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关注并星标CPHI制药在线1月20日，FUJI YAKUHIN（日本富士药品株式会社）痛风药物「多替诺雷片」在国内的上市申请获CDE受理。多替诺雷是一种尿酸盐重吸收抑制剂，通过选择性抑制肾脏中尿酸转运蛋白1（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平，2020年1月在日本被批准用于治疗高尿酸血症引起的痛风。       痛风是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍导致的一组异质性疾病，表现为血尿酸水平升高，尿酸钠晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤，以高尿酸血症和慢性炎症为特征。随着社会经济发展，人们生活方式的改变，高尿酸血症已成为继糖尿病、高血压、高血脂症后的"第四高"，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》及国家统计局第六次人口普查数据显示，中国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，患病人数约为1.77亿，痛风总体发病率为1.1%，患病人数约为1466万。       降尿酸是痛风治疗的基础，临床上常用的降尿酸药物主要分为三类：抑制尿酸合成药物品如别嘌醇和非布司他；促尿酸排泄药品如苯溴马隆、雷西纳德和丙磺舒；分解尿酸的药品如普瑞凯希。然而，这些药物长期使用，可引起肝肾损伤、发热、皮疹、骨髓抑制等副作用，且多数药物存在疗效不佳的问题。       痛风药物市场规模庞大，据Frost&Sullivan测算和《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》，2030年中国高尿酸血症和痛风患病人数将达到2.4亿人，对应的痛风药物市场规模将达108亿元。       然而，自2013年6月非布司他获NMPA批准以来，我国痛风市场已经超10年没有新药获批。近年来，痛风市场愈发被药企看重，多款在研药物进入临床试验阶段，详见下表。       • AR882是由一品红和ArthrosiTherapeutics合作开发的一种高效选择性新一代URAT1抑制剂，能够与尿酸转运蛋白长效结合，延长抑制作用的时间，药效长达24小时。已公布的AR882 Vs别嘌醇治疗痛风石的2期全球研究结果显示：与别嘌醇相比，AR882治疗痛风患者（包括临床可见和亚临床的尿酸盐晶体沉积患者）的疗效更好，安全性更高，不仅能降低痛风患者的血清尿酸（sUA），还能显著减少痛风石、减轻尿酸结晶负担及降低痛风急性发作率。2023年11月，AR882多项临床成果亮相美国风湿病学会(ACR) 2023年会，成为第一个赴会的中国创新药。       • SHR4640是恒瑞医药自主研发的新一代URAT1选择性抑制剂，也是第一个进入3期临床的国产URAT1抑制剂。2期临床结果显示：与苯溴马隆相比，高剂量组SHR4640降尿酸效果更显著。       • XNW3009是信诺维自主研发的一种新型小分子选择性URAT1抑制剂，可显著抑制人URAT1的活性，IC50低于同类URAT1抑制剂苯溴马隆、雷西纳德的40倍以上，具有极低剂量即可实现更好的降尿酸效果的潜在优势。值得一提的是，XNW3009具有独特的药化设计：该药具有较好的肝细胞代谢稳定性，没有苯溴马隆导致肝脏毒性的代谢产物生成，体外肝细胞毒性试验也显示其肝细胞毒性显著低于苯溴马隆；相较同类上市药物，XNW3009展现出更高的安全窗口，有效克服或极大程度降低已上市同靶点药物存在的肝、肾毒性风险；该药具有良好的药代动力学特征，个体变异小、无食物影响、无CYP酶诱导作用，临床推荐剂量血药浓度远低于CYP酶/转运体抑制浓度。       已公布的2期临床试验结果显示：与苯溴马隆相比，XNW3009展现出优异的降尿酸疗效，且安全耐受性良好，同时该药在临床药理学方面也展现了良好的药代和药效动力学特征。       • ABP-671是新元素医药研发的一种新型URAT1小分子抑制剂。临床试验结果显示：与现有痛风药物相比，ABP-671可以用更低的剂量给药，同时将尿酸降低至更低的水平。2023年3月，新元素医药宣布ABP-671在我国开展的2a期临床试验达到治疗终点，1 mg组超86%痛风或高尿酸血症受试者的sUA水平达到主要治疗终点（＜6 mg/dL或360 μmol/L)，其余剂量组受试者的血尿酸均100%达到＜6 mg/dL的主要治疗终点。而且，6 mg和12 mg组中100%受试者达到sUA水平＜5 mg/dL（300 μmol/L)，且该两组分别有57%和100%的受试者分别达到sUA水平＜4 mg/dL (240 μmol/L)。安全性方面，ABP-671在试验中没有出现任何显著安全性问题，且耐受性良好。2023年10月，该药全球关键性临床试验成功入组首例患者。       • D-0120是益方生物自主研发的一款口服选择性URAT1抑制剂，临床数据显示其具有良好的安全性和较强的降尿酸效果。已完成的2a期临床试验结果显示：该药4mg剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，且安全性和耐受性良好。而且，该药具有优良的降尿酸效果，每日给药4mg患者的血尿酸达标率达80%。       • URC-102是由苯溴马隆的结构衍生而来的URAT-1抑制剂。与相同剂量的苯溴马隆相比，URC-102的最大疗效是苯溴马隆的两倍，并表现出更好的药代动力学特性和降尿酸效果。诱发肝损伤的风险评估显示，URC-102诱发肝损伤的风险较低。2019年9月，先声药业从JW Pharmaceutical 获得URC-102在中国（包括中国香港和中国澳门特别行政区）的开发和商业化授权。       • THDBH130是一种特异性作用于尿酸排泄通路的高活性、高选择性、高安全性URAT1抑制剂，在痛风和高尿酸血症临床应用上具有起效剂量低，副作用小等特点。1期临床试验结果显示：THDBH130具有良好的安全性和耐受性。近日，通化东宝宣布THDBH130治疗高尿酸血症伴或不伴痛风患者的2a期临床达到主要终点。结果显示：THDBH130可剂量依赖性地降低痛风患者的血尿酸水平；患者的血尿酸6mg/dl达标率与阳性对照药物苯溴马隆相比疗效相当；药物不良事件发生率与苯溴马隆相似或更低。       • THDBH151是一款双靶点抑制剂，不仅能够抑制黄嘌呤氧化酶（XO）从源头上减少尿酸产生，还能够抑制肾小管URAT1转运体对尿酸重吸收，加快尿酸排出。而且，THDBH151还能够通过平衡好XO/URAT1在降尿酸中的作用，在提高药效的同时降低副作用。2022年12月，该药在国内获批临床。       • HP501是海创药业自主研发的高活性、高选择性URAT1抑制剂，与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用具有协同作用。现有临床试验数据均显示：HP501治疗高尿酸血症/痛风方面具有良好的疗效及安全性。       • JS103是君实生物自主研发的聚乙二醇化尿酸酶衍生物，通过催化尿酸氧化成溶解度显著高于尿酸的尿囊素，达到降低血尿酸的作用。2021年5月在国内获批临床。       • HZBio1通过创新PEG修饰技术，降低外源尿酸酶的免疫原性，改进国内外已上市尿酸酶产品的缺陷，提升了有效性安全性。在临床前动物试验中，HZBio1达到了出色的治疗效果，能出色地降低血液中尿酸浓度并改善肾脏病变。总结鉴于痛风患者人数的攀升，现有痛风治疗药物疗效不佳或副作用明显，以及我国超10年没有痛风新药获批，痛风药物市场被多家药企看好。整体来看，痛风市场还存在很大未满足的市场需求，我国药企无论是搞自主研发，还是从外部企业引进，都在积极布局痛风药物市场。目前，国内在研痛风药物大多是URAT1抑制剂，且已有几款进入临床试验阶段。期待我国痛风市场早日迎来新药物，给痛风患者提供更好的选择。【企业推荐】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

创新药研发的最大前景，就在于解决临床未被满足的需求。痛风疾病就存在巨大的未被满足的临床需求，不仅全球患者人数持续增加并趋向年轻化，而且现有治疗药物尚存不足，使得抗痛风药市场呈现出高景气度。例如，恒瑞医药、一品红、益方生物和三生国健等国内药企，都希望从这一赛道中挖到下一个“金矿”。01赛道虽小，但前景广阔用一句话来形容抗痛风药市场的前景，就是“赛道虽小，但前景广阔”。据数据显示，2020年全球的痛风药物市场规模为26亿美元，换算成人民币也仅为百亿赛道，而中国的痛风药物市场规模也仅有28亿元。相较于肿瘤、自身免疫这些“超级大赛道”，可谓“小巫见大巫”。不过，庞大的患者人数、快速上升的患病率，以及现有治疗药物普遍存在安全性问题，导致患者对新型药物的需求强烈，也让抗痛风药赛道展现出了广阔的市场前景。痛风和高尿酸血症是两种不同的疾病，却都是多系统受累的全身性疾病，而且高尿酸血症是痛风的重要发病基础，痛风的发生往往伴随着高尿酸血症。另外，高尿酸和痛风还极易引起高血压、脂肪肝、慢性肾病和心脑血管等并发症。图片来源：国盛证券由于生活方式和饮食习惯的变化，全球高尿酸血症及痛风患病人数持续增加。据数据显示，2020年全球高尿酸血症及痛风患病人数达9.3亿人，其中中国患病人数达到1.7亿人，患者人数相当庞大，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。不仅如此，我国高尿酸血症已经呈现出年轻化、患病率提升的趋势。根据《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》，基于医鹿康福慢病管理平台的的线上用户调研显示，18-35岁的年轻高尿酸血症及痛风患者占比近60%，但患者的依从性、知晓率较低，有70%的患者在出现不适后才前往医院就诊。这意味着，未来随着新型安全有效的药物获批上市，将会充分打开市场空间。据数据显示，预计2030年全球和中国的痛风药物市场规模将分别达到77亿美元、108亿元。图片来源：华安证券02患者需求强烈，市场空间却被压制现有药物存在较大局限性，是压制抗痛风药市场空间的主因。目前全球已上市的三种高尿酸血症/痛风治疗药物，多数存在副作用或疗效不佳的问题。第一类是黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，从而降低血尿酸水平，药物包括别嘌醇、非布司他和托匹司他，但该类药物疗效欠佳（约20%-30%患者治疗后无响应），且存在安全性问题。第二类是促进尿酸排泄的药物——尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂，主要通过抑制URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血尿酸水平，比如默克的丙磺舒、赛诺菲的苯溴马隆、阿斯利康的雷西纳德、多替诺雷。但URAT1抑制剂的副作用较大，丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用，用药后存在产生爆发性肝炎的风险，不仅没能获得FDA批准上市，在欧洲上市后还因肝脏毒性被撤市；雷西纳德虽然于2015年获得FDA批准上市，之后却因肾脏毒性被黑框警告，并于2019年撤市。图片来源：广发证券可见，除了富士的多替诺雷于2020年获批以外，其他XOI抑制剂、URAT1抑制剂获批时间都在2015年以前，甚至是上世纪六七十年代的产品。可即便是新获批的多替诺雷，目前也只在日本上市，用药剂量低。此外，还有一种治疗高尿酸血症/痛风的药物——尿酸氧化酶类，主要是催化尿酸氧化为分子量更小、水溶性更高、更易溶解的尿囊素，从而降低血尿酸水平，包括长效尿酸氧化酶的普瑞凯希和基因重组尿酸氧化酶的拉布立酶。但由于尿酸氧化酶属于重组蛋白分子，用药后有产生抗体的风险，导致疗效降低。在国内市场，非布司他、别嘌醇和苯溴马隆是痛风患者降尿酸的一线用药。其中，由于非布司他有着更强的降血尿酸活性和更好的耐受性，于2013年在国内上市后便迅速放量。即便之后经过国家集采后降价大降、销售额下滑，非布司他在医院终端的销售量仍呈现高速增长态势，2021年销售量同比增长49.95%（40mg），牢牢占据国内抗痛风药“一哥”宝座。可话又说回来，现有药物在有效性和安全性上都有可以改进的空间，加上治疗痛风需要长期用药，患者对安全有效的创新药物自然有着强烈的需求。这意味着，那些能够开发出疗效更好、安全性更高的新产品的药企，必将成为市场追捧的“香饽饽”。03新型URAT1抑制剂竞争激烈：恒瑞、一品红…尽管以往的URAT1抑制剂存在明显不足，但由于大约90%的尿酸重吸收是由URAT1介导，理论上抑制它就能增加尿酸的排出量，从而降低血尿酸、减少痛风的患病及发病概率。因此，URAT1仍是最有价值的靶点，而开发的重点就在于降低毒副作用、提高安全性。目前，国内已有10多家药企在研发新型URAT1抑制剂，包括恒瑞医药、一品红、益方生物和海创药业等，竞争可谓相当激烈。恒瑞医药自研的SHR4640，是国内首个高选择性的强效URAT抑制剂，单药治疗原发性痛风伴高尿酸血症已处于Ⅲ期临床，而且联合非布司治疗痛风患者高尿酸血症已处于Ⅱ期临床，疗效更佳。益方生物自研的D-0120已完成国内IIa期临床试验，不仅剂量大大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好，而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%，显示出了优良的降尿酸效果。此外，D-0120与非布司他联用的效果比单药效果明显增强，也没有增加毒性和副作用，而且今年4月还在美国启动了D-0120与别嘌醇联用的II期临床，寻求多点突破。一品红自研的AR882是新一代尿酸排泄促进剂，定位为治疗高尿酸血症及痛风的一线用药，顽固性痛风石的突破性疗法药物及慢性肾病用药，此前已获得美国FDA支持推进全球Ⅲ期临床试验。根据全球Ⅱb期临床结果显示，痛风患者入组sUA（血尿酸浓度）平均基线为8.6mg/dL，12周治疗完成后，75mg剂量组中位sUA降低至3.5mg/dL，50mg剂量组中位sUA降低至5.0mg/dL，展现出良好的有效性和安全性，并且克服了雷西纳德和苯溴马隆肝肾毒性高的缺点，对于治疗痛风伴随慢性肾病患者具有明显的安全优势，有望实现差异化竞争。图片来源：广发证券海创药业自研的HP501采用全新分子结构，临床结果显示具有良好的有效性、安全性和耐受性，目前正在中国推进Ⅲ期临床试验。胰岛素龙头通化东宝布局了2款抗痛风/高尿酸血症创新药，其中THDBH130/THDBH130片是以URAT1为靶点的排尿酸药物。临床结果显示具有良好的安全性及耐受性，单次服药后即可剂量依赖性降低血尿酸水平，连续服药后，降尿酸效应较单次服药更显著，目前临床IIa期试验已完成数据库锁定和揭盲。THDBH150/THDBH151片是痛风双靶点抑制剂，作用机制独特，既能抑制黄嘌呤氧化酶（XO），从源头上减少尿酸的产生，也可抑制肾小管URAT1转运体对尿酸重吸收，加快尿酸排除，目前已处于Ⅰ期临床。先声药业则是引进了JWP公司的SIM0295，目前后者正在韩国开展IIb期临床试验，也显示出良好的临床疗效和安全性。04抗痛风生物药竞争格局缓和：长春高新、三生国健除小分子化药URAT1抑制剂外，还有一些国内药企布局了治疗高尿酸血症/痛风的生物药（IL-1β抗体和尿酸酶类药物），包括金赛药业（长春高新控股子公司）、天境生物和三生国健等，竞争格局相对缓和。在IL-1β单抗领域，已经有诺华研发的Ilaris(canakinumab，卡那单抗）获批上市，2020-2022年销售额分别为8.7亿美元、10.6亿美元、11.3亿美元。laris是美国第一个也是唯一一个被批准用于治疗痛风发作的生物制剂。2023年9月，美国FDA批准了laris用于非甾体抗炎药（NSAID）和秋水仙碱禁忌症、不能耐受或不能提供足够的应答以及不适合重复使用皮质类固醇的成年痛风发作患者的对症治疗。国内尚无自主针对IL-1β的单抗上市，考虑到我国人口基数大及在肿瘤、心血管等中的潜在应用，此类药物需求量巨大。目前，金赛药业研发的IL-1β单抗金纳单抗，正在推进多项适应症，其中进度最快的是治疗急性痛风性关节炎，已经处于Ⅲ期临床试验。三生国健研发的SSGJ-613是一个全新的抗IL-1β抗体，具有全新的可变区序列，与目前已上市的同靶点产品Canakinumab和Gevokizumab（吉伏单抗）具有完全不同的结合表位，目前治疗急性痛风性关节炎的II期临床试验已达到主要终点。除了URAT1抑制剂和IL-1β单抗以外，信达生物还于2022年底斥资6.6亿元向LG化学引进了潜在BIC产品Tigulixostat（IBI-128），是一款治疗痛风患者高尿酸血症的全新非嘌呤类似物黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），用于治疗痛风患者高尿酸血症的慢性管理。LG化学已于2022年第四季度启动Tigulixostat国际多中心3期临床试验。结语：从国内药企布局的丰富管线不难看出，一道属于抗痛风药领域的“宝藏之门”正在被打开。而且，其中已经有不少新药处于临床后期阶段，就看谁能率先找到“宝藏”了。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | 粽哥责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦