Doxorubicin Hydrochloride

在全球公共卫生领域，肺炎链球菌感染一直是一个重要的健康问题，尤其对于儿童来说，更是面临着较高的感染风险。肺炎链球菌可引起多种疾病，如中耳炎、肺炎和脑膜炎等，严重威胁着儿童的健康成长。近年来，随着肺炎球菌结合疫苗（PCV）的广泛应用，肺炎链球菌的感染情况发生了显著变化。 近期，葡萄牙里斯本新大学进行了一项横断面研究，调查了葡萄牙于2015年在国家免疫计划（NIP）引入PCV13后肺炎球菌人群的变化，结果发表于Vaccine期刊。本期内容中，编辑部将与各位读者深入了解葡萄牙在国家免疫规划中引入 PCV13 后，儿童中肺炎链球菌的携带、血清型、基因型和抗菌药物耐药性趋势。 doi:10.1016/j.vaccine.2024.126219 肺炎链球菌感染的严峻形势 1.肺炎链球菌的危害 肺炎链球菌，作为一种常见的病原体，常常无症状地定植在人类的上呼吸道中，尤其是儿童的鼻腔和咽部。幼儿由于免疫系统尚未发育完善，对肺炎链球菌的抵抗力较弱，因此感染风险较高。 一旦感染肺炎链球菌，可能会引发严重的疾病，如中耳炎、肺炎、脑膜炎等，这些疾病不仅会影响儿童的生长发育，还可能导致听力损失、智力障碍甚至死亡。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年约有 100 万 5 岁以下儿童因肺炎链球菌感染而死亡。 2.PCV疫苗的作用 PCV是预防肺炎链球菌感染的有效手段之一。该疫苗通过结合肺炎链球菌的荚膜多糖抗原，刺激人体产生特异性抗体，从而提高对肺炎链球菌的免疫力。PCV 的广泛应用，使得许多国家和地区的肺炎链球菌感染率显著下降，疫苗针对的血清型携带率也明显降低。在葡萄牙，PCV 的引入也取得了显著的成效。 PCV7在2001年至2010年间上市，PCV13于2010年开始供应，2015年中期PCV13被纳入平台国家免疫计划（NIP），为葡萄牙所有2015年1月1日以后出生的儿童提供接种。 PCV疫苗的使用在一定程度上控制了肺炎链球菌感染的流行，但肺炎链球菌的变异和耐药性问题仍然不容忽视。随着时间的推移，肺炎链球菌可能会发生基因突变或获得耐药基因，从而导致对现有抗生素的耐药性增加。此外，肺炎链球菌的血清型分布也可能会发生变化，新的血清型可能会出现，这给疫苗的研发和疾病的预防带来了新的挑战。因此，对肺炎链球菌的携带、血清型、基因型和抗菌药物耐药性趋势进行长期监测，对于了解肺炎链球菌的进化规律，评估疫苗的效果，制定合理的预防和治疗策略具有重要意义。 方法 研究设计 本研究是一项横断面研究，旨在评估国家免疫规划引入 PCV13 后，葡萄牙儿童中肺炎链球菌的相关特征和变化趋势。 研究时间跨度为2018 年至2020年，在葡萄牙首都里斯本大都市区的瓦拉斯市进行。 研究对象为参加日托中心的6岁以下儿童，包括私立、半私立和公立日托中心，以确保样本的代表性。 数据收集 人口学信息：通过问卷调查的方式，收集儿童的年龄、性别、居住地等人口学信息。 样本采集：按照世界卫生组织的建议，由训练有素的护士使用柔性拭子采集儿童的鼻腔样本。采集后，将拭子立即放入含有 1 毫升脱脂乳 - 胰蛋白酶葡萄糖 - 甘油（STGG）培养基的试管中，并在 4 小时内将样本运输到实验室。 实验室检测 细菌分离与鉴定：在实验室中，对鼻腔样本进行肺炎链球菌的分离和鉴定。将样本接种在血琼脂培养基上，经过厌氧培养后，挑选疑似肺炎链球菌菌落进行进一步的鉴定，包括菌落形态、α - 溶血现象和奥普托欣敏感性试验等。 抗菌药物敏感性试验：采用纸片扩散法和 Etest 法分别检测肺炎链球菌对红霉素、青霉素等抗菌药物的敏感性，并根据临床和实验室标准协会（CLSI）的标准进行解释。 基因检测 DNA提取：从肺炎链球菌纯培养物中提取 DNA，用于全基因组测序。 全基因组测序与分析：使用 Illumina NextSeq 500 对样本的基因组进行测序，采用 INNUca v4.2.2 软件进行组装和质量控制，使用 SeroBA v1.0.0 软件确定血清型，通过 Multilocus Sequence Typing（MLST）和 Global Pneumococcal Sequencing Cluster（GPSC）分析基因型。 统计分析 数据描述：对人口学特征、肺炎链球菌的携带率、血清型分布、基因型等数据进行描述性统计分析，计算均值、标准差、比例等统计指标。 比较分析：采用卡方检验、方差分析等方法，比较不同时期、不同年龄组、不同疫苗接种状态下肺炎链球菌的携带率、血清型分布、基因型等差异。 相关性分析：使用广义线性混合效应模型（GLMM）分析 PCV13 血清型携带与疫苗接种状态、年龄之间的相关性，以日托中心作为随机拦截变量。 一致性检验：使用调整后的华莱士系数（AW）和相应的置信区间（CI）检验 MLST 和 GPSC 方法之间的一致性。 肺炎链球菌的动态变化结果 1.基线特征 在 2018 年至 2020 年期间，共采集了 1450 份鼻腔样本，平均年龄为 2.7 ± 1.5 岁，45.1% 的儿童年龄在 2 - <4 岁之间，53.6% 为男性。 抗菌药物使用情况在抽样时和抽样前一个月分别为 4.4% 和 16.5%。 PCV13的接种率非常高，考虑所有 0 - 6 岁儿童时为 94.2%，0-<2 岁儿童为 99.4%。肺炎链球菌携带率为 60.2%，与之前的研究结果相比，没有明显变化。 表1人口统计学和流行病学特征 缩写：PCV13，13价肺炎球菌结合疫苗; PCV，肺炎球菌结合疫苗; NIP，国家免疫计划; SD，标准差。人[4]中描述的数据。 b在PCV13之前，75.2%的儿童接受了PCV7。 c PCV13晚期的2名儿童和NIP-PCV13期的7名儿童的数据缺失。 d分别有27、15、25和24名儿童在NIP-PCV13前期、早期、晚期和NIP-PCV13时期的数据缺失。 e分别有58、60、61和65名儿童在NIP-PCV13前期、早期、晚期和NIP-PCV13时期的数据缺失。 f分别有23、15、15和81名儿童在NIP-PCV13前期、早期、晚期和NIP-PCV13时期的数据缺失。 g分别有3、2、6和14名儿童在NIP-PCV13前期、早期、晚期和NIP-PCV13时期的数据缺失。 h分别有20、13、9和64名儿童在NIP-PCV13前期、早期、晚期和NIP-PCV13时期的数据缺失 2.血清型分布 总体情况：在 NIP - PCV13 时期（2018 - 2020 年），检测到的血清型数为32种，与之前的时期（PCV13 前、早期 PCV13 和晚期 PCV13）相当。 图1. PCV13血清型的患病率（1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F）加上血清型6C、PCV15个其他血清型（添加PCV15; 22F和33F）、PCV20其他血清型（PCV20添加; 8、10A、11A、12F和15B/C）和非PCV20血清型（所有其他血清型和非包封NT分离株）随着时间的推移。PCV13前（2009-2010年）、早期PCV13（2011-2012年）、晚期PCV13（2015-2016年）和NIP-PCV13（2018-2020）。 PCV13 血清型 PCV13 血清型的携带率为 10.7%，与晚期 PCV13 时期（12.9%）相比没有显著变化，但与 PCV13 前时期（47.6%）和早期 PCV13 时期（31.9%）相比显著降低。 最流行的 PCV13 血清型是 19F（4.7%），其次是3和 19A（各 1.8%）。与之前的时期相比，这三种血清型的患病率均呈现出显著下降趋势。 图2.NIP-PCV13时期肺炎球菌的血清型分布（2018-2020年） 非 PCV13 血清型：非 PCV13血清型的携带率为89.3%，是肺炎链球菌携带的主要类型。其中，最常见的血清型是 15B/C（15.7%）、11A（11.2%）、23B（9.9%）、23A（7.7%）和 NT（7.4%），这些血清型共占所有肺炎链球菌的 51.9%。 表2根据疫苗接种状态，NIP期间PCV13的血清型携带情况 PCV13血清型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F。 PCV15添加血清型：22F和33F。 PCV20添加血清型：8、10A、11A、12F和15B/C。 NIP，国家免疫计划。 使用Fisher精确检验评估组之间的统计学差异。 a 81名儿童的疫苗接种状况未知，因此将其排除在分析之外。 b共有1290名儿童至少接受了一剂PCV13：1063名儿童完成了疫苗接种计划（850名儿童接种2 + 1剂，211名儿童接种3 + 1剂，2名儿童接种1 + 1剂），95名儿童接种了完整的年龄（例如<1岁）疫苗接种计划，132名儿童接种了不完整的年龄。 c 4名儿童的年龄未知，这些儿童被排除在分析之外。 与之前的时期相比，除了NT菌株的患病率保持稳定外，其他四种最常见血清型的患病率均显著增加。 表3疫苗接种状况和年龄与携带PCV13血清型的关系 a调整后的线性混合效应模型的结果。该模型包括所有已知疫苗接种状况的儿童。 b仅考虑12个月或以上的儿童（年龄足以拥有完整的疫苗接种计划）。 3.基因型分析 MLST和GPSC特征：MLST分析确定了114个序列类型（STs）、73个克隆复合体（CCs）和 46个GPSCs。MLST 能够很好地预测GPSC，调整后的华莱士系数为0.991，但GPSC预测MLST的能力较弱，系数为0.297。 最常见的GPSCs是GPSC11、GPSC7、GPSC6、GPSC3和GPSC81，它们共占所有分离株的61.1%。 图5.全球肺炎球菌测序集群(GPSC):在NIP-PCV13期间在873个肺炎球菌中鉴定的PopPUNK集群的细胞景观可视化 圆圈按血清型着色，并由GPSC标记。 谱系进化：通过比较不同时期的 STs，发现大多数菌株（92%）属于之前在葡萄牙检测到的谱系。同时，也发现了一些新的 STs，其中7个与 PCV13血清型相关。 此外，一些谱系，如 CC156 和 CC193，与非 PCV13 血清型相关，并且存在谱系扩展和多样化的现象。 图6. 4个时期的MLST特征和肺炎球菌血清型:PCV13前期(2009-2010年)、PCV13早期(2011-2012年)、PCV13晚期(2015-2016年)和NIP-PCV13期(2018-2020年) 每个圆圈代表一个ST，在圆圈内表示。每种颜色代表一种血清型，用相同颜色的矩形表示。圆圈的大小与隔离菌的数量成正比。全线连接单位点变异(SLV)，虚线连接双位点变异(DLV)。灰色区域突出了PCV13 +血清型6C靶向的血清型。 4.抗菌药物耐药性 总体情况：与晚期 PCV13 时期相比，NIP - PCV13 时期肺炎链球菌对青霉素的不敏感性和对红霉素的耐药性显著增加。中间耐药性对青霉素从 9.3% 增加到 18.8%，对红霉素从 13.4% 增加到 19.5%。此外，对其他抗菌药物的不敏感性也有所增加，如磺胺甲恶唑 - 甲氧苄啶（SXT）、林可胺、四环素和头孢曲松等。 图4. NIP-PCV13期间（2018-2020年）对青霉素和/或阿霉素表现出中等耐药性的肺炎球菌分离株比例。 PCV13血清型加血清型6C：1、3、4、5、6A、6B、6C、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F; PCV15添加：22F和33F; PCV20添加：8、10A、11A、12F和15B/C以及非PCV20血清型：所有其他血清型和非包封（NT）分离株。 耐药机制： 对青霉素耐药的主要是血清型11A的分离株； 对红霉素耐药的主要是血清型 15B/C、19F、24F、33F 和 NT 菌株。 对青霉素和红霉素双重不敏感的主要是NT分离株。 图3.肺炎双球菌对青霉素和阿霉素的不敏感水平 PCV13前（2009-2010年）、早期PCV13（2011-2012年）、晚期PCV13（2015-2016年）和NIP-PCV13（2018-2020年）; ERY，对霉素的耐药性; PEN I，对青霉素的耐药性高。 多药耐药性：在 873 株分离株中，23.2% 的菌株表现为多药耐药性，这些菌株属于14种不同的血清型。 肺炎链球菌的未来挑战 疫苗效果评估 国家免疫规划引入 PCV13 后，肺炎链球菌的携带率没有明显变化，但血清型分布发生了显著改变——PCV13 血清型的携带率显著降低，非 PCV13 血清型成为主要流行类型。 这表明 PCV13 在预防特定血清型感染方面取得了一定的效果，但仍需要进一步加强疫苗的研发和推广，以提高对肺炎链球菌的整体预防效果。 抗菌药物耐药性问题 抗菌药物耐药性是当前全球公共卫生领域面临的重要挑战之一。本研究发现，肺炎链球菌对青霉素和大环内酯类药物的耐药性显著增加，这可能会导致治疗难度加大，治疗效果降低。因此，需要加强抗菌药物的管理和使用，严格遵循抗生素的使用原则，避免滥用和过度使用抗菌药物，以减缓抗菌药物耐药性的发展。 监测与防控策略 持续监测肺炎链球菌的携带、血清型、基因型和抗菌药物耐药性趋势对于制定合理的防控策略至关重要。本研究结果提示，PCV疫苗普及后，仍需要加强对肺炎链球菌的监测工作，建立长期的监测体系，及时掌握肺炎链球菌的变化情况，为制定防控策略提供科学依据。同时，还需要加强公众教育，提高公众对肺炎链球菌感染的认识和预防意识，倡导健康的生活方式，如勤洗手、保持室内通风等，以减少肺炎链球菌的传播。 疫苗研发方向 鉴于肺炎链球菌的变异和耐药性问题，未来的疫苗研发需要朝着更加广泛的血清型覆盖和更高的免疫效果方向发展。同时，还需要研发能够预防多重耐药菌株感染的疫苗，以提高疫苗的实用性和有效性。此外，结合基因编辑技术和新型疫苗递送系统的研究，有望为肺炎链球菌疫苗的研发带来新的突破。 整体而言，葡萄牙中国家免疫规划引入 PCV13 后，葡萄牙儿童中肺炎链球菌的携带、血清型、基因型和抗菌药物耐药性趋势发生了显著变化。这些变化为我们提供了重要的科学依据，也为制定更加有效的防控策略和疫苗研发方向提出了新的挑战。这提示我们，未来需要密切关注肺炎链球菌的动态变化，加强监测和研究工作，为保障儿童的健康成长做出更大的努力。 参考文献 Candeias C, Almeida ST, Paulo AC, et al. Streptococcus pneumoniae carriage, serotypes, genotypes, and antimicrobial resistance trends among children in Portugal, after introduction of PCV13 in National Immunization Program: A cross-sectional study. Vaccine. 2024;42(22):126219. doi:10.1016/j.vaccine.2024.126219 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

编者按：肾癌和尿路上皮癌均为常见的泌尿系统恶性肿瘤，具有较强的免疫原性，理论上为免疫检查点抑制剂的应用提供了潜在治疗优势；然而值得注意的是，多项免疫治疗的III期随机对照临床试验（RCT）的研究结果未能改善肾癌和尿路上皮癌的总生存获益。临床实践过程中，免疫辅助治疗应如何选择？在近期举行的ASCO GU大会上，全球排名前列的MD安德森癌症中心的多位泌尿肿瘤专家进行了分享。本刊特别总结，以飨读者。 亮点抢先看： KEYNOTE-564试验是针对透明细胞肾细胞癌（RCC）的首个取得阳性结果的3期临床研究，该试验结果表明帕博利珠单抗辅助治疗可改善无病生存（DFS）和总生存（OS）。 在尿路上皮癌（UC）中，CheckMate-274和AMBASSADOR两项研究发现，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等免疫辅助治疗可改善DFS（相比于安慰剂）；目前仍在等待两项研究的最终OS分析（AMBASSADOR的双重主要终点和CheckMate-274的次要终点）。 必须仔细权衡免疫治疗相关毒性及其对未来转移性疾病治疗方案的潜在影响，尤其是手术切除过程中发现的高危患者，应与患者共同决定治疗策略，平衡风险获益和患者选择，未来也需要探索更具预测性的生物标志物和精准的治疗策略。 基于关键的KEYNOTE-564试验，帕博利珠单抗辅助治疗方案获批上市，重塑了RCC临床实践。相比之下，局部肌层浸润性尿路上皮癌的治疗长期以来依赖于新辅助治疗和基于顺铂的辅助治疗；基于AMBASSADOR研究（帕博利珠单抗辅助治疗）和CheckMate-274研究（纳武利尤单抗辅助治疗），免疫方案也取得了一定进展。美国MD安德森癌症中心专家通过2例患者分享了相关治疗策略。 病例数据 病例1：一名52岁男性接受了左肾根治性切除术，病理学显示10.5 cm ccRCC肿瘤（Fuhrman分级IV级），伴有肉瘤样去分化、侵犯肾静脉和坏死。切除的3个淋巴结病理分析无恶性肿瘤。 病例2：一名62岁女性患有肌层浸润性膀胱癌，接受了4个周期剂量密集的MVAC（甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）治疗，随后进行了根治性膀胱切除术和双侧盆腔淋巴结清扫术。病理学分析为ypT3N1，22个淋巴结中存在1个受累。 ASSURE列线图将第一位ccRCC患者归为高危类别，估计的3年DFS率为32%，早期进展风险为46.5%。对于第二位UC患者，国际膀胱癌Nomogram联盟模型估计的5年DFS率为28%。两位患者都面临显著的复发风险，并符合免疫辅助治疗相关研究的入组标准。 ccRCC治疗策略 对于第一位患者，相关专家讨论了帕博利珠单抗改善DFS和OS的证据、肉瘤样特征对疾病的影响、酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性RCC伴有肉瘤样特征的不良结局，以及免疫联合治疗在这些患者的作用。如果进行监测而非帕博利珠单抗治疗，专家还讨论患者复发后考虑使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗策略（因为CheckMate-214研究经过8年以上的随访，已证明该方案具有持久疗效；对肉瘤样特征患者的亚组分析，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的5年随访的客观缓解率（ORR）接近61%，完全缓解率达23%，中位PFS为26.5个月，中位OS为48.6个月。 对于这位ccRCC患者而言，目前开始免疫治疗可能会影响未来接受免疫治疗的机会。虽然目前并无研究直接分析前期抗PD-1单药和抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗的疗效，但几项临床试验中的数据表明，抗PD-1单抗耐药后联合伊匹木单抗的反应率较低。因此，在与患者进行全面的共同决策讨论后，进行仔细监测并在复发时保留纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗策略也具有一定合理性。 此外，在KEYNOTE-564的4年DFS分析中，安慰剂组中56%的患者仍无复发，这引发了人们的担忧：即普遍接受辅助治疗时，超过一半的患者可能会面临潜在的帕博利珠单抗毒性，却无明确获益。专家既往经验显示，在具有肉瘤样等不良特征的患者中，肾切除术后4~6周早期开始帕博利珠单抗辅助治疗，最初可能未检测到4期疾病，而随后3至4个月内可能发展为明显的转移性疾病。这凸显了采取更谨慎治疗方案的必要性，例如等到肾切除术后3个月再进行影像学复查，以准确评估疾病进展。理想情况下，在肾切除术后的不同时间点分析生物标志物并采用先进的成像技术能够较传统CT和MRI更早地发现复发，从而降低不恰当早期辅助治疗的风险。 膀胱癌治疗策略 对于上述的膀胱癌病例，患者对顺铂产生耐药性，表明其快速复发的风险很高，可能高于前面提到的国际膀胱癌Nomogram联盟模型的预测。首先，循环肿瘤DNA是监测膀胱切除术后残留病灶的预后工具，目前正在辅助试验中分析升阶和降阶治疗策略。 其次，辅助免疫治疗的讨论应考虑其在转移性疾病中的价值。例如，KEYNOTE-052和LEAP-011研究事后分析的长期随访数据（中位数为56.3个月）表明，在体质虚弱、不适合或拒绝铂类化疗的人群（即东部肿瘤协作组体能状态2、年龄80岁或以上，或肾功能不全）中，使用帕博利珠单抗单药治疗的ORR为25%~33%。在获得客观缓解的患者中，约12%~34%的患者在48个月内维持缓解，占整个研究人群的不到15%。在KEYNOTE-361研究中，帕博利珠单抗单药治疗在18个月时的PFS率较低（19%）。 第三，也需要讨论患者复发的后续治疗策略。既往的免疫辅助治疗对维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（目前转移性UC的首选一线治疗方案）的影响仍不清楚。在2025年ASCO GU大会上，UNITE联盟的报告显示，对于43名既往接受免疫治疗的患者，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的ORR为48%（95%CI 33%~66%），中位PFS为6.9个月，中位OS为15.4个月。这些结果与UNITE既往的维恩妥尤单抗结果一致，研究结果显示304名患者的ORR为52%，mPFS为6.8个月，mOS为14.4个月。然而，这些结果明显低于维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗一线治疗的疗效，EV-302临床研究的ORR为67.7%，mPFS为12.5个月。此外，EV-103研究的5年随访发现，在45名患者中，47%的客观缓解患者（ORR 73%）在5年时没有疾病进展。而如果患者在免疫辅助治疗后进展迅速，则需要考虑其他治疗方案，如维恩妥尤单抗单药治疗，用于存在FGFR2/3改变的厄达替尼，或用于HER2阳性（免疫组织化学检测为3+）的德曲妥珠单抗（T-DXd）等。 在CheckMate-274研究中，OS是次要终点，而在AMBASSADOR研究中，OS和DFS是意向治疗人群中的双重主要终点。CheckMate-274研究的中期OS分析尚未达到预先设定的显著性阈值，仍需要等待最终分析。而AMBASSADOR研究的中位随访期为44.8个月，但帕博利珠单抗辅助治疗1年并无OS获益，其原因可能是患者早期退出研究，而接受了纳武利尤单抗治疗。由于患者退出率增加，可能会因信息审查而导致试验解释出现偏差。 总之，临床上仍需权衡是否提供前期免疫治疗，也需要仔细监测大多数局部疾病患者，并保留最有效但可能存在毒副作用的（微）转移性疾病治疗方案。未来，更好的疗法、风险分层模型、预测性生物标志物（例如，UC中的循环肿瘤DNA和RCC中的KIM-1）和多阶段治疗策略可以实现更精确、个性化和适应性更强的治疗决策。在这些创新实现之前，免疫辅助治疗的决定应该由医患共同决定，并仔细考虑每位患者的潜在获益、风险和个人需求。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1] Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al; KEYNOTE-564 Investigators. 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Tannir 德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学系的教授 Omar Alhalabi 德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学系的助理教授 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。