Fosdenopterin Hydrobromide

点击上方DIA发布关注我们 作者：闫世家 凤博 近年来，罕见病和儿科用药的开发受到越来越多的关注。然而，罕见病和儿科患者药物的临床开发面临许多挑战和痛点。因为患者人数有限、招募缓慢、对疾病自然历史的理解不足等困难存在，罕见病往往缺乏可靠的临床终点，同时也缺乏实施充分对照临床试验的可行性。 1.大咖云集 2024年10月17-19日，第十二届药物研发定量科学论坛（QSF）成功召开。10月19日上午，勃林格殷格翰大中华区生物统计与数据科学部门负责人邓红洁博士和强生创新制药研发中国区统计决策部负责人潘国华博士共同主持了“如何有效优化儿科和罕见病药物的研发”分会场的分享和讨论，此分会场与复旦大学附属华山医院I期临床研究室主任张菁教授联合策划，与会嘉宾阵容强大，包括复旦大学附属儿科医院王艺院长、圣方医药研发董事长及首席科学家陈杰博士、阿斯利康高级统计师张冠林先生、粹羽咨询创始人戴鲁燕博士、强生创新制药研发统计决策部统计师袁朝慧博士、勃林格殷格翰亚洲数字试验负责人程书彦先生以及复旦大学附属华山医院的神经内科副主任医师林洁女士。 2.会议亮点 专题报告1：罕见病药物研发的挑战与应对策略：探索前行的道路 陈杰博士深入地从研究设计、临床试验实施、数据分析三个维度，揭示了罕见病药物研发的重重困难。由于罕见病患者人群有限、疾病病程了解不足、诊断困难、疾病进展缓慢且复杂等原因，我们在研究设计时往往面临很大的挑战，难以推广到其他人群；临床试验实施方面，由于患者分布偏远、经济支持不足等原因，患者招募困难；数据分析也面临着准确性难以保证的困境。陈杰博士基于自己在American Statistical Association Real-World Evidence       Scientific Working Group的工作内容，也提出了不同类型的解决方案和对应策略。他还特别提到了 RWD 和 RWE 在罕见病中的应用以及 DCT 相关的研究方法，为未来的研究指明了方向。 专题报告2：贝叶斯加速罕见病开发：创新方法的力量 戴鲁燕博士：指出罕见病研发面临着病人少、研究少、信息少、决策困难等诸多挑战。然而，近年来比起其它药物，罕见病药物开发成功率相对较高。从定量科学的独特视角，她详细介绍了贝叶斯方法在罕见病开发中的应用。这一方法开启了多维度数据收集的大门，涵盖医疗信息系统、医保支付、基因组学等各个方面。同时，她还分享了针对罕见病的一些特殊考量，如医患矛盾突出时的应对方法等。戴鲁燕博士还特别强调了合作共享的重要性，如同众人拾柴火焰高，只有携手合作，才能在罕见病研发的道路上走得更远。 专题报告3：真实世界数据在Nulibry治疗罕见病MoCD A型患者中的临床开发案例：实践出真知 张冠林先生以 Nuliibry治疗 MoCD Type A 为例，详细阐述了该研究罕见疾病的特点、药物作用机制，试验的设计以及注册策略。案例着重分享了如何利用疾病自然史的真实世界数据作为外部对照来评估疗效，并强调了对照人群之间可比性评估的重要性以降低潜在的疗效评估偏移问题，和与监管机构的紧密沟通协作的重要性。该案例成功最终获得了多国监管批准。这一案例充分证明了与监管沟通以及科学利用真实数据的重要性，为其他类似研究提供了宝贵的经验。 专题报告4：神经系统罕见病的精准治疗：科技点亮希望之光 王艺院长首先为我们介绍了罕见病的定义、特点及现状，并强调了儿童是罕见病的主战场。接着，她详细阐述了神经系统罕见病的精准治疗进展，包括从对症处理到基因治疗的发展过程，如 ASO、SMO、基因替代、基因编辑等技术的应用，同时也提及了基因治疗的体内和体外方法以及相关技术瓶颈（如基因编辑和递送技术）。通过多个生动的案例，我们看到了神经系统罕见病治疗的不同方向和希望的曙光。 专题报告5：创新性贝叶斯方法结合成人数据用于儿童药物研发：跨界融合的智慧 袁朝慧博士介绍了儿科药物研发的严格监管要求，这就像一道坚固的防线，确保了药物的安全性和有效性。然后，她讲解了贝叶斯方法在儿科临床研究中的应用，包括了结合先验知识和收集的数据得到后验，将成人数据外推到儿童。通过具体的试验模型和步骤，她介绍了在没有儿童药物对照的情况下，如何利用贝叶斯方法建立起安全性和有效性的评估体系，这为儿童药物研发提供了一种创新的思路。 专题报告6：DCT 助力罕见病临床试验：科技与人文的结合 程书彦先生为我们介绍了 DCT 在罕见病临床试验中的应用和发展历程。从最初的盲目激进推进，到后来以患者为中心、切实解决实际问题、基于风险的质量管理等原则的确立，这一过程就像船只在大海中航行，逐渐找到了正确的方向。他详细阐述了 DCT 的各个要素，如远程招募、电子知情同意、远程反射和评估、医患交流互动和教育、受试者安全监测、药物直达和回收、就近医疗资源等方面的应用和注意事项。这些要素就像一艘大船的各个零部件，相互配合，缺一不可。同时，他还强调了只有明确各方职责、与监管保持积极沟通才能确保 DCT 在罕见病临床试验中顺利航行。 3.圆桌讨论 DCT 相关问题探讨：从医生角度，林洁博士肯定了 DCT 在罕见病临床研究中的应用前景，也指出了在DCT实施过程中，软件方面存在的技术问题。程书彦先生则从实际操作出发，对软件问题背后的原因进行了补充说明，也建议多方合作努力，分享成功案例，从而推进DCT的发展。 罕见病终点评价指标的选择：张冠林、林洁、戴鲁燕等专家分别从不同角度分享了案例和见解。他们强调了在中国更多的参与到全球临床试验的背景下，评价指标的选择需要考虑中国中心的特点；另外，他们还强调了评价指标选择与药物机制建立联系的重要性，这就像在建筑一座高楼大厦时，需要考虑当地的地质条件和建筑的功能需求，只有这样，才能确保建筑的稳固和实用。 因果性相关问题研究：陈杰博士不仅强调了真实世界数据对于临床试验设计和实施的重要作用，同时还分享了 RWD 和 RWE 应用中的注意事项。林洁博士从临床医生角度提出了关于 RCT 和真实世界研究价值的问题，陈杰、戴鲁燕等专家对此进行了深入的讨论。 4.结语 本分会场就像一场知识的盛宴，为罕见病和儿科用药研发带来了新的思路和方法，也让我们看到了医药研发人员在这一领域不断探索、追求卓越的精神。我们期待未来在这一领域能有更多的突破和创新。 点击了解详情 关于DIA DIA是一个全球化、跨学科的国际性学术平台，在中立的环境中，融合医药研发领域全行业的意见领袖，探讨当前研发的技术问题，提升专业能力，以及催化行业共识，在全球医药研发领域享有很高的声誉。 扫码关注我们 微信号｜DIA发布 长按识别左侧二维码即可关注 我们努力为你提供有内容的内容。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 文章内容 第一部分 欧盟药品注册知识简介 一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介 随着加入WTO和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内企业逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。因此更多地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及COS证书的要求，成为很多企业的迫切需要。 欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。 EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。 与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是45个成员国，不久将变成46个），这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。1.这种合作通常基于以下几个方面：A、国际协商会议（由欧盟和32个欧洲成员国签署的欧洲药典协定）共同体法（欧盟法规和解释）其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）；B、自发的技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国法规之间的融合。 2.有关合作已经在以下领域开展：A、欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论）；B、欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商；C、官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前包括了来自近40个国家的100多个合作实验室。OMCL促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得相同质量的药品。 二、欧洲药典适应性证书（COS / CEP） 1.简介 欧洲药典适应性证书COS——certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。又称CEP证书。是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。它是随着欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于1992年出现的，其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作，促进欧洲药品市场的一体化进程。与美国FDA对原料药品要求的药物管理档案（DMF）相比，欧洲COS证书申请文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书，生产商需要提交一份详细的档案，其中可能含有机密资料。此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论，及证书上所列出的必要方法，能够检查药物原料和辅料是否适用于药品的生产，也就是说，从这一特定方法（包括原材料）生产的药物中的所有可能杂质和污染都能够由有关专论的要求完全控制。 欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分表决通过的AP-CSP(93)4号决议而产生的。COS证书的目的是评估和判断使用欧洲药典专论控制原料药的化学纯度、微生物品质和TSE（Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 传播性动物海绵状脑病体）风险的适用性。 这一程序显示了各部门之间典型的合作关系，如CHMP（人用药委员会）,CVMP（兽用药委员会）和 欧洲药典委员会，这些部门在指导工业界的同时,共同努力寻找实用的解决方案，并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量保证。证书管理处已经明确表示：对于已有欧洲药典标准的原料药生产商，应选用COS证书程序。 由欧洲药典委员会官员、CHMP/CVMP联合工作组、CHMP生物技术工作组、CVMP免疫产品工作组、草药产品工作组和欧盟委员会代表、EMEA、EDQM等共同组成的指导委员会，在实施COS程序时贯彻了磋商、协调和合作的原则，指导委员会每年举行一次会议，以保持有关许可、药典和适用性证书政策的连贯性。 除了负责政策方针的指导委员会，EDQM还针对化学物质和TSE风险物质分别设立了两个技术顾问团，由文件审查专家组成。顾问团主要负责处理证书申请文件审查员提出的任何技术或科学问题。截止到2004年3月底，EDQM共颁发COS证书1520份，其中有关化学药品的证书970份，占63.8%需做TSE风险评估的生物原料证书430件，占28.28％，两者兼有的（即需要做TSE风险评估的化学药品）43件，占2.82%，被撤销的证书75件，占4.93%，实际有效的证书总数为1445件。中国只有24家制药企业的45件COS证书，撤销2件，实际有效的COS证书为43件，仅占全球颁发证书总额的2.97%，全部集中在化学药品。 2.COS证书的适用范围COS证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质：—合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）；—通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经过传统方法或r-DNA技术修饰；—具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请COS证书或进行TSE危险性评估，也可两项共同申请。COS证书不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。 3.COS证书产生的背景、发展与现状由于有着众多的人口及发达的经济，欧洲是世界上巨大的药品消耗地区，同时也是向外输出药物制剂的最大地区。与美国一样，出于对自身资源和环保的考虑，决大多数欧洲国家严格控制原料药的生产规模。欧洲制药工业发达而且历史悠久，集中了很多世界主要跨国制药企业，成为世界上向外输出药品制剂最多的地区。随着欧洲逐渐一体化，欧盟版图不断扩大,作为一个整体，它正成为世界上最大的原料药进口市场之一，也是我国众多原料药生产厂家的重要目标市场。 由于欧洲国家一般较小，经济市场一体化一直是大势所趋, 进程在不断加速。早在1964年，欧盟就成立了统一的公共卫生委员会（Public Health Committee）和欧洲药典委员会(Committee of European Pharmacopoeia)，颁布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲药典。欧洲药典委员会也由最初的八个成员国发展到现在三十一个成员国，包括：奥地利、比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等，基本上涵盖了欧洲的主要国家。在公共卫生委员会和欧洲药典委员会的协调和规范下，近几年欧洲的医药管理体制和法规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。 1995年阿姆斯特丹条约（Treaty of Amsterdam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评审机构——欧洲药物评审局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）。EMEA将制剂药品上市的核准（Marketing Authorization）程序分成两种，即'集中申请'和'互认申请'。这两种申请的目的就是为了消除各成员国之间的上市核准结果互不承认现象，减少有关当局和生产企业的重复性工作，消除成员国之间的药品贸易障碍，促进市场的一体化。这两种申请程序的结果是：一个药品的上市申请一旦获得批准，将自动或通过一定程序在欧盟所有的成员国上市。 4.获得COS证书的程序A、生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用，并将完成的申请表格和药物档案（Dossier）一并递交给欧洲药物质量理事会（EDQM）的认证秘书处。B、认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排评审。评审由认证秘书处指定的评审委员小组（必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完成，以给出是否可以颁发COS证书的结论。C、结果通知：认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发COS证书的结论告之申请人。 5.COS证书的修订A、与第五版欧洲药典（2004年6月出版发行）相关的修订COS证书是证明对已生效的欧洲药典的专论或总论的适应性，因此必要时应该根据药典增补本或新版药典的要求进行相应的修订。基于欧洲药典第五版的内容，EDQM将会对已授予证书进行必要的修订。证书持有人有责任向该原料药的使用商提供修订的证书；而上市许可的持有人有责任向许可机构提交相应的修订申请文件。 有关修订程序的具体内容将在近期公布，基本要求如下：――COS证书将会根据当前版本的药典和相关增补加以更新，并使用新的标识和证书纸；――修订所有EDQM颁发的适用于欧洲药典第四版规定化学纯度和微生物品质的证书；――欧洲药典第五版将于2005年1月1日开始生效。在新版药典的第XV-XIX页列出了所有新的、修订的、更正的和删除内容的总结，这些内容也可以在EDQM的网站中找到。证书持有人有责任更新所涉及物质的质量标准和检验方法，并且向EDQM提交相关信息以修订和更新已有的COS证书。关于COS证书修订的详细要求EDQM将会直接联系相关的证书持有人。 B、与变化有关的修订对于证书申请文件中所描述信息的任何变化，证书持有人应及时通知EDQM，通过递交申请表和其它必要的文件，证明符合现有的法规指南。 三、EDMF文件简介 1.定义欧洲药物管理档案（EDMF，即 European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。又称原料药主文件档案（ASMF）。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等. 2.EDMF分为两部分： (1)申请人部分（AP）：供制剂申请人使用的非保密信息；(2)限制部分（RP）：EDMF持有人认为是保密的信息。 3.EDMF的适用范围： EDMF适用于以下三类原料药的申请：--仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成 员国的药典之中；--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；--包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。 4.EDMF的变动和更新 如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。 EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。 5.EDMF的递交程序 根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。 递交的EDMF应包括两个部分：--EDMF的申请人部分（即公开部分）；--原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）。 两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。因此，EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可证申请人的情况。 如果欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDMF申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号（Reference No.）。这样我们作为原料药的生产厂家，就可以将我们的原料药产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。 6.EDMF的评估当EDMF文件被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）会对EDMF的公开部分和保密部分进行评估并提问。对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人（EDMF Holders），但主管当局或EMEA会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人。申请人负责EDMF持有人及时解答这些问题。一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件，并由申请人提供给评审机构。 四、EDMF登记和COS证书的比较 EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA）；它们之间究竟有什么不同呢？ 首先，是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。 其次，针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。 第三，适用的范围不同。EDMF程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。 第四，所要求提供的资料不同。比如EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文件并不强求这些资料。 第五，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药，而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。 五、ICH简介 ICH,实际是指人用药物注册技术要求国际协调会议(International Conference on Harmonization OF Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)。 ICH是由欧盟、美国、日本三方成员国发起,并由三方成员国的药品管理当局与三方成员国的制药企业管理机构为主要成员所组成。六个参加单位分别为：欧洲联盟(EU),欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)，日本厚生省(MHW)，日本制药工业协会(JPMA)，美国食品与药品管理局(FDA)，美国药物研究和生产联合会(PRMA)。 此外，世界卫生组织（WHO）、欧洲自由贸易区（EFTA）和加拿大卫生保健局（CHPA）作为观察员，国际制药工业协会联合会（IFPMA）作为制药工业的保护伞组织参加协调会。 成立该组织的目的： （1）对三方成员国之间人用药物注册技术要求通过国际协调取得一致。 （2）对新药研究开发技术标准进行改进与革新以期提高研究质量。 （3）节约人力、动物、物资等资源,缩短研究开发周期,节约经费开支。 （4）提高新药研究、开发、注册、上市的效率,为控制疾病提供更多更好的新药。 六、CTD文件简介 随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议（International Conference of Harmonization，简称ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；而美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。为解决这些问题，ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在2003年7月起首先在欧洲实行。这就是下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD）。 CTD文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。 模块1：行政信息和法规信息 本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块2：CTD文件概述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。模块3：质量部分文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块4：非临床研究报告文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。模块5：临床研究报告文件提供制剂在临床试验方面的内容。在CTD文件中，需要原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。 在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求。 第二部分 欧盟药品注册流程及费用 1.原料药注册程序 原料药EDMF和CEP认证是原料药进入欧洲市场必需的申请程序，是用于证明制剂所用的原料药质量的文件以支持制剂上市许可（MAA）。 EDMF是由单个欧盟成员国家审评机构审核，作为制剂上市许可申请的一部分与制剂申请文件同时进行审评，因此必须有欧洲制剂终端申请，审评通过后会将EDMF登记号发放给制剂许可申请人。对于不同制剂，不同审评机构都会有不同测重，另外有新制剂许可引用该EDMF该文件将重新进行审评。可适用于所有API，不局限于EP收载品种。 CEP适用于EP所收载的API及制剂辅料，可由生产厂家直接申请。CEP申请文件由欧盟当局集中审评，CEP证书直接颁发给申请人。所有欧洲成员国的制剂均可使用取得CEP证书的原料药或辅料。目前颁发该证书前不一定进行现场GMP检查，但是随着日后监管的严格有可能现场检查会成为取得CEP证书的必要条件。 2.制剂上市许可程序 欧盟的药品注册分为集中审批程序（CentralizedProcedure）和非集中审批程序（Decentralized Procedure），集中审批程序针对整个欧盟市场，后者包括各成员国自主的―成员国审批程序（ Independent National Procedure）和各成员国之间的―互认可程序（ Mutual Recognized Procedure）。 2.1 集中审批程序（CentralizedProcedure）药品要想在欧洲各国上市必须要走集中审批程序。但如果药品在集中审批过程中没有被批准，那么该产品也很难通过其他审批程序而在某一成员国获得上市。经集中审批程序而获得的上市许可有效期为 5 年。集中审批药品的类别包括：欧盟理事会第 2309／93／EC 号法令明确规定了哪些药品必须经过集中审批程序。EMEA 将适用于集中审批程序的药品分为两大类：生物制品，新药含有新活性物质的药品，根据申请者的意愿和要求，可按集中审批程序申请。这类新药可以集中审批程序申请，也可以采用成员国申请程序。根据药品组成物质性质的不同， EMEA 还将经集中审批程序的新药进行如下分类：①化学活性物质药品；②放射性药物；③生物制品；④植物制品。 在药品的适应症方面欧盟也进行了严格的界定。欧盟 EEC／726／2004 法规明确规定， 2005 年11月20日以后，以下药品必须按照集中审批程序申请：适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品。到 2008年5月20日以后，以下疾病必须按照集中审批程序申请：病毒性疾病、自身免疫病以及免疫相关疾病。 药品上市许可一般在90天内批准，如上市申请事项有变，一般在30天内批准。 2.2 成员国审批程序（Independent NationalProcedure）各欧盟成员的药审部门负责对药品进行审批，其主要针对的是非集中审批程序药品。但成员国的药品审批法规和技术要求不尽相同，因此，药品的成员国审批程序实际上需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的申报资料。在有效的上市申请提交以后，成员国应当采取所有合适措施确保在 210 天内完成药品上市的许可工作。 2.3 互认可程序（ Mutual Recognized Procedure）互认可程序以成员国审批程序为基础，其审批过程发生在成员国各自的药品审批部门。因此，在欧盟有关药品管理文件中常常把互认可程序归入成员国程序的项下而不单独列出成为一个独立的申请类别。与成员国程序不同，只要一个药品经由互认可程序进行审批并获得第一个成员国批准，那么，互认可程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，即给予相应的上市许可。互认可程序的基本原则为欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市销售，除非该药品在安全性、有效性或质量可控性方面存在严重问题。如果各成员国的意见发生分歧， EMEA 的人用药委员会（ CPMP）有权对传统药品进行科学评价，然后 CPMP 将对该药品做出对所有成员国都有约束力的专门决定，各成员国必须服从CPMP 的决议。这就是欧共体裁决审评程序。在运用互认可程序时，有下述两种情况：①如果一个药品在一个成员国获得市场销售许可，那么它就可以通过互认可程序申请在其它成员国上市。②如果药品没有获得过欧盟诸国的上市许可，首次申请上市时，申请者既要向某一成员国申请又要向其它成员国提出相互认可的申请。如果是上面第一种情况互认可程序原则上是 90 天内完成，如果是第二种情况最多为 300 天。 上市许可的有效期为 5 年，如果 MAH（欧盟药品上市持有人）想再注册，必须在该药有效期满前 6 个月向原核发上市许可的主管当局提出申请，并提交有关药品安全性、有效性和质量方面的资料以及定期安全更新报告（ PSUR）。一旦获得再注册，该药的上市许可将永远有效。 3.欧盟API CEP及制剂集中审评程序的注册费用   项目 费用 原料药 单个CEP 3000欧 CEP证书通知单 1000欧 变更 1500～2000欧 换证更新 1500欧 稳定性数据评价 3000欧 技术咨询 1000欧 工厂申请的检查 9000欧 检查或再检查 2000～6500欧（根据天数确定） 差旅费 4500欧  制剂 制剂上市许可 278200欧（新药申请）179800欧（生物仿制药）10800欧 (一般仿制药) 变更 3000欧（tpye IA）7000欧（TypeIB）83500欧（TypeII重大变更） 上市许可更新 13800欧 年费（涵盖所有规格及包装规格） 99800欧（新药申请）49900欧（生物仿制药）24900欧 (一般仿制药) 现场检查 20900欧 第三部分 一些问题的回答 Q1. 我们查的资料中发现欧盟的制剂注册大概有四种审批程序，分别是集中审批程序（CP）、非集中审批程序（DCP）、成员国互认程序（MRP）和单一成员国审批程序（MAP）。有的把MRP归到DCP中，有些资料又单独列出，并且我们在查询价格的时候也发现MRP与DCP的价格不同。DCP的审批费用要稍微贵些。所以想问问大家，“成员国互认程序（MRP）”和“非集中审批程序（DCP）”在实际操作中有什么区别，该怎么选择使用什么程序呢？其次我看到国内有些企业是走MAP程序上市，不知道这样意图何在呢？ A1.CP对于一般的药品是不符合申报资格的，应该不在你的申报范围内。剩下就是DCP， MRP， MAP。DCP是近年来比较普遍的申报形式， 如果之前产品没有在任何EU国家上市， 只能走此程序，除非你想单一国家申报MAP； MRP必须有在一个国家已经批准的药品， 才能用这个程序。 Q2. 如果走MRP和DCP这两种程序的任意一种，选择的参照国不同，那价格会不同吗？除集中审批意外，其他审批方式的定价是欧盟统一定价吗？因为我目前只找到了奥地利官方发布的价格表，还没看到其他国家发布类似的表单，而EMA则只发布了集中审批价格表（这点可以理解） A2. 你只能走DCP或national approval，关于费用建议你看一下 Q3. 其实我们这个说起来按照老的化药注册标准是四类新药，并不是完全的仿制药，但是国内四类新药的情况在欧盟是当作仿制药来看待吗？与仿制药相比，国内的四类新药在欧盟申报材料上需要有哪些增加呢？ A3.这个问题你混淆了， 如何分类要按所在国的上市情况而定， 跟中国分类没有直接关系。 第四部分 欧盟主要成员国药品审批组织机构及职能　 5.1 欧盟概况欧洲联盟（简称欧盟，EU）是由欧洲共同体（EEC）发展而来的，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。截至2014年10月，欧盟共有28个成员国，人口超过5亿，是世界上最大经济实体。2014年1~9月我国和欧盟贸易额达到4.58千亿美元， 累计同比增长10.2% 欧洲理事会（European Council）,即首脑会议，是欧盟的最高权利机构，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成，欧洲理事会主席由成员国选举产生，任期为两年半。欧盟理事会（Council of the European Union）,即部长理事会，主席由各成员国的代表轮流担任，任期半年。它是欧盟最高决策机构，分为由各成员国外长组成的总务理事会和由农业、财经、科研、工业等部长组成的专门委员会。 欧洲议会（European Parliament）,是欧洲联盟的执行监督和咨询机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，并可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。全体会议在斯特拉斯堡和布鲁塞尔举行，委员会会议也设在布鲁塞尔举行，会议秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期5年。 欧盟委员会（European Commission），是欧洲联盟的常设机构和执行机构。负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易等方面的谈判等。在欧盟实施共同体外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。根据《马斯特里赫特条约》，自1995年起，欧盟委员会任期为5年，设主席1人，副主席2人。该委员会由来自不同成员国28名代表组成。欧盟委员会主席人选由欧盟各成员国政府征询欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲会议表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。 5.2 欧盟的医药管理制度及机构 5.2.1 欧盟的医药管理法规 欧盟药品管理法规大体由三个层面组成：第一层面是指法令和法规，它们由欧洲议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为本国的法规后执行。 第二层面是由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。 第三个层面是由欧洲药品管理局颁布实施的一些技术性指南和对一些法规条款作出的技术注释。 现行欧盟药品管理法规分为10卷： （1）人用药品法令、法规。 （2）人用药品注册管理办法-申请人须知。此卷分为三部分，一是上市许可证申请程序，二是注册申请卷宗的格式及内容，三是注册法规的指南文件。（3）人用药品指南书。包含六部分：一是质量部分；二是生物制品部分；三是非临床部分；四是临床有效性和安全性部分；五是综合事务部分；六是植物药指南部分。（4）人用药品及兽药的GMP指南。包括三个部分和19个附录，这三部分分别为：一是药品GMP基本要求，共9章；二是活性成分作为起始物料的基本要求；三是GMP相关文件。另外GMP相关的一些其他文件也包含在本卷中，如GMP检查程序及以包含EU格式和程序的信息更新交流，GDP等。（5）兽药法令法规。（6）兽药注册-申请人须知。（7）兽药指南。包含四部分：一是质量部分；二是安全性和残留指南；三是有效性部分；四是免疫性产品指南。（8）最大残留限度。建立以禽畜食品中兽药最大残留限度标准。（9）药品安全的持续监控。（10）临床试验。 欧盟的药品管理法规体系比较复杂，新法令的颁布往往不是全文替代旧版本，而是在原有文件上进行修改及补充。 5.2.2 欧盟药品监管制度 5.2.2.1 药品审评程序药品要在欧盟注册上市，就要经历药品审评程序。 药品在欧洲经济区上市可通过两种方式进行，国家授权方式和集中授权方式。集中授权方式即'集中程序'，即药品通过EMEA的上市许可后，即可在所有欧盟成员国上市，对应的审批程序是针对整个欧盟市场的'集中审批程序'。国家授权方式对应的注册程序包括'非集中程序'、各成员国之间的'互认程序'和成员国自主的'成员国审批程序'。 1.集中审评程序（Centralised Procedure，CP）集中审评药品范围：包括所有生物技术及其它高科技工艺制备的人用药品和兽药产品；治疗艾滋病、肿瘤、糖尿病、神经退化（痴呆症）、自身免疫疾病及其他免疫障碍及罕见病的包含新活性成分的人用药物；用于促进动物生长、增加动物收益的药品；根据Regulation (EC) No 141/2000定义为孤儿药的药物； 不适用于Regulation (EC) No 726/2004 Article 3(3)的基因药物。上述以外的其它创新药物，企业也可向欧洲药品审评管理局递交集中审评申请。 符合上述规定的药品申请人要想一次注册药品投放整个欧盟市场，应将注册申请直接递交'欧洲药品审评管理局（EMA），由其下属的'人用药品委员会（CHMP）'或'兽用药品委员会（CVMP）'进行评价。这两个委员会每月召开一次会议。 企业上报申请材料后的审评程序如下： 上市许可证申请所有材料（CTD Module 1~5完整版一份，如适用，还包括原料药ASMF公开部分；Module1~2额外两份，包括英文版产品特性总结，标签及产品说明书；word版的电子格式的Module 1~2）送交审评人员（正、副审评员，此两人由欧洲药品管理局主管科学委员会指定）及EMEA，整个审评过程的协调和审评报告草案起草由审评人员负责。他们自行或召集其它专家共同完成审评后，起草出评估报告的草案。期间，审评员要就报告中的说明及提到的缺陷与申请人沟通，并对注册申请人的答复进行评估，并将有关材料送人用药品委员会或兽用药品委员会讨论。解决有争议的意见和问题后，起草最终评估报告。审评工作完成后，EAEA制作初稿意见，而后由CHMP采用并作出授权与否的决定。集中审评的期限是210天。具体审评日期及安排请参阅本章第四节。 集中审评程序批准的上市许可证的有效期为5年。申请人要在许可证失效前的9个月提前提出延期申请。 2.非集中程序（Decentralised Procedure，DCP）申请可递交到一个或多个成员国，当一个成员国正在对其进行审查，则其自动成为'参照国（Reference State）'，其余成员国可将其暂时搁置，等待参照国对该产品的详细评估报告，并在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证。或者，将申请同时递交到多个拟上市成员国，并选择其中一个作为参照国，其余成员国根据参照国的评估报告进行审核，做出上市许可的决定。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。 3.互认程序（Mutual Recognition Procedure, MRP）1998年1月1日起，当药品在第一个批准注册的国家以外的某一个或多个欧盟成员国上市时，就必须执行互认程序。欧盟成员国互认程序适用于大多数常规仿制药品。欧盟成员国任何国家的上市许可证可作为向其他欧洲国家申请互认的支持性文件。 互认程序是基于互认协议（Mutual Agreement）的，可分为两个阶段，第一阶段为递交申请和受理，第二阶段是互认审评。一个互认的申请可首先递交到其中一个成员国，此成员国则将作为参照国对申请进行审评，在获得市场授权后，参照国就需将报告的副本发往所有相关国家，相关国家可在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。一旦委员会做出决定，它对所有相关成员国都具有约束作用，相关成员国必须根据这一决定撤销、颁发或变更上市许可证。如果成员国存在严重分歧，使委员会难以做出决定时，则可由欧盟理事会做出决定。 4.单一成员国审评程序（National Procedure）如果药品只销往某一成员国，则执行单一成员国审评的程序，这种情况比较少，手续相对简单。 5.2.2.2 检查制度 欧洲药品管理局下设检查处，它是人用和兽用二类药品检查的协调机构。根据欧盟法规要求，检查处负责人用药品委员会或兽药委员会药品注册申请相关的GMP、GCP、GLP（统称GXP）检查或相关事宜的协调工作，以确保符合GXP及质量保证系统的要求。欧洲药品管理局没有自己独立的专职检查员，现场检查由各成员国的专职检查员承担。欧盟检查的特点是检查与产品注册的批准从制度上形成一个整体，批准前检查是集中审评产品注册的先决条件。 GXP检查具有以下目的：1.检查并确认注册申请中所提供资料是否可靠、准确并符合GCP的要求--资料获取方式合理、合法；2.检查并确认符合GMP、共同体的法律、法规；3.系统审核质量体系的运作并检查申请人的具体文件和记录，深入了解质量体系的实施情况；4.调查正副审评员在资料审评中提出的各种问题；5.调查审评报告中提到的各种缺陷项；6.检查并确认临床GCP的监视情况并符合要求；7.创造检查员和企业共同提高的机会。 欧盟检查大体由四部分组成：GMP、GCP、GLP和药品安全持续监控检查。 A、GMP检查在欧洲，一个新药申请上报后，要求进行GMP检查。如是欧共体范围内的企业，由其主管药品管理部门进行检查；欧共体以外的企业，由进口药品所在国家的药品主管部门进行检查。特殊情况下，该部门也可委托欧共体进行检查；如系互认协议所在国的企业，欧盟药品主管部门一般认可欧共体或互认协议方进行检查的结果。欧洲药品管理局不进行GMP检查，凡属集中审评的药品，由成员国以欧洲药品管理局的名义进行检查，有进行GMP检查的主管部门出具GMP证书，或将不符合GMP的信息输入欧洲GMP数据库。因此，经欧盟成员国药品监管部门GMP检查合格的企业，即可认为符合欧盟GMP标准。 欧盟法规并不强制要求对原料厂进行定期的GMP检查，使用符合GMP要求的原料药是制剂生产企业的责任。 B、GCP检查包括批准前的GCP（临床试验规则）检查，即检查并确认符合临床试验规范的要求，上报的临床试验资料有效。这种检查可能事出有因，也可能是随机的。批准后的GCP检查，主要包括扩大适应症在内的第2类变更；特殊监护责任、跟踪措施或药品安全持续监控责任的履行情况。 C、GLP检查主要是对是否符合GLP（药品非临床研究质量管理规范）原则进行检查，包括人用药品和兽药的各种注册申请的GLP检查。检查形式主要是调研性审计，个别情况下对设施进行审计 D、药品安全持续监控的检查 为确保集中审批产品销售许可证持有人履行药品安全持续监控的责任，人用药品委员会可要求进行药品安全持续监控的检查，其目的是确认销售许可证持有人有适当的人员、系统、设施，能满足对集中审批产品的安全性进行有效监控的要求；确保药品安全持续监控系统的运行符合要求；检查集中审批产品上报资料中有关安全的信息是可信的，准确的，可排除检查前存在的各种顾虑；帮助销售许可证持有人不断改进；改进检查结果，强化管理措施。检查可能是常规的，也可能是某种原因造成的突然检查，检查结果将发给销售许可证持有人，企业可对检查报告的内容作出说明。 5.2.2.3 《欧洲药典》 1964年，比利时、法国、德国、意大利、卢森堡、荷兰瑞士和英国，根据欧洲条约理事会的决议，创办了《欧洲药典》，以使这些国家的药典（制剂及其组分的质量标准）标准化。1999年秋，《欧洲药典》的签名人有26位。《欧洲药典》的专论也成了法规强制执行的标准。《欧洲药典》的附录是至今世界药典中最全面、最完善、也是最先进的。第四版《欧洲药典》于2002年1月1日起生效，并且自2002年开始每年出版三部增补本。第五版《欧洲药典》从2005年1月1日起生效。第八版《欧洲药典》于2014年1月1日起生效。 欧洲药品质量管理局起草出版《欧洲药典》，并向生产企业提供《欧洲药典》的对照品和标准品，以使制药企业能够检测在欧洲生产并销售的药品质量，以及由欧洲出口药品的质量。 5.2.2.4 药品流通监管制度 欧盟于1994年提出《人用药优良分销管理规范指南》，最新版为2013年3月出版发行的版本（即2013/C 343/01），共包括11个部分，分别为质量管理、人员、厂房及设备、文件系统、操作、抱怨退货造假嫌疑以及召回、外包活动、自检、运输、经销商要求以及条例说明。要求药品商运行的质量体系要确保销售的药品按照共同体法律得到批准，确保药品的储存条件、包括运输过程始终处于监测状态，确保药品避免受污染或污染其他产品的情况，确保所储存的药品应有适当的周转率，确保储存地点应当安全和稳固等。 5.2.2.5 药品说明书、标签和广告制度 为推进合理用药，欧盟于1992年批准了4项法令，对药品说明书、标签和人用药品广告等进行了规范。在标签和药品包装说明书方面，它要求在药品的外包装上表明鉴别产品的所有信息，包括名称、剂型、容量、被批准单位名称和地址、批准文号和批号，组分、辅料、给药方法及某些重要的警告事项。标签必须清晰易读，内容完整且不能拭除，并采用市场所在国的一种语言。应在药品包装内放置药品说明书，除非说明书上的所有信息在药品外包装或内包装容器上已有明确表述。说明书也要采用市场所在国的一种语言。 人用药品广告管理分为非处方药和处方药两类。非处方药在柜台购买，大部分非处方药可以对公众做广告。处方药的广告范围则限于医生、开处方人员及药师等健康从业人员。 欧盟禁止其成员国对只能凭处方才能获得的药品、含有精神治疗作用的药物或麻醉品的药品做广告。符合报销条件的药品也不得做广告。此外，法令还列出了一组适应症，规定在对公众的广告中不得提及这类适应症。 5.2.2.6 药品安全的持续监控制度 欧盟理事会法令要求成员国建立药品持续的安全监控系统，以收集药品不良反应的信息，对药品的各种副反应进行评估并在必要时采取措施。 企业也必须建立并实施药品持续安全监控报告系统，以便必要时采取适当的措施。当怀疑出现危及公众健康的情况时，公司可向人用药品委员会的审评人员或相关成员国发送紧急安全报告书，并立即采取措施变更、召回或暂停使用该药品。欧盟委员会可能对集中审评程序批准的产品采取紧急安全措施。集中审评程序药品的持续安全监控资料由欧洲药品管理局输入'欧洲药品不良反应监管网'。 5.2.3 欧盟的医药管理机构及其职能 5.2.3.1 欧盟委员会企业理事总会 欧盟负责制药行业总体事务的机构是欧盟委员会企业理事总会下属的药品部。其工作目标是高标准地保护公众的健康，建立一个统一的欧洲药品市场，创造一个稳定且可预见的药品创新环境。药品部的职能是在现实条件下，保持、更新并简化欧盟药事法规；起草新的法规；支持各成员国上市许可证决定的互认；确保药品有适当的标准，保护消费者权益；提供立法指南，保证欧盟相关法规的良好执行。药品部通过对批准药品及药品监督提出授权提议、对禽畜类食品中兽药最大允许残留规定提出授权提议、起草执行欧盟规程的详细指南等方式加速决策过程。药品部的对外政策是促进与ICH（人用药品注册技术标准国际协调会）、VICH（兽药注册技术要求国际合作协调会）国际标准及《欧洲药典》一体化进程；和第三国就互认协议进行谈判、磋商；促进欧盟候选国家加入。药品部还负有信息技术方面的任务，通过建立远程信息处理网、追溯系统、药品不良反应监测报警及价格的数据库，促进药品主管部门的合作，加速制药行业内部及对公众的信息传播。 5.2.3.2 欧洲药品管理局 1993年欧盟委员会根据同年7月22日通过的（EEC）No.2309/93号法规，建立了欧洲药品评价局（EMEA），总部设在伦敦，EMEA于1995年1月1日正式开始运作，其职能是：负责协调提交到委员会的药品科学评价意见，在欧盟内监督药品使用的安全性和有效性，协调、监督、检查GMP、GLP、GCP，并在欧盟内部促进科学技术的发展和交流。2004年4月30日（EC）No.2004/726法令中，将EMEA更名为EMA，但EMEA标识和基本职能不变。 欧洲药品管理局管理委员会由一名来自各成员国（28个）的代表、两名欧盟委员会的代表、两名欧洲议会的代表、两名患者组织的代表、一名医生组织的代表、一名兽药组织代表组成，连同委员会常务理事及副常务理事共38人组成，另外，管理委员会另外吸收来自冰岛、列支敦斯登以及挪威的观察员各一名。EMA 2014年财政预算为297,19,000欧元。欧洲药品管理局日常工作由理事会领导下的常务理事主持，2004年时有300名工作人员，现有人数约500人，还有约4500名机构外专家提供技术支撑 欧洲药品管理局下设7个专家委员会和一个中小企业办公室。1.人用药品委员会（CHMP）人用药品委员会是欧洲药品管理局处理人用药品注册审评中各种科学及技术方面问题的专门机构，其职责是：对药品进行评估；药品上市后对药品进行管理；对各成员国对药品的不同意见作出公断。CHMP根据欧盟法律2001/83/EC，保证药品的质量安全有效。CHMP在欧盟范围内药物的合作监管方面起着很重要的作用，如果需要，也会向欧盟委员会报告产品的暂停或撤市。某些情况下，CHMP提供一种'紧急安全限令'（USR），通知卫生保健专业人士药品使用上可能发生的变化。CHMP对每个进入中心程序的药品出版欧洲公共评估报告（EPAR），为药品增加'产品特点概要'（SPC）、标签和包装要求，以及评估程序上的细节问题。CHMP还帮助制药公司研究开发新药提供帮助；为制药行业制订技术性及管理性的指导方针或指南；通过国际合作保证药品的规范化。2.兽用药品委员会（CVMP）兽用药品委员会是欧洲药品管理局处理兽药注册审评中各种科学及技术方面问题的专门机构。3.罕用药品委员会（COMP）罕用药品委员会是欧洲药品管理局负责全面审核欧盟个人或公司创新药物申请的审评专门机构，而这些创新药物又与诊断、预防或治疗有生命危险或对万分之五以下的病人可能造成严重后果的药物有关。罕用药品大多是细胞毒性药物或高活性、高致敏并可能导致患者生命危险的药物。4.草药委员会（HMPC）草药委员会是欧洲药品管理局处理草药注册审评中的各种科学及技术方面问题的专门机构。5.药物警戒风险评估委员会（PRAC）负责评估及监测人用药物的安全事务。6. 新技术治疗委员会（CAT）负责新技术治疗药物的质量、安全性以及有效性的评估7. 儿科委员会（PDCO）负责评估儿科药研究计划内容的评估以及意见采纳。欧盟文件中常把上述7个委员会概括为科学委员会（CXMP）。8.中小企业办公室向中小企业提供具体帮助的专职机构。 5.2.3.3 欧洲药品质量管理局 欧洲药品质量管理局（EDQM）是为了适应欧盟市场发展及与国家交往的需要，于1996年建立的，隶属于欧洲理事会，据2005年资料，有35个成员国，其中包括24个欧洲国家，另有16个国家和WHO作为观察员，我国于1994年成为EDQM观察员。EDQM主要负责《欧洲药典》委员会的技术秘书处；《欧洲药典》的起草、出版发行；制备并提供《欧洲药典》化学及生物参照标准品并对其进行监控；《欧洲药典》专论的适用性认证；官方药品检验所的网络协调以促进成员国之间的合作及数据共享。 5.2.3.4 欧盟主要成员国药品审批组织机构及职能 以上从欧盟的层面对EMA的组织结构、职能及联系方式进行了介绍，但欧盟各成员国也均有各自的政府职能部门负责药品的审批及监督。以下将重点介绍德国、法国、英国的药品审评机构及其职能。 1.德国 德国联邦和州药品管理部门对药品的生产和流通实行联合监管。联邦和各州药品管理部门分工明确，各司其职。联邦一级的药品管理部门有联邦卫生与社会保障部、联邦药品及医疗用品管理局（BfArM）、联邦血清与疫苗管理局和联邦消费者健康保护与兽医学研究所（受理兽药注册申请）。 其中BfArM的前身是1975年7月1日建立的联邦卫生局（Instiute for Drugs）药品管理处。到1994年，BfArM正式授权成为德国专门负责人用药品及医疗器械的安全、质量及有效性评估及上市审批的专门机构，其主要职能具体包括以下几个方面： （1）受理药品许可和注册。根据德国药品法进行成品药的许可和注册，对成品药的功效、安全性、质量进行综合评价，这是BfArM的主要职责。许可证的有效期为5年，5年后须重新申请和评价更换许可证。如果有大的变化，则必须在得到BfArM的许可后才能实施。 （2）监测药品风险。药品上市后，BfArM收集并评价国内由医师和制药公司提供的副作用报告。如果其副反应程度严重且发作频繁，超过了药品给患者带来的益处，BfArM将撤回该药品的许可。 （3）管理受控药品。受控药品包括麻醉药、精神药、前体药物，由联邦毒物药品局进行控制，并监管其生产、贸易和栽培。 （4）管理医疗设备。包括用于诊断、防治的医疗用品，如医用敷料、医疗技术器械等。 可以认为，联邦政府批准的是一个药物的标准（模式），而产生的产品是否符合该标准（模式），则是由各州具体负责。即联邦政府负责批准药品生产，并及时通知各州政府的卫生管理部门，而药品的生产销售的具体检查和监督由每个州卫生管理部门所属的药品管理部门来负责。各州药品主管部门的核心任务是：颁发药品生产许可证；颁发药品进口许可证；对药厂进行定期视察监督；对市场的药品进行抽检；监督药品临床试验和药品广告等。 德国16个州共分成80个管理区，分别在州卫生管理部门的领导下实施管理，具体措施包括： （1）抽查药厂的生产。各州药品主管部门原则上每两年对制药厂和药房进行一次抽查。检查一般在正常的营业时间内进行，且不需要事先通报。每次检查的结果必须要有书面备案。 （2）跟踪检查上市后的药品质量。5年内至少要在官方实验室里对药品做一次质量检测。 （3）实行药品不良反应报告制度。州药品监督管理部门和卫生行政部门要求，所有药品生产和经营企业发现可能与用药有关的严重不良反应时必须及时报告。 2.法国 法国卫生安全和健康委员会AFSSAPS是法国卫生部所属的医药产品管理机构。该委员会创建于1998年，前身是法国药品管理局，改建后职能从药品管理扩大到对所有与人有关产品的管理，如药品、医药原料、医疗设备、血液制品、人和动物源性产品、基因产品、药用营养食品以及化妆品等。在法国，医院、医生以及药店的开业经营归法国卫生部直接管理。 AFSSAPS内部设有9个委员会和2个专家组。委员会包括：上市许可证颁发委员会、国家药物警戒委员会、国家麻醉剂和精神类药物委员会、试剂注册咨询委员会、国家医疗设备警戒委员会、国家美容化妆委员、国家药典委员会、药物和健康相关产品广告传播监管委员会和药品报销透明委员会。专家组包括：生物医学研究专家组和病毒类药物安全专家组。其中药典委员会与许可证颁发委员会负责药品标准审核并颁发许可证。 AFSSAPS的职责是： （1）独立地管理药品和卫生健康产品，确保生产、试验、使用和检验时的科学权威性和管理的有效性。 （2）针对有关药品和卫生健康产品的生产、试验、使用和商品化，参与各个环节的法律法规实施。 （3）负责发放药品的上市许可证。AFSSAPS有权以政府的名义发表决定，保证法国人民能够获得符合标准的各类药品和卫生健康产品。 具体措施主要体现在以下三个方面： （1）对医药企业的管理。医药企业的生产、开发、经营和进出口均需要通过AFSSPS的批准，医药产品需要通过BPF（即GMP）认证。 （2）医药产品上市前审查。通过严格的科学审查和上市许可证的发放，保证药品和健康产品的质量、有效性和安全性。 （3）医药产品上市后监管。通过监管系统对市场上的药品产品进行跟踪管理，发现问题及时解决；药品报销程序透明，并可通过AFSSAPS内部的委员会对报销药品进行重新评定，疗效不好的调整其报销条件和价格。 3.英国 英国允许同一个产品既归入药品，也归于食品，特别是植物制剂。如果归于药品，就按药品管理。英国的药品管理机构是卫生部下属的英国药审局（MCA），MCA对药品的管理履行65/65/EEC法令，英国药品法对其进行补充和强化。2003年4月1日成立的药品及卫生保健产品管理局（MHRA）取代了英国药审局（MCA）和英国医疗器械局（MDA），成为英国新的药品审评和监管部门，下设信息管理部、行政支持部、人力资源部和财务部等4个职能部门。 MHRA的主要职能是： （1）评价药品的质量、安全性和有效性，审批药品注册许可证。包括新药、植物复方药制剂的注册登记，许可证发放及药物毒副作用的监测。这些工作由中央政府办理，地方政府无权审批。 （2）控制药价。 （3）审批医疗器械的生产许可和监测其临床安全性、有效性。 中草药大多以食品的形式进入英国，由于英国对食品安全性控制极为严格，部分中药材被限制进入。同时，如果中药作为有健康声明的保健食品，则应向COMA申请审批。COMA负责有关食品政策中有关医学作用的审查。2004年11月英国做出新决定，改变其一贯的药品管理方式，建立一个新的委员会，对医药行业进行监督。新委员会称为药品安全性及有效性委员会，替代原有的药品及卫生保健产品管理局（MHRA）。根据新规定，新委员会成员增加民众及患者代表，而且委员会成员不得与医药行业有利益瓜葛。新委员会条款进一步维护患者利益，同时加强行业利益相关规定，透明度的增强将更有助于增进公众健康。英国政府于2014年5月全面实施中成药禁售令，英国市场上的中成药（未注册的）存货全部下架，这给英国中医药业带来巨大影响，华人对此高度关注，并担心此禁令将波及整个欧洲。 4.其他部分欧盟成员国介绍 （1）比利时 公共卫生和环境部为比利时主要负责药品和食品的管理机构。其在国王的授权下负责制订食品、药品的生产、销售、进出口、标签及其他相关法律、条例；同时，对药品、食品的安全使用负责，在其进入市场前进行评审和检查；此外，如果该产品来源于植物，或者是农产品，农业部亦有检查的权力，包括对植物保护、生药原料检查、农药残渣留量、食品标签等进行监督和检查。此外，经济事务部对产品进入市场亦有监督和检查的权力。 （2）丹麦 丹麦负责药品管理的是卫生部下属的丹麦药品局。负责食品管理的则有卫生部的食品处、环境国家食品局及农业部的食品处。这些机构按食品法在各自授权范围内管理食品和药品。 （3）爱尔兰 爱尔兰药品管理机构是国家药品管理局，为卫生部公共卫生署的下属机构。1996年后被爱尔兰药品委员会（IMB）取代。IMB负责药品的审评，执行欧共体有关药品法规（65/65/EEC）以评价植物药制品。 （4）意大利 意大利卫生部负责药品的审批及管理，执行欧共体药品管理法。中草药在意大利归属健康食品或营养品，意大利政府按欧共体89/398/EEC法令对其进行管理。 （5）卢森堡 卢森堡的药品食品管理机构为卫生部。具体执行机构为国立卫生试验室。药品由医药部的药物处管理。此外，农业部的兽医服务署亦参与肉类及兽医药产品的管理。卢森堡执行欧共体有关食品及药品法令，在药品方面，卢森堡认可其他欧共体成员国的市场授权。卢森堡国立卫生试验室有医用植物的清单，但这些植物制剂不作为药品，不标示治疗说明，作为食品管理。 （6）荷兰 荷兰药品管理机构为荷兰药审局。荷兰执行欧共体食品法92/99/EEC有关条令，并由Warenwet商品法对其作适当的补充和调整。在植物药方面，执行65/65/EEC法令，作为药审指导原则。 （7）葡萄牙 药品在葡萄牙归属卫生部下属的国家医药局管理。按葡萄牙法律，植物制剂不属于药品，无特别的法规。由植物制成的健康食品，接食品法规管理；某些已注册的植物药按化学药的药品法管理。葡萄牙执行93/39/EEC医药法规，并将其收入到葡萄牙药品法中。 （8）西班牙 西班牙药品管理由卫生部药审局负责，执行93/39/EEC欧共体药品法。同时，由皇家法令767/1933及1995年12月7日颁发的2001/1995皇家法令休整案对它进行补充和调整。植物制剂可归入食品类（例如进口中药），按食品法管理，亦可归于草药，按专业药物管理或者传统植物药管理。植物制剂作为药品需要在卫生部药审局注册，按药品法管理。皇家法令附录I中所列植物制剂，则不需要注册，但必须在卫生部备案。同时，必须提供有关质量和安全的文件供查询。 5.3 欧盟药品注册制度 欧盟药品注册申请的类别可以分为两大类别：一是提供和药品安全性、有效性和质量可控性有关的全部研究或文献资料，亦即'完整申请'。下文所论述的全套资料的申请、固有应用药品的申请、固定组方的复方制剂的申请均属于完整申请类别。二是仅提供全套资料中的一部分申报资料即可，一般称之为'简化申请'。'传统草药药品简化注册申请'属于一种特殊的简化申请，将在本书中作详细介绍。 5.3.1 完整注册申请 5.3.1.1 全套资料申请 按照第二节中所描述的任何一种审批程序进行药品上市申请时，如果提供的申报资料是全面、完整而没有任何申报内容的减免，那么这样的药品申请就是全套资料的申请。换言之，申报资料中包括新药审批所需要的全部研究内容和文件。 修正的2001/83/EC指令中对完整程序申请所需要的研究内容和申报资料提出了具体要求，其中研究内容包括：1.理化等药学或微生物试验；2.药理学和毒理学试验；3.临床研究。 上述试验结果均应包括申报资料中。上述三个科学内容并不是一定要求全部提供试验研究结果，根据产品的具体情况，上述的部分研究内容可以用文献资料代替。实际上，在欧洲药品注册的申报资料中常常或多或少地有一些文献资料以补充试验研究内容之不足。这样导致了欧洲的药品申报资料既有研究内容又有文献资料。因此，在欧盟药品注册管理法规文件中，全套资料的完整申请这一类别项下又分出亚类别：混合资料为主，辅以试验研究内容。文献申请的条件有严格的界定（见下文'固有应用药品的申请'一节）。 欧盟药品申报资料分为五个模块，分别为模块1、2、3、4和5。模块1、地区性行政管理资料；模块2、研究内容概要和综述；模块3、质量研究报告；模块4、非临床研究报告；模块5、临床研究报告。全套资料的申请必须提供上述五个模块资料。这五个模块资料基本同于我国新药注册所需要的申报资料。我国新药注册的上报资料由四部分所组成，和欧洲申报资料相比较，我国没有上述申报资料项目中的'模块2、研究内容概要和综述'，虽然我国的药品申报资料没有将这一部分内容作为一项申报资料目录列出，但其内容均包括在医学、临床前药理毒理和临床研究等三部分申报资料中了。 5.3.1.2 固有应用药品的申请 具备下列条件才被认为'固有应用'的药品：1.该产品所包含的活性成分在欧共体内用于医疗药品至少10年。这一时限计算起点为：从第一次系统使用具有文献记载之日作为上述10年期限的计算起点。 2.在上述10年期间，该药品必须是广泛的应用，因此在申报资料中还要提供该品'广泛使用'的证明资料或文件。在临床研究中应用不属于'广泛使用'的范畴。 3.该品长期、广泛地用于某一适应症的治疗，在申报时，只限于这一适应症。如果更换其他适应症，它就不完全属于'固有应用'的产品。这种情况下，还要提供这一新适应症的研究资料及必要的安全性评价资料。 符合上述'固有应用'条件的药品，可以用正式版的科技文献资料代替药理学、毒理学和临床医学的实验研究内容。由于其申报资料主要为文献资料，故固有应用药品的申请也称为'文献申请'。需要指出的是：'固有应用'药品申请的药理毒理及临床研究可以用文献资料，但药学研究资料一般不得使用文献代替。 这里还要回答一个问题：既然已经作为药品广泛地使用已长达10年之久，那么为何还要向药品管理部门申请上市许可呢？在欧洲药品市场上，有两类药品有可能属于'固有应用'的产品：1、已超过专利期的药品或非专利药品；2、在欧盟不少国家也像中国一样，也有相当数量的传统药品（包括传统草药）。这些传统药品在这些国家颁布药品注册管理法规之前便已广泛长期地使用和合法地存在于市场上。这类药品虽在市场作为医药产品而销售、使用，但它们并未经药品管理部门审批而成为'上市许可'的医药产品。一些欧盟有关药品法规文件明确指出，'医药产品'并不等于'上市许可的医药产品'。固有应用药品的申请可以通过成员国程序、互认程序和集中程序进行申报，一般清苦抗类药品多采用于前两种方式。 其申报资料如下：固有应用药品的申报资料仅需要提交模块1，2和3三部分申报资料，模块4和5的内容则用文献资料取而代之。关于这五部分资料的具体申报内容和要求详见本书第四章。由于固有应用药品申请主要依靠科技文献，那么所提供的文献应当全面、准确。为了证明所提供文献的全面性，应当在申报资料中说明检索和收集文献的方法、范围和取舍原则，而且文献资料要客观公正，既要有'正确'有利的，也应有'负面'不利的（如果确有此类文献），不仅将有关文献全文罗列出来，而且要在文献的基础上提交相应的文献综述。 在欧洲药品市场销售的一部分植物制剂便可通过固有应用药品申请途径来申请上市许可，中国的中药制剂能否按照固有应用药品进行申请尚不明确。如果中药有资格按此类申请途径在欧洲申请上市许可，那么这也是中药进入欧洲市场的一种简捷、快速的通道。这里需要解决的问题是：在中国（而不是在欧洲诸国）广泛、长期（10年或10年以上）临床药用的中成药能否被欧盟药品管理部门认可为'固有应用药品'而允许采用上述文献申请途径？目前欧盟药品管理部门对此是持否定态度的，但随着WTO'国民待遇'原则的普及和深入，再加上我国各方人员的努力，也有可能使欧盟改变态度，认可我国中成药可以作为'固有应用药品 '采用 '文献申请'的途径。 5.3.1.3 固定组方的药品申请 根据修订的2001/83/EC指令的第10条第1款（b）：'如果新药包含的已知成分，目前还没有组合使用，必须提供有关组合使用的毒理学和临床试验结果，但不必提供有关单一成分的文献资料。'严格来说，复方药品是一种新的特殊的药品，需要一个完全独立的上市审批和有关药品全方位的描述（SPC）。它可以被看作是需要提供全套资料的独立申请。 在欧盟，复方药品完全是另一个新药，并不因为其中含有药味均是已知且上市的药品而减免申报内容，相反，在必要时，除了要实验证明每一种药味所起的药效学作用之外，还要做该复方中各药味之间相互作用的药理学试验。因此申请复方制剂药品上市许可的技术要求和难度明显地大于单一化合物组方的药品。需要指出的是，这是针对化学药上市许可而制定的。对于植物药（草药）复方制剂，欧盟的药品管理政策法规不同于上述化学药复方制剂。欧洲各国的植物药制剂多由单味植物药组成，多味植物药组成的复方制剂较少，组成的药味多为2 ~ 3种植物药。因此，欧盟有关植物药复方制剂的基本要求是：其组成药味不要超过5味。如果3味或更少更容易被接受。换言之，不超过5味药的植物药复方制剂被欧盟药品管理部门当作为一个整体或一味药来进行审批，而不必做拆方和各药味之间相互作用的药理学试验研究。欧盟一些成员国（例如法国）还规定：如果组成植物药复方制剂的各单味药是已批准上市或被官方药典或转论所收载，那么其组方可以按这些成员国自定的简化申请程序进行申报而不必提供药理、毒理和临床研究资料。这种情况只能按成员国程序进行申请，因为在欧盟层面上，尚未对植物药复方制剂制定如法国那样的简化注册政策。 5.3.2 简化注册申请 简化申请包含两种类型：知情同意申请和仿制药申请。简化申请的法律依据为：修订的2001/83/EC第10条第1款a项之（i）和(iii)的第一段。该法规明确指出：如果申请的药品符合下述两个条件中的任意一个要求，那么申请人可以不必提供药理毒理试验结果或临床试验结果： (a) 申请的药品与相关成员国已许可的药品本质相似，并且原药品上市许可持有者同意将原药品的毒理、药理和/或临床资料用于所述申报药品的评价。此种药品简化申请也叫'知情同意申请'。 (b) 申请的药品与欧共体已批准的药品本质相似，该药品欧盟已被批准不少于6或8年（基于其提交日期，参见本章最后一段话），并且在提出申请的成员国上市。此种药品简化申请也称'仿制药申请。' 上述两种类型的申请都涉及要参阅另外一个'初始'的原创药品申报资料所包含的研究内容。这些内容通常在公开发表的领域中不一定能完全得到。因此'仿制药申请'和'知情同意申请'的审批常常与原创药品的审批资料密切相关。所以，提交'仿制药申请'和'知情同意申请'时必须符合以下条件： 5.3.2.1 原研药品具备的条件 所参考的原研药品具有完整的申报资料并按全套资料申请而获得上市许可。本文中所提到的全程序申请、文献申请或固定组方制剂申请的申报资料一般均是全套、完整的申报资料，而且所有的相关资料都在这些原创药品的档案资料中。因此，'仿制药申请'和'知情同意申请'可以参阅这类审批药品的申报资料。由于简化申请的申报资料不是完整、全套的，所以一个简化申请不能参照或参考另一简化申请的资料。 一个已经上市的药品增加规格、改变剂型或增加适应症（也叫补充申请产品）的申请资料，如果申请人仍是原创药上市许可证持有者，而且该原创药品在申请上市许可时，已提供了全套申报资料，那么这种补充申请的申报资料也被认为是一个完整的资料。因此，'仿制药申请'和'知情同意申请'也可以参考原创药品的补充申请产品的申报资料。 5.3.2.2 原创药品的市场状态 主管部门必须核查：所参考的这个原创药品在简化申请时是否仍然是属于'批准上市'的药品。如果原研药品的'上市许可'因安全性或质量等严重问题而被吊销，那么简化申请不能被受理和批准。然而，如果原创药品的'上市许可'在'仿制药'和'知情同意'申请注册受理之后，但又在正式批准之前被收回，而且原研药品的被收回或吊销不是因严重的健康问题而导致的，那么主管部门仍然可批准简化申请药品的上市许可。 5.3.2.3 简化申请的途径 原研药品的档案材料通常保存和控制在有关药品主管部门中，这就意味着简化申请只能向保存原创药品档案资料的药品主管部门进行申请。简化申请所要采用的申请途径究竟是集中程序，还是成员国申请，取决于原研药的审批程序。换言之，原创药当时是采用的哪种申请程序，简化申请也同样采用哪种申请程序。这一条原则已在欧盟通讯（Commission Communication）(98/C229/03)中被认可。它明确指出，'对于在本质上与欧共体所批准的药品相类似的药品，如果它要进行简化申请（仿制药和知情同意申请），那就必须采用集中申请的途径。'如果以成员国自主批准上市的药品为参照药，那么简化申请就必须采用成员国审批途径。 5.3.2.4 简化申请的时机 '仿制药申请'和'知情同意申请'只能在原创药品已经批准上市之后方可进行申报。药品的简化申请不能和所参照的原研药品同时申请上市许可。 5.3.2.5 '本质上相似'是简化申请的基础 无论是'仿制药申请'，还是'知情同意申请'，两种申请共同的条件都是：'申请简化申请的药品必须与原研药品/参照药品在本质上相似'。既然'本质上相似'在简化申请中如此重要，那么就有必要阐明一些术语的概念： 1.原研药品 在欧共体批准上市销售了至少6或10年的药品，这些药品申报的资料是完整的。2.参照药品 来源于原创药品，它在欧盟成员国已批准上市，并与原创药品有本质上的相似性，该参照药品在该成员国批准上市的时间少于6或10年。参照药品可能是原创药品的不同规格，或不同剂型或不同适应症或不同辅料的另外一种药品。3.生物等效性实验研究的参比（比照）药品 用于比较生物等效性实验研究的药品。这种药品和参照药品相同。仿制药申请一般均要提供生物等效性临床研究数据，以证明仿制药完全等同于原创药品。4.'本质上相似' 一个药品只有符合下述条件，才能被认可为从本质上相似于另一个原创药品/参照药品。 （1）药品中的活性物质/成分在质和量上是完全相同的；（2）相同的药物剂型；（3）生物等效。同一个活性物质的不同盐、酯和衍生物不一定是'本质上相似'的两个药品。这种情况必须提供所申请药品和已上市药品具有相同的安全性和有效性的证据。对于生物制剂，很难界定'本质上相似'这一概念。因为对于生物大分子物质例如蛋白质，要证明它们在化学上、药学上相似、并具有生物等效性，将是非常困难的。本文所提到的'本质上相似'不包括生物制剂。简化申请药品的非活性成分（辅料），可以与原研药品不同，但必须保证申请的药品与原研药品相比，不产生重大安全性和有效性的变化。 除了'本质上相似'，仿制药申请的另一个基本条件是：原创药品必须是在欧共体内已被批准上市至少6或10年的一种药品。通常，从药品管理角度，一个上市药品能否合法的被仿制取决于该药品专利期是否已过，以及申请上市许可时所申报研究资料的'数据保护期'是否已过期。'数据保护期'是药品管理部门对新药原创者知识产权的一种保护措施。我国的药品注册管理规定中也有'数据保护期'的规定。因此，仿制药申请除了考虑专利期是否到期之外，还要考虑该药的'数据保护期'是否到期。'数据保护期'在欧共体及其各成员国所规定的时限是不一样的：有的是6年，有的是10年，这就是本文总是用'6或10年'这一不确定的时限之缘故。 欧盟及其成员国当前的'数据保护期'（也称数据独享期）如下：a．10年适用于根据No.2309/93/EC规定，经过集中程序审批的所有医药产品；b．10年适用于根据CPMP意见（依据87/22/EEC指令4款的规定）所批准上市的所有医药产品；c．比利时、德国、法国、意大利、荷兰、瑞典、英国及卢森堡等成员国审批的药品'数据保护期'为10年；d．奥地利、丹麦、芬兰、爱尔兰、葡萄牙、西班牙、希腊、挪威及冰岛等成员国审批的药品'数据保护期'为6年。 对于高技术医药产品，'6年数据保护期可以延长至10年'，但要按照有关规定的手续办理延长期。此外，成员国也可以根据需要，将本国批准上市的药品数据保护期延长至10年。 成员国之间'数据保护期'的不同为互认程序带来一定困难：在互认程序中，如果所涉及的各成员国数据保护期完全相同，就不存在任何问题；如果在某成员国的数据保护期长于另一个成员国的保护期，那么只有在较长保护期到期之后，才能向那个保护期较长的成员国进行互认程序的申请。 上述简化申请仍是在完整申请的框架内作一些相关内容的简化，其适用范围包括所有的药品，主要是针对化学药和生物制品。 上述的6年或10年期限仅限于在2005年11月20号或Directive 2004/27/EC Article 3中所指日期前递交的产品。根据Directive 2004/27/EC，现行Directive 2001/83/EC，Regulation (EC) No 726/2004，2005年11月20号之后递交的原研药其数据保护期为八年，市场独占期为10年或11年。 5.4 欧盟药品审批程序 EMA将药品上市许可程序分成集中程序、非集中程序、互认程序和成员国程序。下面就主要申报途径作一详细论述。 5.4.1 集中程序 集中程序是药品在欧盟各国能获得批准上市的重要注册审批程序。其法律依据包括：欧盟理事会第2309/93/EC号法规，欧盟理事会第93/41/EC号法令和第2001/83/EC号指令。欧盟理事会第EEC/726/2004号指令又对第2001/83/EC号指令有关集中程序的规定作了修订。 通过集中审批程序获得上市许可的药品，被强制性地在欧盟内任何成员国中生效，即该药品可在任意一个成员国的市场自由流通和销售。因此集中程序申报是药品迅速进入整个欧盟市场最有效率、最迅捷的途径。但从另一个角度讲，集中程序申报的风险也很大。如果药品一旦经由集中程序审批但未获批准，那么该产品不仅很难有机会通过其他审批程序获得上市许可，甚至连现有的已经获得的成员国上市许可，或通过互认程序获得的一系列上市许可，都有可能受到负面影响。集中程序审批所获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期期满前9个月递交到EMA，在获得授权更新后，则长期有效。 5.4.1.1 集中程序审批药品的类别 欧盟理事会第2309/93/EC号法规明确地规定了哪些药品必须经过集中审批程序。此外尚有一部分药品可以采用集中审批程序，也可以采用其他审评程序。EMA将适用于集中审批程序的药品分为两大类： 第一类：生物制品（Bioloogical Medicinal Products）下述生物产品必须向EMA申请新药上市许可，亦即这类产品只能通过集中申请程序，而不能够采用其他审批程序： （1）DNA重组技术产品； （2）原核生物和真核生物，包括转化的哺乳动物细胞基因工程表达产品； （3）杂交和单克隆技术产品； （4）细胞治疗产品。 第二类：新药（Innovative Medicinal Product）申报含有新活性物质的药品时，可根据申请者的意愿和要求选择集中程序申请。这表示，这类新药可以采用集中程序申请，也可以采用非集中程序申请。此类新药涉及一个新的术语：'新活性物质'。EMA对新活性物质定义为'一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质'，符合以下三种情况的物质可以认为是新活性物质： （1）已批准上市许可药品的同分异构体，或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或批准上市药品的盐类化合物，其安全性和有效性与已批准上市的'母体'化学物质有着明显的差异； （2）某一生物制品已被欧盟批准为医药产品，但当其分子结构、来源物质的特性或制造过程发生明显改变时，这种变化了的生物制品属于新活性物质； （3）一种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被欧盟批准为药品，或连接分子与放射性核素的偶联方式未被欧盟批准过。 根据上述定义，以下几类药品也属于上述集中审评程序中第二类 '新药'范围： （1）来源于其他生物技术的药品，而且这种生物技术被EMA认为具有重要创新的；  （2）药品给药途径:采用一种新的给药方法，该给药途径被EMA认为是具有重要创新； （3）给予药品全新的适应症，该适应症被EMEA认为具有重要的治疗学意义； （4）以放射性核素为基础的药品，同时被EMA认为具有重要治疗学意义； （5）从人血液中提取所制成的新药； （6）药品的制造过程（制造工艺）被认为是重大的技术改革； （7）含有新活性物质的药品，而且尚未被欧盟各成员国批准上市的人用药品。 根据组成物质特性的不同，EMA还将所有提供审批的新药进行如下分类： （1）化学活性物质药品； （2）放射性药物； （3）生物制品； （4）植物制品。 此外，EMA又按新药的申请目的，将集中程序审批的药品分为以下12类： （1）含有新的活性成分药品； （2）药品中含有以前未使用过的辅料； （3）含有新的若干个已知活性成分组成新的复方配伍制剂； （4）新的适应症； （5）新的规格； （6）新的制药工艺； （7）组分含量的定量改变； （8）药品组方中增加或去除某一（些）已知活性物质的定性改变； （9）不同的给药途径； （10）不同的剂型； （11）生物利用度的改变； （12）药代动力学的改变。 集中程序的逐步实施是欧盟对于药品管理的大趋势。欧盟加强药品管理的方式主要体现在要求实施集中程序的药品范围在扩大。EEC/726/2004法规又明确规定，至2005年11月20日，适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品必须按照集中程序申请；至2008年5月20日，适应症为病毒性疾病、自身免疫性疾病以及免疫相关疾病的药品必须按照集中程序申请。 5.4.1.2 集中程序流程 采用集中程序的申请者应直接向EMA提出药品上市许可的申请，EMA在对药品进行审评后，向欧盟委员会提出倾向性意见，欧盟委员会依据此意见决定是否给予该产品欧盟层面上的上市许可证。集中审批的具体程序分两个阶段：（1）申报资料的审评阶段；（2）审评结论形成阶段。 表5-1 欧盟集中申请程序审批时间表 天数 评审活动 1 审批程序开始 70 CPMP成员及EMA接受（协助）报告起草人的评估报告，报告起草人同时把无保密部分的评估报告送交申请人（说明报告尚不代表CPMP态度） 100 （协助）报告起草人，其他CPMP成员及EMA接受CPMP成员的审评意见 115 CPMP成员及EMA接受（协助）报告起草人列出的有关问题草案（包括综合结论、对科学数据）的总的看法；（协助）决议起草人向CPMP递交仍然存在的问题表（内部使用） 120 EMA交给申请人问题表，综合结论及对科学数据的总看法，（如需要，包括协助报告对最初评估报告最新见解说明）（等待回复时间不计算在审批时间内） 121 递交回复，重新开始计算日程（在每年的11个法定日）。递交彩色样品模型，每个代表性样品都要有每个成员国或语言组成的封面 150 CPMP及EMA收到（协助）报告起草人对一般性答复的评估报告 170 CPMP成员向（协助）报告起草人反馈评估意见的截止日 180 CPMP对是否要求申请人做口头解释的讨论及决定。如需要口头解释，审批日程表将暂停，让申请人准备口头解释 181 口头解释（重新开始日程） 185 申请人向（协助）报告起草人、EMA及其他CPMP成员递交最后的英文药品特性概要（SPC）草案，包括包装式样和标签 210天之前 CPMP意见和CPMP评估报告 提出意见的最迟5天 申请人向EMA、CPMP成员递交SPC，包装式样和标签的译文 提出意见的最迟15天 申请人在接受EMA和CPMP意见后准备最后修改SPC、标签及包装议会 提出意见的最迟20天 申请人向EMA提交有所有EU成员国官方语言的SPC、标签及药品说明书的最后译文、还要递交包括所有成员国的彩色样品最终样式 240天前 CPMP最终的评估报告交给申请人、欧盟委员会和成员国 300天前 EPAR（European  Public  Assessment  Report，欧洲公众评估报告）与（协助）报告起草人CPMP及公司的最后磋商（保密部分） 5.4.2 非集中程序 申请可递交到一个或多个成员国，当一个成员国正在对其进行审查，则其自动成为'参照国（Reference State）'，其余成员国可将其暂时搁置，等待参照国对该产品的详细评估报告，并在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发与产品特性概述相同的上市许可证。或者，将申请同时递交到多个拟上市成员国，并选择其中一个作为参照国，其余成员国根据参照国的评估报告进行审核，做出上市许可的决定。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。 5.4.3 互认程序 互认程序也是属于非集中程序范畴。互认程序并不像集中程序那样有自己独立的审批机构、程序和技术要求，它是以成员国审批程序为基础的。互认程序的审批分别在各成员国的药品审批部门进行。因此，在欧盟有关药品管理文件中常常把互认程序归入成员国程序项下，而不单独列出成为一个独立申请类别。和成员国程序不同的是，一旦一个药品是经过互认程序进行审批而且已经在第一个成员国批准，那么互认程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，也要相应给予上市许可的批准。 欧盟有关文件规定，互认程序的基本原则为：欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市和销售，除非有充分理由来否决。所谓的充分理由就是怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题，这些问题有可能对患者的健康造成危害。一旦各成员国的意见不一致时，EMA的人用药委员会（CPMP）有权对药品进行科学评价，然后CPMP将对该药品作出对所有成员国都有约束力的专门决定，各成员国必须服从75/319/EC号指令。理事会93/39/EC号指令也对如何进行相互认程序作了规定在运用互认程序时，有下述两种情况：（1）当一个药品已在一个成员国获得市场销售许可之后，就可以采用药品的互认程序申请在其他成员国上市。（2）医药产品从未在欧盟诸国获得上市许可，首次申请上市时，申请者除了向某一成员国申请之外，同时还要向其他一个或多个成员国提出互认的申请。 互认程序的基本要求是：向各成员国所提交的申报资料和文件必须完全一致。互认程序原则上是90天内完成，所需时间最多为300天左右。90天是指上述互认程序的第一种情况；300天是指上述互认程序的第二种情况。这一程序主要适用于常用药品。此程序使药品能迅速从一个成员国市场进入其他成员国市场。互认程序具有较大的适用范围，传统草药的简化申请也可采用互认程序。这种申请程序是中国进入欧盟市场的主要途径。其优点是不像'集中程序'那样，如果被否定，则该药的欧盟上市之门就被关闭了。 5.4.4 成员国审批程序 成员国审批程序属于非集中程序的一种。药品的成员国审批程序是指：欧盟成员国各自的药审部门负责对药品进行审批的过程，其适用范围指除了必须通过集中审批程序药品之外的那些药品。 欧盟各成员国有自己的医药法规，成员国的药品审批的法规和技术要求并不尽相同。因此，药品的成员国审批程序需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的报告资料。具体而言，如果在某个成员国（例如法国）申请药品上市许可，那么就依照法国的药品管理法规和技术要求提供相应的申报资料。如果说集中审批程序强制的是欧盟药品审批标准的协调性、统一性，而成员国审批程序则突出的是各成员国药品审批标准的独立性和差异性。由此可见，欧盟药品审批实际上是上述统一性和独立性的结合。 从互联网上可找到欧盟各成员国药审主管部门的网页，这些网页提供了各自成员国药品审批的相关法规、申报程序以及技术要求。根据官方网站，可以按图索骥地查阅上述诸国药品审批的信息。为了更好地理解成员国的审批程序，我们以德国和法国的药品审批程序为例进行阐述。因为这两个国家的草药市场占据整个欧盟市场70%以上份额，而且草药管理法规相对比较健全。 5.4.4.1 德国的药品上市许可和注册 BfArM具体负责对药品上市许可的审批和顺势疗法药品的注册登记。其法律依据为1976年8月24日颁布生效的德国药品法（AMG，联邦法律公报I，P2445）中有关药品生产、上市和销售的法律规定。截止1998年2月25日，德国对AMG已经做了七次修正（联邦法律公报I，P374）。德国的药品法规定：药品在进入德国市场之前，必须首先通过权威的药品管理机构的批准，按照德国药品法进行注册登记后，取得欧盟委员会或欧盟理事会的上市许可批准书。瞬时疗法药物只需按照AMC的第1段进行注册登记，而不需要进行审批。1999年9月16日BfArM制定的'药品审批费用条例'（BGBT，I.1643页）中规定，药品申请上市许可应向BfArM交纳一定的费用。具体费用如下：审批一种药品需交110800德国马克，对含有已知成分的药品的审批费用是23000德国马克。另外，还有一些其他的费用，包括缩短申请期限以及含量测定或药理学试验的费用。按照法规，如果不交纳费用或交纳不全，则拒绝审批. 在欧盟统一的药品申报格式EU-CTD制定并推行之前，德国包括其他一些欧盟国家均采用各自国家审评机构所习惯的模式，内容和形式上的要求接近但也有自己的特点。例如，1991年11月6日德国出台'药品上市许可及药品注册登记'，规定申报资料由五部分组成：第一部分（Part I）'基本信息和专家报告'；第二部分（Part II）'药学及质量研究'；第三部分（Part III）'临床前试验研究'；第四部分（Part IV）'临床试验研究'；第五部分（Part V）'其他数据和支持资料'。各部分要求的文件数量如表5-2： 表5-2 资料申报模块表 Part  Ⅰ（基本信息和专家报告） 申请 7份 专家报告 3份 Part  Ⅱ（药学及质量研究） 质量 3份 Part  Ⅲ（临床前试验研究） 药理/毒理 3份 Part  Ⅳ（临床试验研究） 临床试验 3份 Part  Ⅴ（其他数据和支持资料） 其他资料 7份 申请注册登记的顺势疗法药品： Part  Ⅰ 申请 3份 专家报告 2份 Part  Ⅱ 质量 2份 必要时提供： Part  Ⅲ 药理/毒理 2份 Part  Ⅳ 临床试验 2份 Part  Ⅴ 其他资料 3份 2001年，在ICH组织协调下，欧盟开始有选择的推行药品申报EU-CTD（5个模块）格式，到2003年6月，EMA已经在全欧盟范围强制实施EU-CTD申报格式（详见第四章和第七章），因此，德国也逐步废除了旧申请材料的格式。 5.4.4.2 法国的药品上市许可和注册 在法国，所有药品在进入市场销售之前，都应得到法国健康产品卫生安全管理局签发的上市许可证。该许可证取决于药品的质量、安全性和有效性三项标准。申报资料的药学部分包括药品的质量标准和质量分析的研究内容。其中包括有效成分的纯度、制剂工艺、剂型特点及剂型的稳定性等资料。在法国，通常是将药物分为三种类型：来源于合成的有效成份分的药物，来源于生物（人和动物）的有效组份的药物以及来源于植物的药物。 法国比较特殊的是：药品的质量标准需要由法国药品及生物制品评价部门进行检验，并和外界有关专家共同对药品的质量部分进行审评。他们定时召开会议，对药品的质量部分提出修改意见。 当使用上述程序出现成员国意见不一致的情况时，可使用欧共体裁决程序对授权药品上市与否做出最终结论， 该审评程序首先由欧共体CPMP组织对申请的药品重新进行科学的审评，然后形成一个对有关成员国有约束力的欧共体决议。当出现下述两种情况时，通常要采用欧共体裁决审评程序：成员国之间的意见出现分歧，或站在欧共体立场上考虑有必要。欧盟有关欧共体裁决审评程序的文件明确指出，以下几种情况则通常需要采用欧共体裁决程序： 1.根据修订的指令2001/83/EC的第29条：'若某成员国认为有理由推断相关药品的上市许可可对公众健康产生危害，它应立即报告申请者、最初批准上市的参照成员国、任何其他正在接受申请的相关成员国和EMA。' '公众健康的风险'是指医药产品的质量、安全性和有效性。 2.根据修订的指令2001/83/EC之第30条：'如按第8条、第10条第1款和第11条上报的某一特定药品的几份申请已提出上市许可申报，并且成员国之间就药品的许可、中止或撤消采取了不同的决定，某成员国、或欧盟委员会或上市许可持有者可启动第32条规定的程序，将此事提交药品委员会。' 3.根据修订的指令2001/83/EC第31条：'在涉及欧盟利益的特殊情况下，在就有关上市许可的申请、中止或撤消、或者对批准上市许可条款的任何其他必要变更达成决议之前，尤其是考虑到按第九篇要求收集的信息，各成员国、欧盟委员会、申请者或上市许可持有者可以启动第32条规定的程序，将此事宜提交专利药品委员会。'此处提及的申请人包括上市许可持有人。 4.根据修订的指令2001/83/EC之第36条：'若成员国认为，为了保护公众健康，变更、中止或撤回按照本章条款批准的上市许可是必须的，有关成员国应按照第32条，第33条，第34条制定的申请程序立即将此事提交EMA。' 5.5 传统草药药品的管理 5.5.1 草药药品管理机构 EMA内部设立的草药药品委员会，在传统草药的注册方面具有举足轻重的影响。2001年，欧盟委员会建议在EMA中针对草药产品建立专门的委员会，因而CPMP建立了草药药品专题调查委员会（Herbal Medicinal Products Working Party ，HMPWP），统一管理AdHoc草药组的工作。2004年9月23日欧盟根据2004/24/EC指令第16h条的要求，EMA正式成立了草药药品委员会（HMPC），专门负责对草药药品的审批和监管。它是由草药药品专题调查委员会（HMPWP）经过改组后成立的，由欧盟各成员国选派一名代表及一名候补代表，另外再聘请不超过5名的草药专家组成。 HMPC的成立对EMA来说，是一个非常积极的变化，新成立的HMPC将取代原专利医药产品委员会（CPMP）中承担草药药品评审的部分职能，也是欧盟官方首次成立的针对草药药品进行专门管理的有关部门。这也体现欧盟对草药的认识随着草药应用的普及而逐渐深入，对草药的审批和监管工作也越来越重视。 HMPC主要具有以下三项职责：制订欧盟草药质量标准；制订欧盟草药物质、草药制剂及其复方的目录；协调解决各成员国就传统草药注册提出的有关问题。 从以上的分析可以看出，传统草药是否符合欧盟草药质量标准，是否列入欧盟草药目录，对传统草药的注册至关重要。如传统草药已列入欧盟草药目录，则注册程序非常简单，且其他各成员国将予以互认。HMPC的成立不仅影响到欧盟有关草药药品的立法和修订工作，而且已经对世界各国草药制药业和药品法的制定产生深远影响，应该引起我们中药工作者的注意。 5.5.2 草药组织与政府间的协作 1982年，德国药品生产商协会、德国药品工业协会、德国改良产品生产商协会及德国植物医疗协会联合在波恩成立了一个名为'植物药品协会'的组织，专门负责对欧盟提供有关于草药药品及药用植物安全、功效及质量方面的'科学证据'，该组织的出版物及研究结果对于植物药生产商非常重要。 为了促进草药分类、制造及管理的标准化，对草药进行系统的文献记录，为各会员国提供立法依据，1989年欧共体成立了欧洲植物药疗法科学合作组织（European Scientific Cooperative on Phytotherapy，ESCOP）。它是一个由德国、法国、英国、比利时等15个欧洲国家参加的'民间组织'，在欧共体国家之间也起到了一定的协调作用。 该协会的宗旨是研究草药药品治疗中的相关问题，以建立对草药制剂评价的协作标准，消除草药药品在质量方面存在的各种问题，为草药药品的科学研究提供资助，从而推动欧洲草药疗法的普及。ESCOP已出版了五十多册草药专论，并将德国药典内的药用植物资料作为欧洲药典的依据，上报给欧盟委员会。 20世纪90年代中期，欧盟委员会委托法国AESGP（Association European ne des Specialties Pharmaceutiques Grand Public）针对欧盟草药市场进行广泛的调查，用意亦在促进草药市场制度的建立。 5.5.3 传统草药药品的简化注册 2004年9月正式成立的HMPC是欧盟层面上的草药管理权威机构。2004/24/EC指令于2004年3月31日颁布，4月30日生效，并要求各成员国在2005年10月30日之前结合本国的情况具体落实。仅仅阅读该指令，仍然不能完全明了有关传统草药药品简化注册的管理规定和技术要求，这是因为它是欧盟2001/83/EC指令的一个补充和修订：凡是和2001/83/EC指令一致的内容，它在文中不再赘述，仅是提示读者：请参阅2001/83/EEC指令的第几条第几款或第几节第几段。它仅对新增加或修改的内容加以详细的阐述。因此，要读懂传统草药简化申请的全貌必须在阅读该指令的同时参阅2001/83/EC指令，甚至还要参阅65/65/EEC指令。 5.5.3.1 草药药品申请程序 成员国审批程序、互认程序和集中程序三种方式均可选择。 在2004/24/EC指令中，明确指明要通过成员国程序进行申请：'为了获得传统草药药品的简化，申请者必须向有关成员国药品主管当局提交申请'[2004/24/EC指令第16b条第2款]；同时在文中还间接地提到，传统草药药品简化可以采用互认程序，虽然文中只字未提集中程序是否可行，这说明集中程序并没有被排除。然而，鉴于草药药品委员会刚刚组建，人力、物力、'智力'似乎还没有完全准备到位，从2004/24/EC指令有关草药药品委员会的职责中可以悟出，其工作重点并没有放在集中程序的审评上。从申请人角度看问题，我国中药如果作为传统草药药品简化申请这一类别在欧洲注册上市，目前似乎应首选成员国申请，进而再是互认程序，而不宜贸然采用集中程序，否则欲速则不达。因为集中程序的难度较大，而且草药药品委员会尚缺乏传统草药药品集中程序的审评实践经验，所以集中程序的难度和时间跨度都是较大的。相反，在传统草药药品简化申请的2004/24/EC指令颁布之前，欧盟不少成员国对草药制订了各自的简化注册申请程序和技术要求。因此传统草药药品的简化申请采取成员国程序反而驾轻就熟。 5.5.3.2 传统草药药品的申请资料 在传统草药药品简化申请中，审批的程序并不简化，审批过程中的每一步骤都不减少。所谓的简化就是申报资料的减免，那么传统草药药品简化申请的申报资料究竟哪些研究内容可以减免，2004/24/EC指令的前言第（5）条中阐明了减免内容； 第（5）条是基于长期应用和实践而得出药品的有效性存在一定的合理性，因此对于具有悠久使用历史的药品，可以免做临床试验。根据药品传统使用情况证明在特定情况下使用没有毒副作用，其临床前研究也是不必要的。然而，即便是悠久的传统使用历史也不能排除对产品安全性的担心，因此主管当局有权要求提供评价其安全性所必需的全部资料。药品质量与传统使用历史无关，因此必要的理化、生物学和微生物学的试验是不能缺少的。产品质量应符合欧洲药典专论或成员国的药典要求。这条规定的要点如下：（a）传统草药药品可以减免临床研究；（b）传统草药药品可以减免临床前的药效研究；（c）如果文献资料充分证明药品的安全性，可以减免临床前的毒理学试验；（d）药品审评部门，根据药品的具体情况有权要求申请者提供安全性研究资料；（e）药学资料不受任何影响，其数量和质量没有任何减免。 2004/24/EC指令第16c条第1款（a）有关申报资料的要求佐证了上述观点。现将正文中对申报资料的要求摘录如下：'1.简化申请应附有下列申报资料：（a）相关详细资料和文件（i）遵照第8条第3款（a）到（h），（j）和（k）；（ii）依照第8条第3款（i）第一段的药学试验结果；（iii）产品特性概要，不含第11条第4款中规定的详细数据；（iv）对于第1条第30款或第16a条第2款中所述的草药复方，应提供第16a条第1款（e）中对复方所要求的信息资料。如果该复方中单味药的活性成分尚不完全清楚，这些资料也需要与单味药的活性成分相关联。' 这一段是对申报资料的具体要求，也是申请者最为关注的内容，然而2004/24/EC指令在这部恰恰是参考了2001/83/EC指令的表述。这样可能导致申请者对申报资料的范畴不甚明确。为了完整、准确、连续性地了解申报资料全部内容，特将上述所要参考的原文以及2004/24/EC指令有关条款抄录于此，并对它们逐条加以解释。 上述第（ⅰ）和（ⅱ）均需要参阅2001/83/EC指令中第8条第3款的内容，下面是所要参考的原文； 5.5.3.3 申请应按附录I要求 （a）申请者名称或法人姓名、固定地址和生产企业地址。（b）药品名称。（c）用药品的通用名称表示所有药品成分的定量和定性的详细资料，该资料包括世界卫生组织推荐的国际非专利名称（药品通用名称），但不包括经验化学式。（d）生产方法的描述。（e）适应症、禁忌症以及不良反应。（f）剂量、剂型、给药方法和途径、有效期。（g）如果可能，还包括药品存储、病人服用和废料处置时所采取的任何注意事项和安全措施的理由，以及药品可能对环境产生任何潜在危害的标志。（h）生产商采用的检验方法的描述（成分和最终产品的定量和定性分析，特殊检测如卫生学检测、热原物质检测、重金属检测以及稳定性检测、生物学和毒理实验（它和临床前毒理学试验不同，），生产过程中采用的检测手段。（i）试验研究结果：主要有物理-化学、生物学或微生物学检测结果、毒理和药理检测结果和临床试验结果。（j）按第11条要求，产品特性概要（SPC），一个或多个药品外包装和内包装样品或样稿以及有说明书的药品包装的半成品。（k）生产商在所在国批准生产该药品的证明文件。 根据2004/24/EC指令第（ⅰ）和(ⅱ)对申报资料的要求，同时再参阅上述原文，可以明确得出如下结论：上述第8条第3节的内容，除了药理和毒理试验以及临床试验两部分可以减免之外，其余的资料都需要提供。上述2004/24/EC指令对申报资料的要求再次证明，在传统草药药品简化申请中，临床研究和临床前药理毒理试验是可以减免的。所谓的'简化'就反映在这两方面试验研究减免上。 如果进入了专论或目录，简化申请的申报资料可以不必提供该产品在其他国家被批准上市的证书或证书文件、在欧盟内具有15年销售的记录和证明、以及安全性文献综述和专家报告。这些内容是那些没有进入专论或目录的传统草药在简化申请时必须要提供的。由此可见，草药是否进入专论或目录至关重要。目前欧盟草药药品委员会的任务之一就是起草草药专论，而且由于他们人员缺乏，也愿意和他国合作共同起草。截止到2014年，已经有42个有关中草药的专论发布于欧洲药典8.4中。我国应当积极努力争取参与这项工作，这对中药进入他们的专论和目录是非常有意义的。这也是将中药尽快推进到欧洲市场的捷径。 5.5.3.4 其他除了上述申请类别之外，还有补充申请和变更申请两种类别。如果对已经上市药品的生产过程、质量检测方法、药品规格进行变更，或改变服用剂量和增加适应症，则需要采用补充申请和变更申请的方式进行。有关补充申请和变更申请的详细内容可参阅欧盟有关文件。 文章信息源于公众号药品研发驿站，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读