Etanercept

该文献2025-04-15 发表于Frontiers in Immunology，是一篇综述类文章，聚焦SAPHO（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎）综合征，围绕发病机制、分层治疗、单中心用药推荐、现存挑战展开，提出基于发病机制的分层综合治疗方案。 摘要  滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨炎（SAPHO）综合征是一种罕见的自身炎症性疾病，以皮肤损害及骨关节损伤为主要特征。SAPHO 综合征的发病机制尚未完全阐明，但现有研究提示，SAPHO 患者的骨代谢异常极有可能由局部感染诱发机体免疫紊乱所致。目前尚无标准化治疗方案，但基于现有病例研究与开放研究数据，本文提出，可依据疾病临床表现将SAPHO 综合征治疗分为三大方向：(1) 使用抗生素以及扁桃体切除术控制局部感染；(2) 应用改善病情抗风湿药（DMARDs）控制疾病进展；(3) 采用双膦酸盐开展骨重塑治疗，纠正异常骨代谢。此外，结合患者临床表现实施个体化综合治疗，可有效缓解症状、改善患者生活质量。 关键词：SAPHO 综合征；自身免疫；感染；免疫异常；骨代谢；综述 1 引言 滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨炎（SAPHO）综合征由风湿病学家 Chamot 于 1987 年首次报道，是一类罕见自身炎症性疾病，以皮肤表现和骨关节损害为特征。目前，高加索人群 SAPHO 综合征发病率约为 1/10000，日本人群为 0.00144/10000；中国尚缺乏大样本流行病学数据。本病多见于中年女性，但儿童、老年病例亦有报道。 SAPHO 综合征发病机制尚未完全明确。现有研究提示，该病可由低毒力病原体触发自身免疫应答所致。多项研究已从 SAPHO 患者病灶中分离出金黄色葡萄球菌、痤疮棒状杆菌等多种病原体。其中，痤疮棒状杆菌可激活NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NLRP3）炎症小体、提升半胱天冬酶-1（caspase-1）活性，进而促进白介素-1β（IL-1β）生成，该过程与关节软骨破坏密切相关。此外，痤疮棒状杆菌可激活补体系统，诱导IL-1、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子分泌，启动免疫应答。掌跖脓疱病（PPP）是SAPHO 综合征最为常见的皮肤表现，目前也被认为与慢性细菌感染相关。细菌感染可异常激活免疫系统，破坏辅助性 T 细胞 17（Th17）/ 调节性 T 细胞（Treg）稳态，促进炎症因子表达并激活破骨细胞；该级联反应最终造成骨破坏、骨髓炎以及骨软化症。 遗传因素同样参与SAPHO 发病，已有家族聚集性病例报道。Johannes Grosse 等人研究发现，慢性非细菌性骨炎可能与脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白2（PSTPIP2）突变相关；但尚未在人类疾病中发现 PSTPIP2 致病突变。综上，SAPHO 综合征发病是感染、免疫、遗传、骨代谢紊乱多重因素交互作用的复杂结果（图 1）。但确切发病机制仍有待进一步探索。 相较于其他自身免疫病，SAPHO 综合征属于罕见病种。该病临床诊断难度高，常被误诊为掌跖脓疱病，进而造成治疗不足。大量患者直至进展为明显骨骼病变才得以确诊并接受治疗。SAPHO 的临床治疗充满挑战：临床医师需要权衡不同治疗方案的疗效与潜在不良反应，为患者制定最优个体化方案。本文从发病机制角度审慎探讨 SAPHO 综合征的药物应用推荐（补充表 1、表 1）。 图1 SAPHO 综合征发病机制示意图 注释：SAPHO 综合征确切发病机制尚未阐明，现有证据提示低毒力病原体诱发自身免疫应答是重要环节。SAPHO 患者骨代谢异常，很可能由局部感染诱导免疫紊乱介导。痤疮棒状杆菌可激活 NLRP3 炎症小体、提升 caspase-1 活性，促进与关节软骨破坏相关的 IL-1β 分泌。痤疮棒状杆菌还可激活补体、诱导 IL-1、IL-8、TNF-α 等细胞因子释放，启动免疫应答；该免疫应答可诱发免疫逃逸，伴随 T 细胞异常活化，例如 Treg/Th17 平衡失调；该失衡进一步扰乱 IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α 等炎症因子网络。 2 SAPHO 综合征的治疗方案2.1 SAPHO 综合征与感染 感染是触发自身炎症性疾病的重要因素。SAPHO 两大主要皮肤损害：掌跖脓疱病（PPP）与重度痤疮（SA）均与感染密切相关。掌跖脓疱病是一种慢性炎症性皮肤病，以手掌足底反复无菌性脓疱为特征，与扁桃体炎、牙源性感染、鼻窦炎等局部感染密切相关。掌跖脓疱病患者扁桃体上皮细胞可分泌高浓度 IL-6，刺激 B 细胞活化，促进自身抗体异常生成。在链球菌抗原刺激下，掌跖脓疱病患者扁桃体 T 细胞表达皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）、趋化因子 CC 基序受体 6（CCR6）等多种受体，促使 T 细胞迁移至皮肤与关节，加重皮疹及骨痛症状。SAPHO 综合征中的重度痤疮临床表现多为聚合性痤疮、暴发性痤疮。SAPHO 患者痤疮及脓疱病表现与感染高度相关，已有多篇报道从 SAPHO 患者病灶中分离出痤疮棒状杆菌等病原体。痤疮棒状杆菌感染激活NLRP3 炎症小体、促进 IL-1β 释放，诱发骨炎，同时促进成骨细胞间充质基质细胞分化；该过程与成骨细胞 FoxO1 蛋白缺陷相关。Rozin A.P 等人首次报道使用具有免疫调节活性的抗生素复方磺胺甲噁唑（CTM）成功治疗 1 例 SAPHO 患者，提示金黄色葡萄球菌与 SAPHO 综合征存在关联。SAPHO 综合征针对感染的治疗手段主要包括抗生素治疗以及扁桃体切除术。 2.1.1 抗生素 抗生素对SAPHO 综合征具有治疗价值。四环素类、克林霉素、米诺环素、阿奇霉素均可用于改善患者临床症状。Yasunobu Takizawa 等人报道 1 例 63 岁女性 SAPHO 合并多重感染患者，单用米诺环素后症状显著改善。一项干预研究中，Gunter Assmann 等发现，4 个月抗生素治疗期间患者疾病得到控制，皮肤损害、关节痛改善；但停用抗生素后病情再次加重。随着 SAPHO 临床数据不断积累，未来有望形成更加细化的抗生素用药方案。 2.1.2 扁桃体切除术 扁桃体炎是SAPHO 综合征潜在易感因素，扁桃体常为慢性亚临床感染的发生部位。既往研究证实扁桃体切除术对掌跖脓疱病、脓疱性关节炎、IgA 肾病均具有明确疗效。单中心回顾性研究显示，67.2% 的 SAPHO 综合征患者合并扁桃体炎；合并扁桃体炎患者皮肤、甲损害往往更重。接受扁桃体切除术的患者术后 3 个月视觉模拟评分（VAS）、掌跖脓疱病面积严重指数（PPPASI）显著改善，提示扁桃体切除可改善 SAPHO 患者骨与皮肤症状。扁桃体切除术虽属于相对简单手术，但仍存在手术相关风险，临床开展该手术需要审慎评估适应症。 2.2 SAPHO 综合征与免疫异常 既往研究显示，49% SAPHO 患者骨活检标本可检出不动杆菌，提示局部感染是诱发 SAPHO 免疫紊乱的重要诱因。但前述干预研究发现：抗生素治疗期间疾病活动度被控制，但停药后患者症状恶化。由此提示，SAPHO 疾病进程中可出现自身免疫介导的免疫逃逸现象。发病机制与 T 细胞异常活化密切相关，如 Treg/Th17 细胞失衡，进而造成 IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α 等炎症因子紊乱。临床实践中，传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）多用于 SAPHO 初始治疗，对外周关节症状、甲损害疗效良好。糖皮质激素多用于早期 SAPHO 患者骨关节症状的缓解，但长期使用与不良预后相关，因此需要严格把控疗程，监测激素使用过程中症状反弹风险。 TNF-α 在多种皮肤及多器官炎症疾病中升高，通过调控黏附分子表达、激活免疫细胞，是众多炎症性皮肤病的核心介导因子。因此当生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）疗效不佳时，TNF-α 抑制剂常作为三线药物，快速控制炎症症状。IL-17 是 Th17 特征性细胞因子，可与 TNF-α 协同发挥促炎效应，促进中性粒细胞向炎症部位募集。因此 TNF-α 抑制剂疗效不佳时，常选用 IL-17 抑制剂改善皮肤损害。另外 SAPHO 患者血清 IL-6 水平显著高于健康人群，托珠单抗可用于改善患者病情。部分SAPHO 患者 IL-1 水平升高，但相关治疗证据较少，IL-1 靶向药物的临床价值尚不明确。小分子靶向药物研究提示JAK/STAT 信号通路在 SAPHO 发病中发挥重要作用；已有病例报道巴瑞替尼、托法替布、乌帕替尼可改善皮肤及骨骼症状，展示出较好疗效。 表1 药物推荐等级  注释：颜色代表研究类型；“+” 代表本文对该药物的推荐等级；红色：临床试验；橙色：开放标签研究；蓝色：回顾性观察研究；绿色：病例系列；灰色：病例报告。+：推荐；++：相对推荐；+++：强烈推荐；-：不推荐；/：药物疗效尚不明确或既往文献未提及。 2.2.1 非甾体抗炎药（NSAIDs） 非甾体抗炎药是SAPHO 综合征最常用一线药物，用于镇痛、控制症状；对处于疾病诊断阶段的患者起效迅速，是骨关节症状患者首选药物。不同 NSAIDs 之间无明确优劣差异。评估 NSAIDs 是否无效时，应足量给药至少 1 个月，理想情况下可尝试 2 种不同 NSAIDs 药物。但单用 NSAIDs 往往不足以控制病情，尤其对于广泛受累患者；例如广泛骨髓炎患者单用 NSAIDs 疗效有限。同时治疗期间需要关注 NSAIDs 带来的胃肠道不良反应。 2.2.2 糖皮质激素 糖皮质激素是多种免疫性疾病症状控制的基础药物。对于NSAIDs 治疗无效且合并骨关节炎的患者，可以选用糖皮质激素治疗。一项纳入 120 例患者的长期随访研究提示，NSAIDs 疗效不足时，糖皮质激素是有效替代方案，可显著改善关节症状。激素起效快，但作用持续时间短，长期疗效相关研究有限。王伦等报道 1 例 IgE 升高 SAPHO 患者，短期应用糖皮质激素后临床症状显著缓解，MRI 及骨扫描结果改善。提示可结合临床表现、IgE 水平划分疾病亚型，指导糖皮质激素临床应用。部分临床场景可选择外用糖皮质激素处理皮肤损害。回顾性研究显示，外用糖皮质激素联合 PUVA 光疗，可实现皮肤病变良好改善。但另有研究发现，局部糖皮质激素注射主要作用于骨炎病灶；药物减量或停药后皮肤、骨骼病变容易复发。同时糖皮质激素可诱发骨关节病变、代谢紊乱等不良反应，严重影响患者预后。因此推荐短期、小剂量使用糖皮质激素，最大限度降低副作用风险。 2.2.3 传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）：甲氨蝶呤与来氟米特 目前SAPHO 尚无统一诊疗规范，但 csDMARDs 常作为优先选用药物。临床最常用 csDMARDs 为甲氨蝶呤、来氟米特。临床研究证实甲氨蝶呤可显著改善关节炎症反应，对 SAPHO 有效。甲氨蝶呤作为传统免疫抑制剂，可促进Treg 细胞分泌腺苷，抑制 T 细胞活性，促进 Treg 分化，抑制炎症应答。SAPHO 疾病活动度与 Th17/Treg 失衡相关，提示甲氨蝶呤可改善SAPHO 患者免疫状态。来氟米特多用于骨病治疗，同样适用于SAPHO；作用机制与甲氨蝶呤类似，通过降低 IL-2 生成抑制 T 细胞增殖。既往研究证实来氟米特对 SAPHO 有效；但有研究发现，合并间质性肉芽肿性皮炎的 SAPHO 患者，来氟米特治疗后症状无改善。队列研究显示，儿童及成人慢性非细菌性骨髓炎患者中 csDMARDs 使用不足，且诱导疾病完全缓解能力有限。因此临床使用 csDMARDs 治疗 SAPHO，需要充分考虑药物作用靶点。 2.2.4 生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs） 既往研究显示SAPHO 患者单核细胞促炎表型活化，IL-1β、IL-6、TNF-α 表达升高。SAPHO 患者外周血 Th17 细胞数量显著高于健康人群。IL-6 是诱导 Th17 极化的关键细胞因子，因此针对特定炎症因子开展靶向治疗是 SAPHO 合理治疗策略。TNF-α 抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普）、IL-1 拮抗剂（阿那白滞素）、IL-17 抑制剂（司库奇尤单抗）等生物制剂均展现出良好治疗效果。但生物制剂应用仍存在诸多不确定性：目前生物制剂长期安全性数据主要来自脊柱关节炎、银屑病关节炎研究，专门针对SAPHO 的长期安全性评估数据匮乏。生物制剂治疗可伴随不良反应风险，包括诱发银屑病样皮损、感染风险升高、治疗过程中掌跖脓疱病复发等。因此选择生物制剂时，需要结合患者具体临床表现制定方案。 2.2.4.1 TNF-α 抑制剂 TNF-α 是促炎细胞因子；抗 TNF-α 治疗在类风湿关节炎、炎症性肠病等炎症疾病中发挥重要作用。临床中 TNF-α 抑制剂作为 SAPHO 的三线用药。研究显示，csDMARDs 疗效不佳的患者，英夫利昔单抗等 TNF-α 抑制剂可更快改善症状：减轻疼痛、降低疾病活动度、显著改善皮肤损害、抑制骨破坏，相比 csDMARDs 疗效更持久。一项纳入354 例患者的单中心研究提示，脊柱或骶髂关节受累患者 TNF-α 抑制剂使用率显著高于无轴关节受累患者；但该组患者基线疾病活动度本身更高，提示轴关节受累患者需要更加精细化管理策略。TNF-α 抑制剂存在不良反应风险：Massara 等人报道 2 例 SAPHO 患者使用英夫利昔单抗（5mg/kg）后出现掌跖脓疱病复发等皮肤不良事件；Wagner 等人观察到英夫利昔单抗治疗后患者出现支气管痉挛，更换为依那西普后症状缓解。临床使用 TNF-α 抑制剂时，需要充分评估安全性以及皮肤症状复发风险。 2.2.4.2 IL-6 抑制剂 SAPHO 患者血清 IL-6 水平显著高于健康人群；IL-6 作为炎症因子，在多种自身免疫炎症疾病中发挥关键作用。托珠单抗是高选择性 IL-6 抑制剂，可显著降低 IL-6，耐受性良好，但用于 SAPHO 的疗效证据有限。Sato 等人使用托珠单抗治疗 SAPHO，患者疼痛改善，MRI 肌肉高信号病灶缓解，但骨髓水肿无改善。另有研究报道部分 IL-6 显著升高患者用药后骨关节疼痛、皮肤疱疹加重，2 例出现白细胞降低；停药后症状逐步消退。因此托珠单抗在 SAPHO 临床实践中很少作为优先选择。 2.2.4.3 IL-17 抑制剂 Firinu 等人发现 SAPHO 患者外周血 Th17 细胞数量增多。掌跖脓疱病患者 IL-17A 活性升高，Th17 在该炎症过程中起到核心作用。Treg/Th17 失衡很可能是 SAPHO 皮肤损害发生的核心环节。现有研究证实司库奇尤单抗、布达鲁单抗等 IL-17 抑制剂可以显著改善骨炎以及重度皮肤损害。另外，使用TNF-α 抑制剂患者发生中枢神经系统炎症疾病风险升高 2.01 倍。有趣的是，对于合并中枢神经系统病变患者，布达鲁单抗（IL-17 抑制剂）相比 TNF-α 抑制剂疗效更优，可同时改善外周关节症状与中枢神经系统并发症。因此当 csDMARDs、TNF-α 抑制剂对皮肤损害或合并中枢神经系统并发症疗效不佳时，可以考虑 IL-17 抑制剂。但司库奇尤单抗有诱发结肠炎的报道，部分患者用药后新发皮肤皮损。使用 IL-17 抑制剂时，需要嘱患者定期随访，出现不良反应及时调整方案。 2.2.4.4 IL-23 抑制剂 IL-23/IL-17 轴在 SAPHO 发病机制中十分重要。相较于 IL-17 抑制剂，IL-23 抑制剂对 SAPHO 相关炎症疾病疗效相当，尤其在改善皮肤损害方面优势突出。目前已有乌司奴单抗、替拉珠单抗、瑞莎珠单抗用于 SAPHO 的病例报道。2 篇乌司奴单抗治疗 SAPHO 的报道显示：初治患者在 csDMARDs（其中 1 例怀疑来氟米特诱发）治疗后出现间质性肉芽肿性皮炎，使用乌司奴单抗后关节炎与间质性肉芽肿性皮炎均明显好转。另一篇病例报告：SAPHO 合并化脓性汗腺炎患者，关节剧痛，先后使用抗生素、异维 A 酸、阿达木单抗，关节症状缓解但皮肤改善轻微；换用瑞莎珠单抗后皮肤损害显著好转。同样，已有病例报道 csDMARDs 及阿达木单抗均无效的 SAPHO 患者，替拉珠单抗治疗后关节、皮肤症状完全消退。因此对于难治性皮肤炎症改变的 SAPHO 患者，可考虑 IL-23 抑制剂。目前尚无 IL-23 抑制剂相关不良反应研究报道；虽然可作为皮肤受累患者替代选择，但潜在不良反应仍需要警惕。 2.2.4.5 IL-1 抑制剂 IL-1 抑制剂治疗 SAPHO 相关研究较少。一项开放研究纳入6 例 SAPHO 患者，阿那白滞素治疗可改善关节与骨炎症状；对于既往 TNF-α 抑制剂治疗失败患者存在潜在获益。但 2 例患者分别出现注射部位反应、转氨酶升高。在慢性复发性多灶性骨髓炎病例系列中，1 例儿童患者阿那白滞素初始治疗皮肤关节改善，但分别在治疗 12 个月、17 个月后出现肋软骨炎、皮疹。IL-1 抑制剂的疗效与安全性仍有待充分验证。 2.2.5 小分子药物2.2.5.1 JAK 抑制剂 随着自身免疫病研究深入，JAK-STAT 信号通路被证实发挥关键致病作用，JAK 抑制剂越来越多地用于难治性免疫介导疾病（IMDs）。SAPHO 患者血清 IL-17、TNF-α 升高参与发病，JAK 抑制剂可靶向 IL-17、TNF-α 等多条炎症通路，干预下游多条致病通路发挥治疗作用。部分研究提示 JAK 抑制剂对存在关节外表现的 SAPHO 疗效良好，提示疾病靶点存在重叠，该场景下疗效更突出。 目前临床应用最多为托法替布，但部分患者会出现药物耐受。托法替布可改善SAPHO 相关掌跖脓疱病、骨炎、痤疮，对合并症整体有效。但队列研究提示部分患者托法替布治疗后低密度脂蛋白（LDL）升高，可促进动脉粥样硬化等心血管事件发生。因此需要监测心血管风险，尤其老年、心血管高危人群。另外 Shibata 报道 1 例幼年特发性关节炎患者使用托法替布后诱发掌跖脓疱病，停药后消退。治疗期间需要密切监测心血管风险以及感染。 巴瑞替尼、乌帕替尼用于SAPHO 的报道相对有限。巴瑞替尼个体疗效差异大，并非对所有患者均适用；两项临床研究提示巴瑞替尼可改善骨关节及皮肤症状，但仍需要更多证据证实确切疗效。本文报道 1 例 SAPHO 患者使用乌帕替尼后关节皮肤症状显著改善的病例；乌帕替尼作为 JAK1 抑制剂，临床应用报道较少，是具有前景的新型治疗选择。 2.2.5.2 阿普米司特 阿普米司特（Otezla）是口服小分子磷酸二酯酶 4（PDE-4）抑制剂，选择性抑制 PDE-4。通过升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平抑制 T 细胞活化，下调 IL-2、IL-8、干扰素-γ（IFN-γ）、TNF-α 等促炎细胞因子，调节 SAPHO 免疫应答。但目前支持阿普米司特的临床证据有限，疗效个体差异大。Adamo 等报道阿普米司特可显著改善患者皮肤关节症状；该药安全性相对良好，口服给药，无需常规实验室监测。不良反应包括上呼吸道感染、恶心、腹泻。另有 Zhang 报道阿普米司特作为初始治疗对部分 SAPHO 无效。综上，作为新兴药物，阿普米司特临床应用仍需要更多研究证实疗效与安全性。 2.3 SAPHO 综合征与骨代谢 SAPHO 骨骼损害主要表现为骨炎、骨肥厚，本质是破骨细胞-成骨细胞骨重塑失衡。核因子-κB 受体活化因子（RANK）对破骨细胞分化激活至关重要。在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）共同作用下，RANK 配体（RANKL）结合破骨前体细胞表面 RANK，促进其分化为成熟破骨细胞。骨保护素（OPG）通过结合 RANKL 抑制破骨细胞分化，阻断骨破坏。RANKL-RANK-OPG 系统同时调控破骨细胞分化与免疫应答。生理状态 B 细胞分泌 OPG；炎症状态下活化 B 细胞分泌 RANKL，促进破骨细胞分化，加速骨吸收。T 细胞可直接或通过 IL-7 间接促进 RANKL 分泌；活化 T 细胞分泌破骨生成因子，进一步促进破骨细胞分化。破骨生成因子直接调控 IL-6、IL-10、GM-CSF、JAK-STAT 通路，放大炎症反应，促进破骨细胞分化，最终造成骨骼病变。 双膦酸盐可特异性结合骨表面羟基磷灰石，抑制破骨细胞活性，纠正异常骨代谢、骨吸收与钙动员。双膦酸盐同时具备抗炎作用：降低IL-1、TNF-α、IL-6 等促炎因子，抑制巨噬细胞抗原提呈能力。按照研发代次可分为一、二、三代；按给药途径分为口服、静脉制剂。SAPHO 治疗常用双膦酸盐包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠、伊班膦酸钠。 2.3.1 帕米膦酸二钠 帕米膦酸二钠属于第二代双膦酸盐，多静脉给药用于SAPHO。多项研究证实帕米膦酸二钠显著缓解骨痛；常用剂量 30mg 或 60mg，通常需要多次输注。本团队研究显示，帕米膦酸二钠可显著减轻脊柱骨髓水肿，快速镇痛、提升活动能力。Guignard 等报道静脉帕米膦酸二钠可降低尿羟脯氨酸 / 肌酐比值（破骨细胞、骨转换标志物）。此外帕米膦酸二钠可降低炎症标志物，减少合并用药，降低复发率。 2.3.2 阿仑膦酸钠 阿仑膦酸钠为第二代双膦酸盐，口服给药，使用便捷，被推荐用于SAPHO。Fioravanti 等报道 1 例 SAPHO 患者口服阿仑膦酸钠 70mg / 周，治疗 1 年后临床症状、免疫指标显著改善。Ichikawa 等报道口服阿仑膦酸钠 5mg / 日成功治疗 SAPHO，认为口服方案安全性优于静脉制剂、使用更方便。 2.3.3 唑来膦酸钠 唑来膦酸钠属于第三代静脉用双膦酸盐，用于传统治疗抵抗的SAPHO 患者。Kopterides 等使用唑来膦酸钠治疗反复下颌肿胀男性患者，多次输注后下颌疼痛肿胀显著改善，骨扫描好转。Just 等报道 1 例持续性胸骨痛女性，单次唑来膦酸钠静脉输注后疼痛持续缓解，生活质量、炎症标志物、骨密度均改善。本团队研究提示唑来膦酸钠可显著改善 VAS、BASDAI、BASFI 评分。既往研究提示唑来膦酸钠疗效与帕米膦酸二钠相当，但不良反应发生率更低；输注时间更短，提升患者依从性。 2.3.4 伊班膦酸钠 伊班膦酸钠为第三代静脉双膦酸盐，用于SAPHO 治疗。Soyfoo 等报道 1 例 22 岁男性 SAPHO 患者，反复前胸壁疼痛，每月 5mg 唑来膦酸钠可快速缓解，但维持时间有限；第 2 年换用每月 3mg 伊班膦酸钠，症状快速持久缓解，影像学改善。Gil 报道 1 例 NSAIDs 疗效差的 50 岁女性，每月伊班膦酸钠 150mg 联合泼尼松 5mg / 日，关节疼痛显著缓解，炎症标志物恢复正常，但皮肤损害无明显改善。伊班膦酸钠用于 SAPHO 报道较少，疗效尚待进一步验证。 2.3.5 锝-亚甲基二膦酸盐（⁹⁹ᵐTc-MDP） ⁹⁹ᵐTc-MDP 多用于放射性核素扫描，用于恶性骨肿瘤及转移、骨炎、骨代谢疾病早期诊断。⁹⁹ᵐTc-MDP 骨扫描可检出 SAPHO 患者骨炎病灶。⁹⁹ᵐTc-MDP 属于新型双膦酸盐，在其他风湿免疫病中骨保护效果优于传统免疫抑制剂。Shao 等使用⁹⁹ᵐTc-MDP 治疗 1 例严重慢性下颌骨髓炎 SAPHO 患者，全身症状与下颌骨损伤显著改善。尽管传统双膦酸盐与⁹⁹ᵐTc-MDP 对 SAPHO 骨吸收病变疗效明确，但需要警惕双膦酸盐相关颌骨坏死（BRONJ）这一潜在并发症风险。 3 其他需要考虑的临床要点 SAPHO 皮肤损害主要为重度痤疮、甲改变、掌跖脓疱病，不仅影响外观，还可造成心理、社会功能受损。从发病机制角度，上述皮肤表现多由潜在炎症驱动。基于本单中心临床经验：米诺环素对痤疮有效；针对脓疱性银屑病、甲受累等皮肤损害推荐 JAK 抑制剂；也可选择外用皮肤治疗。本文梳理相关文献总结 SAPHO 外用治疗策略。轻-中度痤疮常用维A 酸、阿达帕林；炎症痤疮可外用克林霉素、红霉素等抗生素。另有研究证实糖皮质激素联合 PUVA 光疗对皮肤病变疗效良好。因此临床需要重视皮肤局部治疗，改善患者皮肤症状。 图2 本单中心 SAPHO 综合征用药推荐流程图 总原则：评估患者就诊时的临床表现，选择合适药物。SAPHO 三大临床表现：骨关节受累、局部感染、皮肤受累。 1）骨关节受累：滑膜炎优先 csDMARDs；骨炎推荐生物制剂（bDMARDs）联合双膦酸盐；疗效不佳可选用 TNF-α 抑制剂、IL-17 抑制剂、IL-23 抑制剂、JAK 抑制剂。 2）局部感染：抗生素治疗，或评估后扁桃体切除术。 3）皮肤受累：痤疮使用米诺环素；掌跖脓疱病、甲及其他皮肤损害推荐 JAK 抑制剂；也可选用阿达木单抗，米诺环素联合阿达木单抗。 若治疗应答不佳，可考虑升级 bDMARDs。 4 结论 SAPHO 综合征是罕见自身炎症性疾病，以皮肤损害与骨关节损伤为特征。治疗核心目标：缓解关节、皮肤损害，减少复发。本文提出基于多维度发病机制的联合分层治疗策略，通过消除局部感染、纠正免疫紊乱、改善异常骨代谢，实现疾病全面控制。具体治疗方案包含：(1) 使用抗生素、扁桃体切除术控制局部感染；(2) 应用 DMARDs 控制疾病进展；(3) 使用双膦酸盐干预异常骨代谢、促进骨重塑。 尽管上述方案在部分患者取得疗效，但SAPHO 治疗仍面临诸多挑战，缺乏统一诊断标准和标准化治疗方案。总体而言，SAPHO 治疗需要个体化方案，根据患者情况制定，定期监测疗效与不良反应，及时调整治疗方案（见图 2）。 引用原文：Wang Y, Gu M, Zheng Z, Jiang H, Han L, Huang H, Wu Y and Li C (2025) Therapeutic approaches for SAPHO syndrome from the perspective of pathogenesis: a review of the literature. Front. Immunol. 16:1560398. doi: 10.3389/fimmu.2025.1560398                                                                                                  ⚠️重要医学提示⚠️本文为文献翻译，仅用于医学文献学习交流，不构成临床诊疗建议；所有药物使用必须由临床医师结合患者实际情况评估后执行。

第九站 肿瘤坏死因子抑制剂，为败血症而生，为类风湿而用的奇皅 在这一时期，免疫学和生命科学的进步为类风湿关节炎的治疗带来了革命性发展。对类风湿关节炎病因和发病机制的新发现，为类风湿关节炎的治疗提供了很多新靶点和新药物，使类风湿的精准治疗与达标治疗得以实现。科勒（Georges Köhler）和米尔斯坦（César Milstein）发明的杂交瘤技术（1975年；获1984年诺贝尔奖）、科恩（Stanley Cohen）与博耶（Herbert Boyer）发明的基因工程技术（1973），博耶实验室发明的重组蛋白技术（1977），为生物制剂制备和治疗奠定了技术基础。在这里，我们选择第一个生物制剂肿瘤坏死因子抑制剂诞生的过程，回顾类风湿治疗的里程碑性进展。 肿瘤坏死因子的发现 1970年代，美国斯隆‑凯特林研究所卡斯维尔（Elizabeth Carswell）和欧尔德（Lloyd J.Old），在实验第一天先用活卡介苗（BCG）注射给小鼠，使小鼠巨噬细胞进入“预激活 / 致敏状态”，巨噬细胞大量扩增。实验第14天，静脉注射小剂量脂多糖（LPS，内毒素）给小鼠，作为二次刺激。2小时后采集小鼠血清，再将该血清注射给携带移植肉瘤（Meth A 肉瘤）的小鼠，可观察到肿瘤出血性坏死。进一步研究证实，血清中抗肿瘤活性不是残留的内毒素本身，而是宿主巨噬细胞新分泌的蛋白因子。遂将这个新发现的因子命名为肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）。遗憾的是，研究者仅关注其与肿瘤的关系，完全不知道也未关注它参与代谢和感染休克等，失去了对肿瘤坏死因子研究的更多重大发现机会。 欧尔德医生（Lloyd J.Old，1933-2011） 同一时期，切拉米（Anthony Cerami）团队研究非洲锥虫病，发现患病动物即便进食正常，依然发生严重脂肪消耗、体重下降，即恶病质 cachexia。切拉米实验室进一步观察到，感染动物血清可抑制脂肪细胞脂蛋白脂酶（LPL）；该酶是脂肪储存关键酶，被抑制后脂肪无法储存，大量脂解，机体消瘦。他们推测，巨噬细胞受感染刺激，释放一种体液因子，介导脂代谢损伤。遂将该假想因子命名为 Cachectin（恶病质素）。1985年，该团队以内毒素刺激巨噬细胞，后从巨噬细胞上清液中分离纯化出一种蛋白。进一步研究发现，该蛋白在体外能够强烈抑制脂肪细胞脂酶活性。通过测定该蛋白N 端氨基酸序列，发现与 卡斯维尔和欧尔德1975 发现的小鼠肿瘤坏死因子TNF-α结构完全一致。 切拉米等于1987年在《新英格兰医学杂志》发表综述，指出肿瘤坏死因子-α/恶病质素属同一分子，急性炎症阶段由巨噬细胞大量释放，可导致感染性休克；慢性持续低水平释放，则导致恶病质和肿瘤消耗。切拉米等在后续研究中，将重组恶病质素/肿瘤坏死因子-α注射动物，可直接复制出恶病质表型，包括体重下降、脂肪与蛋白消耗、贫血、炎症，直接证实了肿瘤坏死因子与恶病质的因果关系。 切拉米医生（Anthony Cerami 1940‑） 肿瘤坏死因子是类风湿的作祟者 1988 年英国肯尼迪风湿病研究院梅尼（Ravinder N. Maini）和费尔德曼（Marc Feldmann）团队在类风湿关节炎的滑膜组织中，首次检出肿瘤坏死因子-α信使RNA(mRNA）高表达，提示滑膜细胞生产肿瘤坏死因子-α，但未做功能实验。1989 年，该团队在欧洲著名医学杂志《柳叶刀》（Lancet）发表了里程碑性体外实验结果。他们取类风湿手术滑膜组织，在体外培养，发现滑膜细胞可自发分泌大量白细胞介素-1。随后，在培养滑膜组织中，加入中和性抗-肿瘤坏死因子-α抗体，阻断内源性肿瘤坏死因子-α作用。结果发现，滑膜自发的白介素-1产生显著被抑制。据此提出核心假说，肿瘤坏死因子-α处于类风湿促炎细胞因子网络的顶端，驱动下游白介素-1、白介素-6等炎性细胞因子大量释放，放大滑膜炎症。为此，他们进一步提出，肿瘤坏死因子-α应是类风湿治疗新靶点，从此奠定了抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗类风湿的理论基石。 肯尼迪风湿病研究院梅尼（Ravinder N. Maini）和费尔德曼（Marc Feldmann） 进一步研究发现类风湿患者滑膜组织中，肿瘤坏死因子-α主要来自滑膜巨噬细胞、滑膜成纤维样滑膜细胞和浸润 T/B 细胞，是类风湿炎症上游因子。其病理作用主要为放大炎症级联，肿瘤坏死因子-α释放，诱导白介素-1、白介素-6、趋化因子大量产生，并进一步招募中性粒细胞、单核细胞浸润关节，加重滑膜炎。其次，肿瘤坏死因子刺激成纤维样滑膜细胞增殖，新生血管生成，形成侵袭性血管翳。第三是肿瘤坏死因子-α诱导核因子κB受体活化因子配体（RANK-L） 表达，激活破骨细胞，造成骨侵蚀。第四是肿瘤坏死因子-α促进软骨基质金属蛋白酶（MMP） 释放，降解软骨。第五是肿瘤坏死因子介导全身炎症，表现为晨僵、乏力、血沉/C反应蛋白升高、慢性炎症性贫血、炎症性恶病质等。 由于肿瘤坏死因子-α在类风湿发病中扮演着如此重要的角色，一场针对肿瘤坏死因子-α这个新靶点的“竞赛”，开始了。 有心栽花花不开--为治疗脓毒性败血症而诞生的抗肿瘤坏死因子抗体 第一条线  切拉米线。前面讲到，切拉米团队已经证实，恶病质素/肿瘤坏死因子-α是内毒素休克核心介质。因此，将该物质注射进小鼠，刺激小鼠产生抗肿瘤坏死因子-α抗体，继而从小鼠血清中分离提纯。将提纯的该抗体注射给内毒素休克模型小鼠和狒狒，可显著降低内毒素/细菌攻击后小鼠死亡率。遂制备完整小鼠免疫球蛋白G抗人肿瘤坏死因子-α单克隆抗体（mouse IgG-anti-TNF-α mAb），治疗人脓毒症休克。事与愿违的是，完整小鼠IgG1 抗-人TNF单抗输入人体，作为异种蛋白，会诱发产生人抗鼠抗体（HAMA），不仅加速清除、中和小鼠抗体活性，反复给药还会出现过敏和血清病。最初设计时，研究者认为该抗体是为脓毒血症单次给药而设计，半衰期极短，或许可以规避“人抗鼠抗体”的问题。但是，接下来的临床观察并不如人意。一项多中心双盲对照研究，I期纳入了994例脓毒血症休克患者，II期纳入1876例患者，采用鼠抗肿瘤坏死因子单克隆抗体单次输注，均没有获得预期疗效，治疗组和对照组病死率差别无显著性意义。在安全性上，虽无严重即刻过敏死亡，但部分患者出现发热、输注反应，反复给药风险极高。到此，抗肿瘤坏死因子抗体治疗脓毒血症的探索基本告终（NORASEPT I-1995和NORASEPT II-1998, Lancet)。 第二条线 维尔切克和乐君明线（Jan Vilček and Junming Le）。在纽约大学维尔切克实验室采用杂交瘤技术得到小鼠抗人TNF-α单抗A2，在体外实验中发现该抗体对肿瘤坏死因子具备强中和活性。但考虑到其可能发生的副作用，未将该抗体直接用于内毒素休克（脓毒症）患者的治疗。Centocor 公司（2011年更名为Janssen Biotech公司），自纽约大学维尔切克和乐君明手中，拿到小鼠单抗 A2，再通过基因工程改造得到鼠-人嵌合抗体 cA2，也就是英夫利昔（Infliximab）。然后用于小样本（Centocor Ⅰ-Ⅱ期）脓毒症探索，内部数据显示无生存获益，也就是无效。其后未再做大样本 III 期多中心临床观察，也未正式发表大型脓毒症论文，直接终止该抗体的脓毒症适应症开发。 维尔切克医生（Jan Vilček 1933‑） 美国华裔科学家乐君明（Junming Le）（AI） 无心插柳柳成荫--英夫利昔治疗类风湿大获成功 由于英夫利昔治疗脓毒症休克失败，Centocor公司将此分子搁置一旁。前面提到，伦敦肯尼迪研究所梅尼和费尔德曼对类风湿滑膜体外器官培养实验，证实阻断内源性肿瘤坏死因子-α是类风湿细胞因子级联的顶端分子，体外滑膜培养证实阻断肿瘤坏死因子-α可以下调白介素-1 等炎症因子。为此，梅尼和费尔德曼两人向多家药企寻求抗肿瘤因子抗体药物开展人体试验，全部被拒绝。当时，英夫利昔在 Centocor公司内部的开发目标仅是脓毒血症，类风湿完全不在管线规划内，理所当然的也拒绝了两人的要求。 后来，Centocor公司聘请乌迪博士（James N.Woody）担任首席科学官。乌迪博士早年在肯尼迪研究所，是费尔德曼的博士生，跟随费尔德曼、梅尼教授做研究，熟悉类风湿细胞因子假说。1992年，依靠乌迪不遗余力的游说和内部推动，Centocor公司最终同意拿出英夫利昔，供给费尔德曼开展类风湿概念验证临床试验，首期对10例难治性类风湿患者输注英夫利昔，患者关节炎症和急性期指标得到显著改善，首次证实阻断肿瘤坏死因子-α有效。 其后， 在Centocor公司威斯曼（Harlan Weissman）主导下，完成了ATTRACT 大型 III 期临床试验，获得一致性结果。 1998年8月，美国食品药品监督管理局（FDA） 批准治疗类风湿，1999年，欧盟也批准了英夫利昔的类风湿适应症，成为全球第一个生物制剂（bioDMARD）。我们按时间顺序给肿瘤坏死因子排一个队。 1998年8月，英夫利昔（Infliximab）--嵌合鼠-人 IgG1单克隆抗体，第一个肿瘤坏死因子抑制剂。适应症有类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病。 1998年11月，依那西普（Etanercept）--第一个肿瘤坏死因子受体融合蛋白，也是第二个肿瘤坏死因子抑制剂。适应症有类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑块型银屑病、幼年特发性关节炎。 2002年12月，阿达木单抗（Adalimumab）--第一个全人源肿瘤坏死因子单抗，也是第三个肿瘤坏死因子抑制剂。适应症有类风湿、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节病、斑块银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。 2009年4月，戈利木单抗（Golimumab）--第二个全人源肿瘤坏死因子单抗，也是第四个肿瘤坏死因子抑制剂。适应症有类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎。 2009年5月，赛妥珠单抗（Certolizumab pegol）第一个无Fc段单克隆抗体，也是第五个肿瘤坏死因子抑制剂。无Fc段，不能通过胎盘，不影响胎儿。适应症有类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节病、克罗恩病、斑块银屑病。 （以上部分图片素材为豆包AI生成） 来源丨风湿病科 编辑丨品牌宣传部 审核丨向  阳 签发丨向诗非 扫码关注 医院地址：恩施市金龙大道192号 健康热线：0718—8307666