Etanercept

杨珂   （南京正大天晴制药有限公司，江苏南京210046） 摘 要 甲状腺眼病（TED）是以眼眶组织炎症及组织重塑为特征的自身免疫性疾病，严重者可出现视神经压迫、突眼和暴露性角膜病变。TED传统治疗主要包括糖皮质激素和免疫抑制剂，虽能缓解炎症反应，但多为对症干预，尚未从发病机制层面实现根本治疗。近年来，随着对TED发病机制理解不断深入，新型靶向治疗药物被相继研发。多项临床研究显示，替妥木单抗、利妥昔单抗、托珠单抗等生物制剂用于TED治疗展现出良好疗效；靶向胰岛素样生长因子1受体、促甲状腺激素受体及肿瘤坏死因子α的单克隆抗体也展示出一定治疗潜力。目前，TED药物治疗正向更加精准、安全的方向发展，多靶点联合治疗与基于生物标志物的个体化疗法或将成为未来发展的趋势。 关键词 甲状腺眼病；靶向治疗；替妥木单抗；利妥昔单抗；托珠单抗 甲状腺眼病（TED）又称Graves眼病或甲状腺相关性眶病，是一种以眼眶组织慢性炎症和组织重塑为特征的自身免疫性疾病。TED通常分为活动期和静止期两个阶段，活动期以炎症为主，静止期以组织纤维化为主［1］。TED临床表现包括眼睑退缩、突眼、结膜充血、水肿、复视等，严重者可出现视神经压迫性病变，不仅显著影响患者的容貌与生活质量，还会导致功能性视力障碍，严重降低患者生活质量。TED常与Graves甲状腺功能亢进症并发，25% ~ 50%的Graves病患者在病程中会出现眼部症状。依据欧洲Graves眼病协作组（EUGOGO）及美国甲状腺协会（ATA）的临床共识，大多数TED患者的症状较为轻微，仅需采取保守治疗并进行定期随访；10% ~ 20%的患者病情为中重度，需接受积极的药物治疗或手术干预［2］。对于TED，传统的治疗方案通过糖皮质激素控制炎症，但该疗法疗效有限，复发率高，伴有较为严重的治疗相关不良反应；此外，糖皮质激素治疗也难以逆转TED静止期的纤维化改变［3］。因此，基于TED发病机制的新型靶向药物开发逐渐成为研究热点。现就TED治疗药物的研究进展综述如下。 1 传统治疗药物 传统的TED疗法以糖皮质激素为核心，联用免疫抑制剂、放射治疗等非特异性抗炎疗法。治疗的目标是控制急性炎症反应，缓解症状，延缓病情发展，并为后期组织重建争取时间。 糖皮质激素是国际指南推荐的活动期中重度TED的一线治疗方案。2021年EUGOGO临床实践指南推荐，静脉甲泼尼龙（IVMP）联合免疫抑制剂［如吗替麦考酚酯（MMF）］为首选治疗方案。对于病情严重的患者，可以采用高剂量IVMP单药治疗［4］。与传统的口服激素疗法相比，IVMP方案对临床活动性评分（CAS）和突眼程度的改善更加显著，且全身不良反应发生率更低。然而，20% ~ 30%的TED患者对激素疗法反应不佳，10% ~ 20%的患者在停药后会出现复发［5］。此外，糖皮质激素治疗后肝功能损伤、血糖升高的发生率较高，限制了该疗法的长期使用。 免疫抑制剂常用于TED的辅助治疗，适用于糖皮质激素治疗无效或不能耐受的患者。环孢素A通过抑制T淋巴细胞活化起作用，早期研究发现，其与糖皮质激素可协同发挥疗效［6］，但是严重的肾毒性限制了环孢素A的广泛使用。硫唑嘌呤是经典的免疫抑制剂，常用于TED糖皮质激素治疗后的维持阶段［7］。近年来，MMF用于器官移植和系统性红斑狼疮治疗中展现出优异疗效，也被尝试用于TED的治疗。一项研究分析了MMF与糖皮质激素联合治疗中重度TED的疗效，结果显示，与单独使用糖皮质激素相比，联合治疗组的临床有效率显著提升［8］。该结果表明，MMF与糖皮质激素联合应用可能是治疗中重度TED的潜在有效方案。 2 临床在用的新型靶向生物制剂 近年来，鉴于传统疗法疗效有限、复发率高及安全性差等问题，靶向生物制剂被相继开发，此类药物通过精准靶向特定炎症信号通路或免疫细胞功能，控制病情进展。 2.1　替妥木单抗（Teprotumumab） Teprotumumab是一种胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）单克隆抗体，也是目前唯一获FDA批准用于治疗活动期中重度TED的靶向药物。Teprotumumab通过阻断IGF-1R介导的信号通路，抑制成纤维细胞激活，还能抑制透明质酸合成，从而减轻眼眶组织炎症反应和眼球突出症状［9］。在关键OPTIC研究中，接受Teprotumumab治疗的患者在治疗24周时眼球突出改善（≥2 mm）的应答率高达83%，而安慰剂组只有10%［10-11］。Teprotumumab在纠正复视、改善CAS和提高生活质量方面也有明显效果。Meta分析发现，接受Teprotumumab治疗的患者中，87%的患者突眼改善情况在随访中仍能维持［12］。Teprotumumab的不良反应相对可控，常见的治疗相关不良事件包括肌肉痉挛（18%）、听力下降（10%）和高血糖（8%），严重不良反应发生率不足5%。目前，美国及欧洲甲状腺病协会均已将Teprotumumab推荐为糖皮质激素无效或高风险人群的首选治疗方案之一［13］。 2.2　利妥昔单抗（RTX） RTX是一种CD20单克隆抗体，它能清除B淋巴细胞，降低促甲状腺激素受体抗体（TRAb）等自身抗体水平。对于RTX用于TED治疗的效果，目前研究结果有争议。一项多中心随机对照试验中，RTX和安慰剂在改善CAS方面无明显差别［14］。但另一项随机对照试验发现，RTX的疗效优于IVMP；在治疗24周时，RTX组100%的患者CAS改善至少2分，而IVMP组只有69%（P<0.001）［15］。因证据不一致，RTX一般用于糖皮质激素耐药或复发病例的尝试治疗，使用时需谨慎评估安全性［16］。目前，EUGOGO把RTX列为可以考虑的2线治疗手段之一［4］。 2.3　托珠单抗 托珠单抗是一种白细胞介素6受体（IL-6R）单克隆抗体，通过阻断IL-6介导的炎症反应来发挥作用。一项随机对照试验纳入了糖皮质激素耐药的活动性中重度TED患者，研究结果显示，托珠单抗组65%的患者CAS下降至少2分，而对照组只有58.8%（P=0.04）；托珠单抗组86.7%的患者CAS≤1分（无或极轻度炎症），对照组仅有35.2%患者达到此标准（P=0.005）；托珠单抗组患者的突眼平均退缩1.5 mm，而对照组无明显变化（P=0.01）［17］。多项系统回顾分析和Meta分析也表明，托珠单抗在减轻眼球突出和控制炎症方面具有良好疗效［18-20］。根据美国及欧洲甲状腺病协会建议，托珠单抗被推荐用于糖皮质激素治疗无效的中重度活动期TED患者［13］。 3 在研的新型靶向药物 近年来，随着对TED免疫发病机制探索不断深入，基于多种炎症通路和免疫机制的新型靶向药物已进入临床试验阶段。 3.1　IGF-1R靶向药物的延伸探索 IGF-1R在TED发病机制中占据核心地位，其与促甲状腺激素受体（TSHR）在眼眶成纤维细胞中构成复合物，共同参与炎症级联反应、透明质酸合成及成纤维细胞分化。Teprotumumab作为首个获批的IGF-1R靶向药物，其疗效已被广泛证实，在此基础上，新的小分子抑制剂、单克隆抗体及不同给药方式的研究正在展开。 Linsitinib（OSI-906）是一种口服小分子IGF-1R/胰岛素受体双重抑制剂，可以抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，该药原用于实体瘤治疗［21］。动物实验显示，Linsitinib可显著减轻TED模型眼球突出症状和纤维化程度［22-23］。目前，Linsitinib治疗中重度活动期TED的Ⅱ期临床试验已启动（NCT05276063）。 此外，为提高患者依从性与给药便利性，靶向IGF-1R的皮下注射用单抗（如Lonigutamab、VRDN-003、MHB018A）也正在积极研发中，目前尚处于Ⅰ ~ Ⅲ期临床研究，现有结果已显示了TED患者的显著临床获益。 3.2　TSHR抑制剂 TSHR作为TED的经典自身抗原，也是TED靶向治疗药物的热门研究靶点。K1-70是一种TSHR单克隆抗体，在治疗Graves病伴眼病患者的Ⅰ期临床研究中，K1-70展示出良好的耐受性，患者的甲状腺功能和突眼症状均得到改善［24］。除了单抗外，多款小分子TSHR拮抗剂也在开发过程中。在体外研究中，RVT-1401、ML-224均显示出对TRAb诱导的信号转导的显著抑制，展现出治疗TED的潜力。 3.3　肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂 TNF-α作为炎症网络的核心因子，在TED中表达上调。一项临床试验纳入了10例中重度TED患者，给予TNF-α抑制剂依那西普治疗12周后，患者的临床活动评分从4.0下降至1.6，且6例患者主观症状明显改善，突眼程度稳定［25］。这项研究结果为TNF-α通路抑制剂在TED治疗中的进一步探索提供了初步依据。 3.4　CD40-CD40L抗体 在抗原递呈细胞（APC）与T淋巴细胞的共刺激信号中，CD40发挥重要的链接作用。CD40在Graves病患者中表达普遍升高。一项关于Graves病患者的Ⅱ期研究发现，CD40单克隆抗体Iscalimab治疗12周后，约47%的患者无需再使用抗甲状腺药物，且TSHR抗体平均下降66%［26］。虽然目前尚无Iscalimab直接治疗TED的临床数据，但Iscalimab展现出的调控早期自身免疫激活方面的作用，提示其或可用于TED的早期干预。 3.5　IL-6R抗体 在托珠单抗成功应用于TED治疗后，另一种IL-6R靶向药物赛妥珠单抗进入临床研究。该药为长效人源化单抗，采用皮下注射方式。一项Ⅲ期SatraGO-1研究（GP44467）正评估该药用于活动期TED治疗的疗效和安全性。此外，一项病例报告显示，1例Graves病并发甲状腺功能障碍视神经病变（DON）并最终诊断为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的44岁女性患者，在接受类固醇半脉冲治疗和眼眶减压手术后，视觉预后仍较差，但随后使用赛妥珠单抗联合类固醇治疗后，未再出现NMOSD复发［27］。这一病例诊治经验提示，赛妥珠单抗在TED及相关自身免疫性疾病治疗中可能有一定应用潜力。 3.6　新型多靶点抗体与疫苗 除单一靶点的治疗药物外，目前尚有双靶点治疗药物及疫苗型药物的临床前研究。例如，部分实验性抗体可同时抑制IGF-1、IGF-2通路，阻断成纤维细胞活化的效力更强。针对TSHR多肽段的免疫耐受诱导疫苗被设计从免疫机制阻断病理过程从而达到治疗效果，现已进入体内研究阶段。 4 药物治疗的未来方向 目前，TED药物治疗正向更加精准、安全的方向发展。在新的治疗策略中，多靶点联合治疗与基于生物标志物的个体化疗法或将成为未来发展的趋势。 4.1　多靶点联合治疗的探索 TED的发病机制涉及多个炎症通路和免疫细胞亚群，单一靶点的疗法往往难以全面阻断病理进程。既往研究报道，IGF-1R与TSHR可形成信号复合物，在眼眶成纤维细胞中共同介导炎症级联反应及玻尿酸合成。因此，同时抑制IGF-1R和TSHR被认为具有更好的疗效［28］。靶向IGF-1R的Teprotumumab已获批上市，若后续TSHR拮抗剂（如K1-70）完成开发并进入临床应用，将有望通过协同机制进一步提高TED的治疗效果、缩短药物起效时间、降低疾病复发率。此外，IL-6R、FcRn、BAFF等多个靶点蛋白也可在不同阶段参与TED免疫调节过程［29-30］，相关药物合理组合或联合序贯给药策略有望针对不同临床表型TED（如突眼主导型、炎症主导型或纤维化主导型）提供更精准有效的方案。联合治疗相关研究尚处于早期阶段，多靶点药物联用方案是否会带来免疫抑制相关感染、增加不良反应风险等仍需系统评估。 4.2　基于生物标志物的个体化治疗 TED患者在临床表现、疾病进展速度及对治疗的反应性方面具有高度异质性，而当前疗法选择多基于经验分级与CAS评分，尚缺乏精确的分子分型工具。近年来，多个TED的潜在生物标志物已被发掘，这些生物标志物将有助于预测治疗应答、评估疾病活动性及指导靶向用药。 TRAb水平被认为与TED的疾病严重程度和复发风险显著相关，早期监测有助于医护人员识别高风险患者［31-32］。部分基因多态性（如CD40、HLA-DRB1等）也被认为与免疫反应强度有关［33］，可能成为预测治疗应答的基因标志物。高分辨MRI可用于区分活动期与静止期TED，还能用于监测治疗过程中眼外肌水肿和眶脂肪体积变化［34］。未来如能将MRI影像标志物、血清标志物与人工智能模型整合，开发TED的治疗反应评分系统，将有助于实现个体化精准治疗。 近年来，靶向免疫治疗药物的发展为TED治疗带来了新希望。Teprotumumab作为首个获批的靶向药物，显著提高了TED患者突眼和炎症的缓解率。RTX、托珠单抗等药物为糖皮质激素治疗无效的患者及难治患者提供了更多选择。多款针对新靶点的药物（如靶向BAFF、FcRn、TSHR的药物）正处于临床试验阶段，并已展示出良好的疗效与安全性。未来TED的治疗将向基于生物标志物的分层治疗方向发展，治疗方案更加个性化；同时，多靶点联合治疗的策略有望突破单一靶点药物的疗效瓶颈。此外，如何将药物治疗与手术干预（如眶减压、斜视矫正等）结合，为患者提供整体解决方案，也是TED综合管理中亟待优化的部分。随着新药上市与更多高质量临床证据的积累，疗效更好、不良反应更小、精准治疗的愿景将进一步实现。 作者贡献声明 杨珂负责选题构思、文献资料查询、资料整理及论文撰写。 利益冲突声明 本文在构思设计、撰写和发表等过程中不存在利益冲突。 1. BARTALENA L， GALLO D， TANDA M， et al. Thyroid eye disease： epidemiology， natural history， and risk factors［J］. Ophthalmic Plast Reconstr Surg， 2023，39（6S）：2-8. 2. HOANG T D， STOCKER D J， CHOU E L， et al. 2022 Update on clinical management of graves disease and thyroid eye disease［J］. Endocrinol Metab Clin North Am， 2022，51（2）：287-304. 3. DOLMAN P J， WIRTH M A. Glucocorticoids for thyroid eye disease［J］. Int Ophthalmol Clin， 2021，61（2）：63-78. 4. BARTALENA L， KAHALY G J， BALDESCHI L， et al. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy （EUGOGO） clinical practice guidelines for the 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一、认识银屑病：一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病 银屑病是全球范围内高发的慢性、复发性、炎症性皮肤病，其核心病理特征并非单纯的皮肤表层病变，而是免疫系统功能紊乱与表皮角质形成细胞异常增殖分化共同作用的结果。现代医学研究证实，银屑病的发病与遗传因素、环境诱因（如感染、应激、外伤）及免疫失衡密切相关，其中T淋巴细胞（尤其是Th17细胞）介导的免疫炎症反应是疾病发生发展的关键环节。  在病理层面，患者皮肤组织中会出现免疫细胞浸润、炎症因子（如IL-17、IL-23、TNF-α等）过度释放，这些炎症因子会刺激表皮角质形成细胞异常增殖，导致角质层增厚、鳞屑形成，同时引发血管扩张、红斑等典型临床症状。目前，银屑病的治疗核心目标是控制炎症反应、抑制异常增殖、缓解临床症状，并减少复发与不良反应，常规治疗药物的研发与应用均围绕这一核心目标，基于明确的病理机制展开。 二、银屑病常规治疗药物分类及核心药理解析 临床中银屑病的治疗需遵循“个体化原则”，根据患者病情严重程度、皮损部位、年龄等因素选择合适药物。常规治疗药物主要分为外用药物、系统药物及生物制剂三大类，各类药物的药理机制均针对性作用于疾病病理环节，具有明确的科学依据。 （一）外用药物：直接作用于皮损局部，安全性较高 外用药物是银屑病治疗的基础，尤其适用于轻度至中度患者，其核心优势是直接作用于病变皮肤，全身吸收量极低，不良反应相对轻微。 1. 糖皮质激素作为临床应用广泛的外用抗炎药物，其药理机制主要通过抑制免疫炎症反应与调节角质形成细胞功能发挥作用。糖皮质激素可与细胞内的糖皮质激素受体结合，抑制炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-17）的基因表达，减少免疫细胞向皮损部位浸润，从而快速减轻红斑、肿胀、瘙痒等炎症症状；同时，它能抑制角质形成细胞的过度增殖，促进其正常分化，减少鳞屑产生。根据抗炎强度不同，临床分为弱效、中效、强效及超强效制剂，需在医生指导下根据皮损部位（如面部、皱褶处需选择弱效制剂）和严重程度合理使用，避免长期大面积使用引发皮肤萎缩、毛细血管扩张等局部不良反应。2. 维生素D3衍生物这类药物是治疗银屑病的一线外用制剂，其药理机制与调节细胞增殖分化、抑制炎症反应密切相关。维生素D3衍生物（如卡泊三醇、他卡西醇）可结合角质形成细胞与免疫细胞表面的维生素D受体，一方面抑制角质形成细胞的异常增殖，诱导其向正常表皮细胞分化，改善鳞屑增厚症状；另一方面，它能抑制炎症因子的产生与释放，减少T淋巴细胞的活化与浸润，从而减轻皮肤炎症。与糖皮质激素相比，维生素D3衍生物无明显皮肤萎缩风险，且能改善皮损的角化异常，常单独使用或与糖皮质激素联合应用以提升疗效。3. 钙调磷酸酶抑制剂代表药物包括他克莫司、吡美莫司，其药理机制核心是抑制T细胞活化与炎症因子释放。钙调磷酸酶抑制剂可通过抑制细胞内钙调磷酸酶的活性，阻断T细胞活化所需的基因转录，减少IL-2、IL-17等炎症因子的产生，同时抑制角质形成细胞的过度增殖，对银屑病的炎症与角化异常均有改善作用。这类药物尤其适用于面部、颈部等皮肤薄嫩部位的皮损，且无糖皮质激素的副作用，但部分患者初期使用可能出现局部烧灼感、红斑等刺激反应，通常可逐渐耐受。 （二）系统药物：针对中重度患者，作用于全身免疫与代谢系统 对于皮损面积广、病情严重或外用药物治疗效果不佳的中重度银屑病患者，需采用系统药物治疗，这类药物通过口服或注射方式全身吸收，作用于全身的免疫或代谢通路，从而控制疾病进展。 1. 甲氨蝶呤作为传统的系统治疗药物，甲氨蝶呤的药理机制主要是抑制细胞增殖与抗炎作用。它是一种叶酸拮抗剂，可通过抑制叶酸代谢过程中的关键酶，阻断DNA、RNA的合成，从而抑制快速增殖的细胞（包括异常增殖的角质形成细胞及活化的免疫细胞）的生长与分裂；同时，甲氨蝶呤能抑制炎症因子的产生，减轻全身炎症反应。由于其作用机制是非特异性的，在抑制异常细胞的同时，可能对正常增殖细胞（如骨髓造血细胞、胃肠道黏膜细胞）产生一定影响，因此使用期间需定期监测血常规、肝肾功能，确保用药安全。2. 维A酸类药物维A酸类药物（如阿维A胶囊）是针对银屑病角化异常的核心药物，其药理机制主要是调节角质形成细胞的增殖与分化。维A酸类药物可与细胞内的维A酸受体结合，纠正角质形成细胞的异常增殖周期，诱导其向正常表皮细胞分化，从而改善皮损的鳞屑、增厚等角化过度症状；同时，它对免疫细胞的功能也有一定调节作用，可间接减轻炎症反应。这类药物尤其适用于斑块状银屑病、脓疱型银屑病等类型，但由于其可能对胎儿造成不良影响，育龄期女性在用药期间及停药后一定时间内需严格避孕，且用药期间需监测肝功能与血脂水平。3. 环孢素环孢素是一种强效的免疫抑制剂，其药理机制核心是选择性抑制T细胞活化。它可通过抑制T细胞内钙调神经磷酸酶的活性，阻断IL-2等关键细胞因子的产生，从而抑制T淋巴细胞的活化、增殖与分化，减少免疫细胞向皮损部位浸润，从根源上抑制银屑病的免疫炎症反应。环孢素的优势是起效快，适用于病情急性进展或严重的银屑病患者，但由于其免疫抑制作用较强，长期使用可能影响肾功能、血压等，因此需在医生指导下严格控制剂量，并定期监测肾功能、血压及血常规。 （三）生物制剂：精准靶向治疗，革新中重度银屑病治疗 生物制剂是近年来银屑病治疗领域的重大突破，其核心特点是精准靶向炎症通路中的关键分子，相比传统系统药物，具有疗效显著、不良反应相对轻微的优势，已成为中重度银屑病的重要治疗选择。 1. 肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂TNF-α是银屑病炎症反应中的核心细胞因子，可促进免疫细胞活化、炎症因子释放及角质形成细胞增殖。TNF-α抑制剂（如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）通过特异性结合体内的TNF-α，阻断其与受体的结合，从而抑制TNF-α介导的炎症反应，减少免疫细胞浸润与角质形成细胞异常增殖，快速改善皮损症状。这类药物的靶向性强，对正常免疫功能的影响相对较小，但使用前需排查感染（如结核、肝炎等），用药期间需监测感染风险。2. 白细胞介素12/23（IL-12/23）抑制剂IL-12和IL-23是调节T细胞（尤其是Th17细胞）活化的关键细胞因子，在银屑病的免疫炎症 cascade 中发挥重要作用。IL-12/23抑制剂（如乌司奴单抗）通过特异性结合IL-12和IL-23共有的p40亚单位，阻断这两种细胞因子的生物学活性，抑制Th17细胞的活化与增殖，减少IL-17等下游炎症因子的产生，从而从上游阻断银屑病的炎症反应。该类药物疗效持久，安全性良好，适用于中重度斑块状银屑病患者。3. 白细胞介素17（IL-17）抑制剂IL-17是银屑病炎症反应中最关键的效应因子，直接参与角质形成细胞增殖、炎症细胞浸润及皮损损伤。IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗）通过特异性结合IL-17A或其受体，阻断IL-17介导的信号通路，直接抑制炎症反应与角质形成细胞异常增殖，对银屑病的红斑、鳞屑、增厚等症状改善效果显著。作为目前针对性最强的生物制剂之一，IL-17抑制剂起效快、疗效稳定，已成为中重度银屑病治疗的重要选择，使用前同样需排查感染风险。  三、核心提示：科学用药与临床研究展望 银屑病的治疗药物选择需严格遵循“个体化、规范化”原则，所有药物的使用均需在专业皮肤科医师指导下进行，根据患者的病情严重程度、皮损类型、年龄、合并症等因素综合评估，避免自行用药或盲目调整剂量，以确保治疗效果与用药安全。 值得关注的是，随着医学对银屑病病理机制的深入探索，新的治疗靶点与药物不断涌现，目前多项针对银屑病的临床实验正在规范开展中，旨在为患者提供更精准、更安全的治疗选择。临床实验是药物研发与临床应用的重要环节，严格遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求，既为患者提供了接触创新治疗方案的机会，也为医学研究的进步提供了关键数据支持。 如果您或身边的亲友正受银屑病困扰，建议及时前往正规医院的皮肤科就诊，由专业医师制定个性化治疗方案；若希望了解相关临床实验的详细信息，可通过医院官方渠道或专业医疗平台咨询，在充分知情的前提下做出选择。 医学的进步始终以患者为中心，随着对银屑病病理机制的深入理解与治疗药物的持续创新，我们有理由相信，未来将有更多安全有效的治疗方案问世，为银屑病患者带来更好的生活质量。