PM-1080

2024 年以来，国产双抗 ADC 领域出现高频合作： 9 月 30 日，石药集团与康宁杰瑞就后者的 HER2 双抗 ADC JSKN003 达成一项总额高达 30.8 亿元的授权合作，其中首付款为 4 亿元。石药集团子公司津曼特生物科技获得在中国内地（不包括港澳台）开发、销售、许诺销售及商业化 JSKN003 用于治疗肿瘤相关适应症的独家许可及再许可权，并成为 JSKN003 肿瘤相关适应症在国内的唯一上市许可持有人（MAH）。 8 月，默沙东对科伦博泰创新双抗 ADC SKB571 项目行使独家选择权，科伦博泰将保留 SKB571 在中国内地、香港及澳门的权利。默沙东向科伦博泰支付 3750 万美元，并将在未来进一步支付开发及销售里程碑付款以及按净销售额计算的分级特许权使用费。 7 月，百奥赛图将其 B7-H3/PTK7 双抗 ADC 的全球独家许可选择权授予给了 IDEAYA Biosciences 公司，该项合作潜在交易总额达 4.065 亿美元，其中包括 1 亿美元的临床开发和监管里程碑付款。 3 月，翰森制药更是达成了一笔大额授权交易，斥资不超过 50 亿元与普米斯生物扩大战略合作关系，将后者的 EGFR/cMet 双抗 HS-20117/ PM1080 用于开发 ADC 产品。 而在 1 月份，百奥赛图还将其同类首创 HER2/TROP2 双抗 ADC 的全球权益授予给了 Radiance Biopharma。 双抗 ADC 已成为 ADC 领域的新风口，并爆发出极大的市场潜力。 双抗 ADC 崛起 双抗 ADC 为何如此火爆？这得从 ADC 药物的优势说起。 ADC 药物由抗体药物、连接子和小分子毒素三部分偶联而成，独特性在于结合了靶向药精准疗效和化疗药物强杀伤力的双重优势，即利用抗体的靶向性，将药物精确地递送至目标细胞或组织，以提高疗效并降低副作用，因而有「魔法子弹」之称。 ADC 药物成为时下热门赛道，得益于不同的药物结构设计可以影响多个关键属性，如靶向性、药物释放机制、药物抗体比（DAR 值）和旁观者效应。这种设计灵活性，使得 ADC 药物在针对多种不同类型的癌症和其他疾病时具有广泛的潜在应用价值。 例如，DS-8201a（Enhertu）之所以能攻克 HER2 低表达乳腺癌适应症，拿下 ADC「药王」宝座，正是因为具备较高的旁观者效应。 图片来源：站酷海洛 Plus 从药物类型看，ADC 药物可划分为单抗 ADC 和双抗 ADC。两者的区别，在于抗体药物部分的不同，其中单抗 ADC 采用单克隆抗体，双抗 ADC 采用双特异性抗体（结合两个靶标的抗体）/双表位抗体（在一个靶标上结合两个位点的抗体）。 相较于单抗 ADC，双抗 ADC 特点在于具有两个抗原结合位点，可通过结合肿瘤细胞和免疫细胞，增强对肿瘤的杀伤力，而且在结合两种不同的细胞表位抗原后，可以降低脱靶等引起的副作用，同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性，克服耐药性。 百利天恒 vs 石药集团/康宁杰瑞： 谁将拿下国产首款双抗 ADC？ 如前文所述，双抗 ADC 是在抗体药物部分采用双特异性抗体/双表位抗体，由此可划分为双表位 ADC 和双靶点 ADC（双特异性 ADC）两种药物类型。 其中，双靶点 ADC 能够同时识别并结合两个不同的靶点，从而实现对多个信号通路的干预，有望克服单一靶点药物在某些情况下的局限性，且更全面地抑制肿瘤的生长和转移，同时降低对正常组织的毒副作用。 Insight 数据库显示，目前已进入临床阶段的双靶点 ADC 包括百利天恒 BL-B01D1（EGFR/HER3 双抗 ADC）、康宁杰瑞 JSKN033（HER2/PD-L1 双抗 ADC）、信达生物的 IBI3001（B7-H3/EGFR 双抗 ADC）、映恩生物的 DB-1419（B7-H3/PD-L1 双抗 ADC）、默克 M-1231（MUCI/EGFR 双抗 ADC）等等。 双表位 ADC 是针对同一靶点的不同表位进行设计，由于可能具有不同的生物学功能和亲和力，因此通过同时结合这些表位，可以更全面地调节靶点的功能。 目前已进入临床阶段的双表位 ADC 管线，主要靶向成熟且热门的靶点 HER2，例如石药集团本次从康宁杰瑞引进的JSKN003就是一款 HER2 双抗 ADC 。另外，也有 c-Met 双抗 ADC，如再生元 REGN5093-M114。 从全球在研双抗 ADC 管线分布看，双抗 ADC 或是中国药企领先海外药企的一个赛道。 据 Insight 数据库显示，目前全球仅有 17 款双抗 ADC 进入临床阶段，且大部分来自中国药企。其中，百利天恒 BL-B01D1 和石药集团/康宁杰瑞的 JSKN033 进度领先，于去年10月率先进入 Ⅲ 期临床。 目前，BL-B01D1 已开展 7 项 III 期临床试验，适应症覆盖 NSCLC、食管鳞癌、鼻咽癌等多个癌种；JSKN-003 正在开展很对 HER2 低表达乳腺癌的 Ⅲ 期临床。此外，正大天晴的 HER2 双抗 ADC TQB2102 也于今年 8 月启动了治疗 HER2 低表达乳腺癌的 Ⅲ 期临床。 全球进入临床阶段双抗 ADC 截图来自：Insight 数据库网页版 50 亿元重金布局， 翰森为何看中 EGFR/cMet 双抗 ADC？ 此外，翰森制药砸重金布局的 EGFR/cMet 双抗 ADC 也颇有看点。 早在 2022 年，翰森就与普米斯生物达成战略合作，斥资超 14 亿元获得普米斯 EGFR/cMet 双抗 PM1080 在大中华区的开发和商业化权益。 这起合作的目的，主要是为了开发 PM1080 单药和翰森三代 EGFR-TKI 阿美替尼联用的临床价值，一是延长阿美替尼的生命周期，二是看中 EGFR/cMet 双抗治疗 EGFR-TKI 耐药的巨大市场潜力。 EGFR 突变是多种癌症尤其是非小细胞肺癌中的重要驱动因素，在中国及亚洲 NSCLC 患者中，EGFR 突变比例高达 30%-40%，远超欧美患者。阿斯利康研发的奥希替尼是第三代 EGFR-TKI 领域的「药王」，2023 年销售额高达约 58 亿美元。 不过，由于第三代 EGFR-TKI 使用 1-2 年后会发生耐药，且治疗药物稀缺，存在极大未被满足的临床需求和市场潜力。 研究发现，患者的耐药机制包括 EGFR 和 c-MET 的二次突变以及其他下游致癌通路和替代生长因子受体的扩增。其中，MET 扩增或蛋白质过表达已被确定为临床上对奥希替尼等 EGFR 抑制剂产生耐药性的常见机制之一。 因此，当前很多企业都在开发能够同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物，以期为 NSCLC 肺癌患者带来更好的治疗选择。 Insight 数据库显示，全球范围内已有十多款同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物进入申报临床及其以上阶段，药物类型包括双抗、三抗、ADC。但针对这两个靶点，全球目前仅有一款双抗新药获批，即强生的 EGFR/c-MET 双抗埃万妥单抗。 在 EGFR/c-MET 双靶向 ADC 领域，目前尚无产品获批，但已有多款药物进入临床阶段，包括百奥赛图/祐和医药的 DM005（Ⅰ期临床）、阿斯利康的 AZD9552 和 AZD9592（Ⅰ期临床）、普方的 PRO1286（获批临床阶段）。 如此看来，翰森制药砸重金布局 EGFR/cMet 双抗 ADC 的重要性就不言而喻了。 结  语 作为先行者的百利天恒、石药集团/康宁杰瑞，正在努力争夺首款双抗 ADC 的「宝座」，正大天晴、翰森制药等也抢滩布局。 尽管当前在研的国产双抗 ADC 管线不多，却正在以新风口之势迅速崛起，而且瞄准的适应症市场潜力十足，显示出大药潜质。期待后续更多国产药企参与进来。 参考文献： 1. 各家公司的财报、公告、官网； 2. 《20230918-医疗健康行业创新药前沿专题：拨云见日，稳步攻克第三代 EGFR_TKI 耐药》，中信证券； 3. Insight 数据库。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

▎药明康德内容团队报道 2024年以来中国创新药领域的授权合作趋势持续活跃。根据即刻药数数据库，截至前三季度，发生在中国的创新药授权合作事件已经超过90起，包括约60起国际授权合作事件，以及超30起发生在中国公司之间的授权合作事件。 其中，发生在中国公司之间的创新药授权合作案例明显增多。截至9月30日，今年以来已有至少30项新药授权交易案例*发生在中国公司之间，这些合作的药物类型涵盖抗体偶联药物（ADC）、小核酸药物、碱基编辑药物、单抗/双抗，以及小分子药物等等，适应症领域涵盖癌症、自身免疫性疾病、神经系统疾病等。本文将根据公开资料筛选其中合作总额超5亿元的9项授权交易案例。（注：本文为不完全统计，且仅统计针对新药的开发及商业化授权合作，不包含技术平台类合作、临床研究合作及纯商业化合作） 图片来源：123RF 授权方：康宁杰瑞 引进方：石药集团 产品：JSKN003 作用机制：靶向HER2双表位ADC 9月29日晚间，康宁杰瑞宣布与石药集团全资附属公司津曼特生物订立许可协议，以在中国内地开发、销售、许诺销售及商业化JSKN003（一种靶向HER2双表位的抗体偶联药物），用于治疗肿瘤相关适应症。根据许可协议，康宁杰瑞有权收取最高合共人民币30.8亿元的预付款及里程碑付款，其中包括收取人民币4亿元的预付款。 在临床疗效方面，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了JSKN003在晚期/转移性实体瘤患者中的首次1期临床研究结果。截至2023年12月15日，32名患者接受了7个剂量水平的JSKN003治疗，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50.0%和90.6%。对于HER2阳性和HER2低表达的乳腺癌，ORR分别为80%和40.0%。研究者认为JSKN003在重度预处理的晚期/转移性实体瘤患者中耐受性良好，具有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，特别是在HER2表达的肿瘤患者中。 授权方：吉盛澳玛 引进方：君实生物 产品：IAMA-001 作用机制：小核酸鼻用喷雾免疫调节剂 9月26日，君实生物宣布其控股子公司君拓生物与吉盛澳玛生物签署协议，吉盛澳玛授予君拓生物在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研发、生产、使用、申报、注册、商业化以及以其他任何方式利用IAMA-001小核酸免疫调节剂鼻用喷雾剂型药物的独占许可权利，并与君拓生物在大中华区外合作开发IAMA-001鼻喷剂型项目。该项合作的总金额约15亿元，包括4000万元人民币首付款。IAMA-001小核酸免疫调节剂鼻用喷雾剂型药物主要用于治疗季节性过敏性鼻炎，即将进入2期临床试验阶段。 授权方：加科思 引进方：艾力斯医药 产品：JAB-21822及JAB-3312 作用机制：KRAS G12C抑制剂和SHP2变构抑制剂 8月30日，加科思宣布与艾力斯就KRAS G12C抑制剂glecirasib (JAB-21822）及SHP2变构抑制剂JAB-3312在中国大陆、台湾、香港及澳门地区的研发、生产及商业化订立独家对外许可协议。该项合作的总金额约为9亿元，其中包括了一项约人民币2亿元的近期款项。Glecirasib在中国的上市申请已经被NMPA纳入优先审评，治疗非小细胞肺癌，该产品联合SHP2抑制剂JAB-3312正在中国开展非小细胞肺癌3期临床试验。 授权方：尧唐生物 引进方：信立泰 产品：YOLT-101 作用机制：PCSK9靶点碱基编辑药物 8月26日，信立泰宣布与尧唐生物（YolTech Therapeutics）签订协议，获得后者拥有的在研PCSK9靶点的碱基编辑药物YOLT-101于中国大陆区域的独家许可权益，包括但不限于研发、注册、生产、商业化销售等。信立泰将根据交易进度和研发进展情况，以自筹资金付款，其中首付款及研发里程碑款总金额最高不超过2.05亿元。如该产品获批上市销售，信立泰还将支付销售里程碑款，销售里程碑累计最高不超过8.3亿元。YOLT-101尚处于临床前研究阶段，拟开发的适应症包括家族性高胆固醇血症等。 授权方：麓鹏制药 引进方：翰森制药 产品：LP-168 作用机制：新一代BTK抑制剂 8月8日，翰森制药与麓鹏制药宣布双方就后者自主研发的新一代BTK抑制剂LP-168（洛布替尼）签署合作协议。翰森制药获得LP-168所有非肿瘤适应症在中国（包括中国香港、澳门和台湾地区）的研发、注册、生产及商业化的权益。同时，翰森制药将支付首付款和研发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款合计不超过7.29亿元人民币。麓鹏制药正就LP-168开展多项临床研究，其在中国的最高研发阶段为肿瘤2期关键注册临床研究。 授权方：润佳医药 引进方：迈威生物 产品：RP901项目及伴随诊断 作用机制：小分子药物 8月2日，迈威生物宣布全资子公司泰康生物与润佳医药签订许可协议。润佳医药许可泰康生物在大中华区域内研究、开发、注册、商业化以及销售RP901项目及伴随诊断（仅为使用许可产品之目的开发）的权益。根据协议，润佳医药将收到首付款5000万元人民币，最高可达10.7亿元人民币的研发及注册里程碑、商业里程碑款，以及至高净销售额10%的提成费。RP901是一款骨关节炎治疗领域小分子药物，已经启动治疗膝骨关节炎的2期临床研究。 授权方：澳宗生物 引进方：华东医药 产品：依达拉奉口服制剂 作用机制：抗氧化应激神经保护剂药物 7月14日，华东医药与澳宗生物宣布就改良型新药依达拉奉口服制剂TTYP01片（依达拉奉片）所有适应症在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发、注册、生产和商业化达成独家战略合作协议。根据协议条款，澳宗生物将获得1亿元人民币的首付款，最高不超过11.85亿元的开发、注册及销售里程碑付款。依达拉奉是抗氧化应激神经保护剂药物。TTYP01片为改良型的口服片剂，其急性缺血性脑卒中适应症已完成中国临床3期研究，此前其还正在被开发治疗肌萎缩索硬化（ALS，俗称“渐冻症”）、自闭症、阿尔茨海默病等。 授权方：荃信生物 引进方：翰森制药 产品：QX004N 作用机制：IL-23p19单抗 4月25日，翰森制药宣布与荃信生物签订许可协议，翰森制药将获得荃信生物的独家许可，以在中国（包括中国香港、澳门及台湾地区）开发及商业化QX004N单抗。翰森制药将负责QX004N所有可开发剂型和适应症于中国的研发、生产及商业化，并将支付7500万元人民币首付款及不超过10.32亿元人民币的研发、监管及基于销售的商业化里程碑潜在付款等。QX004N是荃信生物研发管线中的一款IL-23p19抑制剂，适用于治疗银屑病和克罗恩病，在中国的最高研发阶段为2期临床阶段。 授权方：普米斯生物 引进方：翰森制药 产品：PM1080/HS-20117 作用机制：EGFR/cMet双特异性抗体 3月14日，普米斯生物和翰森制药宣布，双方在2022年首次合作的基础上进一步扩大合作关系。翰森制药将获得普米斯生物的独家许可，在全球范围内将PM1080/HS-20117用于抗体偶联药物（ADC）产品的开发、生产、商业化，并有权进一步分许可。普米斯生物将获得翰森制药支付的首付款和基于ADC产品的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款，合计不超过50亿元人民币。PM1080/HS-20117是一款1+1异源二聚体结构的EGFR/cMet双特异性抗体，目前正处于1期临床研究阶段。 除了发生在中国公司之间的授权合作，今年以来国际授权合作趋势也在持续。接下来我们将继续复盘今年以来中国创新药领域的国际授权合作案例，看看它们有哪些特点和趋势，敬请期待。 参考资料： [1]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。