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药物偶联物由通过连接子与靶向配体相连的细胞毒性药物组成，能够将药物靶向递送至一个或多个肿瘤部位。这种方法同时降低了药物毒性并提高了疗效，兼具高效杀伤和精准靶向的优势。抗体药物偶联物（ADCs）是最为人熟知的药物偶联物类型，它将抗体的特异性与化疗药物的细胞毒性相结合，通过优先将有效载荷递送至肿瘤部位来减少不良反应。ADCs 的结构也为其他药物偶联物的开发提供了灵感。近年来，包括 ADCs、肽药物偶联物（PDCs）和放射性核素药物偶联物（RDCs）在内的药物偶联物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。药物偶联物的应用范围和用途不断扩大，包括联合治疗和精准药物递送，同时出现了多种新的偶联技术概念。此外，基于偶联技术的新药在工业界也得到了开发。除了化疗、靶向治疗和免疫治疗之外，近年来药物偶联疗法在肺癌治疗方面不断发展并取得了显著进展，为该疾病的治疗提供了有前景的策略。在本综述中，我们讨论了多肽药物偶联物用于肺癌治疗的最新进展。 肽-药物偶联物（PDCs） 尽管抗体药物偶联物（ADC）已经发展了三代，但仍有许多未解决的问题。第一代 ADC 包含鼠源抗体和不可裂解的连接子，其缺点包括细胞毒性不足和靶点表达低。第二代 ADC 的缺点包括药物抗体比（DAR）过低或过高、治疗窗口狭窄以及疗效不佳。第三代 ADC 的缺点包括偶联技术难以复制以及癌症对微管蛋白抑制剂的敏感性差。抗体-药物前体偶联物（PDC）具有合成和纯化容易、生产成本低等优点，是继 ADC 之后最有希望实现治疗突破的药物偶联物类型。 肽作为配体类似物，具有很强的靶向能力和与其他药物组装的能力。将肽类似物与化疗药物组装可产生具有靶向递送效果的肽药物偶联物（PDCs）。与抗体药物偶联物（ADCs）相比，PDCs 的优势在于肽比抗体更容易合成和纯化，从而降低了生产和运输成本。肽的结构修饰有助于药物设计，以提高生物利用度、结合亲和力和稳定性。此外，肽的分子量比抗体小，因此更容易穿透肿瘤基质并进入肿瘤细胞。PDCs 的结构和组成更简单，免疫原性更低，对应于体内免疫应激反应的概率更低。此外，PDCs 可通过肾脏清除，从而降低肝毒性并提高安全性。PDCs 的主要适应症包括食管肿瘤、脑肿瘤、肺癌、胃肿瘤、卵巢肿瘤、多发性骨髓瘤、胰腺肿瘤以及晚期实体瘤，这使得 PDCs 成为继小分子药物、单克隆抗体和抗体药物偶联物之后有前景的新一代靶向抗癌药物。 近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了数种肿瘤靶向肽化合物的临床试验，将其作为潜在药物。肿瘤蛋白靶点的选择是肿瘤靶向肽研究的重点，直接关系到给定肽能否作为抗肿瘤药物使用。随着 X 射线晶体学技术、计算机系统和组件技术的迅速发展，计算机辅助药物设计取得了巨大进展。肿瘤靶向肽偶联药物（PDCs）近年来已成为抗肿瘤药物开发的新研究焦点，因为它们能够克服传统化疗药物的缺点，特别是在正常细胞和肿瘤细胞之间提供更高的选择性。根据美国临床试验数据库的统计，Aeterna Zentaris 公司已对针对乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和尿路上皮癌的 AEZS-108 进行了 5 项 II/III 期临床试验；MolMed 公司已对针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性胸腺上皮肿瘤和转移性成人软组织肉瘤的 NGR-hTNF 进行了 12 项 II/III 期临床试验。然而，肿瘤靶向肽偶联药物（PDCs）存在一些共同的缺陷，比如体内代谢过快以及药物稳定性差。通过合理设计药物，采用合适的靶向肽、连接分子和细胞毒性有效载荷，在一定程度上可以缓解这些问题。 肿瘤靶向肽 肿瘤靶向肽主要通过固相肽合成法合成。有效载荷即活性药物成分，通过合成、提取或发酵等工艺制造。连接子设计有至少两个官能团，以通过化学合成实现肿瘤靶向肽与有效载荷的共价连接。肿瘤靶向肽能够特异性识别肿瘤血管或肿瘤相关受体，从而实现靶向。随着研究技术的进步，已发现许多肿瘤靶向肽。肿瘤和正常器官中肽药物载体（PDCs）的积累主要依赖于肿瘤靶向肽，其在分子靶向中发挥着关键作用。与替代药物递送系统相比，分子药物递送系统中去除多余成分可提高癌症患者的临床疗效和安全性，从而最大限度地提高治疗效果。  靶向CD13的PDCs 哺乳动物的氨肽酶 N（APN）-CD13 是一种存在于细胞表面的外酶，在肺癌中过度表达。肽段天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸（NGR）是一种肿瘤靶向肽，在血管生成和新血管形成过程中表达上调。它能特异性地与表达 APN 的血管细胞结合。目前，基于 PDC 概念并结合 NGR 靶向肽的融合蛋白药物有两种：NGR-人肿瘤坏死因子（hTNF）和截短组织因子（tTF）-NGR。这两种药物目前正在进行临床研究。在 tTF-NGR 中，活性载荷是 tTF 的外域，而甘氨酸-天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸-丙氨酸-组氨酸-丙氨酸则作为肿瘤靶向肽连接在 tTF 的 C 末端。tTF-NGR 在低剂量临床应用中表现出可接受的耐受性，并成功减少了肿瘤灌注。针对包括肺癌在内的实体瘤的这种治疗方法的 I 期临床试验目前正在进行中。尽管融合蛋白药物并非完全模仿前药偶联物（PDCs），因为有效载荷是直接与肿瘤靶向肽相连的，但 NGR–hTNF 和 tTF–NGR 均表现出与 PDCs 相同的靶向性和治疗特性。 整合蛋白 整合素调节肿瘤细胞迁移和侵袭的各个步骤，并在肿瘤细胞逃逸和血/淋巴管浸润期间影响肿瘤细胞的生长和存活。整合素由 24 种异二聚体细胞黏附受体组成，每种受体均由α和β亚基构成。α链的胞外区域包含四个胞外结构域。精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）可与总共 8 种整合素结合。其中，ανβ3、ανβ5、α5β1 和 ανβ6 与癌症进展和转移相关。RGD 对ανβ3 和ανβ5 的亲和力最高，这两种整合素在正常组织中均不表达。因此，在抗血管生成治疗中，利用基于 RGD 的配体靶向整合素对于特异性靶向过表达整合素的肿瘤细胞具有重要意义。 包括[18F]Fluciclatide、[18F]RGD-K5 和 68Ga-NOTA-蛙皮素（BBN）-RGD 在内的几种靶向 RGD 肽的放射性核素标记化合物，最近已作为正电子发射断层扫描（PET）示踪剂进入临床试验。尽管 RGD 肽序列具有诸多优势，但也存在一些不足之处。基于 RGD 的抗癌药物和成像剂能够靶向并结合整合素以抑制肿瘤血管生成，但它们也可能促进肿瘤细胞的黏附、扩散和迁移。 针对生长抑素的肽偶联药物 生长抑素（SST）受体有五种亚型，广泛分布于大脑、胰腺和垂体组织中。天然的生长抑素会被酶迅速降解，其半衰期（t½）很短，静脉注射后不到 3 分钟。迄今为止，已开发出多种生长抑素类似物，如奥曲肽（t½ = 2 小时），作为前体药物。奥曲肽对 SST2、SST5、SST3、SST1 和 SST4 受体的亲和力分别为高（IC50 0.38 - 0.60 纳摩尔/升）、相对较高（IC50 6.3 - 7.0 纳摩尔/升）、中等（IC50 7.1 - 34.5 纳摩尔/升）、低（IC50 280 - 1140 纳摩尔/升）和大于 1000 纳摩尔/升。将奥曲肽及其类似物作为肿瘤靶向肽，并以放射性同位素或细胞毒性分子作为有效载荷，能够实现针对肿瘤细胞表面 SST2 受体的治疗/诊断目的。目前，基于奥曲肽作为肿瘤靶向肽的几种肽偶联药物（PDCs）已上市，包括诊断剂和成像剂，如 111In-DTPA-奥曲肽、99mTc-HYNIC/EDDA-3Tyr-奥曲肽、68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTATATE 和 177Lu-DOTATATE。 其他的受体 肺癌与膜型 1 基质金属蛋白酶（MT1-MMP）的过度表达密切相关。因此，MT1-MMP 被视为肺癌的潜在预后生物标志物，并与不良预后相关。与抗体药物偶联物（ADCs）相比，靶向 MT1-MMP 的 PDC（前药偶联物）BT1718 分子量低且分布良好。因此，BT1718 能够迅速渗透并清除肿瘤细胞，在晚期实体瘤治疗中取得积极效果。 前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺肿瘤细胞和大多数实体瘤的新生血管中高度过表达，而在正常血管中则无此现象。静脉给药后，PSMA 靶向的 G202（一种可溶性毒胡萝卜素前药）会代谢成毒胡萝卜素的活性细胞毒性类似物，即 12-ADT-β-Asp。这种机制会阻断肿瘤细胞的营养供应，在肿瘤部位形成高浓度的 12-ADT-β-Asp，同时不会引起全身毒性。 肝细胞受体 A2（EphA2）在健康成人的组织中通常表达水平较低，但在多种实体瘤中表达异常升高，并与不良预后相关。BT5528 是一种靶向 EphA2 的 PDC，能够在极低的血浆浓度下在肿瘤组织中蓄积，从而提高选择性以消灭肿瘤细胞，同时将全身毒性降至最低。 肽偶联药物（PDCs）因其显著提高靶向性、减轻毒性和耐药性而备受关注，但仍存在诸多挑战。首先，分子递送系统主要通过注射给药以防止在胃肠道中降解，但注射带来的不便导致患者依从性差。其次，PDCs 在体内的分布和靶向时间有限。肿瘤靶向肽的半衰期短，导致有效载荷进入肿瘤细胞的时间窗口短。目前解决这一问题的策略包括头尾环化、二硫键环化、非天然氨基酸替代、肽模拟物、夹心肽和双环肽。然而，这些策略不能影响肿瘤靶向肽与受体的结合。 此外，前药偶联物（PDCs）在体内依靠诸如 pH 值、氧化还原状态和酶活性等条件来释放有效载荷。这种依赖性使得某些有效载荷无法以前药的形式释放，甚至在某些情况下根本无法释放。此外，用功能基团修饰的有效载荷与前药相比，其生物活性可能会显著降低。因此，有必要证明 PDCs 的主动靶向优势能够抵消有效载荷生物活性降低的影响。一些候选药物由于临床结果不理想而被终止，这表明需要改进分子递送系统。 从临床诊断到癌症治疗，基于肽的药物递送系统正在蓬勃发展。制剂仍被认为是药物递送过程中的关键，目前基于肽的药物载体（PDCs）能够满足药物制剂的所有功能要求，包括吸收、分布、代谢和排泄。与临床实践中应用的非靶向抗癌药物相比，基于 PDCs 的分子递送系统具有显著优势：延长循环时间、提高最大耐受剂量、增加肿瘤细胞中的药物积累以及增强抗癌生物活性。目前所有在研的 PDCs 都在针对肺癌进行特定的临床试验（表1）。每个 PDC 的组成见表2，每个 PDC 的化学结构见图 1。 PDC药物治疗肺癌的临床试验 PDC药物成分表 肺癌的综合治疗方法有多种，药物偶联物相对于传统治疗方法的优势在多大程度上尚不清楚。尽管在临床中测量一种新型抗癌药物的影响可能很困难，但药物偶联物对肺癌治疗有明显的影响。FDA批准的27种药物偶联物以及其他候选药物偶联物令人鼓舞的临床表现引起了该领域越来越多的关注，许多针对肺癌的研究都显示了药物偶联物的有希望的结果。即使药物偶联物的开发比非偶联药物开发更复杂，但药物偶联物开发中遇到的挑战正在被克服。我们预计未来几年批准的药物偶联物数量将大幅增加，我们预计肺癌的治疗效果会好得多（图2）。 参考文献：doi.org/10.1186/s40164-024-00493-8 扫码联系我们 电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物