Tafamidis

九月底，我们组织了一次为期三天的中国生物医药调研，走访了包括Akeso、Alebund、Argo Biopharma、Ascletis、Duality、Hansoh、Hengrui、Henlius、Innovent、Kelun Biotech、Wuxi Apptec、Xtalpi在内的多家企业，并与Sanofi中国总部管理层以及一位来自上海第六人民医院的肥胖/糖尿病领域KOL进行了深入交流。这趟行程覆盖了从早期发现到商业化生产、从肿瘤到代谢疾病的全产业链环节，信息密度极高。我们试图在本文中还原调研的核心发现，并给出我们对行业趋势的判断。 政策暖风与支付瓶颈：创新支持与市场现实之间的张力 这趟调研给我们最强烈的感受之一，是中国生物医药行业正处在一个政策支持与市场现实相互拉扯的关键节点上。一方面，政府层面释放的信号非常明确——最新公布的五年规划明确提出要提升中国生物医药产业的全球竞争力，目标直指全球first-in-class药物25%的市场份额。这个目标的雄心不言而喻，它意味着中国不再满足于仅仅做一个fast-follow的玩家，而是要在全球创新版图中占据真正的核心位置。但另一方面，当我们与业内管理层深入交流时，一个绕不开的话题是：谁来为创新买单？ Sanofi中国管理层的分享让我们对这个问题有了更具体的认知。他们指出，中国生物医药市场当前仍然以自费和政府医保为主，商业健康险在整个市场中的占比仅为6%到7%。这个数字背后反映的是一个结构性问题——虽然商业保险市场在增长，但渗透速度比很多人预期的要慢。Sanofi的观点很直接：如果无法通过保险市场有效提升可及性并对创新给予合理回报，那么国内产业的可持续发展以及吸引更多全球投资都会面临挑战。我们认同这个判断。过去几年中国创新药企的估值逻辑很大程度上建立在“出海授权”和“国内市场放量”两个引擎上，但如果支付端的天花板不够高，国内市场的商业回报就始终存在不确定性。 有意思的是，关于资源分配的讨论也在这次调研中频繁出现。Innovent管理层提出了一个颇为大胆的观点：政府有可能通过提高审批门槛来遏制行业内的低效资源分配，就像2020年对PD-1/L1药物所做的那样——当时药监局要求对照组必须采用公认的标准疗法，一下子把大量me-too产品挡在了门外。Innovent认为，GLP-1赛道可能面临类似的监管收紧，只有真正有差异化的资产才能获得批准。这个判断如果成真，对整个行业的影响将是深远的。它意味着“内卷式”竞争的时代可能正在走向终结，取而代之的将是对真正创新能力的筛选。我们认为，这个趋势对于头部企业而言是利好，但对于那些管线同质化严重、缺乏差异化能力的中小企业来说，未来的生存空间会越来越窄。 另一个值得关注的信号是，Sanofi提到中国最近出台的五年规划可能会进一步推高中国资产交易的估值，因为除了跨国药企之外，本土买家的竞争也在加剧。这个判断与我们观察到的情况一致。过去一年，中国生物科技公司的对外授权交易金额屡创新高，首付款也在持续攀升。Sanofi管理层坦言，虽然收购中国公司存在一定难度，但授权许可（licensing）是更便利的选择，而首付款的上涨既反映了高质量资产的稀缺性，也反映了加速开发所需的资金投入。我们认为，这种“竞价”态势短期内不会降温，反而可能因为政策支持力度的加大而进一步升温。 　　 “Me-better”的速度与全球药企的应对 　　如果说这次调研有一条贯穿始终的主线，那就是中国药企在“me-better”药物开发上的速度正在迫使全球生物制药公司重新思考自己的产品生命周期管理策略。 　　我们在与多家企业的交流中感受到，中国公司在已知靶点上的分子工程能力已经达到了相当高的水平。Akeso对其PD-1/CTLA-4双抗cadonilimab的信心就是一个典型例子。尽管竞争对手在类似机制上遭遇了失败，但Akeso管理层坚信cadonilimab的四价结构能够带来更有利的组织分布和更低的肠道暴露，从而实现更轻的结肠炎和更低的停药率。他们指出，与BMY的Yervoy和AZN的volrustomig相比，cadonilimab在肠道安全性方面的优势可能转化为更好的治疗暴露和更高的疗效。这种基于分子设计的差异化思路，正是中国药企在“me-better”领域越来越游刃有余的体现。 　　更值得关注的是，这种速度优势正在改变全球竞争的时间轴。我们在此前的报告中多次讨论过，中国药企从临床前到临床开发的速度往往比西方同行快30%到50%。这意味着，一款创新药在专利到期之前就可能面临来自中国竞争对手的严峻挑战。一些西方药企已经开始采取措施应对这一趋势，比如推迟某些机制的披露以延缓竞争性进入。但这种策略的效果有限——在信息高度透明的今天，完全封锁机制信息几乎不可能。我们认为，全球药企需要接受的现实是：产品生命周期正在缩短，内部研发和外部创新的平衡需要重新校准。那些能够更快地识别、验证和整合外部创新的公司，将在新一轮竞争中占据优势。 　　 AI在药物发现中的角色：分子工程先行，靶点发现尚早 　　人工智能在药物开发中的应用是这次调研中另一个高频出现的话题。但与我们此前预期不同的是，AI在中国药企中的实际应用仍然主要集中在分子工程和开发环节，而非靶点发现。 　　Xtalpi的案例颇具代表性。这家以AI和自动化实验室技术为核心的公司，其内部药物发现策略明确聚焦于已验证的生物靶点，而非全新靶点。管理层解释说，AI在药物发现领域仍然相对较新，尤其是在验证新疾病生物学方面还不够成熟。因此，Xtalpi更倾向于避免靶点相关性不确定带来的混淆因素，而是将AI和自动化平台应用于已有生物学基础的靶点。他们用AI为其TL1A x IL23双特异性抗体识别了一个新的结合表位，防止抗体分子聚集，从而降低了抗药物抗体的风险。这是一个典型的AI赋能分子工程的案例——靶点是已知的，但分子的优化空间被AI显著拓展了。 　　Ascletis也分享了类似的思路。他们利用AI驱动的基于结构的发现引擎，发现了一个具有独特骨架的选择性amylin小分子候选药物，与其他在研小分子产品形成了差异化。这同样是在已知靶点上通过AI实现分子层面的创新。 　　但我们也要指出，AI在靶点发现层面的应用仍然处于非常早期的阶段。Xtalpi管理层坦言，AI在验证新疾病生物学方面还不够成熟，这也是他们选择聚焦已验证靶点的原因之一。Ascletis的情况也类似。我们认为，AI在药物发现领域的真正突破，可能还需要等待底层生物学数据的进一步积累和算法的持续迭代。在那之前，AI更多是一个“加速器”和“优化器”，而非“发现者”。 　　Wuxi Apptec的管理层提供了一个有趣的视角。他们认为AI可能成为业务的顺风因素——AI公司可以改善临床前预测，但仍然需要湿实验室验证，这为Wuxi的生物测试业务创造了需求。如果AI加速了临床前研究并增加了进入开发阶段的项目数量，那么后期CDMO的增长也会受益。这个逻辑是成立的：AI提高了研发效率，但最终的验证和生产仍然需要外包服务。Wuxi同时在探索将AI用于内部自动化，但管理层也坦承，只有部分实验流程可以实现标准化，体外实验比体内实验更容易自动化。  肿瘤领域：“Novel-novel”组合与市场碎片化 　　肿瘤学是中国生物医药创新最活跃的领域之一，这次调研中我们听到了大量关于“novel-novel”组合策略的讨论。所谓“novel-novel”，指的是将两种或多种创新机制联合使用，以期实现传统疗法无法达到的疗效。 　　Duality的Elfe-D（与BioNTech合作）是一个典型案例。管理层认为Elfe-D作为B7-H3 ADC具有best-in-class潜力，其差异化设计、良好的安全性特征以及与PD-L1 x VEGF双特异性抗体（BNTX/BMY的pumitamig）联合使用的潜力，使其能够在多种肿瘤类型中发挥作用。Duality特别强调了Elfe-D对肿瘤细胞中过表达的B7-H3亚型的高选择性，以及沉默Fc设计对安全性特征的贡献。此外，Elfe-D的DAR为6，高于I-DXd的DAR 4，管理层认为这可能支持更强的疗效，尤其是在B7-H3低表达的肿瘤中。在ESMO上，Elfe-D与pumitamig联合使用的早期数据将在PROC、宫颈癌、HCC、头颈癌和黑色素瘤中展示，这些数据值得关注。 　　Duality内部优先推进B7-H3 ADC而非TROP2 ADC的决策也很有意思。管理层指出，虽然TROP2在多种肿瘤类型中广泛表达，但口腔黏膜炎是一个严重的靶向毒性风险，可能缩窄TROP2 ADC的治疗窗口。相比之下，B7-H3 ADC具有更宽的治疗窗口，可能支持更高剂量和更强疗效。此外，B7-H3在肿瘤微环境中的免疫调节作用也是TROP2所不具备的，这进一步支持了其与PD(L)-1/VEGF双特异性抗体联合使用的潜力。我们认为，这种基于安全性窗口和组合潜力的管线优先级排序，反映了中国药企在ADC领域的竞争已经进入了精细化阶段——不再只是追求“有”，而是追求“优中选优”。 　　Kelun Biotech在ADC领域的布局同样值得关注。sac-TMT（TROP2 ADC）已经在多个肿瘤类型中设定了较高的疗效和开发门槛，18项全球临床试验覆盖了超过2000名中国患者的数据。管理层对于数据可转化性表达了信心，认为现有的临床数据已经证明TROP2 ADC之间存在显著差异，sac-TMT具有best-in-class潜力。在面对B7-H3 ADC的潜在竞争时，Kelun的策略是探索sac-TMT尚未覆盖的适应症和患者群体，而不是正面竞争。这种“错位竞争”的思路，我们认为是在市场日益碎片化的背景下的一种理性选择。 　　Henlius则在PD-L1 ADC上寄予厚望。管理层认为，在Keytruda联合化疗之后的NSCLC领域，PD-L1 ADC具有显著的未满足需求，尤其是在一些TROP2 ADC遭遇挑战的背景下。在PD-L1阳性患者中，公司计划评估ADC单药治疗；在PD-L1低表达患者中，则考虑与PD-1/VEGF双特异性抗体联合使用以增强疗效。管理层还提到，如果PD-L1 ADC能够展示出令人信服的应答率和持久获益，加速审批 pathway是可能的。 　　Hansoh的Ris-Rez（B7-H3 ADC）则面临着与Roche/MediLink的Tam-Peli在ILD发生率上的比较。管理层将差异主要归因于试验设计和基线患者风险的差异，而非分子本身的质量。他们指出，其研究中约37%的患者有既往胸部放疗史，这可能增加了ILD的风险。此外，更广泛的ILD定义（涵盖五类疾病 vs MediLink试验中的两类）和更长的随访时间也可能放大了肺毒性的观察结果。GSK预计将在ESMO上披露更详细的ILD分析，这可能成为该 franchise 的重要催化剂。我们认为，Duality对B7-H3的积极看法对Hansoh构成了正向的read-across，后者目前仍然是全球临床上验证最为充分的B7-H3 ADC开发者之一，拥有阳性III期OS数据和GSK支持的全球开发策略。 　　综合来看，肿瘤领域的竞争正在从“单一靶点”走向“组合策略”，从“广谱覆盖”走向“精准细分”。我们认为，全球肿瘤市场未来将越来越碎片化，不仅在治疗领域之间，而且在同一治疗领域内的亚人群中也是如此。这对于拥有丰富管线组合和组合开发能力的企业来说是利好，但对于那些只有单一资产的玩家来说，竞争压力会越来越大。 　　肥胖与代谢：中国市场的独特逻辑 　　如果说肿瘤是创新最活跃的领域，那么肥胖和代谢疾病则是商业化潜力最大的领域。这次调研中，我们花了大量时间讨论中国GLP-1市场的动态，而讨论的核心结论是：中国市场有其独特的逻辑，不能简单套用全球市场的经验。 　　Innovent管理层分享的数据让我们对中国GLP-1市场的增长潜力有了更具体的认知。2026年中国GLP-1市场在销量上出现了强于预期的增长，主要驱动力是tirzepatide纳入NRDL后带来的可及性显著改善。管理层预计2026年全年市场规模约为20亿美元，而如果渗透率能从目前的约1%提升到5%，市场规模有望达到100亿美元。这是一个令人振奋的增长故事，但关键在于渗透率的提升能否实现。 　　关于仿制药semaglutide的潜在影响，我们听到了两种不同的观点。我们见到的KOL认为，仿制药最终可能占据50%的销量份额，因为糖尿病患者对价格高度敏感。但Innovent管理层持更为乐观的看法。他们认为，中国的肥胖GLP-1市场更像消费品市场，品牌价值和推广活动的重要性不亚于价格。他们举了一个很有说服力的例子：目前品牌semaglutide在中国主要GLP-1疗法中价格最低，但仍然在不断失去份额给mazdutide和tirzepatide。这说明价格并非决定性因素。此外，Innovent还指出，仿制药semaglutide的成本基础可能不会像一些投资者预期的那么低——即使API成本下降，制造商仍然面临自动注射器、分销、冷链物流和运输等大量费用，这限制了仿制药价格的下行空间。另一个有趣的点是，在线电商平台已经成为mazdutide的主要销售渠道，而这些平台通常偏好毛利率更高的产品，因为它们可以从中获得更大的返点和促销收益。 　　KOL的分享为我们理解中国肥胖治疗决策提供了另一个重要视角。他指出，在中国，医生对肥胖治疗决策的影响力远低于糖尿病治疗决策。肥胖处方的获取往往通过在线平台完成，许多患者并不在传统诊所环境中见到医生，而是自行做出治疗决策。这使得品牌认知度、推广活动和感知产品价值成为更重要的驱动因素。KOL还估计，只有约10%的患者因肌肉流失而中断减肥治疗，尽管肌肉流失近年来已成为临床医生更关注的焦点，但诊断仍然困难，患者也很少直接报告这一副作用。在口服与注射剂的未来格局上，KOL认为如果价格相当，市场可能大致五五分成——口服疗法因便利性、无针给药和无需冷藏而获得有意义的份额，但注射剂因更强的疗效（尤其是在追求更大体重减轻的患者中）仍将保留约一半的市场。 　　Ascletis和Hengrui在代谢领域的布局也给我们留下了深刻印象。Ascletis目前尚未达成合作伙伴关系，但其代谢管线覆盖了多种模态——小分子和肽类amylin项目、长效项目（如GLP-1R/GIPR双激动剂、每月/每季度注射的三重G激动剂）以及多个固定剂量组合项目。其最先进的资产是口服小分子GLP-1 ASC30，最近已进入两项全球III期试验，预计2028年三季度公布顶线结果，2028年底向FDA提交NDA，有望成为继Lilly的orforglipron之后第二个进入美国市场的口服小分子GLP-1。管理层对ASC30的定位很明确：20mg队列可能达到与orforglipron相似的减重水平（III期ATTAIN-1中安慰剂调整后减重11.5%），而40/60mg队列在72周时可能达到15%的减重。Ascletis的战略意图也很清晰——打造一个全面的肥胖平台，使潜在收购方拥有与当前市场领导者竞争的工具。管理层透露，他们已经收到了针对个别资产的兴趣，并且认为在潜在讨论中不存在障碍，关键在于如何最大化整个 franchise 的价值。 　　Hengrui的代谢管线同样全面。其HRS9531是首个国产口服GLP-1/GIP双激动剂，管理层对其耐受性优势（更少的呕吐/恶心）持高度建设性看法，预计2027年初在中国获得肥胖适应症批准。本周与Novo达成的交易为Hengrui的代谢管线提供了额外的外部验证。我们认为，Hengrui在代谢领域的布局体现了其从fast-follow向差异化创新的转型——不是在疗效上追求绝对领先，而是在耐受性和便利性上寻找突破口。 　　 Lp(a)：全行业等待Novartis的数据 　　Lp(a)是这次调研中另一个被频繁提及的话题。在Novartis的HORIzON项目遭遇失败后，整个行业都在等待完整数据的公布，以决定下一步的开发策略。 　　Hengrui管理层明确表示，其授权给Merck的口服小分子Lp(a)抑制剂项目HRS-5346的开发决策将取决于Novartis在11月公布的详细数据。Hengrui指出，其项目在Lp(a)降低幅度上已经显示出优于pelicarsen的效果，但管理层也坦承，如果Novartis的数据没有显示出清晰的剂量依赖性疗效，这可能对Hengrui项目的未来开发决策产生负面影响。 　　我们在此前的报告中已经指出，Novartis的失败对整个Lp(a)类别是一个重大挫折，对Amgen、Eli Lilly和Merck的全球开发项目都有负面readthrough。我们给这些资产的成功概率较低，并且不将其纳入我们的模型，也不认为它们是这些公司Buy-thesis的核心。我们认为，Lp(a)领域的未来取决于两个关键问题：第一，Lp(a)降低是否能够转化为心血管获益？第二，如果是，需要多大的降低幅度和多长的治疗时间？Novartis的数据将为这两个问题提供重要线索。 　　各公司要点回顾 　　除了上述主题性讨论外，我们还从各家公司的交流中提取了一些值得关注的要点。 　　Akeso管理层对HARMONi-3在1L NSCLC中的全球readout表达了信心，引用了中国-only HARMONi-6试验的支持性readacross。他们指出了从PFS到OS的成功转化、年龄组之间一致获益、ivonescimab联合化疗观察到的长OS尾部，以及随着随访时间延长，ex-China数据与中国数据越来越一致的趋势。对于cadonilimab，尽管竞争对手在类似机制上遭遇失败，管理层仍然充满信心，认为其四价结构支持有利的组织分布和有限的肠道暴露，从而带来更轻的结肠炎和更低的停药率。 　　Alebund管理层强调了IgAN领域的未满足需求，认为其first-in-class IgA蛋白酶AP308可能通过直接清除肾脏中的IgA沉积物提供功能性治愈。他们指出，当前的疗法包括APRIL抑制剂并不能清除已有的IgA沉积物，这些沉积物可能继续驱动慢性炎症和肾脏损伤。AP308被设计用于切割致病性IgA和IgA免疫复合物，包括已经沉积在肾小球中的那些。Alebund认为AP308可以作为初始治疗来清除沉积物，其他疗法作为维持治疗。此外，公司的磷酸盐转运蛋白抑制剂AP306可能提供优于标准疗法磷酸盐结合剂的治疗特征，而口服铁基磷酸盐结合剂AP301则可能以更低成本与中国市场形成互补。公司还在将管线拓展到CNS和免疫疾病领域，包括用于阿尔茨海默病的脑穿透性双特异性抗体和用于哮喘、COPD和特应性皮炎的IL4R/ST2双特异性抗体。 　　Argo Biopharma管理层认为，其基因治疗在ATTR-CM上有可能在Pfizer的Vyndaqel基础上展示阳性数据，这得益于与AstraZeneca/Ionis的CARDIO-TTRansform研究相比更有利的试验设计。Argo指出了三个关键差异：其自有基因治疗带来更深的TTR敲低；有机会入组比CARDIO-TTRansform更轻的患者，因为更晚期的患者对基因沉默方法的反应可能更差；以及可能使用全因死亡率而非心血管死亡率，因为ATTR是一种影响多器官的系统性疾病。Argo计划在患者接受背景Vyndaqel治疗的情况下开展未来的III期试验，可能在仿制药tafamidis上市时进行。公司还强调了其广泛的siRNA管线，认为可以在肝脏、心血管和神经系统疾病中实现比竞争对手更深的基因敲低。 　　Hansoh管理层将Ris-Rez与Roche/MediLink的Tam-Peli在ILD发生率上的差异主要归因于试验设计和基线患者风险的差异。公司认为，与竞争性B7H3 ADC相比，明显的ILD差异主要反映了AE定义、既往胸部放疗暴露和随访时长的差异，而非分子本身的质量。此外，每周口服IL-23肽可能因便利性而具有差异化优势，同时保持与领先口服IL-23竞争对手相当的疗效，这支持了最近的Avere交易。Hansoh的GLP-1/GIP双激动剂继续围绕耐受性而非疗效差异化进行定位，管理层强调低恶心和呕吐率。随着NDA已在中国提交，Regeneron预计在2026年底启动全球III期开发，Hansoh的心血管代谢 franchise 可能逐渐成为与肿瘤组合并驾齐驱的重要贡献者。 　　Hengrui管理层将2026年上半年低于预期的肿瘤增长主要归因于医院准入、采购和学术推广活动方面的行业性 disruption，而非产品竞争力问题。创新组合正在进入转型期，第一代创新产品面临NRDL驱动的价格侵蚀，而第二代资产继续实现约30%的同比增长。更重要的是，五个新获批的第三代产品正在开始商业化，以公司的HER2 ADC为首。管理层认为这些资产因医院准入瓶颈而非需求问题而经历了延迟的 ramp-up，可能从2027年起成为有意义的增长驱动力。此外，Hetrombopag（TPO）已经是一个重要贡献者，年销售额超过20亿元人民币，最近获批的CIT适应症预计将在未来几年提供增量增长。管理层还坦承，Hengrui过去十年的研发策略主要聚焦于fast-follow项目，而非建立深度的、生物学驱动的疾病机制理解。与GSK和BMY的合作不仅是为了将Hengrui的发现引擎和化学专长变现，也是为了向在疾病生物学、临床开发、监管和全球商业化方面更强的合作伙伴学习。 　　Henlius管理层对PD-L1 ADC项目表达了乐观，强调了其在Keytruda联合化疗之后的NSCLC中的潜力，尤其是考虑到未满足需求和某些TROP2 ADC在该 setting 中面临的挑战。公司认为，如果PD-L1 ADC展示出令人信服的应答率和持久获益，加速审批 pathway 是可能的。在PD-L1阳性患者中，管理层计划评估ADC单药治疗；在PD-L1低表达患者中，公司看到了将PD-L1 ADC与PD-1/VEGF双特异性抗体联合使用以增强疗效的潜力。 　　Innovent管理层强调，中国GLP-1市场在2026年出现了强于预期的销量增长，主要驱动力是tirzepatide纳入NRDL后带来的可及性显著改善。预计2026年市场规模为20亿美元，如果渗透率能达到5%（目前约1%），市场规模可能达到100亿美元。关于仿制药semaglutide的潜在影响，管理层持更为积极的看法，认为中国的肥胖GLP-1市场更像消费品市场，品牌价值和推广活动的重要性不亚于价格。管理层还指出，品牌semaglutide目前在中国主要GLP-1疗法中价格最低，但仍然在不断失去份额给mazdutide和tirzepatide。此外，仿制药semaglutide的成本基础可能不会像一些投资者预期的那么低——即使API成本下降，制造商仍然面临自动注射器、分销、冷链物流和运输等大量费用，这限制了仿制药价格的下行空间。在线电商平台已经成为mazdutide的主要销售渠道，而这些平台通常偏好毛利率更高的产品。 　　在ESMO上，Innovent将分享IBI343（CLDN18.2 ADC）在晚期胃癌中的III期数据，患者来自中国和日本。管理层强调了其Fc沉默设计，这可能支持良好的安全性特征、支持更高剂量并可能改善疗效。除了胃癌，管理层认为良好的安全性特征可能使IBI343能够在1L PDAC中与化疗（AG或FOLFOX）联合使用，III期正在规划中。对于IBI363（PD-1/IL-2双特异性抗体），管理层指出，更长时间随访的肺癌数据和新胃癌数据将在ESMO上发布，而1L NSCLC/CRC的I/II期随机数据可能在2027年的医学会议上分享，这将指导全球III期试验的设计。 　　Kelun Biotech在ESMO上的重点将是sac-TMT的四项III期试验readout，其中以中国III期OptiTROP-Lung06（1L NSCLC，PD-L1 TPS<1%）和全球III期Trofuse-005（2L+ EC）为首。前者旨在证明sac-TMT/Keytruda组合相对于Keytruda/化疗组合的头对头优越性，后者将是sac-TMT的首个全球III期数据，市场将密切关注中国到全球的数据转化。管理层对sac-TMT的数据可转化性表达了信心，指出18项全球试验高度数据驱动，中国数据覆盖了超过2000名患者和多种肿瘤类型。对于B7-H3 ADC的潜在竞争，管理层指出sac-TMT已经设定了较高的疗效和开发门槛，其管线ADC（包括内部B7H3 ADC）的策略是探索sac-TMT尚未覆盖的适应症和患者群体。在PD-1/VEGF组合方面，管理层指出ADC和IO之间存在明确的协同作用，sac-TMT + PD-1/VEGF的中国II期篮式试验已经启动，旨在绘制可能从组合中获益更多的适应症，潜在数据在2027年底。 　　Sanofi管理层表示，公司计划在研发、制造和商业化方面扩大在中国的投资，同时利用本地创新来加强自身管线。关于中国当局可能限制许可交易的报道，管理层表示没有看到任何官方文件，并强调外部资金对于支持中国创新仍然重要。管理层还承认，在中国收购公司可能具有挑战性，这使得许可成为更便利的选择。首付款已经上涨，驱动力是对高质量资产的竞争和加速开发所需的资金。 　　Wuxi Apptec管理层指出，尽管地缘政治存在不确定性，公司的增长仍然强劲。后期CDMO项目的积压订单增长强劲，预计CDMO收入将超过早期研究项目的收入。指引上调的驱动因素是客户对药物放量的更高预测，管理层强调WuXi的大规模产能比小型CDMO玩家更能满足提高的需求。此外，管理层指出跨国药企与中国生物科技公司之间的合作增加，这推动了WuXi早期研究项目的业务。WuXi正在从中国向海外运营多元化，管理层承认客户对地缘政治风险的担忧，并指出计划加速在美国、欧盟和新加坡的扩张。公司还强调，海外商业化阶段制造是客户的可用选项，有助于解决供应链担忧，同时保持WuXi作为战略CDMO合作伙伴的角色。管理层认为AI是业务的潜在顺风因素——AI公司可能改善临床前预测，但仍然需要湿实验室验证，这为WuXi的生物测试业务创造了需求。如果AI加速临床前研究并增加进入开发阶段的项目数量，可能支持后期CDMO的增长。WuXi也在探索将AI用于内部自动化，但管理层指出，只有部分实验流程可以实现标准化，体外实验比体内实验更容易自动化。 　　Xtalpi管理层表示，公司的内部药物发现策略聚焦于已验证的生物靶点而非全新靶点，旨在降低疾病生物学风险，同时利用AI改善发现执行。公司指出，AI在药物发现领域仍然相对较新，尤其是在验证新疾病生物学方面。因此，Xtalpi更倾向于避免靶点相关性不确定等混淆因素，而是将AI和自动化平台应用于已有生物学基础的靶点。我们认为，Xtalpi的Physical AI平台仍然处于早期阶段，因为广泛的湿实验室标准化证据有限，AI代理仍在成熟中，且缺乏与CRO客户的合作。Xtalpi展示了针对特定湿实验室实验的样本工作站，并将其Physical AI平台描述为结合实验室机器人、自动化和数字基础设施，用于湿实验室执行和数据捕获。然而，我们认为这些能力仍然处于早期，尤其是代理层仍在开发中，当前用例似乎聚焦于特定工作流程而非广泛的自主湿实验室执行。此外，我们认为WuXi和其他大型CRO比制药或生物科技公司更自然的客户，因为它们的规模和实验吞吐量，而且鉴于我们尚未看到与WuXi或其他CRO的有意义合作的证据，我们认为Physical AI仍处于技术和商业验证的早期阶段。 　　结语：速度、分化与新的竞争范式 　　这趟中国之行让我们对行业的未来有了更清晰的判断。我们认为，中国生物医药行业正在经历一个从“量变”到“质变”的关键转折期。政策层面的支持、资本市场的追捧、以及工程师红利的持续释放，共同推动着这个行业以惊人的速度向前演进。但与此同时，支付端的瓶颈、同质化竞争的加剧、以及地缘政治的不确定性，也在考验着每一个参与者的战略定力。 　　我们最核心的结论是：速度正在成为新的护城河。中国药企在“me-better”药物开发上的速度优势，正在迫使全球药企重新思考产品生命周期管理和外部创新策略。全球生物制药公司需要开始规划更短的产品周期，并在内部研发和外部创新之间找到新的平衡。那些能够更快地识别、验证和整合外部创新的公司，将在新一轮竞争中占据优势。 　　与此同时，市场的碎片化趋势也在加速。无论是在肿瘤领域还是代谢领域，单一产品通吃的时代正在远去，取而代之的是更加精细化的适应症选择和组合策略。这对于拥有丰富管线组合和组合开发能力的企业来说是利好，但对于那些只有单一资产的玩家来说，竞争压力会越来越大。 　　最后，我们不能忽视的是中国市场的独特性。肥胖GLP-1市场更像消费品市场而非传统药品市场，在线平台和品牌认知度发挥着重要作用。这种独特性意味着，跨国药企在进入中国市场时不能简单套用全球策略，而需要深入理解本地市场的逻辑和消费者行为。 　　总的来说，这次调研强化了我们的一个判断：中国生物医药行业正在从fast-follow向真正的创新演进，这个过程不会一帆风顺，但方向是明确的。对于投资者而言，理解这个行业的“速度逻辑”和“分化逻辑”，可能比以往任何时候都更加重要。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是一种由错误折叠的蛋白质在心肌间质沉积引起的进行性、致命性疾病。过去十年间，该领域经历了从诊断困境到治疗突破的深刻转变。理解其分子层面的发病机制，是把握当前治疗策略逻辑的关键。 发病机制：四聚体解离是“限速步骤” 转甲状腺素蛋白（TTR）主要由肝脏合成，在血液中承担运输甲状腺素和维生素A结合蛋白的生理功能。发挥这一功能的前提是TTR必须维持其四聚体结构——四个TTR亚基聚合形成的稳定复合物。 ATTR-CM的发病链条始于四聚体的解离。当TTR四聚体解离为单体后，单体蛋白发生错误折叠，暴露出易于聚集的构象。这些错误折叠的单体相互结合，形成寡聚体，进而纤维化，最终以淀粉样纤维的形式沉积在心肌细胞外基质中。四聚体解离是整个淀粉样变级联反应的限速步骤，这一认识构成了几乎所有靶向治疗的逻辑起点。 根据TTR蛋白的来源，ATTR-CM分为两种类型。野生型（wtATTR-CM） 多见于60岁以上男性，TTR基因序列正常，但随年龄增长蛋白质稳定性自然下降；遗传型（hATTR-CM） 则由TTR基因致病性突变引起，突变使四聚体稳定性降低，以常染色体显性方式遗传。沉积在心肌中的淀粉样纤维引发炎症、氧化应激和纤维化，导致心室壁增厚、舒张功能障碍，最终进展为心力衰竭和心律失常。 目前，全球约有5万名hATTR患者，20-30万名wtATTR患者。根据一项法国的全国范围流行病学数据，2011年至2017年间，法国ATTR-CM患者发病率涨幅超6倍，从2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年。患者的性别比（男/女）从2011年的1.52上升至2019年的2.23，确诊时的中位年龄为82.0岁。 据统计，全球约有80%的ATTR-CM患者并没有得到治疗，约有75%的患者对目前的标准治疗没有应答或者仅有部分应答。因此，ATTR-CM治疗领域存在巨大的未满足临床需求。 治疗策略一：稳定四聚体——从“唯一选择”到“双药竞争” 既然四聚体解离是级联反应的起点，那么阻止解离就是最直接的干预策略。这一策略的代表药物是TTR稳定剂，目前已有两款药物获批上市。 Tafamidis：首个证实的TTR稳定剂 氯苯唑酸（Tafamidis） 是首个被证实对ATTR-CM有效的TTR稳定剂。其作用机制清晰而精准：氯苯唑酸选择性地结合于TTR四聚体上两个通常空置的甲状腺素结合位点，通过负协同性结合，动力学稳定四聚体的二聚体-二聚体界面，从而抑制四聚体解离为单体。简言之，它像一把“分子锁”，锁住四聚体的结构，阻止其瓦解为致病单体。 这种稳定作用不依赖于TTR是否携带突变，因此氯苯唑酸对野生型和遗传型ATTR-CM均适用。临床数据显示，氯苯唑酸可显著降低ATTR-CM患者的全因死亡率和心血管相关住院率。2023年Tafamidis系列药物全球销售额高达33.21亿美元，是辉瑞全年销售额TOP10的药物。根据辉瑞2025年全年财报，Vyndaqel系列（含Vyndaqel和Vyndamax，活性成分均为tafamidis）2025年全年营收为64亿美元，同比增长17%。这一数字延续了该药物的强劲增长曲线——2021至2023年全球销售额分别为20.15亿、24.47亿、33.21亿美元，2024年前9个月已达39.07亿美元。 给药方案方面，Tafamidis以Vyndamax品牌提供每日一次61mg胶囊，辉瑞已于2025年底停止Vyndaqel（20mg×4粒方案）在美国的供应，统一为Vyndamax单粒方案。 Acoramidis：第二个稳定剂的登场 2024年11月22日，FDA批准BridgeBio Pharma的acoramidis（商品名Attruby）上市，用于治疗野生型或遗传型ATTR-CM成人患者，以减少心血管死亡和心血管相关住院。这是继tafamidis之后第二个获批的TTR稳定剂，标志着ATTR-CM治疗从“唯一选择”进入“双药竞争”阶段。 Acoramidis与tafamidis作用于同一靶点——TTR四聚体的甲状腺素结合位点，通过结合抑制四聚体解离。但两者在结合方式上存在关键差异。Tafamidis的结合以熵驱动（疏水作用） 为主，而acoramidis的结合以焓驱动为主，通过氢键网络模拟天然保护性T119M突变体的稳定效应。这一差异在体外实验中表现为acoramidis的稳定效率更高。JACC发表的研究显示，acoramidis在ATTRwt-CM和ATTRv-CM中均可实现接近完全的TTR四聚体稳定（>90%），体外比较显示其稳定作用优于tafamidis。ATTRibute-CM III期试验中，acoramidis在30个月时的主要分层终点（死亡、心血管住院、NT-proBNP、6分钟步行距离）显著优于安慰剂（Win ratio 1.8），81%的患者存活（安慰剂组74%）。 需要指出的是，上述比较基于体外药效学测定，目前尚缺乏随机前瞻性头对头临床试验直接比较两种稳定剂的临床终点。 给药方案方面，Acoramidis为每日两次口服（356mg/次，等效于712mg acoramidis HCl）。定价方面，Attruby年治疗费用约24.45万美元，略高于Vyndamax的约22.5万美元。2025年（首个完整销售年），Attruby美国净产品收入为3.624亿美元。辉瑞Vyndamax则继续保持市场主导地位，占据ATTR-CM处方量的75%。 竞争格局的演变 Acoramidis的获批打破了tafamidis在ATTR-CM稳定剂领域的独占地位。其“接近完全稳定”的药效学标签和更快的临床获益信号，为医生提供了新的选择。但tafamidis拥有超过七年的真实世界数据积累和更广泛的全球准入，这一壁垒短期内难以撼动。BridgeBio已在推进TTR清除剂（depleter） 项目，计划2027年提交IND，意图在稳定四聚体的基础上进一步清除已沉积的淀粉样物质。 治疗策略二：沉默TTR生成 如果说稳定剂是在“下游”拦截致病蛋白的产生，那么小干扰RNA（siRNA） 类药物则是在“上游”切断致病蛋白的供应。 Vutrisiran 是一种第二代RNA干扰疗法。其分子由化学修饰的双链siRNA构成，并连接三个N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基。GalNAc配体可与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体高亲和力结合，实现siRNA向肝脏——TTR主要生产场所——的精准递送。 进入肝细胞后，vutrisiran通过RNA干扰机制发挥作用：其反义链与TTR信使RNA（mRNA）结合，引导RNA诱导沉默复合体（RISC）催化性切割TTR mRNA，从而从源头阻断TTR蛋白的合成。TTR血清水平因此显著下降，淀粉样沉积的“原料”供应被大幅削减。 Vutrisiran治疗ATTR-CM的临床III期HELIOS-B研究于2024年6月披露积极顶线结果，公司计划于2024年下半年使用优先审评券（PRV）向美国FDA递交补充新药申请（sNDA）。这标志着RNA沉默策略正从多发性神经病领域向心肌病领域拓展。 据统计，目前在研ATTR-CM治疗药物约10余种，涵盖稳定剂、基因沉默疗法、清除剂等多种机制。 结语：机制驱动的治疗格局 ATTR-CM的治疗药物开发，是基于明确分子机制进行理性设计的范例。四聚体解离作为限速步骤的发现，直接催生了tafamidis和acoramidis这类稳定剂；而对TTR肝脏合成来源的认识，则为siRNA沉默疗法提供了靶点逻辑。从“稳定”到“沉默”再到“竞争”，针对同一分子病理的干预策略正在逐层深入。 然而，未满足的临床需求依然巨大。全球约80%的ATTR-CM患者未获治疗，约75%对现有标准治疗无应答或仅部分应答。稳定剂领域的双药竞争为患者提供了更多选择，但更早期干预、更彻底清除已沉积淀粉样物质的策略，将决定这一领域下一个十年的走向。 PS：文章暂不设版权，欢迎相关平台转载 作者介绍: 费嘉，安徽合肥庐江人，暨南大学基础医学院教授/博士生导师、暨南大学临床医学博士、南方医科大学基础医学博士后、美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (mskcc) 访问教授，广东省小核酸药物开发工程技术研究中心主任、中国生物医药产业链创新转化联合体（CBIITA）核酸药物专委会副主任委员、广州安镝声生物医药科技有限公司联合创始人。目前从事基础医学的教学和科研工作，并关注医学人文方面的热点问题，也关注创业、投资相关话题。 长期致力于核酸药物和中医药系统生物学的基础研究和转化应用。相关成果获得2022年度教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）技术发明二等奖（排名第1）,广东省科学技术奖技术发明三等奖2项 （2016，2010，排名第1）。近年主持国家自然科学基金面上，广东省、广州市和深圳市重点计划项项目。以通讯作者在Cell Reports、Cell Death & Disease、Mol Ther-Nucleic Acids、Int J Biol Sci 、 Clin Transl Med 、Clin Cancer Res、Phytomedicine等杂志发表相关Top科研论文30余篇.。以第一发明人获得国家发明专利授权15项，主编学术专著《小核酸药物开发技术》（2011）、《小核酸药物开发技术与产业化》（2026）。 同时在《医学与哲学》、《中国社会医学杂志》、《中华医学教育杂志》、《中华医学教育探索》、《南方医学教育》、《生命的化学》发表多篇医学人文方面的论文。担任《中华医学教育探索》、《生命的化学》、《生命科学》杂志教学论文审稿专家。