Ridinilazole

12月20日，Aadi Bioscience（NASDAQ：AADI）宣布从药明生物、多禧生物引入3项处于临床前阶段的ADC药物的全球独家许可权。根据协议条款，Aadi将向药明生物和多禧生物支付4400万美元首付款，最高达2.65亿美元的开发里程碑付款和5.4亿美元的商业里程碑付款，以及个位数比例的销售提成。总计合作金额高达8.49亿美元，约合人民币62亿元。 受此消息影响，Aadi Bioscience股价在盘后大涨70%+。 无独有偶，三天后，RAPT Therapeutics（NASDAQ:RAPT）宣布从济民可信引入单克隆抗体RPT904的海外权益，济民可信将获得3500万美元的首付款，以及最高可获得6.725亿美元里程碑付款及特许权使用费，RAPT当日股价暴涨110%+。 而自2024年下半年以来，已有多家美股上市的小市值药企通过引入中国资产，带来了市值暴涨： 2024年8月，Instil Bio（NASDAQ:TIL）宣布从宜明昂科引进PD-L1/VEGF双抗、CTLA-4抗体的大中华区外全球权益，Instil Bio支付5000万美元预付款和近期里程碑（其中预付款1000万美元），不超过21亿美元里程碑金额，以及个位数至低双位数比例的销售分成； 2024年11月，Aclaris Therapeutics（NASDAQ：ACRS）宣布从博奥信引入BSI-045B和BSI-502 达成全球（除大中华区外）独家授权协议。博奥信将获得超过4000万美元的首付款，以及Aclaris 19.9%的股权。此外，博奥信还可以收到超过9亿美元的开发及销售里程碑付款以及单位数比例的销售分成。 下半年，四家市值不足1亿美元的小药企，为何纷纷引入中国资产？ 1 步入发展困境的Small-cap Biotech 众所周知，生物医药行业研发失败率很高，在美股上市的许多明星Biotech公司也经历了各种失败，引入中国资产的Aadi Bioscience、RAPT Therapeutics、Aclaris Therapeutics、Instil Bio都曾是各自领域的潜力之星，但却面临各自的发展困境。 商业化前景暗淡的Aadi Bioscience。专注于精准肿瘤领域的Aadi由Abraxane（注射用紫杉醇）和白蛋白技术平台的发明者Neil Desai博士创建，旨在为具有mTOR通路驱动程序改变的癌症患者带来转化疗法。目前，Aadi的主要产品Fyarro已于2021年11月获得FDA批准上市，用于治疗不可切除的局部晚期或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）成年患者，今年前三季度销售额为1880万美元，而获批以来的累计销售额仅为5220万美元，商业化前景十分暗淡。 被FDA hold住研发的RAPT Therapeutics。RAPT曾是CCR4领域的明星玩家，受到诸多机构的追捧，但在2024年2月，FDA突然宣布暂停Zelnecirnon治疗哮喘的2a期试验，RAPT股价暴跌70%，最终彻底放弃了Zelnecirnon，而公司临床中管线只剩下癌症方向的CCR4抑制剂tivumecirnon。然而，同一领域的安进的CCR4抗体Mogamulizumab已经独占市场多年，显然难以超越对手，公司股价也不断创新低。 接连失败的Aclaris Therapeutics。自免药物公司Aclaris Therapeutics在2023年3月宣布ATI-450治疗化脓性汗腺炎2a期临床试验失败，接着在同年11月宣布被寄予厚望的ATI-450治疗类风湿性关节炎的2b期临床研究宣告失败，股价当日暴跌86%。 2024年初，Aclaris Therapeutics发布了JAK1/3抑制剂ATI-1777治疗轻度至重度特应性皮炎的临床2b期数据，虽然试验达到主要疗效终点，但投资者对其他“没有达到统计学意义”数据并不买账，股价再次单日暴跌25%。 被迫出租生产设施的Instil Bio。Instil Bio原先是一家TIL领域的明星biotech，但随着临床管线的折戟，股价从二十多美元一路跌至不足1美元，2023年底，被迫进行20股并1股以维持上市地位，目前长期不足1亿美元。今年7月，Instil Bio将其位于Tarzana CA的生产设施租给阿斯利康，年租金753万美元。 虽然市场对这些公司的发展已经不再看好，但毕竟作为曾经的明星企业，曾获得许多知名机构的投资，即使经历了各种失败，但手上现金依然充足，其金额甚至超过公司市值，如在引入中国资产前，Aadi有8000万美元美元现金、Instil Bio拥有1.61亿美元现金、Aclaris有1.73亿美元现金、RAPT有9790万美元现金，为license-in 资产提供支持。 2 Summit Therapeutics的成功之鉴 今年下半年以来，美股上市小药企疯狂引入中国资产，则是源于Summit Therapeutics（NASDAQ: SMMT）成功之鉴。 Summit成立于2003年，并于2015年在纳斯达克上市，致力于抗感染药物和遗传罕见病药物的开发。曾研发出一代药王依鲁替尼的Pharmacyclics（NASDAQ:PCYC)（被艾伯维以210亿美元收购）的大股东Duggan向Summit投入7500万美元，成为Summit最大股东。 Duggan投资Summit的原因是因为彼时他对抗感染药物的十分看好，而当时Summit核心产品、用于治疗艰难梭菌感染的抗生素ridinilazole刚发布了优异的临床二期数据。在此之前，Duggan已经拥有两次失败的抗生素药企投资失败经历。 然而，Summit在抗生素领域的研究进展并不顺利，2021年12月，公司发布了ridinilazole临床三期数据。结果显示，相较于已有的标准疗法，ridinilazole的优势并不显著，且未达主要终点。 由于核心产品的失败，Summit股价持续下跌，2022年12月初，公司股价跌至每股0.7美元，是一家典型的失败Biotech。 2022年12月，Summit获得康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西的海外权益，不到两年时间，公司股价已经从0.785美元/股上涨到18美元/股，上涨了23倍。Summit也从一家市值仅6亿美元的小公司，变成市值130多亿美元的中型公司。 令人惊叹的成长曲线自然吸引效仿者，AADI、RAPT、Aclaris在宣布引入中国资产后，股价在一周内分别上涨了50%+、100%+与125%+，更为夸张的是Instil bio，在一个月内股价涨超6倍。 3 美股小药企或将开启中国资产淘金潮 与先行者Summit Therapeutics使用自有资金引入中国资产不同，下半年以来，美股上市的小型生物医药公司开始与投资机构联手引入中国资产，同步宣布进行PIPE融资（ Private Investment in Public Equity ）： Aclaris Therapeutics宣布完成8000万美元的PIPE融资，融资由Vivo Capital领投，Forge Life Science 、Rock Springs、RA Capital、Adage Capital、Decheng Capital、Logos Capital、Samsara BioCapital跟投； Aadi Bioscience宣布完成1亿美元的PIPE融资，融资由Ally Bridge领投，OrbiMed、Invus、Kalehua Capital、普方生物联合创始人Tae Han、Avoro Capital、KVP Capital、Acuta Capital跟投； RAPT Therapeutics宣布完成1.5亿美元的PIPE融资，融资由The Column Group和TCGX领投，BVF、Deep Track、OrbiMed、Perceptive 、Medicxi、Redmile、Foresite Capital和RTW跟投。 鉴于宣布引入资产后的良好表现，越来越多的投资机构对license-in的PIPE融资感兴趣，一些资金不怎么充裕的美股小市值生物医药上市公司也有机会引入中国资产，Small-cap Biotech来华淘金或许会成为新浪潮。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

美东时间2024年9月12日，Summit Therapeutics（Summit）宣布，公司已接受多家领先的生物科技机构和个人投资者的股票购买要约，将以每股 22.70 美元（2024年9月11日收盘价）的价格出售总计约 1035 万股公司普通股。股票出售后，公司将获得2.35亿美元的总收益。 图片来源：Summit官网 开盘后，Summit股价一度飙涨约20%。 这是继9月9日伊沃西单抗头对头K药一线治疗晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）的HARMONi-2研究数据公布后，Summit的又一次大涨。据悉，近5日内Summit股价累计涨幅约119%。 图片来源：百度股市通 根据12日公告，此次的2.35亿美元的融资中，有1.56亿美元来自生物制药机构投资者，剩下的0.79亿美元来自个人投资者。据悉，这些个人投资者包括了16名Summit高管/董事会成员，其中包括 Robert W. Duggan（Summit CEO及董事长）、Dr. Maky Zanganeh（Summit CEO及总裁）、Manmeet S. Soni（Summit 首席运营官及首席财务官）、Bhaskar Anand（Summit 财务主管）以及 Jeff Huber（Summit董事会成员）。 Summit在公告中表示，打算利用净收益推进伊沃西单抗的临床试验开发，包括NSCLC和肺癌以外的环境中，包括但不限于结直肠癌及三阴性乳腺癌。 目前，Summit的市值已涨至198亿美元，市值相较一年多前刚与康方达成合作时翻了一百多倍。 摸爬滚打十余年，一药改命 Summit成立于2003年，并于2015年在纳斯达克上市。在与康方达成合作之前，Summit致力于抗感染药物和遗传罕见病药物的开发，但研究进展并不顺利，并未有产品被FDA批准上市。 2020年，Summit CEO  Glyn Edwards 先生提出辞职，同时公司任命Robert Duggan为新一任CEO。Duggan曾向Summit投入7500万美元，拥有Summit 65% 的股份，是其最大的股东。 Duggan是一位成功的商人，因策划了华尔街有史以来最伟大的交易之一而闻名。Duggan曾投资了一家名叫Pharmacyclics的生物技术公司，并在该公司担任CEO。在这家公司任职期间，Duggan成功将一款白血病治疗药物推上市。2015年，作为公司最大股东，Duggan将 Pharmacyclics以每股261.25美元的价格卖给了艾伯维，交易总价210亿美元。之所以被称为最伟大的交易之一，是因为Duggan最初选中这家公司并进行投资时，这家公司的股价浮动在1~3美元，与艾伯维收购价格相比，天壤之别。 Duggan之所以投资并加入Summit是因为对抗感染药物的强烈兴趣和看好，彼时Summit核心产品ridinilazole（开发用于艰难梭菌感染的抗生素）刚得出优异的II期临床结果。抗生素领域因研发成本高，但回报低并不受一众投资者和大型制药公司青睐。Duggan曾一度执着于抗生素领域，在Summit之前，Duggan也曾投资另一家开发抗感染药物的公司，但倒闭了。 想象中的成功并未发生，Duggan在抗生素领域的第二次逆行最终也以失败告终。2021年12月，Summit公布了其核心产品ridinilazole（一种抗生素）的III 期 Ri-CoDIFy 研究顶线结果。结果显示，ridinilazole组的临床持续应答率为73%，虽高于万古霉素组（艰难梭菌感染标准疗法），但优势不显著，未达主要终点。 由于核心产品的失败，Summit股价持续下跌，一度跌入谷底。2022年12月初，Summit股价创下历史新低，约0.7美元/股。 与康方的合作拯救了Summit。 2022年12月6日，康方宣布与Summit达成合作协议，Summit将获得康方生物PD-1/VEGF双抗AK112在美国、加拿大、欧洲、加拿大和日本的权益，Summit将支付最高50亿美元（5亿美元预付款+里程碑付款）的交易金额。 合作官宣后，Summit开始进入暴涨模式，截至2024年9月13日，股价相比交易前低点翻了约39倍，市值相比交易前翻了约120倍。 图片来源：https://companiesmarketcap.com 能否一路高歌？ Summit的未来发展完全系于伊沃西单抗今后的表现。 目前Summit官网披露的管线有且仅有伊沃西单抗的两项III期临床试验，分别为： 1.HARMONi 图片来源：Summit官网 HARMONi（NCT05184712）是一项多中心、随机、双盲的III期研究，旨在对比 依沃西单抗+化疗 VS 安慰剂+化疗 治疗经第三代EGFR-TKI（尤其是奥希替尼）治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性非鳞状NSCLC的患者的有效性和安全性。(2L TKI 耐药的EGFR突变的晚期/转移性NSCLC) EGFR-TKI是EGFR突变的NSCLC的一线标准治疗方案。采用EGFR-TKI进行治疗，初期有一定治疗效果，但许多患者会在治疗中对EGFR-TKI产生耐药性，耐药后疾病出现进展，寻找有效的二线或三线治疗方案变得尤为困难，存在巨大未被满足的临床需求。在ASCO 2022上披露的依沃西多项II期临床研究结果显示，依沃西具有巨大的临床价值潜力，有望成为治疗该类疾病患者的一种全新高效的方案。  2023年中，HARMONi研究在美国完成首例患者给药（由Summit负责）。该研究在中国的部分亦称为“AK112-301研究”，目前也已完成患者入组（由康方负责）。该研究的主要终点是经irRC评估的OS和PFS。 2.HARMONi-3 图片来源：Summit官网 HARMONi-3是一项多中心、随机、双盲的III期研究，旨在对比 依沃西单抗+化疗 VS 帕博利珠单抗+化疗 一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的有效性和安全性。 此研究同样是与K药打擂台，区别于此次公布的HARMONi-2，HARMONi-3有两点值得关注： 是国际多中心研究，不局限于中国。 该研究包括美国和欧洲在内的海外临床研究部分由Summit负责推进，康方生物负责中国部分研究的开展。目前已完成首例患者给药。 是与化疗的联用方案，不是单药。 HARMONi-3研究挑战的K药+化疗的联用方案是sq-NSCLC的标准一线治疗方案（TPS≥50%和TPS 1-49%），相比HARMONi-2研究，离标准疗法更近一些。 HARMONi-2研究针对的是无驱动基因突变的PD-L1阳性晚期NSCLC的治疗，纳入了TPS≥50%和TPS 1-49%的患者。根据NSCLC NCCN指南信息，对于TPS≥50%的NSCLC患者（无论是腺癌、大细胞癌还是鳞状细胞癌），一线治疗的首选推荐除了帕博利珠单抗单药，还有帕博利珠单抗+化疗的联用方案；而对于TPS 1-49%的患者（无论是腺癌、大细胞癌还是鳞状细胞癌），仅首选推荐帕博利珠单抗+化疗的联用方案，帕博利珠单抗单药在个别情况下才可用。 也就是说，尽管HARMONi-2研究在无论PD-L1表达水平高低的患者中均有强于K药的疗效，但通过HARMONi-2研究，伊沃西单抗获得了在TPS≥50%的晚期NSCLC患者中作为一线标准治疗候选者的资格。然而，对于TPS 1-49%的患者，伊沃西单抗还需要与帕博利珠单抗联合化疗的方案进行比较，才能确定其是否能成为一线治疗的选择。 参考资料： 1.https://www.forbes.com/sites/nathanvardi/2020/02/27/billionaire-robert-duggans-new-biotech-chapter-an-antibiotics-quest/ 2.各公司官网 3.其他公开资料 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 首款！FDA批准强生IL-23抗体新适应症 Biotech今年最大融资诞生！谁是下一个“买家”？ 诺和诺德中国研发日：畅想没有严重慢性疾病的未来/星起点2024优胜者揭晓 点击查看更多精彩！