关生物屏障：药物进入眼内的主要生物屏障包括泪膜和角膜层、血 - 房水屏障（BAB）、玻璃体、结膜和巩膜，以及血 - 视网膜屏障（BRB）。3.1 泪膜 泪膜是眼睛最外层的保护性润滑层，经典模型将其分为三层：脂质（疏水）层、水性（亲水）层和黏液层。泪膜天然的两亲性结构是亲水性和疏水性化合物进入眼内的主要屏障之一。此外，黏液层含有大量由结膜杯状细胞分泌的黏蛋白（包括 MUC2、MUC5B、MUC5AC 和 MUC6），可形成凝胶屏障 [19,20]。目前，泪膜黏液层作为药物递送屏障的作用尚未得到充分研究，仅有少数针对小分子药物的研究，且结果存在差异 [21]。然而，近期研究表明，将纳米颗粒设计为几乎不与黏液相互作用的特性，可提高药物渗透率 [22]。对于 AMD 而言，需要开展更多研究来探索改变黏液层对大分子治疗药物（主要是生物制剂）渗透性的影响。此类研究结合 AMD 患者泪膜的蛋白质组学分析，将有助于发现诊断和治疗靶点。近期一项针对 AMD 患者泪膜的蛋白质组学研究发现，8 种特定蛋白质表达上调，这些蛋白质此前未被认为与 AMD 相关，可能在疾病监测或新型治疗效果评估中发挥关键作用 [23]。3.2 角膜 角膜是眼睛的透明结构，主要由五层细胞组成，包括角膜上皮（与泪膜直接接触）、前弹力层、基质层、后弹力层和角膜内皮 [24]。其主要生理功能是折射进入眼睛的光线，但由于其独特的结构组成，它也起到阻挡细菌等异物进入眼内的屏障作用 [24]。尽管所有层都具有重要的生理功能，但本文重点关注上皮层、基质层和内皮层，因为它们具有设计给药系统时需考虑的独特特征。角膜上皮是药物穿透角膜的主要屏障，由多达七层紧密连接的鳞状上皮细胞组成（存在闭锁小带）[25]。因此，它对泪液和分子的细胞旁转运形成了严密屏障，直接影响药物代谢动力学。这对通过眼前段给药（如局部治疗或药物释放隐形眼镜）靶向眼后段的给药系统设计构成了独特挑战。基质层占角膜体积的约 90%，通常也被认为是药物渗透角膜结构的屏障 [25]。尽管其屏障作用不如上皮层强，但由于基质层含水量超过总容积的 70%[24,26]，可能会因分配效应阻碍高度疏水性药物分子的渗透。最后，角膜内皮是由六边形细胞组成的单层结构，存在黏着连接、紧密连接和桥粒 [25,27]。它主要通过房水和基质空间之间的分子和液体主动转运来维持角膜的水合状态 [28,29]。尽管存在细胞连接，但这种高度活跃的转运使内皮成为 “渗漏” 屏障，因此通常不被视为药物经角膜途径进入眼内的主要障碍。然而，考虑角膜内皮的转运功能和高度代谢状态可能很重要，因为这可能为眼前段直接递送治疗药物提供机会。3.3 玻璃体 玻璃体是眼睛中部的凝胶状结构，完全透明，由 90% 以上的水以及透明质酸和胶原蛋白组成的聚合物基质构成。它为眼睛提供结构支撑，并作为光线和分子在眼前段和眼后段之间扩散的通道。同时，它也是大分子和细胞的屏障，这主要由静电相互作用驱动 —— 由于透明质酸等聚阴离子糖胺聚糖的存在，阴离子颗粒和分子的扩散性更高 [30]。尺寸限制也可能影响分子在牛玻璃体中的转运，研究表明，100-750 纳米的聚乙二醇化纳米颗粒（中性电荷）和 100-200 纳米的阴离子纳米颗粒在玻璃体内扩散迅速 [31,32]。尽管玻璃体的强阴离子特性极大地阻碍了阳离子分子的扩散，但研究人员巧妙地设计了利用这一现象的药物递送储库。梅尔加尔 - 阿森西奥（Melgar-Asensio）等人近期发现，结合阳离子精氨酸肽的纳米颗粒在玻璃体内的滞留时间延长 [33]。类似地，戈什（Ghosh）等人报道了一种独特的 97 氨基酸人源肽，该肽可与玻璃体中的透明质酸结合，用于设计新型长效抗 VEGF 药物，其半衰期提高了 3-4 倍 [34]。因此，尽管玻璃体可能成为靶向视网膜区域的给药系统的屏障，但它也可以用作药物分子缓慢释放的储库系统。3.4 结膜和巩膜 结膜和巩膜与角膜共同构成了大部分眼表，其主要作用包括提供结构支撑和阻挡外部分子进入眼内。结膜是覆盖巩膜（球结膜）和眼睑（睑结膜）的黏膜层，具有血管化特征，包含多达六层上皮细胞，其中也含有分泌黏蛋白的杯状细胞 [35]。巩膜是围绕眼睛的坚硬无血管胶原基质，提供结构组成并赋予眼睛形状。它由弹性蛋白和胶原蛋白纤维基质组成，具有高表面积和孔径，使得分子通过巩膜的渗透率比角膜高 10 倍 [36]。大分子的经巩膜转运主要受分子量、电荷和疏水性影响，低分子量阴离子和亲水性分子的转运滞后时间更短 [37,38]。结膜的血管化也在很大程度上限制了药物向眼部组织的转运 [39]。全身药物吸收是局部给药药物分子的主要限速因素，因此，在设计用于眼后段疾病的局部给药系统时，必须充分考虑结膜的渗透性。拉姆齐（Ramsay）等人近期确定了 32 种药物分子的渗透率值，表明表面积、卤素比例和氢键供体是影响转运的主要因素 [40]。这凸显了分子特性对低分子量药物通过结膜渗透性的重要影响。需要进一步研究确定蛋白质治疗药物和纳米颗粒的此类数值，这对于设计新型给药系统至关重要。3.5 血眼屏障 血眼屏障并非眼睛的特定结构，而是主要以紧密连接复合物为特征，是药物分子从全身循环进入眼内的主要屏障。在眼前段，血 - 房水屏障（BAB）由虹膜睫状体血管的上皮紧密连接和非色素上皮构成 [41]。类似地，在眼后段，视网膜色素上皮和视网膜毛细血管内皮的紧密连接蛋白分别构成了外血 - 视网膜屏障和内血 - 视网膜屏障（BRB）[42,43]。这两种血眼屏障共同严格限制了全身给药的药物分子进入眼内，而小分子和亲脂性分子（如营养物质）已被证明可通过主动转运形式扩散穿过屏障 [44]。其他关于纳米颗粒尺寸依赖性的研究表明，20-50 纳米的小纳米载体在全身给药后可以穿过血 - 视网膜屏障 [45,46]。由于全身给药后视网膜组织中的药物浓度较低，需要高剂量的治疗药物，这可能导致全身毒性副作用。此外，生物制剂等治疗药物的半衰期较短，需要保护其免受非特异性血清蛋白相互作用的影响，以到达眼部区域。因此，利用全身给药的新型给药系统应考虑血眼屏障施加的小尺寸限制，并实现高药物负载和特异性靶向，以最大限度地减少治疗药物的全身暴露。04 临床应用中的 AMD 治疗药物 1971 年，朱达・福克曼（Judah Folkman）博士在《新英格兰医学杂志》上发表了一项开创性研究，首次提出 “抗血管生成” 这一术语，并将其定义为阻止肿瘤移植物中新生血管形成的治疗策略 [47]。在福克曼和兰格（Langer）后续的另一项具有里程碑意义的研究中，首次从软骨片段中分离出抑制肿瘤新生血管形成的因子 [48]。尽管这些研究为创新癌症治疗策略奠定了基础，但该领域很快将这一知识应用于寻找 AMD 治疗的抗血管生成药物 ——AMD 中新生血管的形成是 VEGF 表达增加的结果。目前，这些药物被认为是湿性 AMD 治疗的金标准。同样，随着该领域的发展和两种类型 AMD 免疫景观的进一步探索，干性 AMD 的潜在治疗药物开始出现。如今，仅有两种干性 AMD 治疗药物获得 FDA 批准，并自 2023 年推出以来一直作为金标准。本文按时间顺序综述了临床上用于两种类型 AMD 的不同治疗药物（见图 3）。 图3：临床抗 VEGF 药物时间线（不包括生物类似药）4.1 湿性 AMD 治疗药物4.1.1 维替泊芬 维替泊芬（Visudyne）是一种光敏剂，用于光动力疗法（PDT）治疗新生血管性 AMD，于 2002 年获得 FDA 批准。静脉给药后，它以每平方米体表面积 6 毫克的剂量在与湿性 AMD 相关的脉络膜新生血管病变中蓄积 [49]。其峰值光吸收波长为 689 纳米，可通过光纤递送，实现对眼部组织的深度穿透而不造成热损伤 [50,51]。这种光动力疗法分子还对低密度脂蛋白（LDL）受体具有亲和力，而 LDL 受体在视网膜新生血管内皮中通常上调，因此具有高度特异性 [52]。一旦在脉络膜血管中蓄积，该分子会被光激活，损伤靶细胞并阻塞脉络膜新生血管 [53]。它在 24 小时内从眼部组织清除，从而限制光敏感性 [54]。然而，治疗后患者必须在数天内保护皮肤和眼睛免受阳光直射，这带来了不便。4.1.2 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗（Avastin）于 2004 年首次获得 FDA 批准用于治疗结直肠癌，此后又获得了其他多种癌症的批准。然而，它在全球范围内被 “超说明书” 用于湿性 AMD 治疗 [55]。贝伐珠单抗是一种全长免疫球蛋白 G1 抗体，可结合所有 VEGF-A 亚型，抑制脉络膜新生血管形成 [56]。自 CATT 试验结果公布以来，其在全球范围内用于 AMD 治疗的争议一直存在，关于适当的剂量和治疗疗程尚未达成共识。由于其分子量较大（149 千道尔顿），其向视网膜的渗透性受到阻碍，因此其清除速度比其他低分子量药物慢 [57]。尽管与雷珠单抗由同一家公司（基因泰克，Genentech）生产，但该公司并未寻求 FDA 批准贝伐珠单抗用于 AMD 治疗，因此未来眼科医生可能仍会在全球范围内 “超说明书” 使用该药物。4.1.3 哌加他尼钠 哌加他尼钠（Macugen）于 2004 年获得 FDA 批准用于湿性 AMD 治疗，但制造商已于 2011 年停止生产该药物。它是一种 28 核苷酸的 RNA 适体，通过共价结合聚乙二醇部分来提高生物利用度 [58]。与其他抗 VEGF 药物相比，哌加他尼的选择性较低，主要靶向 VEGF 的一种亚型 VEGF165 的肝素结合域，从而阻断其与 VEGF 受体 1 和 2 酪氨酸激酶的相互作用 [58,59]。因此，近期获批的其他药物具有更高的优越性，可结合几乎所有 VEGF 亚型。4.1.4 雷珠单抗 雷珠单抗（Lucentis）于 2006 年首次获得 FDA 批准用于湿性 AMD 治疗。它是一种重组人源化抗原结合片段（Fab），能够抑制所有 VEGF-A 亚型。由于其分子量小（48 千道尔顿），与贝伐珠单抗等其他抗 VEGF 分子相比，玻璃体内注射后能够更快地穿透视网膜 [60,61]。具体而言，雷珠单抗是通过噬菌体展示亲和成熟技术设计的，与源自鼠单克隆抗体 A4.6.1 的亲本 Fab 相比，其对 VEGF-A 的结合亲和力显著提高 [62]。紧凑的 Fab 片段设计使得玻璃体内给药后，与全长抗体相比，其向视网膜的渗透性增强 [63]。此外，缺乏 Fc 区域可避免由 Fc 受体介导的炎症反应，否则可能限制眼内疗效 [64]。这些优化的设计特性共同使雷珠单抗能够有效结合 VEGF-A 亚型，并在注射到玻璃体腔后有效抑制视网膜中的 VEGF 活性。4.1.5 阿柏西普 阿柏西普（Eylea）于 2011 年首次获得 FDA 批准用于湿性 AMD 治疗。它是一种全人源重组融合蛋白，由 VEGF 受体 1 的第二个结合域和 VEGF 受体 2 的第三个结合域与免疫球蛋白 G1 的 Fc 区域融合而成。与其他抗 VEGF 疗法不同，阿柏西普可结合并阻断所有 VEGF-A 亚型、VEGF-B 和胎盘生长因子（PlGF）[65,66]。其对 VEGF 的结合亲和力（解离常数 Kd 为 0.5 皮摩尔）远高于雷珠单抗、贝伐珠单抗或天然 VEGF 受体，即使在低 VEGF 浓度下也能有效阻断 [66]。中等分子量（115 千道尔顿）也使其与较大抗体相比具有更好的视网膜渗透性，同时避免了小分子片段的快速清除，玻璃体内半衰期为 7.1 天，作用持续时间长达 2.5 个月，超过了雷珠单抗的 1 个月作用时间 [66]。4.1.6 布罗卢单抗 布罗卢单抗（BEOVU）于 2019 年获得 FDA 批准用于湿性 AMD 治疗。它是一种人源化单链抗体片段，经设计可结合所有 VEGF-A 亚型，从而抑制湿性 AMD 发病机制中的血管生成 [67,68]。其极小的分子结构（26 千道尔顿）缺乏 Fc 区域，既提高了向视网膜和脉络膜组织的渗透性，又增加了溶解度 [69]。体外分析表明，与其他抗 VEGF 生物制剂相比，布罗卢单抗对 VEGF-A 的结合亲和力显著更高，且能在显著更低的浓度下阻断 VEGF 受体激活 [69,70]。在一项 III 期临床试验中，与阿柏西普直接对比，布罗卢单抗在最佳矫正视力（BCVA）方面取得了更好的结果 [71]。同样，由于其分子量小，可从眼部组织快速清除，避免了毒性风险，并实现了极低的炎症水平。4.1.7 法瑞西单抗 法瑞西单抗（Vabysmo）是一种先进的双特异性抗体，设计有两个识别位点，分别针对血管生成素 - 2（Ang-2）和 VEGF-A。该抗体采用 CrossMAB 技术开发 —— 该技术可在 IgG 抗体的一个臂中组合两个抗体结构域，实现双特异性 [72,73]。该药物不仅通过靶向 VEGF-A 来减轻新生血管形成，还是首个靶向血管生成素 / Tie2 信号通路的药物。Ang/Tie2 在新生血管的稳定中至关重要，研究表明，抑制 Ang-2 可减少视网膜血管密度和视网膜中心区域的血管化 [74]。在近期的临床试验中，每 16 周玻璃体内注射 6 毫克法瑞西单抗与每 8 周注射 2 毫克阿柏西普相比，显示出非劣效性 [75]。随着长效治疗药物的出现和双特异性抗体潜在协同疗法的推出，给药系统设计将得到显著改善。4.2 干性 AMD 治疗药物4.2.1 培克珠单抗 培克珠单抗（Syforve）是 2023 年首个获批用于治疗 AMD 相关地图样萎缩的药物。它是一种聚乙二醇化补体成分 3（C3）抑制剂肽，能够中和被认为对干性 AMD 地图样萎缩至关重要的下游级联反应 [76]。此外，研究表明，这种治疗形式还可以减少干性 AMD 患者黄斑区已萎缩区域以外的光感受器变性 [77]，这对于治疗后患者视力的保护至关重要。在 FILLY 和 DERBY/OAKS 试验中，每月或每两个月玻璃体内注射 15 毫克 / 0.1 毫升培克珠单抗，与对照组相比，在 24 个月内减少了地图样萎缩病变的生长，且在 18-24 个月期间观察到治疗效果的加速 [78]。目前，制造商正在进行一项延伸试验（NCT04770545），以评估该药物的长期安全性和有效性，这对于该治疗的长期成功至关重要。4.2.2 阿伐辛卡普他佩高尔 阿伐辛卡普他佩高尔（Izervay）是 2023 年 FDA 批准的第二种用于治疗 AMD 相关地图样萎缩的药物。它是一种补体 C5 抑制剂，可阻止 C5 的裂解，从而抑制参与 AMD 进展的炎症和细胞死亡通路中的 C5a 和 C5b 片段的形成 [79,80]。在 II/III 期临床试验中，每月玻璃体内注射阿伐辛卡普他佩高尔与对照组相比，减少了地图样萎缩病变的生长速度 [76]。作为一种短链聚乙二醇化寡核苷酸序列，阿伐辛卡普他佩高尔在玻璃体内保持高浓度，但在血浆中浓度极低 [81]。这些特性以及其在全身暴露情况下的生物降解性，可防止可能的全身毒性，尽管需要长期研究来评估反复和长期给药的风险。05 AMD 给药技术的最新进展 近年来，视网膜治疗药物（如 AMD 治疗药物）的研发投入显著增长，数十亿美元被用于开发新型疗法。给药技术领域处于理想位置，能够提供下一代治疗药物和治疗策略，以提升两种类型 AMD 的当前治疗金标准。研究人员继续开发创新且复杂的系统，以智能滴眼液、可注射纳米颗粒和水凝胶药物储库、微针技术以及玻璃体内植入物等多种形式向眼后段递送治疗药物。本节旨在批判性综述 AMD 治疗给药技术研发的最新成果。5.1 局部给药途径 滴眼液等局部治疗方法由于给药简便且可由患者自行操作，深受患者接受 [82]。与其他给药系统相比，这是一个巨大的优势，因为即使在发达国家，获得高质量眼科护理也对许多人构成负担 [83]。然而，研究表明，滴眼液中的药物在滴入眼表后生物利用度极低 [84]。由于眼睛存在多重复杂的生物屏障，30 微升滴眼液中仅有约 5%-10% 的药物能够到达眼前段 [85]。因此，局部给药途径在很大程度上已被排除作为 AMD 等眼后段疾病的治疗选择。尽管如此，局部给药途径的研究仍在兴起，有望成为无创、高可及性的眼后段治疗方法。在临床前研究中，这主要通过以下方式实现：改善滴眼液制剂的流变学特性、引入增强角膜和结膜上皮屏障穿透的部分、将治疗药物包裹在纳米颗粒和微颗粒中，以及本文所述的其他多种方法，从而提高药物的眼部生物利用度。 利用天然多糖与肽形成自组装纳米复合物结构的特性，近年来受到该领域的关注 —— 由于其制备简单，具有大规模生产的潜力。刘庄（Zhuang Liu）等人近期推出了一种新型氟化壳聚糖滴眼液，可通过局部给药向视网膜区域递送多种治疗药物 [86]。他们的优化系统由接枝全氟烷基羧酸（氟碳取代率为 4.9%）的壳聚糖组成，能够与 IgG 形成稳定的纳米复合物（比例为 1:1），尺寸约为 200 纳米 [86]。此外，该团队在体外弗朗茨扩散池实验中表明，这些纳米载体增强了角膜渗透性，并且在体内研究中，给药 6 小时后，小鼠和兔子的视网膜中可检测到高浓度的 IgG。他们提出的递送机制表明，纳米载体在眼周区域蓄积，然后通过结膜 - 血 - 视网膜途径到达视网膜。这很可能是由于载体尺寸较大，无法通过结膜中的血管清除。同样，该团队通过共聚焦显微镜和跨上皮电阻（TEER）测量表明，氟化壳聚糖能够暂时重新分布紧密连接蛋白，从而增加药物渗透性。这一过程的机制是通过改变磷酸化状态，进而改变细胞骨架，导致紧密连接暂时破坏。这凸显了直接靶向紧密连接作为提高药物进入眼内浓度的方法具有巨大的治疗潜力。 最近，该团队还推出了另一种基于壳聚糖的滴眼液，利用两性离子材料的黏液穿透能力治疗干性 AMD [87]。两性离子聚合物是同时含有正电荷和负电荷但整体呈中性的材料，具有黏液穿透等多种特性 [88]。在此项研究中，他们采用乳液聚合合成了壳聚糖 - 两性离子聚合物，能够与多种生物制剂（包括阿达木单抗、过氧化氢酶和 IgG）形成稳定的纳米复合物，以优化系统。他们开发了壳聚糖（CS）接枝 [2-（甲基丙烯酰氧基）乙基] 二甲基 -（3 - 磺丙基）氢氧化铵（SBMA）的纳米复合物结构，SBMA 与 CS 的最佳比例为 0.5:1。由于壳聚糖具有打开紧密连接的固有能力，该纳米复合物能够暂时破坏角膜和结膜的紧密连接，从而增加治疗药物的渗透性，在小鼠体内模型中减轻了干性 AMD 症状。尽管需要研究纳米复合物的长期稳定性及其在大型动物模型中的有效性，但该团队提出了一种无创方法，可向视网膜递送相对高浓度的治疗药物。 三嵌段共聚物在开发用于眼后段给药的滴眼液制剂中也发挥了关键作用。其优异的模块化、相对低毒性和自组装成胶束结构的能力，使研究人员能够设计克服局部给药途径药物递送屏障的方法。赵（Zhao）等人近期开发了由聚乙二醇（PEG）、聚丙二醇（PPG）和聚己内酯（PCL）组成的抗血管生成胶束。这些胶束对阿柏西普的包封率高达 47.3%。因此，在体外猪模型中，单滴载有阿柏西普的胶束在玻璃体液中的浓度是单独使用该治疗药物的 4 倍 [89]。同样，在小鼠体内模型中，局部治疗降低了视网膜血管渗漏水平。尽管胶束触发的经角膜和经巩膜渗透性增加的分子机制尚不清楚，但有人认为这可能是由于角膜上皮细胞的胞吞作用增加所致。 金（Kim）等人采用略有不同的方法，在不破坏紧密连接的情况下取得了类似的结果。他们报道，在兔子和猪体内模型中，每日给药一次其凝胶化滴眼液，可实现高视网膜浓度的苹果酸舒尼替尼，并显著减少脉络膜新生血管形成 [82]。通过制备泊洛沙姆 F127（聚氧乙烯 - 聚氧丙烯 - 聚氧乙烯三嵌段共聚物）的低渗滴眼液制剂，他们利用了三嵌段共聚物的温敏特性。使用低于其临界胶凝浓度的浓度，确保滴眼液在体外保持液态，但在眼表发生溶胶 - 凝胶转变，形成均匀的薄膜。眼表的凝胶状薄膜延长了滴眼液中药物的滞留时间，防止其被泪液或眨眼清除。这些结果仅通过改变滴眼液制剂的物理化学性质实现，表明通过整合特异性细胞靶向或增加视网膜药物浓度并可能减少给药频率的紧密连接调节剂，可进一步改善该制剂。 纳米技术的精密工程设计也为局部给药后治疗药物到达视网膜提供了一种有前景的方法。将治疗药物包裹或复合到纳米载体中，不仅可以保护其免受降解或眼内清除，还可以提供增加眼内药物浓度的工具。孙（Sun）等人近期推出了一种双修饰脂质体局部制剂，能够向小鼠视网膜递送康柏西普（一种抗 VEGF 药物）。他们的方法侧重于用穿透肽和透明质酸修饰脂质体载体，以提高药物通过眼部屏障的渗透性，并特异性靶向视网膜色素上皮。他们的优化载体稳定性长达两周，单次局部给药后 4 小时，玻璃体液中的药物浓度达到 18.74 纳克 / 毫升，这与其他临床前研究中玻璃体内注射相同治疗药物两天后的浓度相当 [90]。同样，巴迪亚（Badia）等人近期报道了 3 纳米阴离子氧化铈纳米颗粒作为可重复局部给药的滴眼液制剂。他们的无毒纳米载体在 500 微米浓度下，在小鼠脉络膜外植体研究中显著减少了脉络膜血管出芽 [91]。值得注意的是，他们的方法并未递送蛋白质，而是依赖载体的抗氧化特性，从而减少炎症细胞因子，进而减少脉络膜血管渗漏。尽管未报道其他器官的全身暴露，但纳米颗粒的重复给药需要长期研究。同样，需要在角膜和结膜组织中深入研究其穿透眼部屏障的确切机制。 本节所述的 AMD 局部治疗研究，巧妙地克服了局部给药面临的关键药物递送屏障。这在很大程度上是通过设计滴眼液中的材料并仔细控制制剂的物理化学性质实现的。在未来 5-10 年内，我们有望看到组合方法的出现 —— 滴眼液材料经过工程设计以增加药物滞留时间，同时整合纳米载体以调节紧密连接屏障。同样，评估纳米载体和药物通过不同眼部组织转运的分子机制的未来研究，将为提高局部制剂的疗效提供更多途径。因此，新型方法将表现出更高的经巩膜和经角膜渗透性，同时克服动态和静态眼表屏障，这对于通过局部途径向眼后段递送治疗药物具有极高的应用前景。5.2 注射给药途径的眼内给药系统 注射给药系统可以绕过眼表屏障，直接向眼后段递送药物。这些方法侧重于通过眼内或眼周注射增强治疗药物的递送，根据给药部位可分为玻璃体内注射、结膜下注射、视网膜下注射和 Tenon 囊下注射。事实上，目前两种类型 AMD 的 FDA 批准治疗药物均通过玻璃体内注射给药，将治疗药物直接注入玻璃体，更接近视网膜。然而，由于其侵入性，研究人员目前正致力于开发可在数月内持续释放药物的长效系统，这可能会减少患者所需的注射次数。同样重要的是，这些治疗仍需要由熟练的医疗专业人员进行给药，这可能会给获得高质量眼科护理机会有限的边缘化社区带来负担 [83]。5.2.1 水凝胶 水凝胶在眼科给药系统设计中受到关注，因为它们具有多种优势，包括单一或多种治疗药物的长期控释、优异的生物相容性、通过纳米颗粒整合或刺激响应释放实现的高时空控制，以及设计的模块化 [92,93]。为了在玻璃体腔、结膜下间隙和脉络膜上腔中实现这一目标，水凝胶必须要么原位形成，要么以预制或预交联状态注射。这两种形式都对系统的胶凝动力学、可注射性和溶解性提出了严格的工程要求，这些因素可能间接影响其在眼内的药物递送性能。设计此类系统的研究人员必须重视水凝胶的全面表征及其在体外、体内（或计算机模拟）的释放性能，以生产高质量的临床前产品。 蒋（Jiang）等人近期推出了一种新型温敏玻璃体内水凝胶，结合了雷帕霉素和雷珠单抗的治疗效果，用于增强 AMD 治疗。通过雷帕霉素靶向丝氨酸 / 苏氨酸激酶通路，以及贝伐珠单抗的抗 VEGF 作用，他们的水凝胶储库系统可同时解决自噬功能障碍、氧化应激和新生血管形成，作为湿性 AMD 的治疗方案 [94]。通过单次玻璃体内注射该水凝胶（由透明质酸和泊洛沙姆 F127 组成），该团队实现了两种药物的持续释放长达 14 天。这导致药物在视网膜和脉络膜中蓄积，从而在小鼠模型中显著减少了脉络膜新生血管形成。在类似的方法中，该团队此前推出了负载大黄酸和黄芩素微乳的温敏玻璃体内水凝胶系统，两者均修饰有冰片以提高视网膜渗透性 [95]。该水凝胶系统的抗血管生成和抗氧化特性已在体外和体内得到证实。值得注意的是，单次玻璃体内注射该系统，显著减少了小鼠的脉络膜新生血管形成和视网膜色素上皮损伤，药物在视网膜中的蓄积持续了 14 天。阿瓦德（Awwad）等人同样推出了一种原位形成的聚（N - 异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）和丙烯酸化透明质酸（作为生物可降解交联剂）玻璃体内水凝胶。该水凝胶可负载贝伐珠单抗，体外实验表明，抗体的释放持续了长达 50 天，且其活性和功能得以保留 [96]。最后，高（Gao）等人近期报道了一种可注射超分子纳米纤维水凝胶系统，通过活性氧（ROS）清除和抗 VEGF 释放发挥抗氧化和抗血管生成作用。与单独使用抗 VEGF 相比，玻璃体内注射该系统 4 周后，脉络膜新生血管形成和血管渗漏显著减少，且无副作用 [97]。同样，基于磷酸地塞米松钠的水凝胶玻璃体内注射被证明可抑制多种与炎症相关的炎症因子的产生。 与玻璃体内给药相比，在结膜下和脉络膜上腔注射给药系统通常被认为是侵入性较低的方法。在该空间注射长效释放水凝胶的潜力，可显著减少治疗给药次数，同时仍能实现治疗效果。荣（Jung）等人开发了一种可在脉络膜上腔注射的原位形成透明质酸水凝胶，能够实现 6 个月的抗 VEGF 释放。该系统由贝伐珠单抗 - 透明质酸组成，在注射前 5 秒进行共价交联，并在注射后 1 小时内原位胶凝 [98]。尽管贝伐珠单抗的体外释放持续了长达 8 个月，但该水凝胶在兔子体内实现了 6 个月的释放。脉络膜上腔的组织学评估未发现表明所用材料生物相容性的损伤，但该团队报告了眼压的暂时下降。类似地，加德（Gade）等人近期报道了一种用于向视网膜递送苹果酸舒尼替尼的巩膜内壳聚糖 - PNIPAAm 水凝胶的开发和早期表征。他们的生物相容性水凝胶方法在体外研究中显示出抗血管生成功效，且与 ARPE-19 细胞具有生物相容性 [99]。尽管这些结果令人鼓舞，但该水凝胶的体内长期表征对于其进一步发展至关重要。 本节讨论的研究展示了如何通过使用水凝胶作为 AMD 治疗的给药系统，实现具有协同效应的单一或组合治疗。尽管结果令人鼓舞，但需要进一步研究评估水凝胶的生物降解性及其在临床前研究中反复给药后的长期生物相容性。同样，确定治疗药物从水凝胶释放后的确切作用机制和完整视网膜药代动力学，将为药物在临床环境中的性能提供重要见解。总之，玻璃体内水凝胶为开发用于 AMD 治疗的创新视网膜给药系统提供了令人兴奋的途径。随着近期干性 AMD 治疗药物的推出，我们也有望看到更多针对 AMD 相关地图样萎缩设计的水凝胶系统。5.2.2 纳米载体 数十年来，纳米技术在玻璃体内给药系统中的应用一直是 AMD 研究的热门方向。此类技术的应用可实现控释和刺激响应释放、保护治疗药物免受眼内清除或代谢、通过纳米颗粒修饰实现靶向能力，以及增强在眼部组织中的生物分布 [100]。为了生产高质量的临床前产品，需要广泛研究和表征纳米颗粒尺寸和稳定性、负载能力、与眼部组织的生物相容性以及释放机制等特性。由于市场上有多种治疗药物可用，AMD 的最佳给药平台设计还应考虑低分子量和高分子量治疗药物的使用。最终，开发多种表征充分的给药系统不仅可以提高其临床转化效率，还可能提高治疗的可及性。 塔瓦科利（Tavakoli）等人近期推出了阴离子聚乙二醇化脂质体，能够递送苹果酸舒尼替尼（一种阻断 VEGF 诱导的信号通路的酪氨酸激酶抑制剂）。他们的 104 纳米单分散脂质体表现出高包封率，玻璃体内给药后治疗药物的释放持续了长达 3 天 [101]。这使得他们使用脂质体制剂在小鼠中显著预防了视网膜血管渗漏，而单独使用治疗药物则未表现出任何预防效果。同样，李（Li）等人近期报道了通过固体脂质纳米颗粒在玻璃体内给药后成功共递送 mRNA-150 和槲皮素。槲皮素通过调节缺氧诱导因子 1-α 和白细胞介素 - 8 发挥 VEGF 下调作用，而 mRNA-150 可通过下调血管生成所需的基因来减轻血管生成 [102]。他们的 200 纳米载体用天冬酰胺 - 甘氨酸 - 精氨酸肽修饰，以选择性靶向视网膜血管中的内皮细胞，并且对两种治疗药物的包封率均较高（超过 85%）。该团队还表明，载体在小鼠体内有效靶向视网膜并递送了两种治疗药物，导致脉络膜新生血管病变体积减少。这些结果非常重要，因为目前脂质体制剂已处于临床转化的有利位置，最近的新冠肺炎疫苗开发就是证明。然而，尽管这些结果令人鼓舞，但需要进一步研究评估该治疗的长期安全性及其在大型动物模型中的有效性。此外，这些治疗药物本身目前尚未获得 FDA 批准，在用于患者之前还需经过广泛而严格的临床开发。尽管如此，这些研究工作代表了克服眼部药物递送屏障的独特和新颖的纳米工程方法。 其他类型的纳米载体（如用于包裹抗 VEGF 治疗药物的聚合物纳米胶束）也具有吸引力，因为它们可以同时包裹亲水性和疏水性药物。张（Chang）等人近期开发了自组装聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒，负载阿西替尼（AXI）和虾青素（AST），以减少视网膜中的氧化应激和炎症。他们的负载纳米载体表现出阴离子电荷，尺寸为 114 纳米，对两种治疗药物的包封率均较高（AST 为 87.21%，AXI 为 79.63%）[103]。在小鼠中单次结膜下注射后，研究人员表明两种治疗药物的释放持续了长达两个月，并且治疗药物从结膜下间隙到达视网膜的浓度具有治疗相关性。这导致观察到该给药系统实现了视网膜血管渗漏和水肿的减少，以及显著的抗炎和抗氧化作用。值得注意的是，该团队还报道了纳米颗粒系统治疗后潜在的视力恢复，这通过光感受器功能的恢复得到证实。因此，这项工作展示了另一个成功的 AMD 组合治疗示例。在类似的初步研究中，徐（Xu）等人近期开发了负载雷珠单抗的 PLGA-PLA 基纳米胶束。他们的球形纳米载体具有 26.29 纳米的单分散平均尺寸，尽管未报道抗 VEGF 的负载能力，但 48 小时内仅释放了 23.7% 的负载雷珠单抗 [104]。尽管前景良好，但需要进一步研究评估其在玻璃体内给药后的体内命运和长期稳定性。同样，梅（Mei）等人开发了合成高密度脂蛋白（sHDL）纳米颗粒，作为干性 AMD 的潜在玻璃体内给药方法。通过自噬信号通路调节，将雷帕霉素纳入颗粒可提高溶解度并减少脂质沉积，尽管需要进行扩展安全性评估以研究 sHDL 脂褐质清除 [105]。该团队的 10 纳米尺寸纳米颗粒包封率可达 40%，他们表明其方法不仅可递送雷帕霉素发挥抗炎作用，还能够从靶组织中清除胆固醇，这可能有助于治疗富含脂质的玻璃膜疣。体内研究还表明，纳米载体在玻璃体内给药后有效到达视网膜组织。 总之，本节描述的研究工作展示了通过眼部注射给药的纳米技术的巨大潜力。这些纳米级药物递送载体克服了眼内和眼表屏障，在临床前研究中显示出长效释放治疗的强大潜力，可减少 AMD 患者所需的注射次数。此外，关于新型治疗靶点以及通过纳米颗粒递送抗 VEGF 分子替代药物的研究，为对目前临床上使用的抗 VEGF 治疗药物反应不佳的患者带来了希望。5.3 微针给药途径 关于治疗的侵入性，微针技术引入了一种侵入性较低的方法，可以相对无痛的形式将治疗药物注射到组织中 [106]。在眼科药物递送中，这些方法为向脉络膜上腔和结膜下间隙给药提供了独特而新颖的形式。此外，微针贴片的复杂性和精密性可带来多种有利于向眼部组织递送药物的特性，包括治疗药物的长期释放以及促进经巩膜转运以通过脉络膜间隙到达视网膜。微针有多种类型，包括实心微针、空心微针和涂层微针 [107]。尽管在 AMD 治疗中应用较新，但微针正成为极具前景的技术，可能改变抗 VEGF 分子和其他治疗药物向眼后段的给药方式。 吴（Wu）等人近期报道了通过负载纳米颗粒的微针向眼后段递送蛋白质。他们开发了生物相容性 PLGA 纳米颗粒，用于负载卵清蛋白（作为模型蛋白质治疗药物）和雷珠单抗，包封率高 [108]。通过在纳米颗粒制备过程中改变超声时间，研究人员在体外实现了不同的释放曲线，77 天后蛋白质释放量为 8%-28.5%。在制备微针阵列时，纳米颗粒被定位在针尖，微针贴片中卵清蛋白的包封量为 24.86 微克，每日释放量为 90 纳克，这是具有治疗相关性的浓度。体外研究表明，负载纳米颗粒的微针实现了卵清蛋白向巩膜的深度渗透（高达 700 微米）。从巩膜微针贴片递送高分子量分子是微针治疗 AMD 的重大进展，但药物释放后的完整药代动力学特征在临床前研究中至关重要。在类似的方法中，罗伊（Roy）等人开发并比较了快速溶解的巩膜和角膜微针贴片，用于向眼后段递送曲安奈德（TA）。该团队使用聚乙烯吡咯烷酮制备了带有 25 根微针的贴片，其中包含曲安奈德纳米混悬液 [109]。在兔子体内应用两种贴片后的曲安奈德生物分布显示，巩膜贴片给药后 24 小时内，曲安奈德能够到达视网膜，而角膜贴片在该部位未检测到可测量的曲安奈德。尽管两种方法在兔子体内研究中均具有耐受性，但只有巩膜贴片能够达到治疗 AMD 的治疗相关浓度。 尽管需要更多研究来确定微针作为 AMD 替代和低侵入性治疗方法的全部潜力，但最新研究结果显示，其在向视网膜递送不同分子量治疗药物方面具有巨大前景。应研究微针阵列的长期安全性和有效性，以及巩膜组织反复微尺度穿透的影响。在未来几年内，我们有望看到更多此类技术进入眼科领域，为两种类型的 AMD 开发新型、更易获取的治疗方法。5.4 全身给药途径 一般而言，蛋白质治疗药物的全身给药由于其在血浆中的不稳定性和短半衰期而受到很大限制 [110]。同样，对于眼科药物递送，长期以来人们认为抗 VEGF 治疗药物的全身给药效率低下，甚至可能因需要高剂量才能从全身循环到达视网膜区域而带来全身毒性风险。此外，如前所述，血 - 视网膜屏障的存在阻止了大多数分子进入视网膜区域，从而极大地限制了 AMD 全身给药治疗的成功。尽管如此，近期的研究已致力于利用纳米技术延长全身给药蛋白质治疗药物的半衰期。 吴（Wu）等人近期展示了树状大分子 - 肽缀合物的全身给药，作为玻璃体内给药的创新替代方法。他们的方法使用第 6 代羟基聚酰胺 - 胺（PAMAM）树状大分子通过点击化学与 ALG-1001 肽缀合 [111]。这种 ALG-1001 肽在小鼠模型中显示出减少脉络膜新生血管形成和血管通透性的良好效果，并在一项涉及 15 名湿性 AMD 患者的小型临床试验中取得了积极结果 [112]。与树状大分子缀合后，该肽即使在高浓度下也能抵抗体外酶降解，并且能够在其 4-8 小时的血液循环时间内很好地到达靶组织。该缀合物还表现出抗炎作用，每四天全身给药 150 微克后，脉络膜新生血管形成减少。该实验室此前的研究报道了类似的方法，其中 PAMAM 树状大分子也与曲安奈德缀合，对视网膜细胞（包括视网膜色素上皮和受损小胶质细胞）具有高度选择性。在该研究中，他们表明全身给药与曲安奈德缀合的树状大分子能够通过减少炎症水平和巨噬细胞浸润，以及降低细胞内 VEGF 水平，从而抑制脉络膜新生血管形成 [113]。夏（Xia）等人采用略有不同的方法全身给药治疗脉络膜新生血管形成。他们用巨噬细胞膜包裹负载雷帕霉素的 PLGA 纳米颗粒，最终得到阴离子、单分散的 101.3 纳米仿生载体 [114]。该纳米颗粒在体外与 ARPE-19 细胞共同培养时，能够通过直接干扰蛋白激酶信号通路来减轻 VEGF-A 的过表达。每日静脉给药该包裹纳米载体 7 天，在小鼠中显著减少了脉络膜新生血管形成，且无全身毒性担忧，证明了该方法在体内的安全性和有效性。 尽管树状大分子由于其小尺寸和生物相容性，作为治疗性蛋白质的全身纳米载体具有优越的潜力，但较大尺寸的仿生纳米颗粒也已证明其在全身给药后靶向视网膜和实现治疗效果方面的潜力。这些结果令人鼓舞，构成了靶向视网膜的治疗药物替代递送策略。然而，静脉给药仍然需要注射，且需由熟练的医生或护士进行。尽管如此，这些方法的出现也为边缘化社区提供了更易获取的治疗选择 —— 在这些社区，普通诊所比提供玻璃体内注射的高质量眼科护理更易获得。06 AMD 治疗的临床现状 全球范围内，各疾病阶段 AMD 的治疗仍是一项重大挑战，且存在大量未满足的临床需求。制药和学术领域的研究人员正努力开发 AMD 的新型治疗药物和治疗策略。患者负担、成本、治疗频率、侵入性和有效性等多个关键因素不仅影响这些实验性治疗向临床的转化，还可能决定其相对于现有治疗的成功与否和优越性。然而，在一种治疗方法准备好向全球临床推广之前，必须首先通过各国监管机构的严格评估。尽管这是一个成本高昂且耗时的过程，但目前有多项策略正在接受评估，初步结果令人鼓舞。本节通过批判性讨论美国 FDA 批准新型 AMD 治疗药物的重要近期临床试验，总结了 AMD 治疗的临床现状。最后，我们还讨论了作为新兴给药技术的端口给药系统（Port Delivery System），该系统已应用于临床。6.1 临床试验格局 过去几年间，业界推出了多款针对年龄相关性黄斑变性（AMD）的新型治疗方案。据美国国家医学图书馆数据显示，2023 至 2025 年间已有超过 60 项临床试验进入 Ⅱ 期和 Ⅲ 期阶段。这些试验涵盖从全新候选药物、现有治疗药物的制剂改良，到玻璃体腔注射替代给药途径等多个方向，集中体现了革新 AMD 治疗的艰巨探索。6.1.1 ABBV-RGX-314 目前极具潜力的案例是 ABBV-RGX-314，这是一种基因治疗方案，通过 8 型腺相关病毒载体表达抗血管内皮生长因子 A（VEGF-A）片段（抗原结合区）[115, 116]。该疗法由 REGENXBIO 公司与艾伯维（AbbVie）公司联合研发，其创新点既在于所用治疗药物，也体现在给药方式 —— 临床试验同时评估了脉络膜上腔单次注射和视网膜下注射用于湿性 AMD 的疗效。2023 年公布、2024 年发表的 Ⅰ 期试验结果（临床试验编号 NCT03066258）显示，视网膜下注射该疗法具有良好的安全性和耐受性 [115]，且能实现 VEGF-A 的潜在长期抑制（最长达两年）。近期，Ⅱ 期 ALTITUDE 试验（NCT04567550）正以剂量递增方式评估其对合并或不合并黄斑水肿的糖尿病视网膜病变患者的疗效，预计 2026 年年中完成。REGENXBIO 于 2023 年公布的一年期试验结果显示，脉络膜上腔注射耐受性良好，“2 级剂量” 单次注射可改善疾病严重程度。该疗法目前还有两项活跃试验正在进行：Ⅲ 期试验（NCT05407636）和 Ⅱb/Ⅲ 期试验（NCT04704921），主要终点分别为与接受阿柏西普（aflibercept）和雷珠单抗（ranibizumab）治疗的患者相比，最佳矫正视力（BCVA）的变化情况。 尽管脉络膜上腔注射和视网膜下注射相比玻璃体腔注射具有给药定位更精准等优势，但仍属于侵入性操作。此外，未来这些疗法可能难以惠及边缘群体，这类人群获取高质量眼科医疗服务的渠道有限。同时，这类新型先进疗法的价格也将成为患者接受其作为 AMD 新型治疗方案的关键因素 [117]。尽管如此，AMD 单次注射治疗的理念将显著减轻患者负担并提高治疗依从性 —— 这正是 AMD 治疗中面临的主要挑战，也是基因治疗致力于解决的核心问题。6.1.2 CLS-AX Clearside Biomedical 公司推出的 CLS-AX 是另一款处于临床试验阶段的先进脉络膜上腔 AMD 治疗方案，其有效成分为阿昔替尼（Axitinib）—— 一种强效酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可阻断 3 种 VEGF 受体。该药物采用专有脉络膜上腔微注射技术制成混悬液制剂。2023 年，Ⅰ/Ⅱa 期剂量递增试验（Oasis 试验，NCT04626128）结果显示，脉络膜上腔注射具有良好的安全性和耐受性，且出现了治疗有效的早期证据（表现为 BCVA 稳定），未观察到严重不良事件。随后开展的 Ⅱb 期试验（Odyssey 试验，NCT05891548）于 2024 年完成，结果显示接受 CLS-AX 治疗的湿性 AMD 患者 BCVA 保持稳定，超过 60% 的患者在长达 6 个月内无需接受二次干预。这些结果对于以 TKI 为基础、采用混悬液制剂的疗法而言极具鼓舞意义，该疗法有望通过每 3-6 个月给药一次减轻患者负担。据报道，截至 2025 年，该公司正与美国食品药品监督管理局（FDA）沟通，计划开展 Ⅲ 期关键试验和非劣效性试验。6.1.3 GB-102 Graybug Vision 公司近期推出了一款含缓释成分的 TKI 治疗方案 GB-102，有望成为每 3-6 个月给药一次的 AMD 治疗药物。GB-102 以苹果酸舒尼替尼（Sunitinib malate）为有效成分，采用聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）微球制成玻璃体腔植入制剂 [118]。该公司于 2019 年完成的 Ⅰ 期临床试验（NCT04085341）显示，GB-102 具有安全性和耐受性，但治疗后眼内前房出现轻微炎症和微球残留。为提高制剂稳定性，该公司对 GB-102 进行了配方改良，并开展 Ⅱb 期试验（NCT03953079），比较两种剂量（1mg 和 2mg）GB-102 与阿柏西普治疗的安全性。结果显示，1mg 剂量 GB-102 耐受性良好，但 2mg 剂量出现了玻璃体混浊等多项不良事件，最终试验终止。目前，该公司暂无继续推进 GB-102 后续研究的计划。这一案例凸显了玻璃体腔注射微球制剂稳定性和耐久性的重要性。尽管如此，该疗法采用的储库型给药设计仍具有创新性，可实现玻璃体腔治疗药物的持续释放，且无需侵入性手术植入。6.1.4 D-4517.2 由于眼部血管细小，若要使治疗药物到达视网膜/脉络膜区域，需通过皮下注射大剂量药物，因此全身给药长期以来被认为不适用于 AMD 治疗。然而，精准纳米药物为这一挑战提供了潜在解决方案。事实上，Ashvatta Therapeutics 公司近期推出的 D-4517.2 正是一种新型羟基树枝状大分子纳米载体，搭载 VEGF 抑制剂，可通过全身给药 [113]。Ⅰ 期剂量递增试验（NCT05105607）证实，该疗法经单次皮下注射具有安全性和耐受性。目前，Ⅱ 期慢性给药试验（NCT05387837）正在进行中，旨在评估每 2 周或每 4 周给药一次、持续 40 周的药代动力学特征。该公司于 2025 年 2 月在血管生成大会（Angiogenesis conference）上公布了初步阳性结果，包括 BCVA 稳定、给药安全性和耐受性良好，且有望实现每月一次皮下注射，从而减轻患者负担。 AMD 皮下给药方案是 AMD 临床治疗领域的重要里程碑。由于皮下注射在边缘群体中比玻璃体腔注射更易获取，因此这类方案有望提高治疗可及性。此外，皮下给药结合树枝状大分子纳米载体的精准靶向性，可为双眼 AMD 患者提供双侧治疗选择，替代传统的双眼玻璃体腔注射，进一步减轻患者负担并提高治疗依从性。 本节讨论的所有临床试验均表明，AMD 新型治疗方案的临床格局正朝着令人振奋且日益复杂的方向发展。随着研究的推进，成本、可及性和 FDA 批准等多项因素将在很大程度上影响这些疗法的市场成功。这些临床试验不仅标志着 AMD 临床治疗迈出了前所未有的重要一步，也为糖尿病视网膜病变、黄斑水肿等其他视网膜疾病的创新及新型药物递送技术的推出奠定了基础。未来，进入临床试验阶段的新型治疗药物和给药方案数量有望持续增长。6.2 端口给药系统（PDS）案例 端口给药系统（PDS）是 AMD 新型治疗方案临床探索中的另一个重要案例。这是一种可通过手术植入眼部的装置，能够向眼内持续递送药物。该装置植入巩膜后，其隔膜朝向眼外，可用于填充 20 微升药物储库 [119]。储库具有多孔结构，可控制药物从装置中扩散至眼内玻璃体腔。基因泰克（Genentech）公司在 Ⅰ-Ⅲ 期临床试验取得成功后，于 2021 年 10 月宣布其搭载雷珠单抗的 PDS 获得 FDA 批准。该装置可实现雷珠单抗长达 6 个月的持续递送，用于治疗湿性 AMD，大幅降低了患者的给药频率。但需注意的是，该公司于 2022 年因观察到部分隔膜脱落案例而召回了该装置，此问题已于 2024 年 4 月解决。尽管该装置的获批是湿性 AMD 药物递送领域的重大成就，但由于其具有高度侵入性，且植入操作需由专业眼科医生完成，同时装置本身价格高昂，因此可能难以惠及那些眼科医疗资源有限或无法负担该装置的群体 [120]。07 生物类似药 随着雷珠单抗、贝伐珠单抗（bevacizumab）等 AMD 治疗领域主流药物的核心专利到期，生物类似药作为 AMD 的替代治疗选择正日益受到关注，且已开始在临床上占据更大份额（见表 2）。生物类似药是指旨在复制 FDA 批准的参比制剂的生物制品 [121]。尽管在结构上存在微小差异，但生物类似药在多项应用中已被证实与参比制剂具有等效的疗效、性能和安全性 [122]。从市场角度来看，生物类似药最显著的优势之一是能够降低治疗成本，成为原研生物药更经济的替代选择。事实上，目前估计生物类似药可为美国医疗体系节省约 1000 亿美元 [123]。然而，研究表明，从原研生物药向生物类似药的转换受多种因素影响，包括眼科医生的意见、患者偏好和药物可及性等 [124]。 表2：与AMD临床治疗参比制剂相关的 FDA 批准生物类似药汇总 与参比制剂相比，生物类似药之所以价格更低，是因为其遵循独特的研发和监管路径 [125]。但这一监管路径的严格程度毫不逊色，仍受 FDA 等监管机构的严格监督 —— 监管机构在批准生物类似药申请前，会对大量证据进行审查 [126]。不过，与原研参比制剂不同，生物类似药的批准更侧重于分析研究、对比临床研究和非临床研究 [127]。这确保了生物类似药较低的研发成本不会影响其生产制造标准，因为原研药和生物类似药生产商均需遵守相同的严格质量生产规范才能获得批准。 生物类似药带来的药品降价将显著减轻 AMD 的治疗成本负担。对患者而言，更低的价格能大幅提高治疗可及性，尤其是对于那些经常依赖共付援助计划或社会保障福利的 AMD 患者 [128]。即使是小幅降价，也能让边缘群体中的这类患者更易负担抗 VEGF 药物。同样，成本降低也将使雇主受益 —— 雇主通常需承担员工医疗费用的很大一部分 [129]。药品费用的节省可使雇主将医疗资金分配到其他有价值的服务上，或投入到新型疗法的研发中。 美国首款用于湿性 AMD 治疗的生物类似药于 2021 年获得 FDA 批准。三星生物制剂公司（Samsung Bioepis）推出的雷珠单抗 - nuna（商品名 Byooviz）是雷珠单抗的生物类似药，其 Ⅲ 期随机临床试验成功证实了长期疗效和安全性。该试验共有 635 名患者完成了 52 周的治疗，结果显示该生物类似药与原研药的药代动力学特征具有可比性，证实了其生物相似性 [130]。此外，一项针对该生物类似药免疫原性的事后分析研究显示，其在免疫原性方面未出现具有临床意义的差异 [131]。然而，尽管结果积极，眼科界对新型 AMD 治疗生物类似药的安全性仍存在担忧 [132]。这进一步表明，尽管生物类似药前景广阔且已在美国临床应用，但它们的成功和接受度在很大程度上仍取决于患者和医生是否决定从原研药转换为生物类似药。 未来几年，生物类似药的市场格局及其对 AMD 等视网膜疾病治疗的影响将更加清晰，并将提供医生和患者所需的长期真实世界数据，以消除对其安全性和有效性的任何不确定性。同样，随着更多生物类似药获得批准，新型药物递送系统的设计可能会进一步发展，开发出能够装载和释放生物类似药分子的新技术。需注意的是，药物递送系统的市场成功也取决于患者对治疗的接受度。尽管如此，生物类似药进入 AMD 市场也将催生新一代药物递送技术，有望进一步降低 AMD 的治疗成本。08 结论与展望 预计全球从事视网膜疾病研究的科研人员数量将不断增加，许多此类疾病的治疗策略将整合智能生物材料、新型治疗药物和先进药物发现技术等前沿创新成果。随着人口老龄化加剧，视网膜疾病治疗药物的需求将持续增长，并推动药物递送技术的创新。科研人员必须全面评估眼部药物递送系统的设计，以提高治疗可及性、降低侵入性、提高患者依从性，并在研发过程之初就考虑 AMD 患者的人群特征。例如，近期一项关于 AMD 疾病负担差异的研究表明，女性的 AMD 患病率和带病生存年数均高于男性 [133]。这些结果还提示，可进一步研究眼部组织解剖结构中的性别差异，并将这些发现纳入 AMD 新型药物递送系统的设计中。考虑到这些关键的生物学差异，将进一步优化药物递送技术的设计，并可能成为促进药物递送至眼后段的关键因素。 AMD 新兴治疗药物已获得私营制药行业的大量投资，且在向临床转化的过程中还将继续获得更多投入。例如，双特异性抗体是 AMD 新型治疗药物研发的关键领域之一。其双重作用机制为更有效的治疗和更好地控制 AMD 病理进程开辟了道路。本文讨论的 Vabysmo（基因泰克公司研发）作为一种双特异性抗体治疗药物，已在市场上取得了商业成功和出色的临床试验结果。其他处于临床试验阶段的双特异性抗体包括索 zinibercept（Opthea 公司）、AG-73305（Allgenesis Biotherapeutics 公司），以及三特异性抗体 MK-3000（restoret，EyeBio / 默克公司）。 基因治疗同样为革新 AMD 治疗提供了令人振奋的投资机会，目前处于临床试验阶段的药物包括 ABBV-RGX-314（艾伯维 / REGENXBIO 公司）和 ixo-vec（Adverum Biotechnologies 公司）。这些药物在给药后有望成为 “微型工厂”，从而大幅降低给药频率。将这些药物与具有控释和靶向性的药物递送技术相结合，还将创造出具有协同治疗潜力的先进治疗策略，例如可将其他药物与双特异性抗体联合递送。 尽管各类系统均有其自身的关键优势和劣势，但视网膜药物递送系统领域目前正经历前所未有的发展，吸引了全球科研人员的关注。正如市场所观察到的，并非所有患者都对目前市场上的部分 AMD 治疗药物反应良好，有些患者必须寻找替代方案。同样，可以预见的是，并非所有药物递送技术都适用于所有患者，但这意味着最佳的系统将是适应性最强的系统 —— 能够根据不同治疗药物的物理化学性质进行调整，实现对不同药物的装载和释放。因此，药物递送系统的可调谐性是一项关键特性，也是实现 AMD 患者个性化治疗未来的核心。 未来几年，我们将看到众多公司加大研发投入，同时通过收购其他公司来扩充产品线，将全球实验室的研究成果转化为临床应用。当前研究的目标应是开发一种可持续的 AMD 药物递送方案，该方案需具备患者可及、非侵入性，并能保持当前金标准治疗的疗效。未来，这将为糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、黄斑水肿等其他视网膜疾病的临床批准药物递送方案开辟道路。最终，这些努力将对全球患者的视力产生深远影响。本文文献地址：Rodriguez-Cruz JJ, Cutrufello J, Lam M, Nallaparaju S, Peppas NA. Drug Delivery Technologies for the Treatment of Age-Related Macular Degeneration. Adv Sci (Weinh). 2025 Oct;12(39):e03212. doi: 10.1002/advs.202503212. Epub 2025 Aug 25. PMID: 40855675; PMCID: PMC12533302.