Fosdenopterin Hydrobromide

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 国内外孤儿药注册制度探究与启示 来源 《中国新药杂志》 2024年 第33卷第10期 作者 方中坚，林乐婷，王彩依，沈晨，张亮，汪颖霞，朱思琪，邵蓉，邵明立，樊玉录 上海健康医学院药学院； 中国药科大学； 东南大学附属南京胸科医院 摘要 目前国外一些发达国家的儿童类孤儿药*注册制度比较完善，如美国FDA建立了孤儿药的资格认证制度。欧美一些发达国家均建立了针对罕见病和孤儿药的专门监管机构和措施，我国与其不同，对罕见病的防治和孤儿药的注册还未给予足够关注，我国的孤儿药注册制度明显不如某些发达国家完善。本文通过文献综述对不同国家的孤儿药注册制度进行比较分析，并结合我国国情提出了促进我国孤儿药注册制度建立的方法。 关键词 新药研发；药品注册；孤儿药；罕见病 _ 正文 _ 我国的专家学者普遍认为罕见病成人患病率不足50万分之一，新生儿发病率低于万分之一，这样算来，现在国内罕见病患者亦有几千万，因此完善孤儿药的注册制度迫在眉睫。目前我国孤儿药注册制度的发展还处于初始探索阶段，相比之下，部分国家和地区的孤儿药注册制度已经比较成熟，我们应该从中汲取经验，建设和完善我国的孤儿药注册制度。 1 罕见病及孤儿药的概念 罕见病亦称“孤儿病”，指发病率很低的疾病[1]，一般为慢性病并且病情较重，常危及生命。由于罕见病发病机制复杂导致其诊疗难度大，临床诊治存在巨大挑战。孤儿药是专门为治疗、治愈或控制罕见病而设计的药物[2]。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 部分国家或地区孤儿药注册制度的发展进程 2.1 美国 美国是世界上最大的孤儿药市场，也是世界上第1个正式通过孤儿药法的国家。美国于1983年出台了《孤儿药法案》（Orphan Drug Act，ODA）。自ODA颁布至今已经针对孤儿药法进行过4次重大修改，分别于1985年修订孤儿药市场独占期条款、1997年增加豁免孤儿药审评费用条款、2007年增加豁免孤儿药处方药或生物制品批准或许可的产品费及场地费条款、2017年修订临床试验税收抵免条款[3]。美国对孤儿药的资格认定程序是明确的，新的孤儿药进入市场的障碍相对于其他新药较低。 美国对孤儿药的注册采取了两步走的方式：“身份认定+上市审批”[4]。第一步“身份认定”是指企业向美国FDA递交孤儿药申请并给予某些辅证文件，再由美国FDA附属的孤儿药研发办公室花费1~3个月的时间审查，裁决是否通过该企业的申请。第二步，即“上市审批”，涉及孤儿药在准备上市前需要经过临床前研究和其他必要程序。 此外，由于孤儿药自身的特性，虽然美国没有专门的孤儿药加速审评制度，但其往往采用严重疾病新药的加速审评程序，包括快速通道认定、突破性治疗、加速审批和优先审评。①优先审评是指企业在提交新药申请（new drug application，NDA）或生物制品许可申请（biologics license application，BLA）后，一部分在诊断、治疗或防范疾病等方面起到重要影响的药物能够优先向美国FDA递交审评文件。优先审评排除了药物的探究过程，被允许优先审评的药物仅比常规药物能够更早地进行审评。根据相关统计，现在优先审评的孤儿药品平均只用半年时间即可取得上市许可，而常规审评的药品往往花费1年零1个月[5]。②加速审批。美国FDA于1992年在《联邦法规》中制定了新的规则，特别规定了对于治疗绝症有重大作用的新药实行加速审批程序。在该药的临床试验阶段，企业就可以选择为孤儿药申请加速审批的条件，获得批准的公司可以在新药的临床试验阶段使用替代药物的评估结果，充分节约了上市审批的时间，后续企业可以在药物上市后增补材料来验证其可信度。有关资料表明，满足加速审批条件的孤儿药，NDA平均审批时间为半年，而BLA平均审批时间为1年零1个月。③快通道项目。自1998年以来美国FDA一直在实施药物的快通道项目，以加快对不治之症具有重大治疗潜力药物的审批。在临床试验申请到NDA/BLA之间的阶段，企业将为符合条件的药物申报快速通道项目。通常情况下，美国FDA会在60d内完成这一过程。申请被批准意味着公司有权在这一阶段完成之前与美国FDA进行会谈，双方沟通的目的是解决更妥当地设计临床试验等以节省上市时间的问题[5]。 在美国，孤儿药的平均申请登记时间比常规药物最少节省6个月，而且关于孤儿药的审评费用往往会被美国FDA予以减免，新的孤儿药可以免除申请费用。 2.2 日本 自1985年以来，日本厚生劳动省（MHLW）一直支持孤儿药的开发，并于1993年修订《药事法》，引入“罕见病用药管理制度”以丰富孤儿药注册的相关条例，使日本成为全世界范围内第3个拥有孤儿药法的国家。日本的孤儿药注册制度遵循了美国的传统办法，并且日本对孤儿药注册的条件更加严苛[6]。 由MHLW全权审定孤儿药的身份，判断其是否符合上市的条件。第一步“身份认定”，首先企业向MHLW提供该药符合孤儿药标准的一系列有关证明资料，再经过MHLW附属的药事和食品卫生委员会（PAFSC）审查以获取相关意见。MHLW将考虑PAFSC的意见，对该药物的批准作出最终是否通过的决定。资格审查的依据是日本的罕见病标准，即要求罕见病患者人数少于50000，占总人口的比例少于0.4‰[7]。在没有统计数据的情况下，申请人也可以恰当地猜测患者的数量。第二阶段“上市审批”，MHLW会对通过上一步骤的药品优先审批，这将加快孤儿药的审评速度，为上市审批节省大约1年时间。此外，注册过程中产生的费用，特别是审查、咨询和批准的费用将被减少和取消。 安全性评估和研究单位（KIKO）负责统筹孤儿药研发的资助基金，制订减税政策，并为孤儿药的研发提供相关帮助，解决疑惑[6]。资助基金由卫生、劳动和社会事务部提供，涵盖整个孤儿药研究过程。日本政府要求补助金用于支付研究的直接费用，政府为研究机构、大学和医院中从事孤儿药研发的研究小组提供每年高达1000~3000万日元的直接资助，每项研究连续资助3~5年，并且还可获得6%的税收减免支持。政府将提供进一步的指导和帮助，以促进孤儿药的研究和开发[6]。 日本的《孤儿药管制制度》指出首个获批的孤儿药有10年的复审期，在此期间，同一药物的第2次申请将不会被批准。10年的复审期有效保护了第1个获得孤儿药资格的制造商的利益，因为复审制度规定一般药物批准上市的4~6年后需进行复审。这一政策充分调动了研究人员开发孤儿药的热情，也调动了制药企业努力想成为第1个获得批准的公司的积极性。此外，日本还有一个特别的规定，即如果销售药品的利润高于规定范畴，则要将销售税的1%支付给政府作为基金资助的回报[7]。 2.3 欧盟 欧盟的《罕见病行动方案》自1999年起开始实施，《孤儿药品管理法规》于2000年通过，并由欧洲EMA于同年春季正式开始落实[8]。该法规点燃了制药企业探索孤儿药的热情，也成为欧洲国家孤儿药立法的主要法律框架。欧盟成立了孤儿药委员会（COMP）以评估指定药品在诊断、治疗和预防罕见疾病方面的作用，欧盟委员会将在COMP评估的基础上对孤儿药是否通过作出最终决定。 欧盟对孤儿药注册也是采用两步式。企业首先向欧洲EMA提交孤儿药身份认定的申请，然后由欧洲EMA附属的COMP审查递交的资料。如果满足相关条件就能够享受欧盟制定的相关福利和政策，其中包括上市时集中审批制度，见表1。集中审批制度是欧盟成员国之间建立的独特程序，由欧洲EMA附属的专利药品委员会（CPMP）负责实行，欧盟所有成员国的药品聚集在一起进行审查批准，如果通过欧洲EMA的审批就可以在所有欧盟成员国使用。 欧盟为成员国的孤儿药产品开辟了2套专门的流程[8]：①有条件的上市审批。与美国的快速审批类似，如果某一孤儿药品具有良好的成本效益比，并且CPMP认为该企业可以在短时间内补交相关数据，为了加快上市过程，CPMP将会批准该孤儿药进入有条件的上市审批通道。欧盟的许多孤儿药采用这样的审批方式上市。②特殊情况上市审批。如果某孤儿药企业无法提供充分有力的数据，不符合有条件上市审批的要求，原因是其患者人数较少或由于其他不可抗的因素，CPMP可以根据自己的评估和判断决定是否允许该药使用特殊情况上市审批通道。这套流程节省了某些孤儿药的上市时长，但该孤儿药上市后每年CPMP都会对其各个方面进行新一轮评估[5]。 此外，欧盟还制定了孤儿药的研究奖励和费用减免政策，根据该政策，欧盟每年资助欧洲EMA免除符合具体要求公司的相关注册费用。欧盟为了给中小企业提供额外的激励还制定了一些更具有指向性的政策。欧盟为远程在线协助的有限档案的市场许可和发展提供了政策支持以促进临床试验，欧盟还鼓励其成员国为在本国开发孤儿药提供激励措施，如基金资助和税收优惠。多个成员国之间已经制定了关于罕见疾病的激励政策和各成员国的独立药品管理政策。 2.4 中国台湾地区 中国台湾地区2000年通过了《罕见疾病防治及药物法》，并在公共卫生部门的食品与药品管理局内设立了专门的孤儿病及孤儿药审议委员会和孤儿药物流中心，负责孤儿药的鉴定、检验注册，支持研究和开发以及孤儿药的储备和分配[6]。 在中国台湾地区孤儿药的注册和审批程序也分两步进行。中国台湾地区药物经销商、办事处或其他独立的第三方组织可以向食品和药物管理局提交相关资料，申请孤儿药的身份，大约需要6~10个月的处理时间。根据提交的资料，委员会将审查并决定该产品是否应被授予孤儿药的身份。该委员会还负责对被授予孤儿药身份的药品后续的上市审批进行审查。 中国台湾地区推出了一项特殊的《罕见疾病药物专案申请办法》，该办法缩短了注册审批时间，并提出减免注册过程中产生的费用，见表1。在中国台湾地区孤儿药的相关费用比一般药品的注册审批费用少12000台币。根据《台湾药事法》和《罕见疾病防治及药物法》，孤儿药的注册费用比一类新药的注册费用少40000台币[6]。 中国台湾地区的《罕见疾病法》第17条规定，经注册批准上市的孤儿药有效期为10年，在此期间，监管部门不接受同类药物的上市申请。 3 我国的孤儿药注册制度现状与存在的问题 3.1 现状 我国对孤儿药注册制度的研究步伐较慢，目前还没有对孤儿药这一概念及标准进行清晰定义，亦未制定孤儿药的身份确认办法及自主建立孤儿药登记审评批准渠道并采取相应的优惠政策[9]。 2018年5月，由国家卫生健康委员会等5个部门联合印发的《第一批罕见病目录》中涉及121种罕见病，其中在我国获批的有83种药物[10]。2018—2020年美国FDA共计批准的160种创新药中，孤儿药品种达86个，而国家药品监督管理局审批的153种创新药中孤儿药仅有27个[11]。 由此可见，虽然我国有可以自主研发孤儿药的制药企业，但是较美国等仍有较大差距。目前我国孤儿药仍主要依靠进口以及仿制药，孤儿药研发仍处于初级阶段。 3.2 存在的问题 3.2.1 孤儿药滥用 当前我国孤儿药注册制度的总体发展状况并不乐观。孤儿药的激励政策惠及了许多罕见疾病，为罕见病患者带去福音，但由于缺乏相关政策支持和监管力度不够等原因，也有被滥用的争议[12]。 其中最为明显的滥用争议是某些并不是罕见疾病的肿瘤，靶标药物通过特定的生物标记，如EGFR，ALK阳性等，将适应证范围缩小至某些肿瘤的亚型，从而通过孤儿药的认定，获得孤儿药相应的激励政策。近5年就有7个获得孤儿药认定的药物用于治疗某些基因突变的常见肿瘤。 2017年12月美国国会众议院发布消息，将孤儿药税收减免激励政策中用于孤儿药研发的临床费用从原来的50%下调至25%。 3.2.2 孤儿药市场秩序紊乱 由于孤儿药认定时间不仅限于新药研发阶段，在药品全过程都可以进行孤儿药认定，某些不良研发企业利用政策漏洞，通过在一些已经上市的药品基础上开发新的适应证来进行孤儿药认定，以此享受孤儿药的激励政策。这些企业开发的药品通常已经具有很大的市场，他们的行为极大地破坏了孤儿药的市场秩序，浪费了大量社会资源。例如，用于诸多自体免疫疾病的阿达木单抗（adalimumab）自2002年被美国FDA批准上市以来进行了9次不同适应证的孤儿药认定，其中7个适应证被批准上市，享受孤儿药相应的激励政策，5个适应证还在市场独占保护期内。 3.2.3 孤儿药临床研究缺乏 我国新药自主研发能力较为薄弱，再加上罕见病药物市场狭隘，导致在我国上市的孤儿药主要依靠进口和仿制药。 一项数据分析结果表明，截至2019年10月31日ClinicalTrails. gov平台检索到的481项针对罕见病的临床试验中，在北美洲开展的项目占53.01%（255项），欧洲占14.76%（71项），而我国不足10项[13]。 罕见病中的儿童患者占比较大，所以儿童临床试验对于孤儿药临床研究尤为重要。但由于儿童区别于成人的个体特性，进行临床试验的不良反应发生率较高[18]，临床试验风险高，临床试验机构的动力不足。根据美国FDA调查统计显示，在我国开展的儿童临床试验在全球占比不到5%。 同时，由于罕见病单病种患者数量极少，临床研究机构极难招募到受试者。如何充分利用有限的患者进行临床试验，并取得研发新药所需要的数据支持，成为孤儿药研发中的关键问题[14]。 4 对我国孤儿药政策的建议 通过与以上美国、欧洲、日本、中国台湾地区孤儿药注册制度进行比较，以期为我国孤儿药注册制度的构建提供借鉴。 4.1 确定罕见病的定义 2021年9月《中国罕见病定义研究报告2021》发布，并提出了我国罕见病的最新定义，即将新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数少于14万的疾病列入罕见病。但截至目前，我国尚未对罕见病及孤儿药进行官方定义和相关立法，罕见病患者用药难以得到保障。 鉴于我国人口基数和人口结构与国外不同，国内罕见病界定不应生搬外国模式。所以我国应该在广泛调查研究的基础上，结合当前国情，确立符合国情的罕见病定义与范畴，这不仅是健全我国孤儿药注册制度的先决条件，更是维护患者民生权益不可缺少的环节[11]。 4.2 建立专门的罕见病及孤儿药管理部门 可借鉴美国FDA的罕见病管理机构设置及其职权范围对我国孤儿药的现实研究状况进行分析，设立我国独有的罕见病及孤儿药管理部门。并且配合其他有关部门建立一整套管理制度，包括申请登记、患者的保险与救助机制、企业研发补偿机制、药品的物流与供应机制，可设置以药品监管、医保、卫生、财政等其他许多部门分工组成的管理体系[15]，确保孤儿药的可及性。 4.3 完善相关数据库的建设 罕见病研究面临病例数极少、患者分散、异地就医特点明显、跟踪随访不足导致采集数据困难、流行病学数据缺失等问题。 当前我国已建立了罕见病注册信息登记系统（NRDRS）以及罕见病多组学整合的临床数据库和多中心临床生物样本库。NRDRS是我国罕见病的一个基础数据平台，通过收集患者信息，真实反映我国罕见病患病人群的发病情况。但该数据库仍处于初级阶段，存在数据不完整、信息动态缺失、临床症状复杂等问题。因此，应在此基础上对平台进行优化，可参考Orphanet数据库。 可以通过整合各界信息实现罕见病患者及患者组织的登记、罕见病研究项目和临床试验的统计、罕见病专业知识的普及以及有关罕见病和孤儿药专家观点的收集等多项功能建立全面、完善的罕见病和孤儿药相关数据库，有利于精准统计我国罕见病流行病学数据和招募临床试验受试者，从而为孤儿药临床试验的顺利开展做好铺垫，减轻孤儿药研发阻力。重视临床表型的采集和规范化录入，确保信息的质量，以实现全国范围内的数据共享，并做好与国际罕见病数据库的衔接，形成全球罕见病诊疗、药品保障共同体[16]。 4.4 制定孤儿药研发的相关激励政策 财政部和税务部、社会保障部、国家药品监督管理局等要通力合作，推动罕见病孤儿药开发激励制度建设。有关单位应增加罕见病研究方面的投资，如组建专项课题组、成立专科学会、建立研究基金等[17-18]。国家要从政策、经费、技术等各个方面对研发机构进行扶持，并且鼓励研究机构与制药企业开展合作[19]。要保证商家自主研发的孤儿药、首仿药及第1次引进的孤儿药在市场上的占有率，保护孤儿药的数据，减少孤儿药企业在竞争中的风险[20]。由于我国研发创新药的能力不及欧美日等发达国家或地区[21]，对于临床急需的罕见病用药可以参考美国FDA的“罕见儿科疾病优先审评券激励计划”，给予创新型的孤儿药“优先审评券”[22]。 4.5 出台针对孤儿药的法案和医疗保障制度 其他国家或地区孤儿药注册制度的发展和实践经验表明，罕见病和孤儿药的立法有利于整个医药产业的发展。我国应加快罕见病立法，明确企业、商业保险的社会责任，带动多层次保障，探索以政府为主导、多方共付、风险共担的罕见病高值药物医疗保障体系，更好地保障罕见病患者权益。 立法应当对我国孤儿病及孤儿药概念、受灾人口、孤儿药的范围等进行明确规定，确保孤儿药供给[10]。有关部门可首先依据我国现有罕见病的统计数据和社会发展水平确定较低且适宜的发病率并通过法律手段对部分罕见病患者予以保护。此后伴随社会经济的不断发展和国内罕见病管理部门的不断完善，重新审查并更新比例，使得所有罕见病患者都逐渐被纳入保护范围[23]。 4.6 完善孤儿药的注册机制 建议我国在界定罕见病及孤儿药定义的基础上建立孤儿药资格认定机制，包括设置孤儿药资格认定部门和程序、明确资格认定的标准和证据资料、制定相关指南以供制药企业参考等措施。此外，建议对通过资格认定的孤儿药以目录的形式管理，实现对罕见病及孤儿药目录的动态调整。 我国可以借鉴国际上通用的“身份认定+上市审批”两步走的审查方式进行孤儿药的注册和审批。国家药品监管部门内部可成立专门的孤儿药审评委员会，对企业提出的孤儿药鉴定申请进行审评，以提高孤儿药审评效率。该单位设立之后，孤儿药的登记审批程序中的第一步是企业将有关数据及资料报送国家药品监管部门，再由国家药品监管部门审核评估申请，确定是否授予孤儿药资格。在审查过程中可参考其他发达国家或地区，引入药物经济学评估方法等[24]。上市前审批程序可效仿美国模式，建立企业与国家药品监管部门间特殊信息交流机制。我国应建立孤儿药特殊注册制度、开辟孤儿药注册绿色通道、明确审批期限及有关费用减免政策等，经鉴定合格的药物可以享受这一特殊注册制度[25]。 参考文献 详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第10期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

作者：Robert N. Schuck等（原载《Nat. Rev. Drug Discovery》 2026年） 确定最可能有效且安全的药物剂量是所有药物研发计划的关键环节，但对于罕见病药物来说，这尤其具有挑战性，因为参与临床试验的患者数量极少。在此，我们讨论应对这一挑战的方法。引言 罕见病药物开发者面临诸多挑战，包括可用于临床试验的患者数量少、疾病具有基因型和表型多样性、对疾病自然史了解不足以及缺乏经过验证的临床试验终点¹。虽然这些挑战通常在为支持罕见病药物批准而建立有效性实质性证据的背景下被讨论，但它们同样影响着确定有效且安全的剂量和给药方案的能力。此外，剂量优化应使患者在获得最大获益的同时，对日常生活的影响降至最低。基于这些目标，本文以近期一次公开研讨会的讨论为基础，重点指出在罕见病药物研发计划中，通过利益相关者的进一步研究和合作可以改进剂量优化工作的重点领域。重点领域与机遇改进传统的剂量探索研究（非临床和临床）。 传统的剂量探索研究通常是将患者随机分配到几种给药方案中的一种，并通过评估安全性终点、药代动力学和药效学生物标志物和/或临床结果，来确定将哪些方案推进到后期的安全性和有效性试验。对于常见疾病，这些研究可能招募数十到数百名患者。然而，这通常是罕见病的整个患者群体规模，这意味着多臂剂量探索试验（multi-arm dose-finding trials ）通常不可行²。 经过验证的测量指标对于解读试验结果、以及为剂量选择和优化提供依据也十分重要。为此，终点指标应足够敏感，以识别不同剂量间的差异，并且受试者个体内变异最小。然而，诸如精细运动任务表现或认知功能等临床结果评估指标容易产生变异，因此不太适合规模小、周期短的试验。 改进传统剂量探索研究的新方法是必要的。关键机遇包括： 开发可转化的非临床模型（包括新方法学）为临床给药提供信息； 使用适应性设计、受试者内剂量递增等替代性试验设计； 应用能快速读取反应信息的敏感终点。 尽管剂量探索研究的理想终点应对剂量/暴露变化敏感，并能反映对患者有临床意义的获益，但临床获益的测量通常需要更大的样本量和更长的时间来检测效应。因此，敏感的PD生物标志物可能作为更有信息价值的终点，用于选择推进的给药方案。自然史研究和非临床研究可提供生物标志物在疾病病理生理学中的作用以及药物在靶组织中作用的信息，从而增强所选方案能对疾病产生影响、并可能预测临床结果的信心。 最终，在关键的有效性和安全性试验中研究一系列剂量，能为剂量优化及其对有临床意义的终点的影响提供宝贵数据。尽管剂量探索研究在罕见病药物研发计划中常常缺乏，但像治疗低磷酸酯酶症的asfotase alfa等案例表明，疾病相关的非临床模型、通过自然史研究开发PD生物标志物以及整合PK/PD建模，可能有助于成功的药物开发和监管批准³。在该案例中，研究人员在一个低磷酸酯酶症的非临床模型中探索了多种剂量（涵盖8倍范围）。通过使用相关的PD生物标志物预测了安全有效的临床剂量，并在临床试验中研究了一系列剂量。与历史对照相比，接受asfotase alfa治疗的患者在多个临床终点上显示出改善。PK/PD分析确定了多个PD生物标志物的暴露-反应关系，为药物效应提供了额外证据，并支持了所选的给药方案。为患者设计研究 患者、家属和照护者最了解患有罕见病的影响以及药物治疗效果（包括正面和负面）。因此，在临床试验设计的各个方面，包括剂量探索试验，都应考虑患者群体的意见。 为了更好地为剂量优化提供信息，应让患者参与进来，帮助研究者了解有效性和不良反应如何影响他们的日常生活。诸如每日多次给药、与食物同服或不与食物同服、侵入性给药途径以及其他与给药方案相关的实际问题，也应与患者和照护者讨论。从这些讨论中获得的见解应指导选择能准确反映治疗反应的评估指标，并选择在疗效和对患者重要的不良反应之间取得平衡的剂量。 需要在临床试验中实施新方法以实现以患者为中心的临床开发，这有待进一步的工作。对于罕见病，获取尽可能多的数据以促进有效性和安全性的判断仍然很重要。同时，努力减轻试验负担并惠及尽可能多的患者，有助于支持试验的招募和保持。使临床试验对患者更有效的方法包括：通过以合理间隔仅收集必要数据来提高便利性，以及使用分散式临床试验和远程评估来尽量减少访视。这些方法可促进收集为剂量优化提供关键信息所必需的数据，同时最大限度地减轻患者负担。 为促进远程采样策略的应用，家用微量采样收集装置需要足够用于PK和PD样本收集，并需进行针对这些用途的适用性验证。微量采样在显示与标准采样技术的一致性后，已成功用于药物研发中的PK分析；然而，其应用仍然有限⁴。 基于数字健康技术的评估正在迅速发展，可能有助于开发能够反映有意义的患者变化并区分不同给药方案的终点。然而，需要大量的验证工作，才能将从DHT收集的原始数据（例如，使用加速度计捕获罕见病患者的移动能力变化）转化为反映对患者有意义的改变的终点。FDA已资助了多个研究项目，旨在推进DHT的应用，例如：证明使用可穿戴传感器远程捕获亨廷顿病相关指标的可靠性、有效性和意义；开发复合评分以推进体动记录仪终点在儿童肺动脉高压临床试验中的应用；为DHT开发新的统计方法。这只是众多旨在推进DHT应用项目中的几个例子。整合多源数据 考虑到可用于罕见病临床试验的患者数量有限，整合任何可帮助确定最佳剂量的可用数据非常重要。尽管由于缺乏PK数据以及替代剂量应用有限，应用真实世界数据优化给药方案通常具有挑战性，但来自自然史研究的证据可用于开发和验证生物标志物及其他终点，或在有数据时评估获批后实践中不同剂量的结果。 建模方法，包括转化PK/PD、群体PK、暴露-反应和定量系统药理学，如今在药物开发中很常见，对确定最佳剂量具有巨大潜力。在罕见病药物研发计划中，数据有限有时会阻碍模型开发。药物研发计划应精心规划在所有研究中收集PK和生物标志物数据，以促进模型开发。 深入理解的PD生物标志物，结合在所有临床试验中进行充分的采样，可能有助于后期研究的剂量选择、优化一般患者群体的剂量，并作为支持药物批准的有效性确证证据，就像在fosdenopterin治疗A型钼辅因子缺乏症的研发计划中，尿液S-硫代半胱氨酸的情况一样⁵。在A型MoCD中，由于缺乏亚硫酸盐氧化酶活性，SSC会发生蓄积，并被认为是主要毒性代谢物。尿液SSC浓度升高，而fosdenopterin被证明可降低尿液SSC，较高的暴露水平与较低的尿液SSC浓度相关。这些PD生物标志物数据既支持了推荐的给药方案，又与一项充分且对照良好的试验数据一起，被用作有效性的确证证据，以支持fosdenopterin针对A型MoCD的获批。 此外，稳健的模型可能有助于识别影响PK的内在或外在因素变化，并可为外推至研究不足的亚群（如更年轻的患者或疾病亚型）提供信息⁵。 剂量优化应在药物获批后持续进行。 对于无药可治的罕见病，获得治疗是一个重要的考量。受控的上市后临床试验可能是一种平衡的方法，既能获取不同剂量的信息，又能使患者获得治疗。真实世界证据也可能值得探索，因为一旦药物获批，给药实践可能会发生变化，以期达到期望的临床反应或降低成本和治疗负担。例如，针对婴儿型庞贝病，已对两倍于FDA批准剂量的alglucosidase进行了研究。虽然可能不受严格控制，但可以评估更方便的给药方案、可能产生更大获益的更高剂量、或减轻毒性的更低剂量，以确定临床有效性和安全性是否得到保持或改善。真实世界证据已被用于优化西妥昔单抗在结直肠癌和头颈癌中的给药方案（从每周一次改为每两周一次）。将真实世界证据方法应用于罕见病，需要系统性的数据收集平台，以整合来自多个诊疗中心的数据。前进之路 FDA已投入大量资源，通过加速罕见病治愈计划等项目来推进罕见病药物研发。在该计划下，正在推行多项举措，与企业及患者合作，确保生成高质量的数据包以支持药物的有效性和安全性。 上文概述的关键考虑因素和机遇将需要以下方面的配合：转化研究的进展，以验证非临床模型和反应生物标志物；与监管机构讨论使用新方法为剂量选择和优化提供信息的最佳实践；临床研究人员、药物开发者和监管机构之间的合作，以充分利用和整合不同来源的数据。 需要在针对罕见病的不同产品类型和医学专业领域采取协调一致的监管方法，以便进转化研究的有序开展；FDA近期宣布成立的罕见病创新中心，旨在推进罕见病治疗的监管科学，并加强医药产品中心间的协调。总的来说，这些策略可以促进安全、有效且剂量最佳以最大化获益和最小化风险的罕见病疗法的开发和批准。 参考链接：https://doi.org/10.1038/d41573-026-00035-3