Tafamidis

2025年1月2日， Nature Reviews Drug Discovery发表文章2024 FDA approvals，介绍了2024年FDA批准的新药情况。 近年来FDA批准新药情况参见 Nat Rev Drug Discov｜2023年FDA批准的药物评述 Nat Rev Drug Discov｜2022年FDA批准的药物评述 Nat Rev Drug Discov｜2021年FDA批准的药物评述 FDA药物评价与研究中心（CDER）2024年批准了50种新的小分子药物、生物制剂和寡核苷酸疗法。2024年的批准数量略低于2023年的55个。（图1；表1）。 图1 自1994年以来获得FDA批准的新产品 表1：2024年CDER的批准情况 癌症仍然是药物开发商的主要关注点，2024年有15种（30%）新药获批。其中包括几种first-in-class药物以及第11种PD1/PDL1阻断剂。皮肤科和非恶性血液科并列第二，各获得6项（12%）批准。FDA还批准了5种（10%）新的心脏病药物。神经病学和传染病学的批准数量低于近年来的水平（图2）。 图2 按治疗领域划分的CDER批准情况 在CDER新批准的药物中，共有32种（64%）是小分子药物，与小分子药物的5年平均水平一致。16种（32%）新药为蛋白质，包括10种（20%）新单克隆抗体和3种（6%）双特异性抗体。2种（4%）获批的是寡核苷酸（图3）。 图3 按治疗方式划分的CDER批准情况 FDA的生物制品评估与研究中心（CBER）增加了细胞和基因疗法、疫苗和血液制品的批准，从而使新疗法的数量进一步增加（表2）。 表2 2024年CBER批准的部分疗法 期待已久的首次批准 今年最受期待的批准之一是Karuna和百时美施贵宝（BMS）治疗精神分裂症的xanomeline（占诺美林）和trospium（Cobenfy，曲司氯铵）固定剂量组合。双重M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂为这种使人衰弱的精神疾病提供了几十年来第一种新的作用机制。 它的研发历史可以追溯到30多年前。20世纪90年代末，礼来的研究人员将一种M1/M4首选激动剂xanomeline引入临床试验，用于治疗阿尔茨海默病的认知和行为症状，但该药因严重的胃肠道副作用而被搁置。公司随后停止了该药物的开发。但不断积累的临床数据表明，xanomeline可能具有抗精神病的作用，这促使Karuna的研究团队将xanomeline与一种外周限制性泛mAChR拮抗剂trospium结合起来，以抑制肠道中毒蕈碱受体的激动作用。 在EMERGENT-2和EMERGENT-3这两项关键的III期试验中，接受联合疗法的急性精神病发作患者的阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分降低了约21分，PANSS是衡量精神分裂症严重程度的指标，评分范围为30到210分。接受安慰剂治疗的患者的PANSS评分降低了约12分。 这种以前被称为KarXT的组合药物仍有一些胃肠道副作用。但在临床试验中，治疗中断率与安慰剂相似。该疗法还存在肝损伤风险，中度或重度肝损伤患者以及原有尿潴留的患者禁用。 BMS于2024年以140亿美元收购了Karuna和KarXT。分析师预测，这种联合疗法的年销售峰值将超过30亿美元。 在KarXT获批一个月后，艾伯维的M4选择性正性异位调节剂emraclidine在精神分裂症患者中的一项关键II期试验失败了。艾伯维在2024年斥资约90亿美元收购了Cerevel Therapeutics和emraclidine，将其定位为BMS新药的潜在竞争对手。 NASH药物的首次批准也是历时已久。Madrigal公司的resmetirom（Rezdiffra）是一种口服甲状腺激素受体-β（THRβ）激动剂。 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这一术语诞生于20世纪80年代，其特点是脂肪在肝脏中堆积和发炎，造成疤痕，在某些情况下会导致肝功能衰竭。美国约有1,000万至1,500万人被认为患有这种疾病，这种疾病后来更名为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）。但直到今年，FDA还没有批准治疗这种疾病的方案。 Resmetirom可激活THRβ，它是一种核激素受体，也是代谢途径的关键调节因子。THRβ主要在肝脏中表达。该药物治疗NASH的全部作用机制仍不清楚，但据认为它能促进新线粒体的生成，帮助肝细胞燃烧脂质并减轻纤维化。 在正在进行的针对轻度至中度疾病患者的MAESTRO-NASH III期研究中，52周时有高达30%的resmetirom受试者的非酒精性脂肪肝得到缓解，纤维化没有恶化，而安慰剂受试者中只有10%。52周时，24%的resmetirom受试者非酒精性脂肪肝的纤维化得到改善，没有恶化，而安慰剂组为14%。 FDA加速批准了这种药物。MAESTRO-NASH试验仍在进行中，54个月的数据将为全面批准提供疗效确证。 分析师预测，该药的最高销售额将超过33亿美元。药物开发商希望其他候选疗法（包括GLP-1受体激动剂）能显示出更好的活性。 同时，Iovance Biotherapeutics公司的lifileucel（Amtagvi）获得了CBER的批准，扩大了细胞疗法的工具箱。 几十年来，研究人员一直在为治疗实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞疗法进行论证。这些活体疗法是通过采集癌症组织，分离其中的杀癌T细胞，然后在生物反应器中培养，再注入患者体内。嵌合抗原受体（CAR）T细胞--经体内外改造并在生物反应器中培养的血液来源T细胞--凭借其在血癌中令人信服的活性取代了TIL。但是，由于CAR T细胞仍难以攻克实体瘤，TIL正在迎头赶上。 FDA加速批准了Iovance的lifileucel用于治疗晚期皮肤癌。该批准是基于一项开放标签II期试验，该试验针对的是经过检查点抑制剂和靶向治疗后病情进展的晚期黑色素瘤患者。73名患者按推荐剂量接受了细胞疗法，总反应率为32%。其中4%的患者获得了完全应答，44%的应答至少持续了12个月。 目前正在对未经治疗的晚期黑色素瘤患者进行一项III期试验，将这些细胞与默克的PD1阻断剂pembrolizumab（Keytruda）联合使用，与单独使用pembrolizumab进行对比，以获得确证疗效的证据。 分析师预测，这些细胞的销售峰值将超过11亿美元。 但在输注TILs之前，患者需要进行化疗性淋巴清除，以便为细胞腾出空间，之后还需要细胞因子IL-2（醛白细胞介素）来促进TIL生长。这些都会导致严重的副作用，包括严重的低血细胞计数、严重的感染以及心肺和肾脏风险，所有这些都在疗法标签上的方框警告中强调。 这种定制的活细胞也很昂贵，难以制造，而且很难送到患者手中，这进一步限制了它们的吸收。药物开发人员希望，下一代TIL疗法的多样化管线将解决这种疗法的不足，并将其应用范围扩大到其他实体瘤。 其他癌症新药 多个抗体、小分子和寡核苷酸候选药物获得了CDER针对其他癌症的first-in-class批准。 安斯泰来(Astellas)的唑贝妥昔单抗（Vyloy）是首个上市的claudin 18.2靶向抗体，被批准用于治疗难以治疗的转移性胃癌和胃食管交界处腺癌。Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，主要用于将胃上皮细胞固定在一起，但在包括胃癌和胰腺癌在内的多种癌症中过度表达。在健康细胞中，这种蛋白聚集在难以接近的紧密连接处，而在癌细胞中，它却遍布于细胞表面--这使它成为多种模式的可行靶点。 唑贝妥昔单抗在Ⅲ期SPOTLIGHT和GLOW试验的基础上获得了FDA的批准，在超过1070名患有claudin 18.2阳性、HER2阴性晚期不可切除或转移性胃癌或GEJ腺癌的患者中进行了试验。在这些试验中，唑贝妥昔单抗的中位无进展生存期（PFS）为8.2-10.6个月，而化疗比较药物的中位无进展生存期为6.8-8.7个月。使用抗体的中位总生存期为14.4-18.2个月，而使用化疗药物的中位总生存期为12.2-15.5个月。 虽然治疗效果一般，但这些癌症患者几乎没有其他治疗选择。目前正在对另一种难以治疗的癌症--转移性胰腺癌进行抗体III期试验。分析师预测，该药的最高销售额约为8.5亿美元。 目前临床上还有数十种其他claudin 18.2靶向疗法，包括双特异性抗体、抗体药物共轭物和CAR Ts。 Syndax的小分子menin抑制剂revumenib（Revuforj）获得了first-in-class首批批准，用于治疗伴有赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）易位的急性白血病。 Menin是一种支架蛋白，能与各种蛋白伙伴相互作用，具有抑制肿瘤、调节细胞生长等功能。某些癌症会颠覆Menin的功能，使其阻碍恶性细胞的分化，从而导致这些细胞的积聚和疾病的恶化。Revumenib是一种小分子药物，它能阻断menin和KMT2A之间的蛋白相互作用，使停滞的细胞重新分化，从而使它们成熟并死亡。 在开放标签I/II期AUGMENT-101试验的基础上，Syndax的药物获得了FDA的批准。在一项由104名携带KMT2A易位的复发性或难治性急性白血病患者组成的单臂群组试验中，revumenib促使21%的患者获得了完全缓解（CR）和部分血液学恢复（CRh）。中位CR+CRh持续时间为6.4个月。 该药物可导致分化综合征，即在细胞周期阻断解除后，分化细胞出现潜在的致命积累。此外，它还具有心血管QTc间期延长和胚胎胎儿毒性的风险。 Syndax预计将申请批准该药用于治疗NPM1基因突变的急性髓性白血病，这将扩大其治疗范围。分析师预测该药的最高销售额为5.65亿美元。Kura预计将在2025年申请批准一种与之竞争的menin抑制剂。 Servier的IDH1和IDH2抑制剂vorasidenib（Voranigo）在手术后获得了治疗IDH突变胶质瘤的绿灯。这种小分子药物是几十年来治疗这种罕见脑癌的第一种新药，目前几乎没有其他治疗方法。这种脑穿透分子由Agios Therapeutics发现，并于2020年以18亿美元加里程碑的价格卖给了Servier。 分析师预测，该药的最高销售额将低于2亿美元。 杰龙（Geron）的依美司他（Rytelo）是first-in-class的端粒酶抑制剂，用于治疗骨髓增生异常综合征伴输血依赖性贫血。端粒酶是使染色体末端端粒延长的核糖核蛋白复合物，长期以来一直与癌症和衰老相关疾病有关。过去20年里，Geron至少在20项试验中测试过这种药物，但在转化这种生物学特性的过程中屡屡受挫。去年的一项III期试验显示，该药物对骨髓增生异常综合征（骨髓中恶性造血祖细胞功能障碍导致的疾病）的部分患者具有活性。 Imetelstat是一种寡核苷酸抑制剂，能与端粒酶的“模板区”结合，阻止核糖核蛋白与端粒相互作用。 分析师预测，该药的最高销售额将达到14亿美元。 安进的DLL3 × CD3靶向塔拉他单抗（Imdelltra）壮大了双特异性抗体模式的队伍，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）。DLL3通常定位于健康细胞的高尔基体，但却携带在小细胞肺癌细胞的表面。Tarlatamab的一只手臂能与DLL结合，另一只手臂能与T细胞表面的CD3结合，从而使免疫细胞进入体内杀死癌细胞。 这种T细胞诱导疗法通过了DeLLphi-301的II期临床试验，获得了加速批准。在获得FDA批准的低剂量下，客观反应率为40%，中位反应持续时间为9.7个月。该组患者的中位总生存期为14.3个月。 这种双特异性药物被指出有细胞因子释放综合症和神经系统毒性的风险。 分析师预测，这种新型双特异性抗体的最高销售额将超过11亿美元。 Tarlatamab是第八种在美国上市的T细胞诱导抗体。第一种是安进的CD19×CD3靶向blinatumomab，已于十年前获批。 双特异性模式还创造了另外两个第一。Jazz和Zymeworks的扎尼他单抗（Ziihera）获得了FDA批准，这是一种双特异性抗体，靶向HER2上的两个表位。(罗氏的曲妥珠单抗（Herceptin）和培珠单抗（Perjeta）也分别针对这两个表位）。扎尼他单抗是第一个获得FDA批准的双抗。 Merus（梅尔斯）的zenocutuzumab（Bizengri）是首个针对HER2和HER3的双特异性抗体，已获批用于治疗NSCLC和胰腺癌。 Checkpoint Therapeutics以PDL1为靶点的cosibelimab (Unloxcyt) 是第11个获批的PD1或PDL1阻断抗体。默克的first-in-class产品pembrolizumab早在10年前就已获批，并将在2025年获得约310亿美元的收入--使其继续保持在医药销售排行榜的首位。 商业竞争者 分析师预计，其他一些候选药物最终也可能成为热门。 最大的赢家可能是Vertex的三联疗法：deutivacaftor、vanzacaftor和tezacaftor（Alyftrek），用于治疗CFTR基因中至少有一个F508del突变或另一个反应性突变的囊性纤维化患者。这种疗法是在Vertex第一代三联疗法ivacaftor、lexacaftor和tezacaftor（Trikafta）取得巨大成功的基础上开发的，该疗法有望成为年收入100亿美元的药物。这两种组合疗法都使用CFTR矫正剂tezacaftor，但新的组合疗法引入了一种名为vanzacaftor的新型CFTR矫正剂，以及一种CFTR增效剂ivacaftor的氘化类似物deutivacaftor。旧的三联疗法每天服用两次，而新的疗法每天服用一次。 两项关键性试验表明，新的联合疗法并不比前者逊色。 分析师预测，新的三联疗法的最高销售额将超过83亿美元。 默克的激活素信号抑制剂索泰特受体（Winrevair）获准用于治疗肺动脉高压（PAH）。这种进行性疾病的特点是肺血管重塑，导致肺动脉压力升高并可能出现心力衰竭。Sotatercept是第一种针对疾病相关的TGFβ超家族成员增殖和炎症信号失调的治疗药物。这种生物制剂是一种IgG-ActRIIA融合蛋白，能捕获活化素和其他TGFβ配体，抑制它们的作用。 该药物是在对323名PAH患者进行STELLAR III期试验的基础上获得批准的。该试验达到了主要终点，即第24周时6分钟步行距离与基线相比的变化。与安慰剂相比，Sotatercept受试者的步行距离平均缩短了40.8米。与安慰剂相比，6分钟步行距离增加36米被认为是具有临床意义的改善基准。 分析师预测，最高销售额约为66亿美元。默克在2021年以115亿美元收购了Acceleron Pharma，该生物制剂就是其中的核心产品。 Bridgebio对用于治疗心脏淀粉样变性（ATTR-CM）的acoramidis（Attruby）寄予厚望。这种危及生命的疾病是由于转运蛋白转甲状腺素（TTR）的不稳定和错误折叠导致淀粉样纤维的产生，从而堵塞了心脏血管。ATTR-CM是一种罕见疾病，但其发病率可能比之前预计的要高。药物开发人员估计，全球约有30万至50万人患有这种疾病。 Acoramidis能稳定TTR，减轻疾病的影响。ATTRibute-CM的III期研究共有632名患者参加，研究达到了主要终点，因此该药获得了批准。 分析师预测，该药的最高销售额约为17亿美元。它将与辉瑞的TTR稳定剂tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）竞争，也可能与其他正在审查和处于后期开发阶段的候选药物竞争。 礼来的donanemab（Kisunla）获得了FDA的批准，可用于治疗阿尔茨海默病。这是第三种获批的抗淀粉样蛋白抗体，也是第一种采用限时治疗方案的抗淀粉样蛋白抗体--一旦患者大脑中的淀粉样蛋白水平降至最低水平，就可以停止给药。 分析师预测donanemab的销售额约24亿美元。 FDA批准渤健（Biogen）的阿杜单抗（aducanumab，Aduhelm）后，淀粉样蛋白降解药物的发展就备受争议。阿杜单抗的销售一直没有起色，渤健于2024年停止了销售。 细胞疗法、疫苗等 负责监管生物细胞产品、基因疗法、疫苗和其他方式的FDA CBER也在2024年批准了几项引人注目的新药。 除了Iovance(IOVA)的lifileucel外，还批准了Adaptimmune的afamitresgene autoleucel（Tecelra），这是第一种T细胞受体（TCR）工程细胞疗法。这种细胞结合了TILs和CAR Ts治疗癌症的优点。与CAR Ts一样，它们也是由从外周血中收集的T细胞制成，然后经过工程化处理，使其表达能识别癌症的受体。与TIL一样，它们依靠TCR找到并与新抗原结合，新抗原是癌细胞表面人类白细胞抗原（HLA）分子呈现的突变细胞内蛋白质的肽片段。 Afamitresgene autoleucel能与滑膜肉瘤（一种罕见的软组织癌症）的标志物MAGE-A4肽-HLA复合物结合。 该疗法在开放标签II期SPEARHEAD-1试验中进行了测试，共纳入了44名无法手术或转移性滑膜肉瘤患者，这些患者之前接受过全身治疗，其肿瘤表达MAGE-A4肿瘤抗原，并携带相应的HLA类型。这些患者的总体反应率为43%，完全反应率为4.5%。中位应答持续时间为6个月。 分析师预测最高销售额约为1.45亿美元。 Moderna的mRNA疫苗Mresvia获批用于预防60岁及以上成人的呼吸道合胞病毒（RSV）。这是除COVID-19之外首个获批用于其他疾病的mRNA疫苗。 该疫苗的批准是基于在35,000多名60岁及以上成年人中进行的ConquerRSV III期试验。该疫苗对至少出现两种体征或症状的下呼吸道疾病（LRTD）的保护率为84%，对至少出现三种体征或症状的下呼吸道疾病的保护率为82%。 Mresvia将与葛兰素史克的Arexvy和辉瑞的Abrysvo竞争，这两种蛋白亚单位疫苗均于2023年获得FDA批准，用于预防老年人RSV。 Abrysvo还被批准用于孕妇，产生的中和抗体可以穿过胎盘，在婴儿出生后的头几个月为其提供保护。Moderna正在开发用于婴儿的Mresvia，但最近发现，一些接种该疫苗的婴儿患严重或非常严重的下呼吸道RSV感染的几率增加了。此后，该公司停止了这一计划。 分析师预测Mresvia的最高销售额为19亿美元。 CBER还批准了三种基因替代疗法，用于治疗变色性白质营养不良症、血友病B和芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症。 FDA现已批准了总共12种基因替代疗法。 新的一年 2024年，FDA拒绝了几项申请（表3）。 表3 2024年部分被拒药物 Lykos Therapeutics一直希望其用于治疗创伤后应激障碍的咪多咪胺（MDMA）能获得批准，这将为迷幻辅助疗法铺平一条监管道路。FDA却发出了一份完整的答复函，据说要求提供更多的III期数据，以评估该药物的安全性和有效性。(FDA 不会公布这些拒绝信）。这些信件的收件人有时会在新闻稿中披露细节，但据FDA报告，这些细节很少与拒绝的全部理由相吻合）。 在FDA拒绝批准该药物之前，其独立咨询委员会以9比2的投票结果反对批准该药物。FDA及其外部专家都对支持监管申请的临床数据的强度提出了质疑，注意到该迷幻药的试验缺乏功能性盲法，并提出了该疗法持续存在的安全问题。此外，还有人指控该药物在临床开发过程中存在性行为不当的问题。 Lykos是由非营利性多学科迷幻研究协会（MAPS）分拆出来的公司，在该药物被拒绝后裁减了75%的员工。 第一三共和默克的HER3靶向抗体-药物共轭物patritumab deruxtecan被拒，据说是因为第三方生产厂出现了问题。分析师预测，如果该候选药物在重新提交申请时获得批准，将具有极大潜力。 FDA还拒绝了Regeneron的CD20×CD3双特异性药物odronextamab的加速审批，据说是因为该疗法的确证试验在入组情况和完成时间上存在问题。 2025年将迎来另一类新药（表4）。尤其是Vertex的NaV1.8抑制剂suzetrigine，有望为急性疼痛提供一种非阿片类镇痛选择。 表4 2025年值得关注的部分获批药物 参考资料： https://doi.org/10.1038/d41573-025-00001-5 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。