Etanercept-SZZS(Sandoz Inc.)

1 未来3年明星自免药物 专利悬崖有哪些 过去十年，自身免疫与免疫炎症药物市场经历了一轮“超级重磅药时代”。 从 TNF 抑制剂，到 JAK 抑制剂，再到 IL-17、整合素、B 细胞靶向抗体，许多明星药物不仅改变了 RA、银屑病、IBD、MS 等疾病的治疗格局，也重塑了 Big Pharma 的收入结构。但随着时间进入 2026–2029 年窗口，一批曾经定义赛道的明星自免/免疫介导疾病药物，正在陆续接近失去市场独占性、仿制药/生物类似药竞争、医保价格谈判或生命周期管理的关键节点。GEN 等行业媒体已将 2026–2029 年列为全球药品专利悬崖的重要观察期，FDA Orange Book 和 Purple Book 也持续作为小分子仿制药、生物类似药及排他性信息的重要查询来源。 需要说明的是，不同国家和地区的专利到期时间、监管排他期、和解协议、专利诉讼和类似药实际上市节奏并不完全一致。本文所说“专利悬崖”，采用较宽泛的产业口径，指产品在 2026–2029 年间进入或接近失去独占性、面临仿制药/生物类似药竞争、价格压力或生命周期管理关键节点的阶段。本文 Top 5 侧重行业关注度、机制代表性与未来竞争窗口，并非按销售额或单一专利到期时间排序。 一图看懂：未来3年值得关注的Top 5明星自免药物 2 未来3年明星自免药物 专利悬崖逐一介绍 1 Xeljanz ： AK小分子自免时代的 第一个重要专利压力测试 Xeljanz，通用名 tofacitinib，是自免领域最具代表性的口服 JAK 抑制剂之一。它的意义不仅在于成为 RA 等疾病中的口服选择，更重要的是推动了自免治疗从“注射生物药主导”走向“口服精准免疫调节”的时代。根据 FDA 标签，Xeljanz/Xeljanz XR 已覆盖成人 RA、PsA、AS、UC，以及部分儿科 pcJIA 等适应症。 图1. Tofacitinib的JAK-STAT信号通路抑制机制 来源：Pharmacy Freak  但 Xeljanz 也经历了 JAK 赛道必须面对的安全性再评估。ORAL Surveillance 研究显示，在特定高风险 RA 患者中，tofacitinib 与 TNF 抑制剂相比未能证明主要心血管不良事件和恶性肿瘤风险的非劣效性；FDA 也据此更新了 JAK 抑制剂相关安全警示。(新英格兰医学杂志) 也正因为如此，当 Xeljanz 进入仿制药竞争窗口，整个 JAK 赛道的竞争逻辑会进一步变化。Fierce Pharma 2026 年报道显示，已有多家公司在美国获得 tofacitinib 仿制药批准，Xeljanz 被列入 2026 年美国失去独占性的重要药物之一。 对于辉瑞而言，Xeljanz 的专利悬崖意味着收入压力；对于自免研发行业而言，它意味着口服免疫调节剂进入“成熟市场竞争阶段”。未来新的 JAK、TYK2、BTK 等小分子项目，如果只是证明“能抑制炎症”，已经不够。研发团队需要回答：选择性是否更清楚？安全窗口是否更优？是否能在特定患者亚群中获得更好风险收益比？是否可以通过 PK/PD 和生物标志物证明更精准的靶点调控？ Xeljanz 的启示是：自免小分子药物的下一轮竞争，不是简单从注射变口服，而是从“广谱免疫调节”走向“更精细的机制选择和安全边界控制”。 2 Cosentyx： IL-17明星药进入成熟期， 价格与同类竞争将倒逼差异化 Cosentyx，通用名 secukinumab，是 IL-17A 赛道的标志性药物之一。FDA 标签显示，Cosentyx 已覆盖中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学中轴型脊柱关节炎以及化脓性汗腺炎等多类免疫炎症疾病。(FDA Access Data) 它帮助 IL-17 通路成为皮肤和关节炎症领域最重要的靶点轴之一。 图2. Secukinumab (Cosentyx) 阻断IL-17A信号通路的机制 来源：Assay Genie 与 Xeljanz 不同，Cosentyx 的"专利悬崖"更典型地体现出生物药竞争特点：它不一定在某一天突然被完全替代，但当价格谈判、同类 IL-17/IL-23 竞争、新适应症扩张和未来类似药预期同步发生时，原研药的增长曲线会被逐步重塑。2026 年，美国政府公布的 2028 Medicare 价格谈判药物清单中包括 Cosentyx，这也进一步提示成熟自免生物药正在进入价格与价值再评估阶段。 IL-17 赛道已经不缺“有效药”。从 IL-17A 到 IL-17A/F，从 IL-23 到 TYK2，银屑病和 PsA 已经形成高度拥挤的治疗格局。未来新药若想在这个领域站稳，不能只证明 PASI 评分改善，还需要证明更快起效、更高皮损清除率、更好关节结构保护、更优长期安全性，或在 HS、SpA、EoE 等更复杂疾病中建立独特定位。 Cosentyx 的启示是：当一个自免靶点从创新期走向成熟期，临床前研发就不能只围绕“有没有药效”设计实验，而要更早布局组织病理、结构损伤、复发模型、长期给药和同类药对照。成熟靶点的下一步竞争，不是能不能打下来，而是能不能打得更准、更久、更安全。 3 Enbrel： TNF经典时代的长尾专利悬崖 Enbrel，通用名 etanercept，是 TNF 时代最具代表性的明星药物之一。它作为 TNF 受体-Fc 融合蛋白，在 RA、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、JIA 等疾病中长期占据重要地位。即便在 Humira、Remicade 等 TNF 药物先后遭遇类似药竞争后，Enbrel 在美国市场仍凭借复杂专利保护维持了较长独占期。 图3. Etanercept (Enbrel) 的TNF受体-Fc融合蛋白结构示意图 来源：Alan DenAdel, Computational Biologist  Enbrel 的案例非常特殊。它的欧洲市场早已面对类似药竞争，而美国市场因为关键专利诉讼，类似药虽已获得 FDA 批准，却长期无法实际上市。公开资料显示，Erelzi 等 etanercept 类似药已获 FDA 批准，但美国上市受到 Enbrel 相关专利和禁令影响，竞争窗口通常被指向 2029 前后。(Sandoz) 这使 Enbrel 成为自免领域最典型的“专利护城河”案例之一。 但从研发视角看，Enbrel 的专利悬崖并不只是 TNF 价格竞争的问题。它更像是一个时代节点：TNF 抑制剂仍然是许多自免疾病的重要基础治疗，但在 RA、PsO、PsA、IBD 等领域，TNF 已经不再是唯一主线。IL-17、IL-23、JAK、TYK2、B 细胞、FcRn、补体、TL1A、OX40/OX40L 等新机制不断进入临床，正在重新定义不同疾病的治疗路径。 Enbrel 的启示是：经典靶点的生命周期可以很长，但创新不能停留在经典机制上。对于新自免项目而言，如果只是做一个“新的抗炎药”，很难在成熟市场中形成高价值。未来更有价值的方向，是针对特定疾病机制、组织微环境和患者亚群提出更清晰的治疗假设。 4 Entyvio： IBD肠道选择性治疗 进入类似药观察窗口 Entyvio，通用名 vedolizumab，是 IBD 领域非常重要的肠道选择性生物药。它靶向 α4β7 integrin，阻断特定免疫细胞向胃肠道组织归巢，因此与更广谱的系统性免疫抑制药不同，Entyvio 的核心卖点是肠道选择性和相对明确的安全性定位。对于 UC 和 CD 患者而言，它代表了 IBD 治疗从系统免疫抑制走向组织选择性干预的重要方向。 图4. Vedolizumab (Entyvio) 阻断α4β7整合素-MAdCAM-1相互作用的机制 来源：Pharmacy Freak 2026 年，vedolizumab 类似药进入了一个重要节点。Alvotech 宣布，其 AVT16 作为拟议可互换 vedolizumab 生物类似药的 BLA 获得 FDA 受理，并预计可能在 2027 年第一季度获得 FDA 决定；Big Molecule Watch 也报道，AVT16 是首个进入 FDA 审评阶段的 vedolizumab 生物类似药。(Big Molecule Watch) 不过，Entyvio 的美国商业化竞争时间仍存在不确定性，因为专利、法律和制剂保护可能影响实际上市节奏。也就是说，Entyvio 不是一个“到期当天立即类似药上市”的简单案例，而是一个“类似药开发已经到场，但专利与监管节奏仍需观察”的复杂案例。 对 IBD 研发而言，Entyvio 的专利悬崖意义很大。IBD 市场正在从 TNF 时代进入多机制竞争时代，IL-23、JAK、S1P、TL1A、α4β7、αEβ7 等机制共同竞争。未来随着 vedolizumab 类似药推进，肠道选择性治疗的价格和可及性可能发生变化，新药必须证明更明确的临床价值。 Entyvio 的启示是：IBD 新项目不能只证明“肠炎模型评分改善”。研发团队需要更重视疾病阶段、诱导与维持治疗差异、肠黏膜组织暴露、内镜终点、组织学愈合、屏障功能和患者分层。未来 IBD 药物真正的竞争点，不只是抗炎，而是能否在正确患者中实现更深层、更持久的黏膜修复。 5 Ocrevus： B细胞清除在MS领域的明星资产 也将面对生命周期管理考验 Ocrevus，通用名 ocrelizumab，是 Roche/Genentech 开发的抗 CD20 B 细胞清除抗体，也是多发性硬化症领域最重要的明星药物之一。FDA 标签显示，Ocrevus 用于治疗成人复发型 MS，包括临床孤立综合征、复发缓解型 MS、活动性继发进展型 MS，以及成人原发进展型 MS。(FDA Access Data) 它在 RMS 和 PPMS 中建立了强势地位，也推动 B 细胞机制成为神经免疫领域的重要治疗方向。 Ocrevus 的专利和类似药竞争窗口通常被行业资料放在 2028–2029 年前后。与此同时，Roche/Genentech 已经推进明显的生命周期管理策略。2024 年，FDA 批准 Ocrevus Zunovo，作为每年两次、约 10 分钟给药的皮下注射版本，用于复发型和进展型 MS。(基因网) SC 制剂的意义不只是给药更快，而是让高价值生物药在专利悬崖前后，通过给药体验、医疗资源占用、患者便利性和真实世界可及性继续保持竞争力。 对于自免研发而言，Ocrevus 的意义不止于 MS。过去几年，B 细胞清除、自身抗体控制和免疫重置已经成为自免领域的关键主线。从 CD20、CD19 到 BAFF、APRIL、FcRn、BCMA，再到 CAR-T 和双特异性 T-cell engager，B 细胞轴正在从“控制炎症”走向“干预致病免疫记忆”。 Ocrevus 的启示是：B 细胞靶向疗法的核心竞争，不只是能否清除 B 细胞，而是清除到什么程度、是否影响长期免疫保护、是否能改善器官损伤、是否能实现安全可控的免疫重建。未来自免 B 细胞项目要想具备差异化，必须把流式细胞亚群、自身抗体、免疫球蛋白、感染风险、组织病理和长期随访纳入证据链，而不能只看短期炎症评分。 专利悬崖对自免研发真正意味着什么？ 这 5 个明星药物代表了自免药物发展的不同阶段。 Xeljanz 代表口服小分子免疫调节进入成熟竞争期；Cosentyx 代表 IL-17 通路从创新靶点进入成熟平台期；Enbrel 代表 TNF 经典药物的长尾专利保护逐步松动；Entyvio 代表 IBD 组织选择性生物药进入类似药审评观察窗口；Ocrevus 代表 B 细胞清除疗法在神经免疫领域进入生命周期管理关键期。 它们共同说明一个趋势：未来几年，自免赛道不是单纯“原研药掉价、类似药上量”这么简单，而是整个竞争标准会被重置。 第一，标准治疗更便宜后，新药必须证明更高价值。 当 TNF、JAK、IL-17、α4β7、CD20 等成熟机制逐步进入仿制药或类似药竞争，单纯“疗效相近”的新项目会更难获得高定价和 BD 溢价。未来新药必须证明更强疗效、更好安全性、更便利给药、更精准患者分层，或进入未满足需求更高的适应症。 第二，临床前研究必须更早加入“标准治疗对照”。 专利悬崖之后，已上市标准药物的使用门槛下降，未来临床试验和医生决策会更自然地要求新药与成熟标准疗法比较。因此，在早期体内药效实验中，设置合理阳性药、同机制对照药或标准治疗参照，会越来越重要。 第三，给药方式和制剂差异会成为生命周期管理核心。 Xeljanz 体现了口服便利性，Entyvio 和 Ocrevus 则体现了 IV/SC 转换的重要性。未来自免药物不只要看靶点，还要看给药频率、患者依从性、组织暴露、PK/PD 稳定性和真实世界使用便利性。 第四，患者分层和生物标志物会决定下一代自免项目能否胜出。 成熟药物进入低价竞争后，新药不能再泛泛宣称“治疗 RA、银屑病或 IBD”。更有价值的研发路径，是找到特定机制驱动的人群，比如高 IL-17/IL-23 轴活性、B 细胞/自身抗体主导、肠道黏膜免疫异常、补体激活或 Type 2 炎症高表达患者。 第五，Biotech 的 BD 逻辑会更强调转化证据链。 Big Pharma 面对专利悬崖，确实需要新资产补位，但不会只为“靶点新”买单。更有吸引力的项目，是能用体内药效、PK/PD、组织病理、生物标志物和患者分层数据证明：这个药不是另一个 me-too，而是在明确机制和明确人群中有可能形成差异化。 禾开生物观察：专利悬崖不是终点，而是下一轮自免创新的起点 对自免研发企业来说，明星药物专利到期并不只是竞争压力，也是一种机会。 当成熟标准治疗进入类似药或仿制药时代，行业会更加清楚地看到哪些问题仍未解决：哪些患者对现有治疗无应答？哪些疾病仍缺少深度缓解？哪些药物长期安全性仍有限？哪些给药方式不够便利？哪些组织终点仍难以改善？哪些模型结果无法转化到临床？ 这些未被解决的问题，正是下一代自免创新的入口。 对于早期项目而言，临床前研究需要更早从“验证有效”升级到“验证差异化”。一个高质量自免药效包，不应只包含模型评分下降，还应尽量回答：与标准阳性药相比有什么优势？药效是否与暴露和靶点调控一致？组织病理是否支持机制？疾病相关生物标志物是否变化？给药方式是否贴近临床？是否能支持适应症选择和患者分层？ 未来几年，自免专利悬崖会让成熟机制的价格体系发生变化，也会倒逼创新药提高证据质量。真正有价值的自免创新，不是简单复制已经成功的靶点，而是在成熟药物仍解决不了的疾病亚群、组织终点和转化难题中找到新的突破口。 文末小好奇： 参考文献： 1.Philippidis A. Top 20 Drugs Heading for the Patent Cliff, 2026–2029. Genetic Engineering & Biotechnology News. 2025;45(11):18–19. 2.Fierce Pharma. The top 10 drugs losing U.S. exclusivity in 2026. 2026. 3.U.S. Food and Drug Administration. Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. Accessed July 8, 2026. 4.U.S. Food and Drug Administration. Purple Book: Database of Licensed Biological Products. Accessed July 8, 2026. 5.U.S. Food and Drug Administration. Xeljanz/Xeljanz XR (tofacitinib) Prescribing Information. Revised 2026. 6.Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine. 2022;386:316–326. 7.U.S. Food and Drug Administration. Cosentyx (secukinumab) Prescribing Information. Revised 2026. 8.Centers for Medicare & Medicaid Services. Medicare Drug Price Negotiation Program: selected drugs for initial price applicability year 2028. 2026. 9.U.S. Food and Drug Administration. Enbrel (etanercept) Prescribing Information. Revised 2024. 10.U.S. Food and Drug Administration. Entyvio (vedolizumab) Prescribing Information. Revised 2026. 11.Alvotech. FDA acceptance of BLA for AVT16, a proposed interchangeable biosimilar to Entyvio. 2026. 12.U.S. Food and Drug Administration. Ocrevus (ocrelizumab) Prescribing Information. Revised 2026. 作者：禾开生物市场部 审核：周博雅 编辑：景妍 禾开生物 ——“自免模型专家”，是一家专注于自身免疫及过敏疾病领域、提供体内药效全流程服务的临床前研究 CRO 公司。禾开核心团队全员具备专业免疫学背景，深耕自免赛道多年，拥有 20 年以上自身免疫疾病新药研发全链条实操经验，已通过 ISO9001 质量体系认证，建有苏州工业园区分子、细胞、病理、小动物及分析检测全链条试验基地，同步布局苏州、广西两大非人灵长类试验基地。公司现有员工近 80 人，项目负责人均具备硕博及以上学历，团队累计拥有 500 + 项自身免疫性疾病 IND 申报经验，可高效解决自免新药研发与申报全流程中的各类疑难问题。 • 50+非人灵长类自免及过敏疾病模型 • 500+自身免疫及过敏疾病动物模型 • 500+项自身免疫性疾病IND申报经验 免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。

2026年至2030年，全球制药行业正面临历史上规模最大的"超级专利悬崖"。据行业研究机构Evaluate和德勤统计，这期间将有约2,360亿至4,000亿美元的品牌药收入面临专利到期风险，涉及近40种重磅药物（年销售额超10亿美元）。本轮悬崖的规模是2016年上一轮的三倍，其集中程度和时间密度前所未有，将深刻重塑全球制药行业格局。 在这场风暴的中心，肿瘤免疫治疗、心血管抗凝、自身免疫疾病和代谢性疾病领域成为重灾区。默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）——全球年销售额超过295亿美元的最畅销抗癌药——将于2028年失去美国专利保护；百时美施贵宝的Eliquis（阿哌沙班，年销120亿美元）和Opdivo（纳武利尤单抗，年销93亿美元）也将在2026-2028年间相继到期。仅这三大药物就占本轮悬崖总风险敞口的近四分之一。 面对前所未有的挑战，各大药企正以前所未有的力度推进并购交易、加速研发管线布局并实施生命周期管理策略。2026年第一季度全球生物技术并购总额已达840亿美元，同比增长89%。与此同时，仿制药和生物类似药制造商正迎来黄金发展窗口，预计未来几年将为全球医疗系统节省500亿至800亿美元的年支出。 01 2030年前专利到期的重磅药物 我们按时间线梳理2025年至2030年间即将失去专利保护的核心重磅药物。据《GEN》杂志统计，仅前20大面临专利悬崖的药物在2024年就创造了约1,764亿美元的销售额，占2,360亿美元总风险敞口的75%。 2026年：第一波冲击 2025年标志着本轮超级悬崖的序幕。强生的Stelara（乌司奴单抗）是全球免疫学领域的标杆药物，2024年全球销售额约108亿美元。其核心分子专利于2023年9月到期后，强生通过与安进、Alvotech等生物类似药厂商达成和解协议，允许它们于2025年起逐步进入市场。安进的Wezlana和Sandoz的Selarsdi已获FDA批准，Stelara正面临30%-70%的首年收入侵蚀。强生正试图通过将患者向Tremfya（古塞奇尤单抗，专利保护至2030年代初）转化来减缓损失。 图源：AI制图 再生元/拜耳的Eylea（阿柏西普）是眼科抗VEGF治疗的基石药物，美国年销售额约59亿美元。尽管Eylea HD（8mg高剂量版，2023年获批）拥有延伸至2030年代初的新专利组合，但原版Eylea的生物类似药竞争已在2025年启动，三星Bioepis等产品已获欧洲批准。 诺华的Entresto（沙库巴曲缬沙坦，2024年全球销售额超60亿美元）和安进的Prolia（地诺单抗，2024年销售额约40亿美元）也在2025年面临专利到期。Entresto美国核心专利于2025年中期到期后，2026年第一季度销售额已骤降42%。 进入2026年，第一波冲击全面加速。BMS/辉瑞的Eliquis（阿哌沙班）作为全球最畅销口服抗凝药，2024年全球销售额超120亿美元。欧洲专利将于2026年5月到期，美国专利保护持续至2026年11月（但由于诉讼和解，仿制药实际上市时间可能延至2028年4月）。据GlobalData预测，到2030年Eliquis销售额将较峰值暴跌92.3%。 艾伯维/强生的Imbruvica（伊布替尼）是BTK抑制剂的先驱药物，曾经峰值销售额一度超过百亿美元。其核心化合物专利于2026年到期，但拥有超过165项专利的"专利丛林"可能将部分剂型的独占性延至2032年。 图源：AI作图然而面对新一代BTK抑制剂如阿斯利康的Calquence和百济神州的Brukinsa，其已展现出更优的耐受性数据。伊布替尼已经开始在专利到期之前市场已经开始萎缩，去年销售额仅28.7亿美元。 2027年：肿瘤和代谢领域承压 2027年是肿瘤小分子药物和GLP-1受体激动剂领域的承压之年。辉瑞的Ibrance（帕博西利）是全球首个CDK4/6抑制剂，2024年全球销售额约47亿美元。其核心专利将于2027年3月到期，届时至少3家仿制药厂商准备进入市场。然而，Ibrance面临的竞争不仅来自仿制药，还有礼来的Verzenio和诺华的Kisqali在早期乳腺癌中的强势表现——这两款竞品已凭借总生存期优势抢占了大量市场份额。 礼来的Trulicity（度拉糖肽）作为GLP-1受体激动剂的重要成员，2024年全球销售额约52亿美元，其核心专利将于2027年到期。 不过，礼来已在GLP-1领域实现了代际跃迁—替尔泊肽二型糖尿病和减重两大领域的快速增长，2025年总计销售额超过365亿美元，大幅缓冲了Trulicity到期带来的影响。三星Bioepis等正积极开发Trulicity生物类似药。 拜耳/强生的Xarelto（利伐沙班）占全球直接口服抗凝药（DOAC）市场约45%份额，2025年美国销售额约31亿美元。其核心专利将于2026年2月至2027年间陆续到期，欧洲专利格局更为分散——瑞典、比利时等国法院已维持专利有效，而挪威、爱尔兰和英国的专利已被撤销或失效。 2028年：PD-1抑制剂O药/K药迎大考 2028年将是本轮超级悬崖中最具决定性的年份——默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）和BMS的Opdivo（纳武利尤单抗）两大PD-1抑制剂将同时面临专利到期。据《Drug Patent Watch》统计，这三种药物（加上Eliquis）的LOE集中在2026-2028年窗口，将触发"史上最大规模的支付方流动性事件"。 Keytruda是当之无愧的重中之重。2024年全球销售额达295亿美元，占默沙东总收入的约46%-55%。美国核心成分专利将于2028年12月到期。默沙东已投入10亿美元开发皮下注射剂型Keytruda SC（Qlextra），于2024年获FDA批准，试图通过新剂型专利将独占性延至2033年以后。此外，默沙正积极构建固定剂量组合（FDC）专利墙——将Keytruda与VEGF抑制剂、CTLA-4拮抗剂或小分子激酶抑制剂组合，这些FDC专利可延伸至2042年及以后。 BMS的Opdivo是Keytruda最直接的竞争对手，2024年全球销售额约93亿美元。BMS公布的"估计最低市场独占权日期"显示Opdivo美国专利将于2028年到期，欧盟2030年，日本2031年。BMS的策略与默沙东类似：推动Opdivo向联合疗法转化——Opdualag（Opdivo+relatlimab）和Opdivo+Yervoy（伊匹木单抗）组合各自拥有独立的知识产权。BMS还在开发Opdivo皮下注射剂型以延长生命周期。 2028年还有默沙东的Gardasil 9（九价HPV疫苗，年销售额约89亿美元）的关键专利到期，以及罗氏的Ocrevus（奥瑞利珠单抗，年销售额约76亿美元）的欧洲专利到期。Gardasil 9的部分专利将延至2028年，而Ocrevus的美国专利则将持续至2029年。 2029-2030年：自免重磅药物Dupi大考 2029年标志着又一波生物制剂专利悬崖的高峰。强生的Darzalex（达雷妥尤单抗）是全球多发性骨髓瘤治疗的基石药物，2024年全球销售额达117亿美元。其美国成分专利将于2029年到期（欧洲2031年）。Genmab在年报中坦承，预计版税收入将从2029年开始"实质性下降"。不过，强生的皮下注射剂型Darzalex Faspro拥有独立的配方专利，可在核心抗体专利到期后维持差异化定价。 安进的Enbrel（依那西普）是生物制剂专利策略的经典案例。其核心成分专利于2012年就已到期，但安进通过从罗氏收购的制造工艺专利（U.S. Patent 8,063,182和8,163,522，分别于2028年11月和2029年4月到期）成功将美国独占性延长了17年。2016年FDA批准的Sandoz生物类似药Erelzi和2019年三星Bioepis的Eticovo均被法院禁令阻止上市。这一"专利丛林"策略为Enbrel创造了超过300亿美元的额外收入保护，但也引发了反垄断诉讼（2026年2月被法院驳回）。 诺华的Cosentyx（司库奇尤单抗）2024年全球销售额约52亿美元，美国关键专利将于2029年到期（欧洲2030年）。 赛诺菲/再生元的Dupixent（度普利尤单抗），凭借众多Th2型适应症的获批，2025年全球销售额达178亿美元，核心专利将于2030-2031年间到期——这是2030年前悬崖中最后也是最重磅的一击。韩国的大熊制药、钟根堂等多家公司已在积极开发Dupixent生物类似药。 02 各家MNC战略应对专利悬崖 2030年前的超级悬崖正以前所未有的方式重塑全球制药行业。 面对专利悬崖，原研药企正运用三大核心技术策略：第一，剂型创新——默沙东投入10亿美元开发皮下Keytruda，将给药时间从30-90分钟静脉输注缩短至7分钟皮下注射，既提升患者体验又延长专利保护；第二，固定剂量组合（FDC）——将专利到期药物与专利期内的药物组合成新产品，Merck的Keytruda+仑伐替尼等FDC专利可延至2042年；第三，专利丛林（Patent Thicket）——Imbruvica拥有165项专利、Enbrel依赖制造专利延长17年独占期，这些策略虽受争议但确实有效。 专利悬崖压力也正以前所未有的力度推动行业整合。2026年第一季度，全球生物技术并购交易总额已达840亿美元，较2025年同期的444亿美元大幅增长89%，创下自2019年以来的最佳开局。分析师预计，若当前势头持续，2026年全年生物制药并购总价值或将突破2,500亿美元。 "大型制药公司没有等待八到十年去建立内部管线的奢侈，"Oldenburg Capital Partners创始合伙人Patrice Mesnier指出，"它们不再是为了选择性而购买，而是在购买时间。"礼来、吉利德和默沙东是2026年并购支出最多的三家企业。这种紧迫感源于一个简单的事实：仅靠内部研发无法在规定时间内弥补数百亿美元的收入缺口。 默沙东是本轮并购潮中最具代表性的"剁手党"。面对Keytruda（2024年全球销售额295亿美元，占公司总收入的46%-55%）将于2028年到期的严峻现实，默沙东在2025-2026年开启了一场近乎疯狂的收购之旅。 2025年7月，默沙东以约100亿美元收购Verona Pharma，获得已获批的COPD药物Ohtuvayre，拓展心肺疾病管线。2025年11月，又以92亿美元收购Cidara Therapeutics，获取晚期流感预防药物CD388。2026年3月，再以67亿美元收购Terns Pharmaceuticals，获得口服白血病候选药物TERN-701。短短八个月内，默沙东在并购上花费超过260亿美元。 此外，默沙东还完成了对Prometheus Biosciences（108亿美元，获得TL1A抗体）、Acceleron Pharma（115亿美元，获得肺动脉高压药物Winrevair）的收购。管理层甚至宣布将Human Health业务分拆为独立的肿瘤学单元和其他专科药物单元，目标是在"2030年代中期"实现超过700亿美元的年收入——这是Keytruda峰值销售（预计2028年350亿美元）的两倍以上。 然而，这场疯狂购物也引发了不少质疑。Keytruda的缺口约295亿美元/年，而上述收购合计能否在2030年前弥补这一缺口仍是未知数。正如分析师所言："默沙东不是在买管线，是在买时间。问题是，它买的时间够不够？" 辉瑞在2025-2028年面临严峻的专利到期潮，7款重磅药物集中到期，包括与BMS合作的抗凝药Eliquis（阿哌沙班，2028年到期，2024年销售额约74亿美元）、乳腺癌药物Ibrance（哌柏西利，2027年到期，2024年销售额约50亿美元）、前列腺癌药物Xtandi（恩扎卢胺，2027年到期）、肺炎疫苗Prevnar 13（2026年到期）、免疫药物Xeljanz（托法替布，2026年到期）等，预计2025-2030年间将损失约170-180亿美元年收入。辉瑞的应对策略是亦是"并购驱动增长"。2023年底，公司以430亿美元收购Seagen，一举跃升为ADC（抗体药物偶联物）领域的领导者。Seagen带来的不仅是已上市产品（Padcev等）的收入，更重要的是一个经过验证的ADC技术平台和丰富的在研管线。 2025年11月再以最高100亿美元击败诺和诺德竞得Metsera，获得每周/每月注射GLP-1受体激动剂MET-097i和每月注射胰淀素类似物MET-233i，重返减肥药赛道，目标在2028-2029年推出产品参与预计达1500亿美元的肥胖药物市场。 此外，辉瑞还通过引进3SBio的PD-1×VEGF双抗、Nona Biosciences的ADC资产等授权合作补强管线。辉瑞计划到2027年推出至少8个具有重磅潜力的新肿瘤治疗产品。 为应对Stelara（乌司奴单抗，2023年专利到期）、Simponi（戈利木单抗，2024年专利到期）、Xarelto（利伐沙班，2025年专利到期）及Darzalex（达雷妥尤单抗，2029年专利到期）等核心产品的专利悬崖，强生近年来展开了一系列密集并购。 在免疫学领域，2024年5月强生以8500万美元收购Proteologix，获得靶向IL-13/TSLP的双抗PX128和靶向IL-13/IL-22的双抗PX130，用于特应性皮炎和哮喘；同年12月以约12.5亿美元收购Numab子公司Yellow Jersey Therapeutics，获得靶向IL-4Rα/IL-31的双抗NM26，进一步补强自免双抗管线。 在肿瘤学领域，2024年1月强生以约20亿美元收购ADC公司Ambrx，获得靶向前列腺癌的HER2 ADC平台；2025年11月再以30.5亿美元收购Halda Therapeutics，获得其RIPTAC平台和前列腺癌口服靶向药HLD-0915，助力其到2030年实现约500亿美元肿瘤销售额的目标。在神经科学领域，2025年1月强生以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies，获得已获批的精神分裂症和双相抑郁药物Caplyta（lumateperone）及CNS管线。此外，在医疗科技板块，强生还以166亿美元收购Abiomed（Impella心脏泵）和131亿美元收购Shockwave Medical（血管内碎石术），以多元化布局对冲制药板块专利到期的收入风险。2025年强生并购总支出约177亿美元，仅次于默沙东，其策略强调平台型资产与产品并重，愿意为潜在平台级资产提前下注 为应对Dupixent（度普利尤单抗）2030-2031年的专利悬崖，赛诺菲近年来展开了一系列密集并购： 2023年4月以约29亿美元收购Provention Bio，获得全球首个延缓1型糖尿病发病的疾病修饰疗法Tzield（teplizumab）； 2024年5月以约22亿美元收购Inhibrx，获得α-1抗胰蛋白酶缺乏症替代疗法SAR447537；2025年7月更是以最高95亿美元完成对Blueprint Medicines的收购，拿下已上市的系统性肥大细胞增多症药物Ayvakit（avapritinib）及下一代KIT抑制剂elenestinib和免疫学早期管线BLU-808，后者峰值销售预计可达27亿美元。 艾伯维在Humira（阿达木单抗）专利到期前采取了多管齐下的防御策略： 一方面通过构建"专利丛林"在美国申请了约250项专利，成功将生物类似药进入美国市场的时间从2016年推迟至2023年，累计创造约2000亿美元收入； 另一方面加速推进新一代免疫学药物Skyrizi（IL-23 p19抑制剂）和Rinvoq（口服JAK抑制剂）的商业化，2024年两者合计销售额已接近190亿美元，预计2027年将超越Humira峰值收入，同时通过专利和解将Rinvoq的美国独占期延长至2037年； 此外还展开大规模并购，2023年12月一周内以约101亿美元收购ImmunoGen获得ADC平台及Elahere，以约87亿美元收购Cerevel补强神经科学管线，2025年7月再以最高21亿美元收购Capstan Therapeutics布局体内CAR-T技术，目标在Humira生物类似药全面冲击下维持免疫学领导地位并实现治疗领域多元化。 诺华在2025年底至2026年初面临公司历史上最大规模专利到期潮，Entresto（沙库巴曲缬沙坦，年销约77亿美元）、Tasigna（尼洛替尼）和Promacta（艾曲泊帕）集中失去专利保护，预计2026年损失约40亿美元销售额。 为应对这一冲击，诺华采取了密集并购策略，2025年以来已完成或宣布收购6家公司，包括2024年11月以最高11亿美元收购Kate Therapeutics获得DMD等神经肌肉疾病基因疗法，2025年10月以120亿美元收购Avidity Biosciences获得三个后期AOC RNA疗法项目，2026年3月以最高30亿美元收购Pikavation Therapeutics获得pan-mutant PI3Kα抑制剂SNV4818，以及以最高20亿美元收购Excellergy获得下一代抗IgE抗体Exl-111，全年并购支出约300亿美元； 同时依靠现有增长品牌Kisqali（乳腺癌，年销约48亿美元）、Kesimpta（多发性硬化症）、Pluvicto（放射性配体疗法）和Leqvio（降脂siRNA）推动收入增长，预计2026年将有7项关键试验数据读出和28项监管申报，目标到2030年实现约700亿美元收入，年均增长5%-6%。 结束语： 2025年至2030年的超级专利悬崖是制药行业进入新世纪以来面临的最严峻考验。约2,360亿至4,000亿美元的品牌药收入——相当于全球药品总支出的六分之一——将在此期间面临专利到期风险。这不仅是单一产品的生命周期终结，更是一场关乎行业格局重塑的深层变革。 成功穿越悬崖的企业将具备三个共同特征：一是拥有多元化且具竞争力的研发管线——礼来和诺和诺德凭借GLP-1领域的突破性产品（Mounjaro/Zepbound、Ozempic/Wegovy），几乎完全规避了本轮悬崖的冲击；二是善于通过并购快速补强能力——默沙东、辉瑞的并购速度正在加快；三是在生命周期管理和创新药物格式上保持领先——剂型创新、固定剂量组合和新一代疗法是抵御仿制药侵蚀的核心武器。 对于患者和全球医疗系统而言，超级专利悬崖最终将转化为更低廉的药品价格和更广泛的可及性。据估算，到2030年，生物类似药和仿制药的广泛应用将为美国医疗系统每年节省500亿-800亿美元。 2030年不仅是本轮超级悬崖的终点，更是新一轮行业竞争的起点。届时，Keytruda、Opdivo和Dupixent的专利故事将成为历史，而ADC、细胞与基因治疗、RNA疗法、乃至自免小分子/多肽口服药物等下一代治疗模态将主导新的竞争格局。 封图：原图Joanna Sadowska制作，下载自中国医药创新促进会