Doxorubicin Hydrochloride

来源：肿瘤界 抗体药物偶联物（ADC）药物将单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现了对肿瘤细胞的精准高效清除，已成为肿瘤治疗药物研发的热点之一。目前，全球已有多款ADC药物获批用于治疗血液肿瘤，包括靶向CD19的loncastuximab tesirine（Lonca）、靶向CD22的奥加伊妥珠单抗（InO）、靶向CD30的维布妥昔单抗（BV）、靶向CD33的gemtuzumab ozogamicin（GO）、靶向CD79b的维泊妥珠单抗（PV）和靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的玛贝兰妥单抗（BM）等。随着临床研究持续推进，ADC药物在我国的应用也正在逐步增加。 1 ADC药物的结构及作用机制 ADC由单克隆抗体（antibody）、连接子（linker）、细胞毒素（payload，有效载荷）组成，是一种通过特定连接子将单克隆抗体和细胞毒药物连接起来所形成的免疫偶联物［1］。ADC药物抗肿瘤作用的核心机制为：药物通过静脉给药进入体内后，抗体与肿瘤细胞上的靶抗原特异性结合，ADC药物被内吞或内化形成初级内体，随后成熟为次级内体，最终与溶酶体融合，细胞毒性有效载荷通过溶酶体中的化学或酶环境介导释放，靶向脱氧核糖核酸（DNA）或微管导致细胞凋亡或死亡［2⁃3］。ADC药物其他的作用机制为：抗体成分可与免疫效应细胞结合，从而诱导抗肿瘤免疫，包括补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用［4⁃5］；ADC药物的抗体成分还可特异性地结合肿瘤细胞的表面抗原，通过抑制抗原受体的下游信号转导从而抑制肿瘤生长［6］。 2 ADC药物获批适应证 BV、InO、PV均已在我国获批上市；BM于2025年4月经英国药品和保健产品监管局（MHRA）批准上市，于2025年5月经日本卫生劳动福利部（MHLW）批准上市；GO和Lonca分别于2017年和2021年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市（表1）。 目前BV已经被批准用于CD30阳性淋巴瘤成年患者，包括复发难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、复发难治系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）、既往接受过系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）；InO于2021年12月在我国被批准用于复发难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成年患者；PV于2023年1月在我国获批联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植（HSCT）的复发难治DLBCL成年患者。 3 ADC药物关键临床研究进展 3.1  ADC药物在白血病中的研究进展 白血病是血液系统常见的恶性肿瘤之一，我国2015年统计数据显示，中国白血病发病人数为75300人/年，死亡人数为53400人/年，且病例数呈逐渐上升趋势。其中，急性白血病发病率约为2/10万［7］。 2000年，抗CD33靶向药物GO成为美国FDA批准的首个ADC［8］，但因安全性问题于2010年撤市。随后，基于更新的临床证据［一项Ⅲ期试验ALFA-0701研究（NCT00927498）结果］，2017年9月美国FDA重新批准GO用于治疗新诊断CD33阳性急性髓系白血病（AML）成年患者、复发难治CD33阳性成年和2岁以上儿童AML患者。ALFA-0701研究结果显示［9］，在标准化疗方案中加用GO可延长初治AML患者无事件生存（EFS）时间（17.3个月比9.5个月，HR＝0.56），且不良事件无明显增加。2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐在新诊断或复发难治CD33阳性或中低危AML患者中使用GO［10］。但GO至今未在中国获批。 基于一项国际多中心、随机、开放标签、Ⅲ期INO-VATE临床研究结果，InO于2021年12月20日被中国国家药品监督管理局（NMPA）获批用于治疗复发难治前体B细胞ALL成年患者。该研究显示，与化疗相比，InO在多个评价指标方面均表现出显著改善，尤其是在完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率（80.7%比29.4%）、无进展生存（PFS）时间（5.0个月比1.7个月）和微小残留病（MRD）转阴率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治疗后接受HSCT患者的比例高于标准化疗（48.2%比22.2%），有助于进一步延长患者生存时间［11］。INO-VATE亚洲人群的数据结果与全人群数据保持一致，同样能够显著提高复发难治B细胞ALL患者的疗效［12］。 一项全球多中心InO对比标准化疗治疗ALL的Ⅲ期研究［13］纳入326例年龄≥18岁费城染色体阴性或阳性复发难治ALL患者，按照1∶1随机分组：164例接受InO挽救治疗，起始剂量为每个周期1.8mg/m2，即每个周期第1天0.8mg/m2，第8、15天0.5mg/m2，21～28d为1个周期，用药≤6个周期；162例接受标准化疗，给予FLAG（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）方案（≤4个周期）或阿糖胞苷+米托蒽醌（≤4个周期）或高剂量阿糖胞苷（≤12剂）。研究结果显示，与标准化疗相比，InO可显著改善多个评价指标，尤其是CR/CRi率（80.7%比29.4%）、中位PFS时间（5.0个月比1.7个月）、MRD转阴率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治疗后接受HSCT的患者比例显著高于标准化疗（42.7%比11.1%），有助于进一步改善患者生存。无论肿瘤负荷情况如何，InO治疗组CR/CRi率均超过70%。 一项美国多中心Ⅱ期研究采用改良的低强度Hyper-CVD方案（Mini-Hyper-CVD方案）联合InO治疗复发难治B-ALL，研究纳入133例CD22阳性年龄≥18岁的复发难治B-ALL患者，接受InO+Mini-Hyper-CVD联合或不联合贝林妥欧单抗的前瞻性治疗［14］。在132例可评估患者中，总体缓解率（ORR）达到86%，MRD阴性率达85%。中位随访40个月，总人群3年总生存（OS）率为45%，3年无复发生存（RFS）率为44%，为复发难治ALL患者带来了长期生存获益。 我国开展的一项采用剂量调整的InO治疗成年人B-ALL的回顾性研究纳入44例前线治疗（诱导3例，巩固/维持9例）和MRD阳性（19例）、复发难治（13例）情况下至少接受过一剂InO治疗的B-ALL患者［15］。静脉注射InO的剂量为1次或多次，每次1mg（约0.6mg/m2），可作为单药或与其他抗白血病药物联合使用。复发难治组均为高危患者，包括费城染色体阳性6例，费城染色体阴性7例。InO的中位剂量为2剂（范围：1～3）。到缓解的中位时间为30d（16～78d）。8例（61.5%）患者实现CR/CRi，5例患者实现MRD转阴。7例接受了异基因造血干细胞移植，其中4例为二次移植。1年OS率为（36.9±13.8）%，所有患者均未发生肝静脉闭塞症。这项研究结果表明，剂量调整后的InO是一种耐受性良好且有效的治疗方案，可作为一线诱导、巩固、维持、MRD清除和挽救疗法。 根据《2025 CSCO恶性血液病诊疗指南》［16］，在诱导治疗中，推荐InO+mini-CVD方案用于诱导治疗年龄40～＜65岁无合并疾病的费城染色体阴性B-ALL患者（Ⅱ级推荐）；推荐InO+mini-CVD方案/地塞米松方案用于诱导治疗年龄≥65岁有合并疾病的费城染色体阴性B-ALL患者（Ⅱ级推荐）。在缓解后治疗中，对于年龄＜65岁的B-ALL标危组MRD持续阴性患者，推荐InO巩固治疗后进入维持治疗（Ⅱ级推荐）；对于年龄＜65岁B-ALL高危组或MRD阳性患者，推荐InO清残治疗后桥接异基因造血干细胞移植（Ⅱ级推荐）；对于年龄≥65岁B-ALL高危组或MRD阳性患者，推荐InO清残治疗后进入维持治疗（Ⅱ级推荐）。对于复发难治B-ALL患者，推荐InO用于治疗费城染色体阴性、费城染色体阳性患者（I级推荐）。 3.2  ADC药物在淋巴瘤中的研究进展 3.2.1 ADC药物在霍奇金淋巴瘤（HL）中的研究进展 在我国，HL占淋巴瘤的8%～11%。2019年中国HL年发病率为0.57/10万，死亡率为0.15/10万［17］。中位发病年龄为38岁。80%的HL患者经一线治疗后能够治愈，但初始治疗对约30%～40%的晚期HL患者无效，或在治疗后疾病复发［18］。 基于BV在复发难治cHL患者中开展的关键Ⅱ期研究SGN35-0003、C25010［19⁃20］，我国批准BV用于复发难治cHL患者。Younes等［19］、Chen等［20］的研究结果确认了BV对于复发难治cHL患者的疗效，首次治疗后随访5年，使用BV获得CR的复发难治cHL患者5年OS率为64%，获得潜在临床治愈［20］。一项Ⅱ期、开放标签、多中心SGN35-006研究［21］评估了既往BV治疗后出现缓解［CR或部分缓解（PR）］的患者再治疗的效果，研究结果显示，对于既往有BV治疗史的复发难治cHL患者，接受BV再治疗依然可以取得临床获益。 基于AETHERA研究的结果［22⁃23］，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于复发或进展高风险cHL患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）后的巩固治疗。AETHERA研究显示cHL患者接受高剂量化疗（HDC）/ASCT后，与安慰剂相比，使用BV治疗的患者疾病进展风险下降48%，BV巩固治疗延迟了患者后续治疗的开始时间［22⁃23］。ASCT对cHL有治愈作用现已明确，而BV巩固治疗有助于进一步增加患者获得治愈的机会［20］。 基于ECHELON-1研究结果［24］，美国和欧盟等国家或地区批准BV联合化疗用于初治的Ⅲ～Ⅳ期cHL患者。ECHELON-1研究5年随访结果证实，在初治Ⅲ～Ⅳ期cHL患者中应用BV+AVD（多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪）方案较ABVD（多柔比星、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）方案的患者PFS获益更显著，且无论中期正电子发射计算机断层显像（PET-2）阴性或阳性，在5年的随访中，超过80%接受BV+AVD方案治疗的患者持续缓解，与ABVD方案相比，发生疾病进展和死亡事件的风险降低32%（HR＝0.68，P＝0.002）［24］。 随机、多中心、平行、开放标签Ⅲ期HD21研究显示，在初治Ⅱ期预后不良及Ⅲ～Ⅳ期cHL中，中位随访48个月时，与eBEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松）方案组相比，BrECADD（维布妥昔单抗、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪和地塞米松）方案组4年PFS率显著提高，分别为94.3%和90.9%，疾病进展或死亡风险降低34%（P＝0.035）。BrECADD方案组的治疗相关发病率显著低于eBEACOPP方案组（42%比59%，P＜0.0001），耐受性更好［25］。基于该研究结果，欧盟批BrECADD方案用于治疗成年人初治CD30阳性ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期HL。 根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐BV+AVD方案或BrECADD方案用于诱导治疗Ⅰ～Ⅱ期预后不良的cHL患者（Ⅱ级推荐）。推荐BV+AVD方案±放射治疗（RT）用于治疗Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅰ级推荐）；BrECADD方案±RT用于诱导治疗Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅱ级推荐）。推荐BV用于符合移植条件的复发难治患者ASCT后的维持治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV用于符合移植条件的复发难治患者的挽救治疗（Ⅱ级推荐）。推荐BV用于不符合移植条件的复发难治患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。 3.2.2 ADC药物在DLBCL中的研究进展 DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型［27］，在中国约占所有B细胞淋巴瘤的54%，占所有淋巴瘤的35.75%［28⁃29］。DLBCL是以治愈为目标的肿瘤，初次治疗后PFS时间能达到24个月的患者后续生存与一般人群相似［28⁃29］。虽然多数患者通过标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案可实现CR，但仍有约40%的患者对R-CHOP方案初始治疗无应答或在应答后复发［30⁃31］。 基于全球多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期POLARIX临床试验结果，Pola-R-CHP（PV、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，可使用表柔比星替代多柔比星）方案在我国获批用于DLBCL一线治疗。中位随访时间为28.2个月的结果显示，意向治疗（ITT）群体中Pola-R-CHP方案组2年时发生疾病进展或患者死亡的风险显著降低27%（PFS率：76.7%比70.2%，P＝0.02）。两组的不良事件发生率相似。亚洲人群亚组（281例）中位随访时间24.2个月时，Pola-R-CHP方案组获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者2年疾病进展风险下降36%，成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。2年PFS率从R-CHOP方案组的66.5%提升至74.2%，同样优于全球研究人群的PFS改善率。2年OS数据尚不成熟，但观察到相比全球研究人群更佳的OS获益趋势，Pola-R-CHP方案组患者死亡风险下降36%（HR＝0.64，95%CI：0.29～1.42）。Pola-R-CHP方案在初治亚洲患者中耐受性良好，安全性特征与R-CHOP方案及单个试验药物的已知安全性特征一致［31⁃32］。随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明Pola-R-CHP方案可使治疗应答的患者取得持久获益。 PV、利妥昔单抗联合化疗，如Pola-BR、Pola-R-GemOx等方案体现出对复发难治DLBCL的疗效。Pola-BR（PV、苯达莫司汀和利妥昔单抗）方案用于复发难治DLBCL治疗是基于一项多中心、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期试验（GO29365）。该临床试验Ⅱ期随机部分（Pola-BR方案40例；BR方案40例）的结果显示，中位随访22.3个月后，与BR方案相比，Pola-BR方案显著改善患者的缓解率，治疗期间最佳CR率达58%，ORR为70%（对照组：CR率为20%，ORR为32.5%）；治疗结束时的CR率为40%，ORR为45%（对照组：CR率为20%，ORR为32.5%）。同时改善了PFS（9.5个月比3.7个月，P＜0.001）和OS时间（12.4个月比4.7个月，P＝0.002），死亡风险降低了58%［33⁃34］。随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明Pola-BR方案可使治疗应答的患者取得持久获益［35］。 Pola-R-GemOx（PV、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂）方案用于治疗复发难治DLBCL是基于一项随机、开放标签、多中心、Ⅲ期试验［36］。中位随访24.6个月后，与R-GemOx方案相比，Pola-R-GemOx方案显著改善患者的OS，中位OS时间为19.5个月（对照组为12.5个月，P＝0.0017）。同时延长了中位PFS时间（7.4个月比2.7个月，P＜0.0001）、提高了ORR（52.7%比24.6%）和CR率（40.3%比19.0%）。 基于随机、双盲、多中心Ⅲ期ECHELON-3研究，FDA批准BV+来那度胺+利妥昔单抗方案用于治疗复发难治大B细胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。中位随访16.4个月结果显示，BV+来那度胺+利妥昔单抗组比安慰剂+来那度胺+利妥昔单抗组的死亡风险降低了37%（中位OS时间：13.8个月比8.5个月，P＝0.009）。BV+来那度胺+利妥昔单抗组疾病进展或死亡风险降低了47%（中位PFS时间：4.2个月比2.6个月，P＜0.001）。BV+来那度胺+利妥昔单抗组的ORR显著改善（64%比42%，P＜0.001），CR率更高（40%比19%）。并且无论CD30表达如何，均观察到接受BV+来那度胺+利妥昔单抗治疗的患者OS、PFS和ORR一致获益。BV+来那度胺+利妥昔单抗耐受性良好，不良事件与各试验药物已知的安全性特征一致［37］。 基于多中心、单臂设计的Ⅱ期LOTIS-2研究，2021年美国FDA批准了全球首个靶向CD19抗原的ADC药物Lonca单药治疗既往接受过至少二线系统性治疗的成年复发难治DLBCL患者［38］。LOTIS-2研究显示，治疗结束时患者的ORR和CR率分别为48.3%和24.1%，缓解持续时间（DOR）达10.3个月，其中大部分患者在治疗6周后即开始出现缓解，且该药在高危亚组患者中也显示出良好抗肿瘤活性［39］。在经过更长时间随访后，该药仍可保持持久的治疗反应，达到CR患者的疗效持续时间可达13.37个月，进一步证明了Lonca单药可能提供持久的缓解效果［40］。同时，在LOTIS-2研究的高级别B细胞淋巴瘤亚组中，患者经Lonca治疗后的ORR为45.5%，可见该药在治疗高风险淋巴瘤人群中同样发挥着积极作用，具有与其他风险级别人群相当的缓解率，可实现长期的疾病控制［41］。 根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐PV+R-CHP方案用于年龄≤60岁低危伴大肿块、中低危和高危以及年龄60～80岁无心功不全DLBCL患者的一线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐PV+BR方案用于复发难治DLBCL患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。推荐Lonca单药用于治疗≥2次复发难治的DLBCL患者（Ⅱ级推荐）。 3.2.3 ADC药物在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的研究进展 基于BV在复发难治系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）患者中开展的关键Ⅱ期研究SGN35-0004和C25010［42⁃43］，我国批准BV用于复发难治sALCL患者。Pro等［42］使用BV治疗复发难治sALCL的Ⅱ期临床研究SGN35-0004结果显示，首次治疗后随访5年，中位OS时间未达到，5年OS率约为60%，66%的CR患者中位PFS和OS时间均未达到，提示BV单药方案是一种潜在的治愈性治疗选择。Song等［44］在我国开展的一项Ⅱ期注册研究（C25010）结果提示，BV在我国cHL和sALCL患者的治疗中具有积极的风险收益比，随访12.4个月时，患者中位PFS时间为13.5个月，随访16.6个月时，患者中位OS时间未达到，为我国cHL和sALCL患者提供了新的治疗选择。 基于一项针对初治CD30阳性PTCL患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期ECHELON-2研究［45⁃46］，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于治疗初治sALCL或其他表达CD30的PTCL患者。BV+CHP（环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）组的中位PFS时间为48.2个月（95%CI：35.2个月至未达到），CHOP组为20.8个月（95%CI：12.7～47.6个月）（P＝0.0110），BV+CHP组疾病进展或死亡风险降低29%［30］。该研究5年随访结果显示，BV+CHP组的5年PFS率显著高于CHOP组（51.4%比43.0%）；5年OS率也高于CHOP组（70.1%比61.0%）。一线选用BV+CHP方案相较于CHOP方案，为CD30阳性PTCL患者在PFS和OS方面持续带来具有临床意义的改善，且安全性可控［46］。 一项Ⅱ期研究评估了在复发CD30阳性PTCL患者中应用BV的疗效，共纳入35例患者，其中受试者不包括ALCL，包括13例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和22例外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）。研究结果显示，ORR为41％（其中AITL患者ORR为54％，中位PFS时间为6.7个月；PTCL-NOS患者ORR为33%，中位PFS时间为1.6个月），疾病控制率为59%［47］。 基于ALCANZA Ⅲ期研究针对CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的结果［48］，我国批准BV用于既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或MF。BV单药治疗达到持续4个月ORR患者比例为56.3%，甲氨蝶呤或贝沙罗汀组仅为12.5%，组间差异为43.8%（P＜0.0001）。BV组中位PFS时间为16.7个月，显著优于对照组的3.5个月（P＜0.0001），BV治疗CD30阳性CTCL患者具有更持久的治疗反应和更长的PFS，疾病进展风险降低73%［32］。亚组分析显示，无论CD30最低表达水平（CD30min）＜10%或≥10%，以及MF患者是否伴大细胞转化，BV均显著提高了ORR和PFS［49］。 根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐BV+CHP方案用于sALCL的一线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV用于sALCL二线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV或联合苯达莫司汀用于CD30阳性PTCL的二线治疗（Ⅰ级推荐）。 3.3 ADC药物在多发性骨髓瘤（MM）中的研究进展 MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统肿瘤的10％［50］。2019年中国骨髓瘤年龄标化发病率为0.93/10万，年龄标化死亡率为0.67/10万［51］。 基于BM在复发难治MM中开展的2项关键开放性、Ⅲ期、多中心研究DREAMM-7和DREAMM-8研究［52⁃53］，其分别于2025年4月和2025年5月在英国和日本获批上市。DREAMM-7研究显示与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）方案相比玛贝兰妥单抗、硼替佐米和地塞米松（BVd）方案可显著改善多个评价指标。中位随访28.2个月的结果显示，BVd组疾病进展或患者死亡的风险显著降低59%（P＜0.001）中位PFS时间比DVd组延长23个月（36.6个月比13.4个月）。在所有预先规定的亚组中，BVd组均维持了PFS，与DVd组相比，BVd组达到了CR或更好的疗效且MRD阴性率高（25%比10%）。在随访约3.3年后，BVd组的OS较DVd组具有显著且有临床意义的改善（P＝0.00023），BVd组患者死亡风险较DVd组下降42%，在36个月时BVd组和DVd组的OS率分别为74%和60%。目前两组中位OS时间未达到。此外，72例中国亚组人群中位随访26.5个月时，BVd方案获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者疾病进展风险下降76%，成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。18个月的PFS率从DVd组的37%提高至BVd组的85%。BVd组患者死亡风险下降71%。BVd方案在中国患者中耐受性良好，其中3级及以上眼部事件的发生率低于全球研究人群（20%比34%），其他安全性结果也与全球研究队列相似［54］。 DREAMM-8临床研究显示，在接受过来那度胺治疗的复发难治MM患者中，中位随访21.8个月时，BM、泊马度胺和地塞米松（BPd）组中位PFS时间为32.6个月，较PVd组的12.5个月显著延长，12个月时PFS率为71%；PVd组疾病进展或患者死亡的风险为48%，低于BPd组的51%（P＜0.001）；BPd组缓解（PR或更好疗效）率为77%，PVd组为72%；BPd组、PVd组获得CR或更好疗效的患者比例分别为40%和16%。 根据《2025 CSCO浆细胞肿瘤诊疗指南》［55］，推荐BM+硼替佐米+地塞米松、BM+泊马度胺+地塞米松用于1～3种既往治疗失败后的复发难治MM患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BM用于既往3种治疗失败后的复发难治MM患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。 4 ADC的不良事件管理 ADC可选择性地将活性成分（也称为有效载荷）递送至肿瘤细胞，同时使健康体细胞免受损伤。然而，由于有效载荷提前释放或靶基因交叉表达导致正常细胞附带损伤，仍可能发生不良事件［56］。不良事件的发生主要取决于非肿瘤组织中抗原的阳性率和生理功能、连接子的稳定性、有效载荷的数量和特性以及旁观者效应等。 ADC最常见的不良反应包括输液相关反应、血液学不良反应、消化道不良反应、神经系统不良反应、肝脏不良反应等。不同ADC药物的不良反应具有一定特异性［57］，如接受InO的患者可能出现肝小静脉闭塞病（VOD）/肝窦阻塞综合征（SOS），接受BV治疗的患者可能发生可导致进行性多灶性脑白质病（PML）和致死性的JC（John Cunningham）病毒感染等［7］。临床应用中应密切监测、积极预防并及时处理不良反应，适当调整方案。具体治疗措施可参照药物说明书或相应药物的指导原则。 4.1  输液相关反应 输液相关反应是ADC药物治疗患者常见的不良反应，发生率为2.5%～13.0%［58⁃61］。输液期间应监测患者情况，如果发生输液相关反应，应中断输液，根据输液相关反应的严重程度，考虑停止输液或者给予类固醇和抗组胺药物；对于严重或危及生命的输液反应建议永久停用［59］。对于既往发生过输液相关反应的患者，应在后续输液前采取预防用药。预防用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药物和糖皮质激素等。 4.2  血液学不良反应 血液学不良反应也是ADC药物常见的不良反应［58⁃61］，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液学指标恢复正常或给予支持治疗血液学指标恢复正常后用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑通过预防性用药进行二级预防［49⁃51］。 如果患者发生3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症，应考虑提高血常规监测频率和（或）延迟或终止给药，同时在后续考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）［59⁃61］。 4.3  消化道不良反应 消化道反应是ADC药物又一个常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。 接受BV治疗的患者曾报告急性致死性胰腺炎。其他致死性和严重胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎。既往存在胃肠道受累的淋巴瘤可能增加穿孔风险。如果新发胃肠道症状或胃肠道症状恶化，包括重度腹痛，应立即进行诊断评估，并对患者进行适当治疗［59⁃61］。 4.4  肿瘤溶解综合征 肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高。应密切监测并采取适当的措施。对于高肿瘤负荷的患者，建议在给药前进行预处理以降低尿酸水平和水化碱化［59⁃61］。 4.5  肝脏不良反应 肝脏不良反应也是ADC药物常见的不良反应。GO、InO说明书中均有肝脏相关不良反应的黑框警告，其他可能导致肝脏不良反应的ADC药物还有BV、PV等。既往有肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药均可能增加接受ADC药物治疗患者的肝脏不良反应发生风险，给药期间应监测肝酶和胆红素水平，出现新发肝脏不良反应、肝脏不良反应恶化或复发性肝脏不良反应的患者可能需要延迟给药、调整剂量或终止给药［59⁃61］。 对于接受InO治疗的患者，发生VOD的其他风险因素包括持续性或既往有肝脏疾病、既往接受HSCT、高龄、接受过多线挽救治疗或多个周期InO治疗。由于存在VOD的风险，对于需要接受HSCT的患者，建议的InO治疗持续时间为2个周期；对于2个周期后未达到CR/CRi和未获得MRD反应的患者，可以考虑对其进行第3个周期的治疗。对于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第1个月应密切监测肝脏情况，然后根据标准医学规范降低监测频率［59⁃61］。 4.6  周围神经病变 PV和BV均有导致周围神经病变的风险，但以1～2级为主。既往有周围神经病变的患者接受上述药物治疗可能导致病情加重。在治疗过程中，应积极监测是否有感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛等周围神经病变发生［59⁃61］。 当患者出现周围神经病变时，可给予维生素B1、B6和B12营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。当治疗过程中出现较为严重（3级）的周围神经病变时，如患者因肢体无力步态不稳，需要工具辅助方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，生命质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重（4级）的神经性病变，危及患者生命时，应立即终止ADC治疗［59⁃61］。 4.7  PML PV和BV均有导致PML的风险。在用药过程中，应密切监测患者是否出现提示PML的新发神经、认知或行为变化或此类变化加重。在出现新发中枢神经系统异常体征和症状的患者中，考虑诊断PML。如果疑似PML，应暂停上述药物及任何化疗；如果确诊，应永久停药［59⁃61］。 4.8  感染 接受PV和BV治疗的患者中有报告严重感染和机会性感染，如肺炎、菌血症、败血症、疱疹感染、巨细胞病毒感染和（或）感染性休克（包括致死性结局）。治疗期间应密切监测患者是否出现细菌、真菌或病毒感染的体征，应考虑给予抗感染预防治疗。发生严重感染的患者应停用上述药物和任何化疗［59⁃61］。 4.9  眼部不良反应 BM治疗可能出现眼部不良反应。眼部不良反应是可控的，通过剂量调整（包括延迟给药和剂量降低）可管理，使患者能够继续治疗。在临床研究中，34%～35%的患者报告，最佳矫正视力（BCVA）下降至20/50或更低。首次事件的发生通常是在治疗的第11至16周，大多数患者在3～4周内会有所改善。对于视力模糊的患者，暂停治疗约9周后，视力模糊的症状就会消失，目前未观察到患者因使用BM导致永久失明。总体而言，在DREAMM-7研究中，88%（213/242）的BVd组患者和93%（144/155）的BPd组患者经历了≥1次剂量延迟。 所有接受治疗的患者应在前4次给药每次给药前和后续治疗期间出现临床指征时进行眼科检查，包括视力评估和裂隙灯检查。建议患者在治疗期间使用不含防腐剂的人工泪液，每天至少4次。患者在治疗结束前应避免使用隐形眼镜。可在眼科医生的指导下使用绷带型隐形眼镜。在驾驶或操作机器时应谨慎用药；如视力受到影响，应避免进行这些活动。 出现眼部不良反应，需要进行分级：1级无需采取措施；2级和3级暂停给药，改善至1级或基线水平后降低剂量恢复给药；4级暂停给药，恢复至1级或基线水平后降低剂量恢复给药，如在给予适当治疗后症状未见改善且仍恶化，则考虑永久停药。BM的起始剂量为2.5mg/kg，建议患者在1～2个周期后需要调整给药间隔，随着治疗进行，剂量间隔时间可逐渐延长至8～12周。 5 总结与展望 ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时凭借其定向释放的特性而具有更加可控的安全性。目前，中国已经有三款ADC药物获批用于血液肿瘤的治疗，这些药物单药、联合治疗的疗效和安全性研究也均在积极开展。期待未来这些研究结果可为中国患者人群提供更多参考，从而为更多血液肿瘤患者带来获益。此外，尚有多项新型ADC药物正处于研发阶段，期待未来有更多研究进展，带给血液肿瘤患者更多的治疗选择。 点击“阅读原文”，下载共识

2025年，我们并没有跟上医药领域的市场脚步，而是在资本市场尚冷的2025年上半年，曲线选择了宠物药/宠物疫苗领域的明星企业作为我们的第一批合作客户。随后，创新药市场触底反弹，港股带动了一级市场的投资情绪，此时，我们的时间精力更多已花在创新器械项目上。2025年下半年，创新药企业迎来了BD和融资的小狂欢。现在想想，我们在生物医药领域的后知后觉有很多现实因素造成，比如创业第一年的资源和时间有限等等，所以也就释然了。2026年，我来许个愿：希望我们能够回归创新药的医疗主赛道，有幸与1-2家优质的创新药企业以及AI+创新药企业合作，助力融资。 春节假期马上结束，来收心学习一篇外泌体药物领域的综述，此文的翻译部分用了AI，在翻译基础上做的编辑和整理。感谢豆包的快速翻译使读paper的效率大大提升。这个假期从即梦玩小视频到豆包做图，再到豆包翻译，AI发展真的太快了，在这个时代既享受科技快速发展带来的福利，又总怕错过什么。 今天我们学习的细胞外囊泡类药物分类及研发进展，主要引用自一篇中检院老师们2025年8月发表在STTT《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的细胞外囊泡类药物综述。本文综述了细胞外囊泡作为治疗剂和药物递送载体的研发进展（不包含其在疾病临床诊断中的应用），并基于其基础研究、临床转化及制备技术进展，提出了制备工艺、质量控制和非临床研究的总体与专项考量要点，以期推动细胞外囊泡类药物的研发进程。 0  STTT是哪路顶刊 STTT，即Signal Transduction and Targeted Therapy，中文名《信号传导与靶向治疗》，医学：生化与分子生物学方向，ISSN: 2095-9907，Nature子刊，该期刊是比较新的SCI顶刊，2016年成立，2018-2019年度才有了第一个影响因子5.873分，此后几年一直增长，2023年影响因子为39.3，2025年影响因子高达52.7。 图1 STTT历年影响因子与历年发表/被引量 STTT有三位主编，分别是Carlo M. Croce教授、张康教授和魏于全教授，对国人友好： Carlo M. Croce教授以其对癌症发病机制的研究而闻名，为癌症发病的潜在遗传基础提供了宝贵的见解。张康教授是哈佛大学和麻省理工学院医学博士，专注眼科学、干细胞、医学人工智能、生物材料和3D打印、遗传学以及精准医学领域40余年，近5年连续入选科睿唯安全球高被引学者，全球顶尖前10万科学家排名，中国眼科领域第一名。魏于全教授主要从事肿瘤的生物治疗的基础研究、关键技术开发、产品研发及临床治疗等，有关肿瘤微环境、免疫治疗、基因治疗与靶向药物等，发现了阻断HSP70表达，可诱导癌细胞凋亡。 1  引言 随着细胞外囊泡作为天然治疗剂或递送工具的研究不断深入，其类药物的研发已成为研究热点。细胞外囊泡类药物兼具抗体药物偶联物的靶向递送特性、基因治疗的载体功能及源细胞的生物学功能，还拥有致瘤性和栓塞风险低、免疫原性弱、生物相容性好、生物活性靶点丰富等独特优势，是极具潜力的创新治疗产品。 细胞外囊泡具有磷脂双分子层膜结构，由细胞释放且无法自主复制。细胞外囊泡主要包括微囊泡和外泌体，被认为是所有活细胞均可产生的物质。微囊泡由细胞膜直接包裹胞内物质形成并释放，直径30~150nm；外泌体经内吞作用形成，细胞膜包裹物质在内体中形成膜性颗粒，内体与细胞膜融合后释放该颗粒，直径100~1000nm。二者在结构和组成上高度相似，且细胞外囊泡的异质性使其分类难度较大。本文遵循国际细胞外囊泡学会最新命名规则，将所有相关微囊泡和外泌体统一称为细胞外囊泡。 图2 细胞外囊泡（微囊泡和外泌体）参数的异质性 细胞外囊泡的脂双层膜结构与母源细胞相似，含鞘脂、胆固醇、磷脂及膜蛋白，同时富含蛋白质、RNA和DNA，可通过透细胞膜性质靶向特定细胞，并将活性分子递送至靶细胞以调控其生物学功能。这一生物学特性使其在退行性疾病、炎症、肿瘤等疾病治疗中有两大核心应用方向：作为天然治疗剂和药物递送工具。作为治疗剂，细胞外囊泡自身具备治疗作用，更可通过工程化改造高效装载关键分子、优化药物递送效率，提升治疗效果；作为递送工具，其工程化改造能使药物更高效地穿透靶细胞、发挥最佳疗效，同时减少药物递送至非靶细胞引发的副作用，提高治疗安全性。目前，天然治疗性细胞外囊泡产品已逐步迈向临床转化，而工程化细胞外囊泡治疗药物或将拥有更大的临床应用潜力。 目前，全球已有超百项临床试验评估天然和工程化细胞外囊泡药物在呼吸系统疾病、神经系统疾病、严重急性炎症及肿瘤等疾病中的治疗效果。但该类治疗手段仍面临诸多技术挑战，如作用分子机制不明确、规模化制备技术不成熟、工程化改造难度大等；同时在监管领域也存在产品定义与分类模糊、缺乏研发相关技术指导原则等问题，不同程度地制约了其临床研发进程。 2  天然EV药物分类及研究进展 理论上，生物体的所有细胞均可分泌天然细胞外囊泡。在体内生理条件下，特定细胞释放的天然细胞外囊泡可被邻近细胞直接摄取，或通过体液循环被远端细胞吸收，进而在靶细胞中发挥生物学功能。已有研究试图揭示天然细胞外囊泡调控体内微环境的机制和效应，但此类研究中的天然细胞外囊泡难以转化为疾病治疗手段。本文所指的天然细胞外囊泡，主要是指从细胞培养液、生物体液或植物组织裂解液中分离纯化且未经过进一步改造的细胞外囊泡。目前，制备细胞外囊泡的原料包括多种细胞培养物（哺乳动物细胞、昆虫细胞、微生物细胞）、生物体液（血液、尿液、唾液、脑脊液、乳汁）和植物组织（果实、叶片、根茎）。本文重点探讨用于疾病治疗研究的主要天然细胞外囊泡种类，包括哺乳动物细胞源、乳汁源和植物源细胞外囊泡，并分析其规模化制备和临床应用前景。 图3 用于临床的天然细胞外囊泡分类概览哺乳动物细胞源细胞外囊泡 本文中的哺乳动物细胞源细胞外囊泡，指从体外哺乳动物细胞培养上清中分离纯化的细胞外囊泡，是目前应用最广泛、研究最深入的细胞外囊泡类型。多种哺乳动物细胞（包括人类和各类哺乳动物模型）常被用于制备研究用细胞外囊泡，为聚焦临床应用，本文仅对人源细胞外囊泡的研究现状进行综述。 间充质干细胞源细胞外囊泡（MSC-EVs）：间充质干细胞是具有多向分化潜能和优异免疫调节能力的间充质细胞，可为组织修复和再生营造适宜的微环境，广泛应用于细胞治疗，可从人体脂肪、骨髓、脐带、胎盘、牙髓等多种组织中分离培养。研究人员逐渐发现，间充质干细胞治疗多种疾病的作用，可能主要通过旁分泌信号（paracrine signaling）由其分泌的细胞外囊泡介导。近期研究表明，MSC-EVs具备与源细胞相同的治疗效果，包括抗炎、免疫调节和组织修复。因此，人源MSC-EVs已被直接应用于多种组织器官损伤以及炎症和衰老相关疾病的基础研究和临床治疗中，是天然细胞外囊泡药物中最重要的类型之一，具备产量较高、功能多样、临床应用广泛的特点，也是最接近临床转化和工业化生产的细胞外囊泡类药物。 神经干细胞源细胞外囊泡（NSC-EVs）：神经干细胞可在神经系统中分化为不同类型的神经细胞，在神经系统发育和神经损伤修复中发挥关键作用。其源细胞外囊泡富含多种特异性miRNA，参与神经发生和再生、神经炎症、神经保护和血脑屏障维持等多种神经生理和病理过程，主要用于中风、脊髓损伤、阿尔茨海默、帕金森等神经损伤和退行性疾病的治疗。其具体治疗机制可能包括调控组织微环境中多种细胞的活化和凋亡。由于源自神经细胞，NSC-EVs在神经系统疾病治疗中可能比MSC-EVs更具优势，但目前尚无直接证据表明其疗效优于其他组织来源的MSC-EVs。在临床应用方面，人源神经干细胞的获取存在局限性，目前主要来源于流产胎儿神经组织或诱导多能干细胞分化，二者均为工业化生产带来巨大挑战。 内皮祖细胞源细胞外囊泡（EPC-EVs）：内皮祖细胞是主要源于骨髓的干细胞，可从骨髓迁移入血液循环，到达创伤、缺血或缺氧导致的损伤部位，参与组织修复和再生。其源细胞外囊泡继承了母源细胞的生物学功能，包括抑制炎症、促进细胞增殖和血管生成、抑制凋亡，已在动物模型中被用作缺血性中风、心肌梗死、糖尿病、急性肾损伤等疾病的治疗药物，以及神经和骨修复的药物递送工具。由于EPC-EVs表达CD31、CD34、VEGFR2等内皮祖细胞特异性标志物，且富含源细胞中的血管生成相关mRNA和miRNA，在促血管生成方面可能比MSC-EVs更具优势。但受来源和产量限制，其临床转化进程可能受阻，EPC-EVs主要从外周血和脐带血中直接分离培养，亟需开发规模化培养技术以支撑其临床应用。 免疫细胞源细胞外囊泡：免疫细胞种类繁多、功能多样，体内免疫细胞源细胞外囊泡通常兼具免疫激活和免疫抑制作用，其具体功能取决于源细胞类型和靶细胞的生理状态。例如，细胞外囊泡可诱导树突状细胞的免疫抑制以抑制凋亡，也可诱导树突状细胞的免疫激活以抗病毒。基于其体内生物学作用，众多研究将各类免疫细胞源细胞外囊泡用于肿瘤治疗。免疫细胞源细胞外囊泡可作用于同源免疫细胞、其他类型免疫细胞及肿瘤细胞，激活抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。总之，其可通过巨噬细胞、DC、B细胞等抗原提呈细胞促进肿瘤抗原提呈，增强辅助性T细胞的应答，提升T细胞和自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤活性，在肿瘤治疗中具有潜在应用价值。但其临床转化存在诸多限制因素，例如免疫细胞主要从健康供体获取，可收集的细胞量少且后续规模化培养难度大；同时，免疫细胞源细胞外囊泡表面富含多种免疫功能相关分子，临床应用中需特别关注其免疫安全性。乳汁源细胞外囊泡（MI-EVs） 乳汁源细胞外囊泡（MI-EVs）是所有体液来源中研究最广泛、临床应用性最强的细胞外囊泡类型。已发表研究表明，其来源包括人、牛、猪、羊、马等多种哺乳动物的生乳或乳制品，其中牛乳占比最高。MI-EVs由乳腺中的脂肪细胞、上皮细胞、干细胞、免疫细胞等多种细胞分泌，与体外单一细胞培养源细胞外囊泡相比，其蛋白质、核酸和生物活性分子种类更丰富，因此近年来作为潜在的疾病治疗产品受到广泛研究。 MI-EVs具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗纤维化和组织再生作用，可抑制肿瘤细胞增殖、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；其抗炎和抗氧化作用体现在对坏死性小肠结肠炎、炎症性肠病等肠道炎症疾病的保护效果；可通过抑制肝星状细胞增殖、促进血管生成缓解心肌纤维化，从而抑制肝损伤修复过程中的纤维化；在皮肤、毛发和骨损伤相关疾病中，主要通过促进靶细胞增殖实现组织再生和修复。工程化MI-EVs也已被用于肺癌、肠癌、乳腺癌、口腔癌、卵巢癌等多种癌症的治疗研究。 与哺乳动物细胞培养源细胞外囊泡相比，MI-EVs具有独特优势，但也存在应用局限性。其来源极其丰富，无需规模化细胞培养；源自多种细胞类型，富含生物活性蛋白质和核酸；稳定性高，可耐受低pH值环境的蛋白酶和高温，适合作为口服药物递送。但在临床转化中，其面临着从动物乳汁中规模化分离收集的工艺难题，且药物生产中需严格控制动物源性成分的使用；此外，基于动物乳汁源细胞外囊泡的内源性装载实现基因工程化改造也存在较大难度。植物源细胞外囊泡（P-EVs） 植物源细胞外囊泡（P-EVs）一般从生姜、橙子、卷心菜等可食用植物的组织裂解液中提取，在植物的生理和病理过程中发挥作用，例如促进细胞增殖分化、重塑细胞壁、抵抗病原体等。其含有生物活性脂质、蛋白质、核酸等生物大分子，以及类胡萝卜素、姜黄素等多种具有药理活性的天然植物化学物质，凭借其天然生物学特性被广泛应用于药学研究。 作为生物活性药物，P-EVs对多种人类疾病具有治疗效果。临床前研究表明，其具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化和组织再生活性，可通过诱导活性氧产生、促炎因子释放及激活凋亡诱导配体通路，直接抑制肿瘤细胞周期进程和增殖、促进肿瘤细胞凋亡，还可与化疗药物联用降低肿瘤细胞的耐药性。依托其抗炎、抗氧化和促进组织修复的作用，P-EVs在肝损伤、皮肤损伤、胃肠道炎症等疾病治疗中展现出良好效果，也被用作疾病治疗的药物递送载体。例如，装载miR-184和阿霉素的卷心菜源细胞外囊泡用于肿瘤治疗，装载姜辣素的生姜源细胞外囊泡用于溃疡性结肠炎治疗，橙子源细胞外囊泡被用于新型冠状病毒mRNA疫苗研究。 与培养的哺乳动物细胞源细胞外囊泡相比，P-EVs兼具优劣。优势包括来源更丰富、无需上游细胞培养、上游生产工艺简单、成本更低、无细胞毒性、免疫原性更弱；富含多种天然植物代谢物，工程化改造后能更有效地维持外源分子稳定性，在体内释放效率更高，药物生物利用度更好。局限性则包括其在体内组织细胞的靶向特异性有待验证；下游分离工艺复杂、成本高；与MI-EVs类似，难以基于内源性装载实现基因工程化改造。总体而言，尽管目前P-EVs的研究远落后于哺乳动物源细胞外囊泡，但正受到越来越多的关注。 3  工程化EV药物分类及研究进展 天然细胞外囊泡虽具备新型药物的潜力，但存在特异性分子装载能力差、靶向性不足等局限性。工程化细胞外囊泡指通过对母源细胞或天然细胞外囊泡进行工程化改造获得的囊泡，研究人员通过基因编辑、物理或化学手段，提高天然细胞外囊泡装载目标治疗药物的能力，优化其靶向特性，使其直接作为治疗剂或药物递送载体发挥作用。已有多篇优秀综述介绍了工程化细胞外囊泡药物的最新研究进展，本文仅对其研发现状进行简要总结，研究重点主要集中在装载物质和装载策略两方面。 图4 工程化EV：装载内容和装载方法工程化细胞外囊泡的装载物质 通过工程化改造，天然细胞外囊泡可实现或增强对特定疾病的治疗效果，其工程化改造主要取决于装载物质的类型。基于生物学特性，工程化细胞外囊泡可装载小分子药物、蛋白质、核酸、脂质等成分。 装载靶向疾病物质：装载小分子药物的细胞外囊泡主要应用于肿瘤治疗，研究表明姜黄素、紫杉醇、阿霉素等小分子药物被包裹于细胞外囊泡后，对肿瘤的抑制效果显著优于游离药物。众多研究聚焦于装载核酸分子的细胞外囊泡，基于RNA的基因治疗已广泛应用于感染性疾病、免疫性疾病、遗传性疾病、炎症相关疾病和癌症的治疗，细胞外囊泡中装载的RNA分子主要分为两类：一类是调控基因表达的小RNA分子，如siRNA、反义寡核苷酸等，此类miRNA易于装载入细胞外囊泡，且可通过对特定残基进行化学修饰改变其稳定性、药代动力学特征和免疫原性；另一类是分子量相对较大的治疗性mRNA（如mRNA疫苗）。与脂质体纳米颗粒相比，工程化细胞外囊泡可将mRNA递送至特定部位，避免被免疫系统识别并早期降解，突破血脑屏障等生物屏障，且可在特定外界刺激下实现药物的控释。细胞外囊泡也可装载蛋白质，代表性研究围绕CD24展开，装载CD24的细胞外囊泡在多种肺部疾病的小鼠模型中展现出安全性和有效性，且一系列临床试验证实其在新型冠状病毒感染相关急性呼吸窘迫综合征治疗中的安全性和疗效。 装载组织和细胞靶向性物质：对天然细胞外囊泡进行蛋白质和多肽修饰，可大幅提升其靶向性和治疗能力。研究人员可通过将具有靶向功能的多肽与细胞外囊泡膜表面蛋白融合，同时装载疾病特异性药物分子，构建功能和靶向性增强的工程化细胞外囊泡，该类囊泡已在临床前研究中被用于多种疾病的治疗。工程化细胞外囊泡的装载方法 药物可通过外源性和内源性两种方式装载入细胞外囊泡，外源性装载又称后装载，指将从细胞培养物或其他生物体液中分离纯化的细胞外囊泡，通过物理或化学手段将功能分子装载于其表面或内部；内源性装载又称前装载，指通过生物工程化改造供体细胞，使其产生含有特定药物的细胞外囊泡。 外源性装载：指将药物直接导入细胞外囊泡，常用方法包括：1) 电穿孔，通过高压脉冲在细胞外囊泡膜上形成临时孔道以实现药物穿透，适用于装载小分子和RNA，但高压脉冲可能导致小干扰RNA沉淀和细胞外囊泡聚集；2) 温育，将细胞外囊泡与药物在特定条件下混合，药物在浓度梯度驱动下进入囊泡；3) 超声，药物在声波作用下进入囊泡，适用于装载小RNA分子，且不会导致RNA聚集或降解；4) 冻融循环，通过反复冻融破坏细胞外囊泡膜，使药物进入囊泡，但可能破坏膜结构；5) 挤压，利用专用设备使细胞外囊泡通过狭窄通道，提高膜通透性以实现药物进入；6) 化学转染，常通过化学或电学手段装载核酸。外源性装载的最佳方法取决于细胞外囊泡的来源、装载物质和应用目的。与内源性装载相比，外源性装载的药物装载效率显著更高，但也存在不足，如可能改变甚至破坏细胞外囊泡的理化性质，药物处理后重纯化会导致囊泡损失，外源物质的存在会降低细胞外囊泡药物的纯度，更重要的是，其无法实现基因工程化带来的精准修饰。 内源性装载：主要基于基因工程技术，在源细胞中表达功能核酸和蛋白质分子，使其被装载入细胞分泌的细胞外囊泡中，从细胞培养上清中收集的囊泡即已装载目标表达分子。可通过非病毒瞬时转染或病毒介导的长期转导将基因导入受体细胞，非病毒转染通常瞬时表达水平高，但细胞无法传代以持续产生载药细胞外囊泡；病毒转染瞬时表达水平低，但细胞可持续产生载药囊泡，两种方法各有优劣，适用于不同的应用场景。内源性装载虽药物装载效率低于外源性装载，但可实现更精细、精准的修饰，部分研究充分利用基因工程的优势，制备出药物装载效率高、兼具靶向性和多功能性的工程化细胞外囊泡药物。 基于材料的工程化改造：未进行表面修饰的载药细胞外囊泡在体内的分布与天然细胞外囊泡相似，而通过靶向肽等表面修饰的工程化细胞外囊泡，其靶向特定组织和细胞的能力可显著提升。除基因工程外，研究人员基于细胞外囊泡的理化特性开发了多种材料，以增强其靶向性和治疗效果。但即便具备靶向性，细胞外囊泡仍可能因免疫系统的防御机制和肝肾的滤过作用，在到达靶组织前被快速清除；同时，其天然特性使其在体内被快速吸收，难以在局部组织中聚集和持续存在。为解决上述问题、增强治疗效果，研究人员开发了基于材料的细胞外囊泡工程化技术，实现组织和细胞靶向性增强、囊泡的缓释和控释，提高药物递送效率，主要包括表面基材料工程化和支架基材料工程化。 关于细胞外囊泡工程化载药技术的现状与挑战，2025年同样有不错的综述文章予以总结，有兴趣的同学可以参考本文最后部分的文献[2]。之后，我将同样用一篇文章的篇幅来介绍国内外细胞外囊泡/外泌体领域的研究进展。  - End - 参考文献： [1] Gangling Xu, Jing Jin, Zhihao Fu, Guangming Wang, Xinhua Lei, Jun Xu & Junzhi Wang. Extracellular vesicle-based drug overview: research landscape, quality control and nonclinical evaluation strategies. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025 Aug 14;10, Article number: 255 (2025). [2] Dave, K. M., Pinky, P. P., & S Manickam, D. (2025). Molecular engineering of extracellular vesicles for drug delivery: Strategies, challenges, and perspectives. Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society, 386, 114068. [3] 国内细胞外囊泡/外泌体领域研究进展综述(2025年11月)，文章链接：https://mp.weixin.qq.com/s/TOLFfCa2I63OXEzwfOD5FQ