Recombinant coagulation factor VIII ( Sino Cell Technologies)

“今年行业的严峻，远比想象中多得多。”一名行业老兵这样向E药经理人感叹。改变自己、证明自己、谨防被行业淘汰“出清”，是创新药企都在做的事。但难题在于，创新资产兑现仍困难，研发仍极具不确定性，“强长板、补短板”需找对方法，资源要素重配效率需一定时间去验证，做一件“难而正确”的事需要韧劲。对于那一批尚未盈利的创新药企来说，时间已经不多了。危急关头，需要见到曙光。难得的是，少部分平台技术稳扎稳打、商业化未雨绸缪的创新药企开始流溢出光芒，其积淀的核心竞争力正得以释放。4月17日，神州细胞发布业绩预报，预计2024年一季度净利润同比扭亏。盈利离不开两点：产品商业化顺利推进，同时在“寒冬”下调整到位，降本增效成果显著。从2023年财报里，已能看到神州细胞扣非净利润亏损同比收窄超80%。值得一提的是，在推动“盈利上岸”提速、加速产品商业化的同时，神州细胞也积极践行了一家创新药企应尽的责任，通过合理定价、慈善援助等多种方式，迅速提升我国甲型血友病患者的用药和治疗水平。此外，在优化资源配置过程中，公司研投难得维系在了较高水平，2023年研发投入达12.17亿元，同比增长25.06%，且在接下来还将保持在高位，对应研发已步入关键临床阶段，候选创新管线中，自研全球首个14价HPV疫苗正在开展Ⅲ期临床研究；抗PD-1单抗上市申请已获CDE受理，差异化面向头颈部鳞状细胞癌和肝癌两大适应证。不过，在艰巨的生存形势下，“神州细胞们”仍需回答的问题是，能否建立长期的竞争力？能否抵御残酷的市场竞争？净资产何时转正？01加速商业化，提升创新药可及性和可负担性当一款创新药黄金期逐渐缩短，上市新产品优势可能从过往最少10年生命周期缩短至3-5年，那么牢牢把握黄金期、尽快惠及更多患者，对于一家创新药企来说尤为重要。2023年，神州细胞在全面推进其自主研发的第三代重组人凝血因子商业化路上实现了里程碑式的成绩，且得到了广大血友病患者和临床医生的认可。这样的表现离不开三大关键要素：强烈的市场需求，扎实的产品质量，以及在推动药物可及性上付出的努力。血友病是一种因凝血因子缺陷引发的严重出血性疾病，曾一度被视为医学领域的“无解之谜”，临床上主要表现为凝血因子VIII质或量的异常。治疗方案一般是替代治疗（重组VIII因子制剂或血源性制品），以及非因子治疗。非因子治疗中，起效好的重磅产品因年治疗费用昂贵，让诸多血友病患者望而却步。而通过定期输注凝血八因子治疗，患者不仅能有效控制出血事件，更有可能实现与健康人群无异的生活品质，并且可及性也更高。不过，在我国，由于药物可及性、医疗资源分布等因素的制约，预防治疗的普及步伐仍显迟缓，许多儿童患者在成长过程中面临关节病变率高达近100%。长期以来，我国血友病患者治疗渗透率仍需提高，人均凝血因子 VIII 用量远低于发达国家水平，患者经济条件和生存状况均较差。2021年7月，神州细胞历经10余年研发的“首个国产”重组人凝血八因子安佳因®，正式获批用于成人及青少年(≥12岁)血友病A患者出血的控制和预防，正式打破了进口垄断。2023年2月，安佳因®又获批用于12岁以下儿童血友病A患者的出血控制和预防，拓宽了适用患者群体。临床研究数据证实，采用安佳因®进行预防性治疗的患儿，其年化中位关节出血率（AJBR）为零，远低于国际指南推荐的AJBR小于3次的标准，有力地验证了该产品的疗效与安全性。不过，安佳因®很快迎来压力。一方面，自2022年起，重组八因子产品在各省逐渐进入集采，另一面，进口及国产竞品陆续获批上市。但就近两年的成绩单来看，安佳因®市占率仍占据优势地位，除了市场需求强大和产品质量过硬，其竞争力还包括以下两点：其一，率先打破进口垄断、占据先发优势的神州细胞，在产能做足了功课。神州细胞进行了工艺革新，解决了八因子难生产的问题，构建了产能优势。作为第三代重组凝血八因子，相较于血浆提取八因子生产工艺或传统重组八因子连续灌注培养生产工艺，安佳因®具有高产能、高稳定性、工艺简洁且易平行放大、生产周期短等优势。目前，神州细胞还在分步骤有序扩大产业化规模，其生产线的年设计产量可达100亿国际单位（IU），接近全球数十厂家产量总和。其二，在两大适应证上迅速惠及有需求的患者，践行社会责任，获得对应患者群体和临床医生的认可。在儿童适应证上市后的1年时间里，安佳因®与公益组织携手，持续推进血友病患者援助和患者教育项目，为患者提供药品援助与支持，减轻用药负担。安佳因®上市一年后，神州细胞自研国产首款全新型抗CD20单抗产品——安平希®获批，用于CD20+非霍奇金淋巴瘤的治疗。从设计上来看，安平希®选用了中国人血细胞提取的最常见天然IgG1同种异型G1m（1,17），与同靶点产品利妥昔单抗具有机构差异化优势，能在保证药物有效性的前提下，拥有更优的安全性，显著降低不良反应的发生率。很快，在2023年12月，安平希®被纳入国家医保药品目录，医保准入的顺利推进，有利于安平希®在2024年的放量。此外，2023年6月，神州细胞两个生物类似药——阿达木单抗安佳润®和贝伐珠单抗安贝珠®也获批上市。过去两年，原本是整个行业周期的下行阶段，但神州细胞却相继迎来商业化的好消息，难得焕发出新的活力，这正是对一家历经时间考验的创新药企，最为积极的反馈。02研投持续在高位，潜在爆品有什么？财报中，神州细胞表示接下来的研发投入仍将保持高位，与之带来的是未来一段时间可能还将持续亏损并存在累计未弥补亏损的风险。而能化解风险的，就是尽快兑现创新产品价值，让市场看到其长期的核心竞争力。作为国内少有的既做生物药、又做疫苗的企业，过去三年神州细胞在产品研发上迎来了质的飞跃。尤其在2023年，神州细胞多款在研产品迎来关键研发阶段。自研全球首个14价HPV疫苗SCT1000已完成Ⅲ期临床研究入组。从2021年进入I期临床到开展III期试验，SCT1000的推进速度不可谓不快。值得关注的是，该产品覆盖了世卫组织公布的全部12个高危致癌的HPV病毒型，及2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型，基于市面上唯一的九价HPV疫苗增加了5个新价型。研发更高价型的HPV疫苗，意味着能覆盖更多的病毒型，同时也意味着对生产工艺和研发提出了更大的挑战。据了解，SCT1000 采用了神州细胞独家自主研发的无弹状病毒的昆虫细胞株进行产业化生产，可避免后续工艺变更的潜在风险，加快临床整体研发进度。国内HPV疫苗的需求已迎来“大爆炸”时代，由于引入进口HPV疫苗的时间晚了国际十余年，仍有较大的接种需求亟待满足。不难想象，更高价型的SCT1000若成功上市，或将强有力影响现在的HPV疫苗市场竞争格局。抗PD-1单抗产品上市申请获得国家药监局受理。国内抗PD-1单抗早已进入众多药企拼刺刀阶段，但作为“后来者”，目前SCT-I10A上市申请主要针对的是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和肝癌（HCC），其中，在面向头颈部鳞状细胞癌这一适应证的抗PD-1单抗产品中，迄今在国内实际只有K药（一线）和O药（二线），SCT-I10A即将是此适应证的首款国产PD-1产品，拥有红海之外较好的竞争态势。鳞状细胞癌在头颈部肿瘤中占据九成以上，70%-80%头颈部恶性肿瘤患者确诊时已是局部晚期或晚期，经放化疗等传统综合治疗方案治疗后仍较易复发和转移，有着较迫切的患者治疗需求。同时，我国是肝癌大国，整体发病率和死亡率情况都还较为严峻，肝癌患者5年生存率低，SCT-I10A治疗肝癌适应证一旦获批，能为肝癌患者带来更多的选择。此外，神州细胞2价及4价重组蛋白疫苗（国内首个III期达到保护效力主要终点的新冠疫苗）已相继纳入紧急使用，有力验证了其研发实力和技术平台底气。其重组蛋白疫苗设计上较特别的一点在于，添加了自研的新型水包油佐剂，可诱导更强的中和抗体滴度和Th1介导的细胞免疫反应。得益于技术突破，在被纳入紧急使用的新冠疫苗产品中，神州细胞占据3席，数量最多。从几款关键产品情况中可以看出，神州细胞研发风格更倾向于聚焦，其研发覆盖的靶点/赛道/适应证/疾病领域皆是备受关注的潜力赛道，同时从中着力寻找差异化市场，突破高技术门槛壁垒，加速满足临床需求。研发速度和效率上行业中较突出的表现，离不开其长期的技术积累。财报显示，截至目前，神州细胞同时具备研发和生产真核细胞表达重组蛋白药物、单抗、CAR-T 、病毒样颗粒（VLP）疫苗、三聚体疫苗等多种不同类型生物药的技术和能力。从攻克血友病可及性难题、实现国产替代，到进军有高技术壁垒的疫苗赛道，长期以来，神州细胞都坚持在做“难而正确”的创新：或是技术赛道的突围，或是同类型进阶升级，或是攻克差异化适应证或靶点。过程必然艰难，且整个行业高峰与低谷交替，这对企业内功、战略及团队的耐力带来了莫大的考验。要想在产业变革下将初心成功落地为产品，一是要通过重重考验。二要打造坚不可摧的“地基”，修炼深厚的内功。三要不断回答市场：下一步、接着下下一步，是否想好了如何延续想象力和竞争力。而基于数年积累，有成熟技术实力和明显差异化创新的神州细胞，正在一步步化解危机，愈发显示出生机。接下来，神州细胞抗PD-1单抗何时上市？14价HPV疫苗何时实现商业化？这家药企还具有哪些想象力翅膀？令人期待。

每个理想主义的年代，人们只需要一本书、一场爱情，即可奔赴远方。记录福泰制药（Vertex）传奇创业史的《十亿美元分子》，在中国出版适逢创新药的初起年代，Biotech的海归科学家和热血青年人手一本，都憧憬着美好的未来。现在，理想基本被浇灭了。福泰制药最初尝试通过解析FK-506的靶点蛋白FKBP来设计选择性更强的靶向分子，并忽悠日本人投资3000万美元，最终这个潜在十亿美元分子未能成功，创始人博格也未能熬到天亮，与乔布斯一样，“在自己亲手创立的公司被逼退休”。然而，福泰制药的结局仍然是Biopharma，创新环境足够宽松，给22年的时间来产生首个十亿美元分子，给29年的时间来正式摆脱亏损。无论22年或29年对中国Biotech都是不可能的奢侈。在现有条件下，国内创新药市场无法产生十亿美元分子，Biotech依靠产品销售，不是盈利撑不起，而是买彩票更有性价比。福泰制药绕开所有竞争拥挤的赛道，是差异化创新的最理想标杆。4月中旬，福泰制药49亿美元布局IgA肾病，非阿片类止痛药VX-548申报上市冲击千亿美元市场，均在未满足临床需求领域掀起巨浪。福泰制药超越BMS，跻身千亿美元市值俱乐部不是没有原因的。福泰制药作为伴随中国创新药成长的模板，我们对其了解越多，越感到绝望。福泰制药临床产品组合01 一长串失败按照我们的经验，福泰制药是活不下来的，其成长过程充斥着一长串失败。福泰制药成立于1989年，仅有一个“基于结构设计分子”模糊理念，创始人博格迎合华尔街喜好，以讲故事来融资及聚拢科学家团队，让这家Biotech显得更加不靠谱。首个开发项目扑街。免疫抑制剂FK-506是一种天然产物但副作用很强，福泰制药希望合成出一种具有较小毒性的新分子，却找错靶点，后来基于正确的靶点蛋白设计合成VX-563，由于毒性太高，最终项目于1995年正式中止。前两款上市产品扑街。HIV药物安普那韦和福沙那韦分别于1999年和2003年获批上市，但商业化未成功。安普那韦1995年2月正式进入临床，这是福泰制药成立6年后首个进入临床阶段的分子，项目推进缓慢，在同类药物中第5个获得批准。2008年，福泰制药彻底退出HIV领域。终于等来重磅产品，还是扑街。治疗慢性丙肝的特拉匹韦于2011年上市，当年收入9亿美元以上，使公司首次实现短暂的盈亏平衡，2012年销售峰值11.62亿美元，终于产生首个十亿美元分子，但由于吉利德2013年推出治愈慢性丙肝的神药，特拉匹韦的生命周期被快速终结，2014年收入仅有0.2亿美元。福泰制药IPO募资仅2700万美元，早期研发的不确定性，加上时运不济，坟头草本已三尺，但创新环境总是给机会。福泰制药前后10次累计融资25亿美元，反讽的是大部分依靠“看上去很美但最终失败”的管线来讲故事。福泰制药还通过逾30次BD来弥补资金或管线的断档。终于熬到春暖花开。首款治疗CF（囊性纤维化）的药物Kalydeco于2012年获批上市，随后公司快速迭代，陆续推出升级的二联疗法Orkambi和Symdeko，以及三联疗法Trikafta，可覆盖患者比例从5%提升至90%。福泰制药2018年净利润21亿美元，同比增长约700%，正式进入稳定盈利期，此时距公司成立已过去29年，距博格退休已过去10年。当时CF治疗完全处于空白，是福泰制药能够成功的一块基石，而罕见病药物的合理定价是另一块基石，三联疗法Trikafta年治疗费用高达30万美元，而且大概率终身服药。Trikafta在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元。没法借鉴，唯一能借鉴的可能是BD。中国Biotech只剩对外BD一条坦途。02 差异化最理想标杆为深入理解福泰制药的高度差异化研发布局，我们来看其本月的两个大动作。4月11日，福泰制药宣布以49亿美元收购Alpine，获得的核心管线Povetacicept为一款突变TACI-Fc融合蛋白，与荣昌生物泰它西普为同类药物，目前该药进展最快的适应症为IgA肾病，预计2024H2将启动III期关键临床，后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。Povetacicept的IgA肾病临床II期取得积极数据，80mg组患者的蛋白尿得到有临床意义的改善，在36周时，UPCR（n=6）比基线降低64.1%，同时，根据eGFR评估，患者的肾功能也趋于稳定。据华创新药，IgA肾病患病人数，美国约为12-15万人，中国约为500万人，患者群体庞大。IgA肾病一般发病于35岁以下人群，通常表现为肉眼血尿或持续性镜下血尿。IgA肾病病人相较于其他慢病病人年轻，并且肾衰风险极高，相较是有支付能力保障的高价值赛道，超过80%的确诊患者年龄为18~44岁，表现出接受创新疗法的强烈意愿。IgA肾病还可能影响青壮年生育能力，患者对安全有效的治疗方法具备积极的支付意愿。在nefecon和sparsentan分别于2021年、2023年在美国加速获批之前，IgA肾病缺少可逆转肾功能衰退的新型靶向药物。中国在IgA肾病领域布局最强的Biotech信瑞诺医药（2023年7月报道），今年1月被诺华制药全资收购。4月18日，福泰制药宣布递交非成瘾性高效镇痛药物VX-548滚动上市申请，其意义重大，可能带来一场医学革命。2020年美国阿片类镇痛药处方数量超过1.4亿，疼痛市场有潜力成为下一个减肥药市场。据智研咨询，2022年全球止痛药行业市场规模约为911.4亿美元。VX-548是一种选择性钠离子通道NaV1.8抑制剂，与阿片类药物不同，其不作用于大脑，只对周围神经起作用，因而有望避免成瘾。国内Nav1.8抑制剂布局，进展较快的是恒瑞医药HRS4800，处于临床II期，济民可信JMKX000623处于临床I期。费米子科技/健康元FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，去年10月向CDE递交IND申请。03 有没有创新的土壤这个周末，神州细胞年销售额17.8亿元的重组八因子卷入注水疑云，从而让国产创新药2023年明星单品仅剩一根独苗——艾力斯三代EGFR抑制剂伏美替尼。神州细胞财报被发现2023年捐赠药品及资金合计达到4亿元，重组八因子产品安佳因上市后，公司与公益组织合作，实施从资金到药品的全方位患者援助。神州细胞在财报经营风险里也提到“医药企业通常面临更为复杂的业务合规要求，内容涉及学术会议、慈善捐赠、市场推广、商业流通等，风险存在于商业贿赂、税务、药品质量安全及环保等多个领域。”据健识局调研发现，在很多地区，“安佳因”打着“零自付”的口号，通过多项额外援助抢占市场，血友病患者基本不用自己花钱。如果捐赠金额与销售收入比例挂钩，慈善捐赠的性质将变得可疑。无论如何，Biotech的创新药单品在2023年普遍遇到销售瓶颈。随着创新药商业化在今年大爆发，前景将更不乐观。2023年首次申报上市的国产创新药数量为65个（不含疫苗和中药），远超往年20余项NDA数量。根据新药上市审批周期，这65款国产创新药大部分有望于2024 年逐步上市。此时，对照海外经验，可能要思考我们到底有没有支持创新药进一步发展的土壤？再生元1991年上市时也被认为是一家荒唐的公司，成立仅3年，就带着正确的故事冲进了资本市场：他们在研究最时髦的疾病——阿尔茨海默病。长达20年无产品销售，2008年首款药物列洛西普终于获批上市，但商业化并没有成功。福泰制药、再生元的成长过程充斥着混乱与泡沫，在长时间内都不是靠谱的企业，但这正好说明创新不能被计划，在本质上应由市场自发进行创新资源配置。没法借鉴。未盈利科技企业IPO，需要充分论证持续经营能力、披露预计实现盈利情况。如果具备持续经营能力，还有IPO的紧迫性吗？福泰制药、再生元的成功，还说明生物科技的创新规律是，超级大单品要为既往无数的失败买单，也要支撑下一波可能失败无数次的研发，大单品合理定价，才能形成创新循环。福泰制药、再生元的经历，也从侧面解释为何国内创新药企必然卷？因为没有时间、资金让你反复试错，fast-follow策略风险更低、效率更高，先活下来再说。只做me-too药物，也能基本满足临床需求，我们的企业分享海外生物技术外溢的正外部性，既省钱又没有风险，多好。但脖子还好吗？