Fosdenopterin Hydrobromide

作者：Robert N. Schuck等（原载《Nat. Rev. Drug Discovery》 2026年） 确定最可能有效且安全的药物剂量是所有药物研发计划的关键环节，但对于罕见病药物来说，这尤其具有挑战性，因为参与临床试验的患者数量极少。在此，我们讨论应对这一挑战的方法。引言 罕见病药物开发者面临诸多挑战，包括可用于临床试验的患者数量少、疾病具有基因型和表型多样性、对疾病自然史了解不足以及缺乏经过验证的临床试验终点¹。虽然这些挑战通常在为支持罕见病药物批准而建立有效性实质性证据的背景下被讨论，但它们同样影响着确定有效且安全的剂量和给药方案的能力。此外，剂量优化应使患者在获得最大获益的同时，对日常生活的影响降至最低。基于这些目标，本文以近期一次公开研讨会的讨论为基础，重点指出在罕见病药物研发计划中，通过利益相关者的进一步研究和合作可以改进剂量优化工作的重点领域。重点领域与机遇改进传统的剂量探索研究（非临床和临床）。 传统的剂量探索研究通常是将患者随机分配到几种给药方案中的一种，并通过评估安全性终点、药代动力学和药效学生物标志物和/或临床结果，来确定将哪些方案推进到后期的安全性和有效性试验。对于常见疾病，这些研究可能招募数十到数百名患者。然而，这通常是罕见病的整个患者群体规模，这意味着多臂剂量探索试验（multi-arm dose-finding trials ）通常不可行²。 经过验证的测量指标对于解读试验结果、以及为剂量选择和优化提供依据也十分重要。为此，终点指标应足够敏感，以识别不同剂量间的差异，并且受试者个体内变异最小。然而，诸如精细运动任务表现或认知功能等临床结果评估指标容易产生变异，因此不太适合规模小、周期短的试验。 改进传统剂量探索研究的新方法是必要的。关键机遇包括： 开发可转化的非临床模型（包括新方法学）为临床给药提供信息； 使用适应性设计、受试者内剂量递增等替代性试验设计； 应用能快速读取反应信息的敏感终点。 尽管剂量探索研究的理想终点应对剂量/暴露变化敏感，并能反映对患者有临床意义的获益，但临床获益的测量通常需要更大的样本量和更长的时间来检测效应。因此，敏感的PD生物标志物可能作为更有信息价值的终点，用于选择推进的给药方案。自然史研究和非临床研究可提供生物标志物在疾病病理生理学中的作用以及药物在靶组织中作用的信息，从而增强所选方案能对疾病产生影响、并可能预测临床结果的信心。 最终，在关键的有效性和安全性试验中研究一系列剂量，能为剂量优化及其对有临床意义的终点的影响提供宝贵数据。尽管剂量探索研究在罕见病药物研发计划中常常缺乏，但像治疗低磷酸酯酶症的asfotase alfa等案例表明，疾病相关的非临床模型、通过自然史研究开发PD生物标志物以及整合PK/PD建模，可能有助于成功的药物开发和监管批准³。在该案例中，研究人员在一个低磷酸酯酶症的非临床模型中探索了多种剂量（涵盖8倍范围）。通过使用相关的PD生物标志物预测了安全有效的临床剂量，并在临床试验中研究了一系列剂量。与历史对照相比，接受asfotase alfa治疗的患者在多个临床终点上显示出改善。PK/PD分析确定了多个PD生物标志物的暴露-反应关系，为药物效应提供了额外证据，并支持了所选的给药方案。为患者设计研究 患者、家属和照护者最了解患有罕见病的影响以及药物治疗效果（包括正面和负面）。因此，在临床试验设计的各个方面，包括剂量探索试验，都应考虑患者群体的意见。 为了更好地为剂量优化提供信息，应让患者参与进来，帮助研究者了解有效性和不良反应如何影响他们的日常生活。诸如每日多次给药、与食物同服或不与食物同服、侵入性给药途径以及其他与给药方案相关的实际问题，也应与患者和照护者讨论。从这些讨论中获得的见解应指导选择能准确反映治疗反应的评估指标，并选择在疗效和对患者重要的不良反应之间取得平衡的剂量。 需要在临床试验中实施新方法以实现以患者为中心的临床开发，这有待进一步的工作。对于罕见病，获取尽可能多的数据以促进有效性和安全性的判断仍然很重要。同时，努力减轻试验负担并惠及尽可能多的患者，有助于支持试验的招募和保持。使临床试验对患者更有效的方法包括：通过以合理间隔仅收集必要数据来提高便利性，以及使用分散式临床试验和远程评估来尽量减少访视。这些方法可促进收集为剂量优化提供关键信息所必需的数据，同时最大限度地减轻患者负担。 为促进远程采样策略的应用，家用微量采样收集装置需要足够用于PK和PD样本收集，并需进行针对这些用途的适用性验证。微量采样在显示与标准采样技术的一致性后，已成功用于药物研发中的PK分析；然而，其应用仍然有限⁴。 基于数字健康技术的评估正在迅速发展，可能有助于开发能够反映有意义的患者变化并区分不同给药方案的终点。然而，需要大量的验证工作，才能将从DHT收集的原始数据（例如，使用加速度计捕获罕见病患者的移动能力变化）转化为反映对患者有意义的改变的终点。FDA已资助了多个研究项目，旨在推进DHT的应用，例如：证明使用可穿戴传感器远程捕获亨廷顿病相关指标的可靠性、有效性和意义；开发复合评分以推进体动记录仪终点在儿童肺动脉高压临床试验中的应用；为DHT开发新的统计方法。这只是众多旨在推进DHT应用项目中的几个例子。整合多源数据 考虑到可用于罕见病临床试验的患者数量有限，整合任何可帮助确定最佳剂量的可用数据非常重要。尽管由于缺乏PK数据以及替代剂量应用有限，应用真实世界数据优化给药方案通常具有挑战性，但来自自然史研究的证据可用于开发和验证生物标志物及其他终点，或在有数据时评估获批后实践中不同剂量的结果。 建模方法，包括转化PK/PD、群体PK、暴露-反应和定量系统药理学，如今在药物开发中很常见，对确定最佳剂量具有巨大潜力。在罕见病药物研发计划中，数据有限有时会阻碍模型开发。药物研发计划应精心规划在所有研究中收集PK和生物标志物数据，以促进模型开发。 深入理解的PD生物标志物，结合在所有临床试验中进行充分的采样，可能有助于后期研究的剂量选择、优化一般患者群体的剂量，并作为支持药物批准的有效性确证证据，就像在fosdenopterin治疗A型钼辅因子缺乏症的研发计划中，尿液S-硫代半胱氨酸的情况一样⁵。在A型MoCD中，由于缺乏亚硫酸盐氧化酶活性，SSC会发生蓄积，并被认为是主要毒性代谢物。尿液SSC浓度升高，而fosdenopterin被证明可降低尿液SSC，较高的暴露水平与较低的尿液SSC浓度相关。这些PD生物标志物数据既支持了推荐的给药方案，又与一项充分且对照良好的试验数据一起，被用作有效性的确证证据，以支持fosdenopterin针对A型MoCD的获批。 此外，稳健的模型可能有助于识别影响PK的内在或外在因素变化，并可为外推至研究不足的亚群（如更年轻的患者或疾病亚型）提供信息⁵。 剂量优化应在药物获批后持续进行。 对于无药可治的罕见病，获得治疗是一个重要的考量。受控的上市后临床试验可能是一种平衡的方法，既能获取不同剂量的信息，又能使患者获得治疗。真实世界证据也可能值得探索，因为一旦药物获批，给药实践可能会发生变化，以期达到期望的临床反应或降低成本和治疗负担。例如，针对婴儿型庞贝病，已对两倍于FDA批准剂量的alglucosidase进行了研究。虽然可能不受严格控制，但可以评估更方便的给药方案、可能产生更大获益的更高剂量、或减轻毒性的更低剂量，以确定临床有效性和安全性是否得到保持或改善。真实世界证据已被用于优化西妥昔单抗在结直肠癌和头颈癌中的给药方案（从每周一次改为每两周一次）。将真实世界证据方法应用于罕见病，需要系统性的数据收集平台，以整合来自多个诊疗中心的数据。前进之路 FDA已投入大量资源，通过加速罕见病治愈计划等项目来推进罕见病药物研发。在该计划下，正在推行多项举措，与企业及患者合作，确保生成高质量的数据包以支持药物的有效性和安全性。 上文概述的关键考虑因素和机遇将需要以下方面的配合：转化研究的进展，以验证非临床模型和反应生物标志物；与监管机构讨论使用新方法为剂量选择和优化提供信息的最佳实践；临床研究人员、药物开发者和监管机构之间的合作，以充分利用和整合不同来源的数据。 需要在针对罕见病的不同产品类型和医学专业领域采取协调一致的监管方法，以便进转化研究的有序开展；FDA近期宣布成立的罕见病创新中心，旨在推进罕见病治疗的监管科学，并加强医药产品中心间的协调。总的来说，这些策略可以促进安全、有效且剂量最佳以最大化获益和最小化风险的罕见病疗法的开发和批准。 参考链接：https://doi.org/10.1038/d41573-026-00035-3

在任何药物研发项目中，确定最可能安全有效的给药剂量都是核心环节，但对于罕见病药物而言，这一过程面临特殊挑战 —— 临床试验中可纳入的患者数量极少。本文将探讨应对这一挑战的研究策略。 引言 罕见病药物（drugs for rare diseases）研发面临诸多挑战，包括可用于临床试验的患者数量稀少、同一疾病内部存在基因型和表型异质性、疾病自然病程尚不明确、以及缺乏经过验证的临床试验终点。 这些挑战在为罕见病药物提供充分有效性证据以支持获批的过程中常被讨论，但它们同样会影响研究者确定安全有效剂量与给药方案的能力。此外，剂量优化应使患者在尽可能不影响日常生活的前提下获得最大治疗获益。 基于上述目标，本文以近期一场公开研讨会的讨论内容为基础，指出需要进一步开展研究与多方协作的重点方向，以期改善罕见病药物研发中的剂量优化工作。 重点方向与机遇 改进传统剂量探索研究（非临床与临床） 传统剂量探索研究通常将患者随机分配至多种给药方案中的一组，评估安全性终点、药代动力学（PK）与药效动力学（PD）生物标志物，以及 / 或临床结局，以确定哪些方案可推进至后期的安全性与有效性试验。 在常见病中，这类研究可入组数十至数百例患者。但对罕见病而言，这一数量往往已接近全部患病人群，意味着多臂剂量探索试验通常难以实施。 经过验证的评估指标对解读试验结果同样至关重要；用于剂量选择与优化的终点应具备足够灵敏度，以区分不同剂量间的差异，且受试者个体内变异尽可能小。然而，精细运动功能、认知功能等临床结局评估易受变异影响，不太适用于样本量小、周期短的罕见病试验。 因此，亟需能够改进传统剂量探索的新方法。主要方向包括：开发可转化的非临床模型（含新方法学）以指导临床给药；采用适应性设计、受试者内剂量递增等替代试验设计；以及应用能快速读出治疗反应的灵敏终点。 理想的剂量探索终点应既能对剂量 / 暴露量变化敏感，又能反映具有临床意义的患者获益，但临床获益指标通常需要更大样本量与更长观察时间才能检出效应。因此，灵敏的 PD 生物标志物更适合作为筛选待推进给药方案的终点。疾病自然史研究与非临床研究可阐明生物标志物在疾病病理生理中的作用及药物在靶组织中的效应，从而为所选给药方案确实作用于疾病、并可预测临床结局提供信心。 最终，在关键有效性与安全性试验中研究一系列剂量，可为剂量优化及具有临床意义终点的效应提供宝贵数据。尽管罕见病药物研发中往往缺乏充分的剂量探索研究，但如治疗低磷酸酯酶症的阿糖苷酶 α（asfotase alfa） 等案例表明：疾病相关的非临床模型、基于自然史研究的 PD 生物标志物开发，以及 PK/PD 模型整合，均有助于药物成功研发与监管获批。 在该案例中，研究者在低磷酸酯酶症非临床模型中探索了覆盖 8 倍范围的多个剂量，利用相关 PD 生物标志物外推得到安全有效的临床剂量，并在临床试验中研究了一系列剂量。与历史对照相比，阿糖苷酶 α 治疗患者在多项临床终点上均有改善。PK/PD 分析揭示了多个 PD 生物标志物的暴露–反应关系，进一步证实药物效应并支持所选给药方案。 以患者为中心设计研究 患者、家属及照护者最理解罹患罕见病的真实影响，以及药物带来的获益与不良反应。因此，在临床试验设计的各个环节（包括剂量探索试验）均应考虑患者群体的意见[译者注：参见Co-design： 赋能患者何以成为临床试验的未来?]。 为更好地指导剂量优化，应让患者参与其中，帮助研究者理解疗效与不良反应如何影响其日常生活。同时需与患者及照护者讨论现实因素，如每日多次给药、是否随餐服用、侵入性给药途径及其他与给药方案相关的问题。从这些讨论中获得的洞见，应指导选择能准确反映治疗反应的评估方法，以及在疗效与患者重视的不良反应之间取得平衡的剂量。 仍需进一步在临床试验中推行新方法，实现以患者为中心的临床研发。对罕见病而言，尽可能获取数据以支持疗效与安全性判定依然重要。与此同时，降低试验负担、尽可能覆盖更多患者，有助于提高入组率与留存率。让临床试验更贴合患者的途径包括：仅在合理间隔收集必要数据以提升便捷性，以及采用去中心化临床试验与远程评估以减少研究访视。这些方法既能收集剂量优化必需的数据，又能最大限度减轻患者负担。 为推广远程采样策略，家用微量采样设备需适用于 PK 与 PD 样本采集，并完成适用场景验证。微量采样已在与标准采样方法一致性得到证实后，成功用于药物研发中的 PK 分析；但其应用仍较为有限。 基于数字健康技术（DHT）的评估正快速发展，有望助力开发能反映患者有意义变化、并区分不同给药方案的终点[译者注：参见数字健康技术在罕见病临床试验中的应用：一项系统综述]。然而，要从 DHT 原始数据中提炼出反映患者真实获益的终点（如用加速度计捕捉罕见病患者活动能力的有意义改变），仍需开展大量验证工作。美国 FDA 已资助多项相关研究，例如验证亨廷顿病可穿戴传感器远程采集指标的信度、效度与临床意义；为儿童肺动脉高压临床试验开发综合评分以推动体动记录仪终点的应用；以及为数字健康技术开发新统计方法。这些只是推动 DHT 应用的众多项目中的一部分。 整合多来源数据 鉴于罕见病临床试验可用患者数量有限，整合一切可用于指导最优剂量的可用数据至关重要。尽管由于缺乏 PK 数据、替代剂量使用有限等原因，将真实世界数据用于给药方案优化常面临挑战，但自然史研究证据可用于开发和验证生物标志物及其他终点（包括定义有意义变化），或在获批后评估不同剂量在实际应用中的结局。 包括转化 PK/PD、群体 PK、暴露–反应关系与定量系统药理学在内的建模方法，现已在药物研发中普遍应用，在指导最优剂量方面具有巨大潜力。但在罕见病药物研发中，数据有限有时会阻碍模型构建。药物研发项目应周密规划在所有研究中收集 PK 与生物标志物数据，以支持模型开发。 明确的 PD 生物标志物联合各临床试验中充分的采样，有助于后期阶段的剂量选择、优化普通患者人群的给药方案，并可作为支持药物获批的有效性确证证据。 例如，在治疗 A 型钼辅因子缺乏症（MoCD type A） 的药物福司诺特林（fosdenopterin） 研发中，尿液 S - 磺基半胱氨酸（SSC）即发挥了这一作用。由于亚硫酸盐氧化酶活性缺失，SSC 在 A 型钼辅因子缺乏症患者体内蓄积，被认为是主要毒性代谢物。患者尿液 SSC 浓度升高，而福司诺特林可降低其浓度，且药物暴露量越高，尿液 SSC 浓度越低。这些 PD 生物标志物数据既支持了推荐给药方案，也与一项充分且对照良好的临床试验数据共同作为有效性确证证据，支持福司诺特林获批用于 A 型钼辅因子缺乏症。 此外，稳健的模型有助于识别影响 PK 的内在或外在因素变化，并可外推至研究不足的亚群，如低龄患者或疾病亚型。 药物获批后仍应持续优化剂量 在尚无治疗手段的罕见病领域，药物可及性是重要考量。开展对照式上市后临床试验，是一种兼顾患者用药可及性与获取不同剂量信息的平衡方案。真实世界证据同样值得探索，因为药物获批后，临床给药实践可能发生调整，以达到理想临床应答、或降低成本与治疗负担。 例如，已有研究对婴儿型庞贝病使用高于 FDA 批准剂量 2 倍的阿葡糖苷酶进行评估。即便并非对照研究，也可评估更便捷的给药方案、可能带来更大获益的高剂量或降低毒性的低剂量，判断其临床疗效与安全性是否维持或提升。真实世界证据已被用于优化结直肠癌与头颈部鳞状细胞癌药物西妥昔单抗的给药方案（从每周一次调整为每两周一次）。将真实世界证据方法应用于罕见病，需要系统化数据收集与整合多中心实践数据的平台。 未来发展路径 美国 FDA 已通过加速罕见病治愈计划（Accelerating Rare disease Cures, ARC） 等项目投入大量资源，推动罕见病药物研发。在该计划框架下，FDA 正推进多项举措，与药企和患者合作，确保生成高质量数据，用以支持药物的有效性与安全性评价。 上文概述的核心考量与发展机遇，需要从以下方面发力： 推进转化研究，验证非临床模型与疗效生物标志物； 与监管机构就采用新方法指导剂量选择与优化的最佳实践开展沟通； 临床研究者、药物研发方与监管机构协同合作，充分整合与利用多源数据。 有必要在关注罕见病的不同产品类型与医学专科之间建立协同监管模式，为转化研究提供系统化路径。FDA 近期成立的罕见病创新中心（Rare Disease Innovation Hub），旨在提升罕见病治疗药物的监管科学水平，并加强各医疗产品审评中心之间的协作。 通过上述一系列策略，将有助于安全、有效、剂量最优的罕见病治疗药物顺利研发并获批上市，从而最大化患者获益、最小化用药风险。 译者注：作者来自美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价与研究中心（CDER）临床药理学办公室。 图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。欢迎转载，转载请注明出处。欢迎大家加入罕研社读者交流群: