Ranibizumab-nuna

OPUVIZ™ 40 mg/mL solution for injection in a vial, a biosimilar referencing Eylea (aflibercept), will be rolled out across Europe, starting today Launch strengthens Samsung Bioepis ophthalmology portfolio in Europe, after the company began direct commercialization of BYOOVIZ ™ (ranibizumab) 10 mg/mL solution for injection in a vial in January 2026 Marks fifth biosimilar product to be directly commercialized by Samsung Bioepis in Europe OPUVIZ 40 mg/mL solution for injection in pre-filled syringe has obtained positive opinion from the Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP) in November 2025, and is expected to be available in the market in the third quarter of this year INCHEON, Korea--(BUSINESS WIRE)-- #Europe --Samsung Bioepis Co., Ltd. today announced the launch of OPUVIZ ™ 40 mg/mL solution for injection in a vial , a biosimilar referencing Eylea 1 (aflibercept), across Europe, starting today. OPUVIZ marks the fifth biosimilar product to be directly commercialized by Samsung Bioepis. It builds on other key biosimilar milestones in Europe this year, including the initiation of direct commercialization of BYOOVIZ™ (ranibizumab) 10 mg/mL solution for injection in a vial, as well as the launch of XBRYK™ (denosumab) 120 mg solution for injection in a vial in January. “We are pleased to launch OPUVIZ in Europe, marking a significant milestone in expanding patient access to ophthalmology treatments,” said Antonio Rito, Vice President and Head of Europe, at Samsung Bioepis. “Leveraging our direct commercialization capabilities, we will work closely with healthcare professionals and payers to facilitate access to this important medicine, so that patients can benefit from quality-assured, safe and effective biosimilar alternatives.” In January 2026, Samsung Bioepis announced that the company signed a settlement and license agreement with Regeneron and Bayer concerning the commercialization of its biosimilar to Eylea 2 mg (aflibercept 40 mg/mL solution) in Europe and the Rest of the World (RoW). 2 Samsung Bioepis’s aflibercept biosimilar is also available in the Republic of Korea under the brand name AFILIVU™. About OPUVIZ OPUVIZ contains the active ingredient (aflibercept), a vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor, acting as a recombinant fusion protein designed to block abnormal blood vessel growth and leakage in the eye. OPUVIZ was first approved as 40 mg/mL solution for injection in a vial by the European Commission (EC) in November 2024 and by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in April 2025 for adults for the treatment of neovascular (wet) age related macular degeneration (AMD), visual impairment due to macular oedema secondary to retinal vein occlusion (RVO; branch or central RVO), visual impairment due to diabetic macular oedema (DME), and visual impairment due to myopic choroidal neovascularisation (myopic CNV). 3,4 OPUVIZ 40 mg/mL solution for injection in pre-filled syringe has later obtained positive opinion from the CHMP in November 2025 for the same indications as the vial presentation. OPUVIZ SELECT IMPORTANT SAFETY INFORMATION The safety of OPUVIZ has been evaluated and, on the basis of all the studies carried out, the side effects of the medicine are considered to be comparable to those of the reference medicine, Eylea. For the complete list of side effects and restrictions of OPUVIZ, see the package leaflet. The most common side effects with OPUVIZ are conjunctival haemorrhage, retinal haemorrhage, reduced vision and eye pain. Other common side effects are vitreous detachment, cataract, vitreous floaters and increased intraocular pressure. Serious injection-related side effects are blindness, endophthalmitis, cataracts, increased intraocular pressure, vitreous haemorrhage and vitreous or retinal detachment. OPUVIZ must not be used in patients who have or are thought to have ocular or periocular infections, or in patients who have severe inflammation inside the eye. BYOOVIZ SELECT IMPORTANT SAFETY INFORMATION The safety of BYOOVIZ has been evaluated, and on the basis of all the studies carried out the side effects of the medicine are considered to be comparable to those of the reference medicine Lucentis. The most common side effects with ranibizumab are increased intraocular pressure, headache, vitritis, vitreous detachment, retinal haemorrhage, visual disturbance, eye pain, vitreous floaters, conjunctival haemorrhage, eye irritation, sensation of a foreign body in the eye, increased lacrimation, blepharitis, dry eye, ocular hyperaemia, eye pruritis, arthralgia and nasopharyngitis. Rarely, endophthalmitis, blindness, serious damage to the retina and cataract can occur. BYOOVIZ must not be used in patients who may have an infection of the eye or of the area around the eye, or who have severe inflammation within the eye. For the full list of side effects and restrictions of BYOOVIZ, see the package leaflet. XBRYK SELECT IMPORTANT SAFETY INFORMATION The safety of denosumab in XBRYK has been evaluated and on the basis of all the studies carried out, the side effects of the medicine are considered to be comparable to those of the reference medicine, Xgeva. For the complete list of side effects and restrictions with XBRYK, see the package leaflet. The most common side effects with XBRYK include hypocalcaemia, pain in the muscles and bones, dyspnoea and diarrhoea. Other common side effects are development of another form of cancer in patients with advanced cancer, hypophosphataemia, excessive sweating, tooth loss and osteonecrosis in the jaw. Hypocalcaemia mostly occurs within the first 2 weeks of starting treatment and can be severe; however, it can be managed with calcium and vitamin D supplementation. XBRYK must not be used in patients with wounds from dental or mouth surgery that have not yet healed, or in people with severe, untreated hypocalcaemia. DISCLAIMER This press release is intended solely for the purpose of sharing the availability of OPUVIZ in Europe. This document should not be construed as medical advice or as an endorsement of any product or treatment. Regulatory approval status and prescribing information may vary by country; please refer to local product information for any medicinal products mentioned herein. Information in this press release may include data on investigational compounds or unapproved indications. Such information is shared for scientific discussion purposes only and does not represent an assertion of safety or efficacy for any unapproved use. This press release may contain forward-looking statements, including statements regarding clinical development programs, regulatory submissions, potential approvals, and future therapeutic potential. These statements are based on current expectations and assumptions and are subject to risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially. Forward-looking statements are not guarantees of future performance. Samsung Bioepis undertakes no obligation to update any forward-looking statements contained in this press release. About Samsung Bioepis Co., Ltd. Established in 2012, Samsung Bioepis is a biopharmaceutical company committed to realizing healthcare that is accessible to everyone. Through innovations in product development and a firm commitment to quality, Samsung Bioepis aims to become the world's leading biopharmaceutical company. Samsung Bioepis continues to advance a broad pipeline of biologic candidates that cover a spectrum of therapeutic areas, including immunology, oncology, ophthalmology, hematology, nephrology, neurology, and endocrinology. For more information, please visit and follow us on LinkedIn and X . 1 Eylea is a trademark of Regeneron Pharmaceuticals. 2 Samsung Bioepis. “Samsung Bioepis Reaches Settlement Agreement for Eylea (Aflibercept) Biosimilar in Europe and the Rest of the World.” News Release, January 30, 2026. Available at: 3 OPUVIZ EMA Summary of Product Characteristics (SmPC). Available at: (Accessed May 2026) 4 OPUVIZ MHRA Summary of Product Characteristics (SmPC). Available at: (Accessed May 2026) Contacts MEDIA CONTACT Anna Nayun Kim, nayun86.kim@samsung.com Yoon Kim, yoon1.kim@samsung.com

**摘要****目的** 评估生物类似药雷珠单抗和专利期内法瑞昔单抗进入市场后对价格和用药趋势的影响，并描述欧洲各国贝伐单抗超说明书使用的差异。**方法** 通过对11个欧洲国家2018年第一季度至2024年第二季度的季度销售数据（Q1 2018–Q2 2024）进行中断时间序列分析，评估了生物类似药上市后雷珠单抗的用药情况和价格变化，以及法瑞昔单抗上市后阿柏西普的用药情况。同时，通过跨国调查了解了贝伐单抗的超说明书使用情况。**结果** 尽管生物类似药上市并导致价格下降，但在11个国家中有7个国家的雷珠单抗用药量仍出现下降（下降幅度为1.0%至29.8%）。法国（-0.449；p<0.001）、德国（-3.935；p=0.021）和西班牙（-8.648；p=0.002）的雷珠单抗用药量显著减少，而匈牙利（+33.7；p<0.001）和英国（+3.4；p=0.005）的用药量则有所增加。四个国家的雷珠单抗每治疗日的加权平均价格出现下降趋势，降幅从德国的-0.083欧元（p<0.001）到匈牙利的-1.309欧元（p<0.001）不等。在研究期间，所有国家的阿柏西普用药量均有所增加（增加幅度为23.6%至243.3%），但在法瑞昔单抗上市后，多个国家的用药量出现下降趋势，这可能表明市场动态发生了变化，原因可能是给药间隔延长。调查结果揭示了贝伐单抗超说明书使用的巨大差异、报销状况、责任归属和配药实践的多样性，这些因素影响了患者的治疗可及性。**结论** 研究发现，欧洲各国抗VEGF药物的用药情况存在显著差异。需要协调政策行动，以支持这一不断变化市场中的生物类似药持续应用。---**1. 引言** 生物类抗血管内皮生长因子（抗VEGF）药物，如雷珠单抗、阿柏西普和法瑞昔单抗，十多年来一直是治疗视网膜疾病（包括新生血管性老年黄斑变性（nAMD）、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞）的核心药物（Kim & D'Amore, 2012）。这些疾病是导致老年人视力丧失的主要原因之一，抗VEGF药物在减少视力损害方面显示出显著临床疗效，并重新定义了标准治疗方案（Freund et al., 2015; Sloan & Hanrahan, 2014）。此外，来自挪威等欧洲国家的纵向数据显示，抗VEGF药物的需求持续增长，其中nAMD占多数适应症，且许多患者需要多年重复注射（Husum et al., 2024; J?rstad et al., 2020）。尽管这些药物疗效已被证实，但由于价格高昂，其在不同地区的可及性存在很大差异，给欧洲医疗系统和患者带来了巨大经济压力（Jaki Mekjavi et al., 2019; Marques et al., 2022）。这种经济负担可能限制了生物制剂的可及性，尤其是在资源有限的国家，对可负担性和医疗服务的影响更为显著。贝伐单抗（Avastin?）是最早上市的抗VEGF药物，最初被批准用于治疗多种癌症。后来其眼科用途成为超说明书使用，重新包装的玻璃体内制剂成为一种广泛采用的成本效益较高的替代方案（Martin et al., 2012; Schauwvlieghe et al., 2016; Ziemssen et al., 2009）。然而，由于监管、法律和制度障碍，一些欧洲国家限制了贝伐单抗的超说明书使用，导致治疗实践和治疗成本存在显著跨国差异（Bro et al., 2020）。为了解决原研生物制剂的经济影响，生物类似药作为更便宜但治疗效果相当的替代品被引入（Kaló et al., 2017; Kvien et al., 2022）。生物类似药被定义为与已批准生物制剂高度相似的药品，在质量、安全性和疗效方面没有临床意义上的差异（《类似生物制剂指南》，2005）。随着2022年Lucentis?（雷珠单抗）和2025年Eylea?（阿柏西普）专利到期，眼科生物制剂市场正进入一个转型阶段。截至2025年8月，欧洲药品管理局（EMA）已批准五种雷珠单抗生物类似药和七种阿柏西普生物类似药，另有超过20种生物类似药正在研发中（Lim, 2023）。同时，随着Lytenava?（贝伐单抗-γ）的上市和Eylea? 8 mg高剂量制剂的推出，市场竞争日益激烈（Kaiser et al., 2022; Kapur et al., 2022; Manaktala et al., 2021）。欧洲其他治疗领域（如风湿病学、肿瘤学和糖尿病学）的经验表明，生物类似药的应用情况在不同国家甚至同一国家内部也存在很大差异（Troein et al., 2022）。在不同治疗领域，竞争动态受到市场成熟度、分销渠道（医院 vs 零售）、处方医生行为和原研公司策略的影响（Bocquet et al., 2016; Vandenplas et al., 2022）。眼科生物类似药市场仍处于早期阶段，这为借鉴其他治疗领域的生物类似药竞争经验提供了独特机会。然而，其应用可能受到多种特定背景因素的影响，包括低成本贝伐单抗（Avastin?）的持续超说明书使用和竞争产品的推出。理解这些因素对于确保生物类似药在眼科的可持续应用和最大化其益处至关重要。---**2. 方法论** 本研究采用了混合方法设计，包括两部分。第一部分通过对市场数据进行定量分析，以评估抗VEGF疗法的用药趋势和价格变化。为了补充定量分析，还进行了专家调查，以收集有关眼科贝伐单抗超说明书使用的国家级实践和用药率的结构化信息。**2.1 第一部分：定量市场分析** 2.1.1 数据来源和药物 季度药品销售数据来自IQVIA MIDAS数据库，涵盖2018年第一季度至2024年第二季度（Q；日历季度），包括治疗量（以治疗日为单位，TDs）和销售额（以欧元计，未考虑保密折扣、回扣或其他采购相关价格调整）。分析重点关注ATC代码S01LA分类的抗VEGF疗法。研究的药物包括雷珠单抗、阿柏西普、布罗卢西单抗和法瑞昔单抗（表1）。共有11个欧洲国家参与研究：比利时、芬兰、法国、德国、匈牙利、意大利、挪威、波兰、西班牙、瑞典和英国（UK）。国家选择基于地理多样性以及不同医疗系统和政策环境的代表性。 **2.1.2 结果变量** 主要结果指标包括：（i）生物类似药上市后雷珠单抗的每治疗日加权平均价格（WAP）；（ii）雷珠单抗的用药量；（iii）阿柏西普的用药量；（iv）市场份额。为考虑各国人口规模的差异，用药数据经过标准化处理，转换为每1000居民的治疗日数（TDs/1000），数据来源于EuroStat的全国人口估计（“人口与人口统计数据库”，2025）。英国的人口数据来自国家统计局网站（“英国年中人口估计”，2024）。**2.1.3 数据分析** **描述性分析** 首先进行了市场份额的描述性分析，以识别各国之间的药物趋势，并为后续的中断时间序列（ITS）分析提供指导。阿柏西普、雷珠单抗（原研和生物类似药）、布罗卢西单抗和法瑞昔单抗的市场份额分别计算为每1000居民的治疗日数占抗VEGF市场（不包括超说明书使用的贝伐单抗）的比例。同时，还评估了雷珠单抗和阿柏西普的绝对变化情况，因为根据研究时期和市场数据，这两种药物是使用量最大的抗VEGF药物。此外，绘制了从Q0（首次上市）到Q7（最后一次随访）的雷珠单抗生物类似药应用情况，并根据生物类似药上市时间将国家分为早期采用者（Q0–Q4）和晚期采用者（Q5–Q7）。**2.2 第二部分：关于贝伐单抗超说明书使用的调查** 由于IQVIA MIDAS数据无法按临床适应症区分（例如眼科用途与肿瘤用途），因此进行了补充的专家调查，以收集有关眼科贝伐单抗超说明书使用的国家级信息。**2.2.1 调查设计** 调查通过LimeSurvey在线问卷形式进行，时间跨度为2025年2月至7月。调查分为两个主要部分：（i）受访者的人口统计信息和临床背景；（ii）关于贝伐单抗超说明书使用的市场数据（包括用药率、报销状况、配药和严重不良事件责任等）的估计。**2.2.2 数据收集** 参与者通过目的性抽样选出，主要针对有视网膜疾病管理经验的眼科医生，特别是nAMD患者。专家通过国家眼科协会、作者的专业网络和先前联系的医生推荐确定。共有来自25个欧洲国家的36位专家参与了调查。有多个回复的国家包括丹麦（N=3）、匈牙利（N=3）、德国（N=2）、意大利（N=2）、荷兰（N=2）、波兰（N=2）、西班牙（N=2）和英国（N=2）。2.2.3 数据分析调查回复进行了描述性分析，所有数据都被系统地组织并制表在Microsoft Excel中，以便进行跨国比较。如果同一国家有矛盾的回复，则应用平均值或基于共识的解释来得出国家层面的估计。2.3 伦理批准本研究已获得鲁汶大学医学中心（UZ/KU Leuven）伦理委员会的批准（S70050）。3 结果3.1 对阿柏西普和雷珠单抗使用情况以及生物类似物采纳情况的描述性分析在整个欧洲，抗VEGF疗法的使用模式在2018年第一季度到2024年第二季度之间发生了显著变化。总体而言，所有纳入国家的阿柏西普使用量持续增加，而雷珠单抗的使用量在失去独家权后下降或趋于稳定。图2显示了11个欧洲国家中阿柏西普和雷珠单抗使用量的变化情况。在研究期间，所有纳入国家的阿柏西普使用量都有所增加，从匈牙利的+23.6%到比利时的+243.3%不等。其他使用量显著增加的国家包括西班牙（+203.8%）、德国（+171.1%）、瑞典（+138.2%）和芬兰（+103.4%）。相比之下，11个国家中有7个国家的雷珠单抗使用量下降，从波兰的?1.0%到意大利的?29.8%不等。芬兰的雷珠单抗使用量保持稳定（+0.1%），只有3个国家的使用量有所增加：西班牙（+23.4%）、法国（+22.8%）和匈牙利（+11.4%）。图S1和表S1提供了本研究中包含的抗VEGF分子市场份额季度变化的详细和可视化概览。3.2 雷珠单抗使用变化的ITSA分析在分析的七个国家中，生物类似物的上市并未改变3.1节中观察到的雷珠单抗使用量下降的趋势。表2总结了在观察到生物类似物上市的七个国家中，雷珠单抗使用量的干预前趋势（β1）、水平变化（β2）和趋势变化（β3）的估计系数。在七个国家中的六个国家，观察到生物类似物上市后雷珠单抗使用量下降，尽管水平和趋势变化的统计显著性有所不同。在匈牙利观察到显著的正水平变化，表明使用量立即增加（图4f：+33.668 TDs/1000；p<0.001），而在挪威观察到显著的负水平变化（图4e：?1.914 TDs/1000；p=0.002）。关于趋势变化，仅在英国观察到显著的正变化（图4a：+3.372 TDs/1000；p=0.005）。趋势变化系数反映了上市前后的斜率差异，而不是上市后使用的绝对方向。相反，在七个国家中有三个国家观察到显著的负趋势变化：法国（图4c：?0.449 TDs/1000；p<0.001）、德国（图4b：?3.935 TDs/1000；p=0.021）和西班牙（图4d：?8.648 TDs/1000；p=0.002）。表S2和表S3分别提供了各国具体的季度雷珠单抗使用数据以及完整的ARIMA模型规格，包括参数估计和诊断统计信息。3.3 雷珠单抗加权平均价格（WAP）变化的ITSA分析在所有研究的国家中，生物类似物的上市通常对雷珠单抗的列表价格产生了下行压力，尽管价格下降的程度和时间因国家而异。表3展示了生物类似物上市后雷珠单抗每治疗日的加权平均价格（WAP）的估计水平和趋势变化。这些结果在图5中进行了可视化，图5显示了2018年第一季度到2024年第二季度WAP的ITS分析。在英国观察到WAP的显著负水平变化，表明生物类似物上市后立即降价（β2=?0.636；p<0.001）。相比之下，在匈牙利（β2=+0.856；p<0.001）和西班牙（β2=+1.151；p=0.002）观察到显著的正水平变化。在所有选定的国家中，上市后的趋势变化显示WAP下降，德国（β3=?0.083；p<0.001）、匈牙利（β3=?1.309；p<0.001）、西班牙（β3=?1.150；p<0.001）和挪威（β3=?0.093；p=0.027）的统计显著性显著。法国也观察到负趋势变化（?0.125；p=0.098），尽管没有达到统计显著性。表S4报告了完整的ARIMA模型规格，包括参数估计和诊断统计信息。3.4 阿柏西普使用变化的ITSA分析在研究的国家中，法利西单抗上市后，阿柏西普的使用量普遍下降，水平和趋势变化因国家而异。表4展示了在法利西单抗上市后的九个国家中，阿柏西普使用量的干预前趋势（β1）、水平变化（β2）和趋势变化（β3）的估计系数。在八个选定的国家中观察到阿柏西普使用量下降，尽管这些变化的统计显著性因国家而异。在英国观察到显著的水平变化，表明使用量立即下降（图6a：?20.456 TDs/1000；p<0.001）。在七个国家中观察到阿柏西普使用量下降的趋势，芬兰（图6e：?5.170 TDs/1000/季度；p=0.043）、法国（图6c：?0.678；p=0.002）和瑞典（图6b：?22.382；p=0.001）的趋势变化显著。相比之下，只有德国显示出阿柏西普使用量的显著正趋势变化（图6d：+10.959；p=0.003）。各国具体的季度使用数据和完整的ARIMA模型规格，包括参数估计和诊断统计信息，分别在表S5和表S6中提供。3.4 关于欧洲范围内贝伐单抗超适应症使用的专家调查报告的贝伐单抗用于nAMD的使用率在25个调查的欧洲国家中差异很大（图7）。根据国家不同，接受贝伐单抗治疗的患者比例从0%到100%不等。中欧和东欧的国家，如波兰、罗马尼亚、芬兰和克罗地亚，通常报告了较高的贝伐单抗超适应症使用率。相比之下，许多西欧国家，包括比利时、法国、英国、西班牙和瑞士，使用率较低或没有使用。只有在匈牙利，贝伐单抗不是用于nAMD，而是用于其他视网膜疾病，如糖尿病性黄斑水肿。重要的是，一些专家还提到了国内贝伐单抗使用情况的差异（例如，在瑞典和奥地利），不同医疗机构（如地区医院与学术医院或私人诊所）或不同地区之间接受治疗的患者比例有所不同。3.5 关于欧洲范围内贝伐单抗超适应症使用的专家调查报告的贝伐单抗用于nAMD的使用率在25个调查的欧洲国家中差异很大（图7）。根据国家不同，接受贝伐单抗治疗的患者比例从0%到100%不等。在中欧和东欧的国家，如波兰、罗马尼亚、芬兰和克罗地亚，通常报告了较高的贝伐单抗超适应症使用率。相比之下，许多西欧国家，包括比利时、法国、英国、西班牙和瑞士，使用率较低或没有使用。只有匈牙利报告了贝伐单抗用于其他视网膜疾病的情况。只有在两个国家，芬兰和瑞典，受访者表示国家卫生当局将承担法律责任。然而，总体而言，专家们对于在这种情况下谁应该负责表示出不确定性。在大多数国家（64%，16/25），贝伐单抗是由医院药剂师以预填充注射器的形式配制的。这种模式在中等到高程度的超说明书使用国家中最常见。在16%的国家（4/25），配制工作是由外部配制机构进行的，例如在比利时、爱尔兰和罗马尼亚。荷兰采用了一种混合模式：医院药房配制和外部机构配制（例如针对专门的眼科诊所）。在12%的国家（3/25），贝伐单抗是由治疗医生在诊所内直接制备的。在一个国家（立陶宛），据报道是由护士负责配制，在匈牙利，配制工作由治疗医生或其他工作人员（例如护士）完成。4 讨论据作者所知，这是欧洲首次进行多国ITS分析的研究，评估了生物类似物雷珠单抗和专利期内法利昔单抗的引入对抗VEGF市场动态的影响，并辅以一项关于贝伐单抗超说明书使用的跨欧洲调查。该研究发现了11个欧洲国家之间抗VEGF使用模式的异质性，雷珠单抗和阿利昔单抗的使用存在显著的绝对和相对差异。阿利昔单抗的使用在所有国家中持续增加，而雷珠单抗的使用在大多数国家中下降。一个关键发现是，生物类似物的进入并没有一致地导致雷珠单抗使用的增加。相反，法利昔单抗的进入与几个国家阿利昔单抗使用趋势的下降有关。这些发现突显了眼科生物制剂市场的复杂性，这种复杂性受到多种相互关联因素的影响，如护理环境、配制贝伐单抗的可用性和报销情况，以及新原研产品的存在。所有这些因素中的许多都不容易解释或量化，它们对市场动态有影响，并决定了生物类似物能够渗透市场的程度。我们的研究结果显示，尽管每治疗次数的平均花费（WAP）有所减少，但生物类似物雷珠单抗的接受度仍然存在差异。这一结果应在更广泛的市场动态背景下进行解读，包括雷珠单抗相对于其他专利期内抗VEGF疗法（如阿利昔单抗和法利昔单抗）的竞争力下降，后者提供了更长的给药间隔（Aitken等人，2018年）。生物类似物雷珠单抗即用型注射器的商业不可用性可能进一步限制了其临床应用。此外，在几个欧洲国家，贝伐单抗的广泛超说明书使用可能会减少雷珠单抗在常规护理中的作用。匈牙利是唯一一个实现100%生物类似物雷珠单抗接受度的国家，尽管它是后来进入市场的。这可能是因为匈牙利的眼科药品招标通常采用单一赢家合同制，即中标者获得全部报销的市场份额，而在合同期间非中标产品实际上被排除在外（Market Review—Biosimilar Medicines Markets. Policy Overview 2025，2025年）。这种设计对医疗系统产生了强烈的即时价格压力，并带来了显著的短期节省（Barbier等人，2021年）。然而，单一赢家招标也可能减少供应商的多样性，并增加产品短缺的风险。在如nAMD等慢性疾病中，减少注射频率和门诊就诊次数是临床医生和患者的关键优先事项，特别是在面临高治疗负担的老年人群中（Holekamp等人，2024年；Ozdemir等人，2022年；Vinge & Bro，2024年）。来自常规临床实践的证据表明，玻璃体内治疗需要大量的时间，并依赖于护理人员的支持，这突显了减少就诊频率和程序强度的治疗方法的价值（Vinge & Bro，2024年）。研究期间观察到的阿利昔单抗使用增加可能反映了其较长的给药间隔，通常每8周一次，三期试验已经证明其视觉效果与每月一次的雷珠单抗玻璃体内注射相当（Heier等人，2012年）。来自瑞典和法国的实际数据进一步表明，抗VEGF治疗经常与注射频率的减少和治疗中断有关，这可能反映了产能限制、治疗负担或临床决策的变异性（Billioti de Gage等人，2022年；Schroeder等人，2022年；Westborg等人，2017年）。这可能解释了在常规临床实践中观察到的抗VEGF药物使用增加的现象。然而，大型观察性研究的证据表明，在实际治疗方案下，雷珠单抗和阿利昔单抗可能产生相似的视觉效果（Lotery等人，2017年；Mehta等人，2018年；Providência等人，2018年）。此外，产品形式（小瓶和/或预填充注射器）的差异也可能影响生物类似物的接受度（表1）。本研究中包含的雷珠单抗生物类似物仅以小瓶形式提供，而原研药（Lucentis?）和替代品如Eylea?（阿利昔单抗）通常以预填充注射器形式提供。这种差异可能会阻碍转换并限制生物类似物的接受度，特别是在高容量的眼科诊所或医院部门（Sharma等人，2024年）。需要注意的是，PFS（预填充注射器）要求内部和外部表面具有严格的无菌性，需要特殊材料来防止硅胶滴落或气泡，并需要额外的验证。这些因素增加了开发成本并延迟了产品的可用性。与眼科原研生物制剂一样，生物类似物的PFS格式可能在解决这些问题后才会出现（Sharma等人，2024年）。这些不断发展的临床创新的综合效应进一步说明了在日益竞争激烈和动态变化的治疗环境中生物类似物雷珠单抗市场接受度的有限性。在欧洲的其他治疗领域也观察到了类似的模式；例如，在免疫介导的炎症性疾病中，高价Janus激酶抑制剂的进入被证明限制了低成本抗TNF药物如英夫利昔单抗、依那西普和阿达利姆单抗的生物类似物的接受度（Maksabedian Hernandez等人，2022年；Vandenplas等人，2021年）。ITS分析显示，法利昔单抗市场进入后阿利昔单抗使用的下降可能与法利昔单抗的双靶机制（同时抑制VEGF-A和Ang-2）及其潜在的更长给药间隔（长达16周）有关，这在临床试验中得到了证明（Watkins等人，2023年）。这些特性可能有助于减少注射频率和门诊就诊次数，从而降低患者和医疗提供者的整体治疗负担（Holekamp等人，2024年；Ozdemir等人，2022年）。此外，在德国等国家观察到的阿利昔单抗使用增加也可能与Eylea HD?的市场进入有关，这是为了应对生物类似物的竞争。这是一种高剂量的配方，旨在可能延长nAMD和DME的治疗间隔。文献强调，原研公司如何战略性地部署生命周期管理策略来保护市场份额并可能减弱生物类似物的竞争影响（Car等人，2022年；van der Erf & van der Kooij，2023年）。这些做法通常涉及产品重新配方、设备改进或优化制造过程，通常在专利到期前不久引入，以通过额外的专利保护延长产品生命周期（欧盟出版办公室，2024年）。这些策略可能将原研产品重新定位为更方便使用的替代品，减少了生物类似物竞争者的适用患者群体，并限制了医疗系统的节省。作为对此类反竞争行为的回应，国家竞争机构越来越多地采取行动调查生物类似物市场中的潜在反竞争行为。例如，2024年，意大利竞争管理局对包括Samsung Bioepis、Biogen、Genentech和Novartis在内的几家公司启动了正式程序，怀疑它们协调行动以延迟Byooviz?（雷珠单抗生物类似物）的市场进入（“意大利竞争管理局调查Novartis、Samsung Bioepis等公司延迟雷珠单抗生物类似物上市的所谓努力”，2024年）。眼科市场的一个独特特征是，与大多数其他治疗领域不同，贝伐单抗的广泛超说明书使用作为一种事实上的低成本治疗替代品，这引入了额外的竞争层，使生物类似物的预期市场动态变得更加复杂。我们的专家调查确认，欧洲范围内用于治疗视网膜疾病（如nAMD）的贝伐单抗超说明书使用仍然高度分散，报告的使用率在国家之间和国家内部从0%到100%不等，这与之前的文献一致（Bro等人，2020年）。这种变异性与贝伐单抗的购买成本是否得到公共卫生系统的报销、医院级别的（或外部机构）配制基础设施以及关于责任的法律清晰度等因素有关。Bro等人的研究还强调了国家眼科协会之间缺乏共识，对于超说明书使用的立场从支持到反对或完全反对不等（Bro等人，2020年），这导致了临床上的不确定性，并可能限制了医生的信心。此外，在贝伐单抗使用量高的国家（如波兰和芬兰），生物类似物进入后雷珠单抗的使用通常没有增加。相反，在贝伐单抗使用量低或没有报告的国家，如匈牙利和英国，观察到雷珠单抗使用的增加。这些发现应谨慎解读，因为专家报告的国家内部超说明书使用的变异性很大，调查得出的估计可能无法完全反映实际的临床实践模式。最近EMA批准了贝伐单抗-gamma（2024年5月），这是首个批准用于nAMD的贝伐单抗眼科制剂，值得进一步关注。其市场进入可能会减少对配制贝伐单抗的依赖，特别是在监管更严格或医疗法律框架更完善的国家，并可能促使国家或机构治疗指南的修订，对其他抗VEGF药物及其生物类似物的定位产生影响。然而，这种转变也可能导致医疗系统和患者的治疗成本增加。4.1 局限性应承认几个局限性。首先，使用的销售数据反映了制造商建议的价格，没有考虑保密折扣、回扣或管理进入协议。因此，报告的每治疗次数的价格并不代表实际价格，也没有捕捉到医疗支付方的净财务节省。由于不同国家的折扣实践和回扣水平不同，观察到的价格差异的相对幅度应谨慎解读。已发表的证据表明，欧洲生物制剂和生物类似物的保密回扣和商业折扣可能在建议价格的10%到90%之间，具体取决于市场成熟度和采购结构（Troein等人，2020年）。其次，ITS分析仅关注每种分子的首次生物类似物市场进入。然而，先前的研究表明，后续的生物类似物进入可能会对价格产生额外的下行压力。第三，观察到的雷珠单抗价格和使用变化也可能反映了国家（供应和需求方面）政策和更广泛的竞争动态的影响，包括其他EMA批准的抗VEGF药物（如brolucizumab和/或法利昔单抗）的进入。此外，ITS分析无法确定不同分子使用之间的因果关系。例如，尚不清楚雷珠单抗使用的下降是否归因于阿利昔单抗使用的增加、法利昔单抗的进入或更广泛的市场互动。由于数据限制，这些因素无法在ITS分析中明确考虑，这可能解释了观察到的一些变化。最后，关于贝伐单抗超说明书使用的调查也有局限性。该调查依赖于通过国家协会和专业网络确定的骨科医生的目的性抽样，这可能会引入选择偏差并限制响应的代表性。尽管来自25个欧洲国家的参与提供了广泛的地理覆盖，但样本反映了专家的观点，而不是统计上具有代表性的估计。此外，鉴于系统收集的国家级超说明书使用数据的稀缺性，国家级响应应被视为最佳信息估计，而不是确定的国家级数据。4.2 未来研究基于本研究的发现，有几个领域值得进一步研究。首先，未来的研究应探讨Eylea HD?（8毫克阿利昔单抗）对阿利昔单抗生物类似物使用和抗VEGF市场整体动态的潜在影响。其次，在生物类似物雷珠单抗刚刚进入市场的国家，后续分析应包括更长的进入后时间点。第三，由于本研究的最后一个时间点是2024年第二季度，在此期间所包括的国家中尚未对阿利昔单抗生物类似物进行报销，因此无法评估它们对市场动态的影响。一旦有足够的报销后数据在各种环境中可用，未来的研究应重新审视这个问题。第四，需要调查如果将贝伐单抗的非标签用途转变为标签用途的Lytenava?使用，其成本上升的影响是什么，以及这将对市场动态产生更广泛的影响。5 结论本研究首次将多国ITS分析与专家调查数据相结合，以研究雷尼珠单抗生物类似物和专利期内Faricimab对欧洲眼科市场动态的影响。研究结果表明，虽然雷尼珠单抗生物类似物的引入与每次治疗费用（WAP）的降低有关，但这并未始终转化为使用量的增加。这表明其竞争优势有限，可能是因为缺乏即用型注射剂规格，以及来自其他专利期内替代品的持续竞争，这些替代品提供了更方便的剂型和非标签用途的贝伐单抗使用。Faricimab上市后aflibercept使用量的显著下降进一步说明了治疗偏好向给药间隔更长的抗VEGF药物转变的趋势。调查结果还显示，贝伐单抗的非标签用途仍然非常分散，各国之间和内部存在很大差异，主要受报销政策、法律责任和制剂基础设施差异的影响。综上所述，这些发现强调了在更广泛的治疗和政策环境中解读生物类似物采用情况的重要性。在像眼科这样复杂的市场中，没有单一的方法来促进生物类似物的使用。随着市场的不断发展，积极主动和协调的政策行动对于防止采用分散并促进生物类似物在常规临床实践中的可持续整合至关重要。作者贡献E.C.起草了手稿，I.H.、A.G.V.和S.S.对稿件进行了审阅和修改。所有作者共同设计了这项研究，E.C.负责数据分析和解释。致谢作者衷心感谢IQVIA提供本研究ITS分析所需的数据。特别感谢Max Newton、Per Troein和Kelsey Stoddart在数据获取方面提供的宝贵支持。作者还要感谢L-BioStat（鲁汶大学）在研究方法早期开发阶段提供的统计指导。我们还要感谢乌得勒支大学医学中心的Redmer van Leeuwen博士、阿姆斯特丹大学医学中心的Reinier Schlingemann教授和鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的Hans Vingerling教授的宝贵意见。我们感谢参与25个欧洲国家调查的所有眼科专家。特别感谢比利时? J. Jacobs博士、克罗地亚的D. Mrazovac Zimak博士、丹麦的T. L. S?rensen博士、A. Ivarsen博士和M. Schneider博士、爱沙尼亚的K. Kaljurand博士、法国的J-F Girmens博士、德国的P. Wolfrum博士、希腊的N. Dervenis博士、匈牙利的A. Papp博士、意大利的G. Querques博士、立陶宛的A. Varoniukait?博士、荷兰的MV van Hecke博士和Y. de Jong-Hesse博士、挪威的R. Bragadottir博士、波兰的A. Wyl?ga?a博士和A. Grzybowski教授、葡萄牙的A. Marta博士、匈牙利的M. Fodor博士、斯洛伐克的J. Stefanickova博士、斯洛文尼亚的A.U. Gavric博士、西班牙的F. March de Ribot博士、瑞典的I. Westborg博士、瑞士的M.R. Munk博士以及英国的A. Foss博士和J. Baker博士。资助信息本研究得到了鲁汶大学和“生物制品及专利到期后生物类似物市场分析”（MABEL基金）的支持。利益冲突声明SS、IH和AV是“生物制品及专利到期后生物类似物市场分析”（MABEL基金）的创始人。AV为 beberapa 公司提供咨询、顾问服务和演讲服务，包括Accord、Amgen、Biogen、Effik、Medicines for Europe、Pfizer/Hospira、Novartis和Sandoz。SS曾参与由Amgen、Pfizer和MSD赞助的生物制品和生物类似物利益相关者圆桌会议；他曾参加Pfizer、Organon和Amgen的顾问委员会会议；并为Hospira、Celltrion、Mundipharma、Pfizer和Biogen的生物制品和生物类似物研究做出了贡献；他还为Abbott、Amgen、Biogen、Celltrion和Sandoz进行了演讲。EC没有需要声明的利益冲突。所有作者声明，在进行研究过程中不存在任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系。