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IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389对NASH药物研发来说，2023年是非常值得被记住的一年。历经四十余载，经历了层层失败以及在吉利德、诺华等大药企的铺垫下，行业终于迎来了big news：Resmetirom申报上市，距离成功只差一步之遥。另外，默沙东、礼来等MNC的GLP-1产品在NASH治疗上表现出了非常优秀的临床数据，其中个别产品的肝脏脂肪降低数据优于已经申报上市Resmetirom， NASH药物开发领域迎来了实力选手。创新药的研发从来都没有固定的剧本，经过四十三年的风雨飘摇，这个价值百亿美元的NASH药物市场，终于要迎来成熟果实了。1NASH磨剑43年1980年NASH被首次命名并提出，针对NASH的研发至今已有43年，无数科学家前仆后继在这一领域投入无数。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为当前世界上最流行的肝脏疾病，是由超过肝脏重量5%的脂肪堆积引起的肝脏变性，全球发病率高达25%左右。预计2030年将达到24.3亿人，对应NASH患者则将达到4.9亿人。极高的发病率，庞大的患者群体，然该领域依旧无上市的产品可用。历经40多年，许多国际巨头在此折戟，上百款药物在即将曙光乍现时却遭出局，其中不乏许多呼声很高的产品。吉利德是NASH药物研发上折戟的MNC之一，ASK1小分子抑制剂Selonsertib在两项NASH试验中相继失败。2019年2月，该药物用于NASH诱发代偿期肝硬化患者治疗的临床三期试验错过治疗终点；不久后在同年4月，另一项三期研究的顶线数据也遗憾未能达到预先指定的主要终点。诺华也是NASH药物开发上受挫的大药企之一。2019年6月，诺华与Conatus制药合作开发的Emricasan在治疗NASH的一项临床二期研究中未达到主要终点。Emricasan是一款first-in-class泛半胱天冬酶抑制剂。每个临床试验失败的原因，可能是靶点的原因，也可能是化合物自身的问题，但是一个失败的临床试验往往也会拖累一个靶点。比如说，吉利德的LOXL2抑制剂Simtuzumab治疗NASH的临床二期失败后，直接导致Pharmaxis放弃了同靶点在研药物。即便在2023年，NASH药物开发也被泼冷水。2023年2月，默沙东终止了MK-3655治疗NASH的二期临床研究；2023年6月，备受期待的奥贝胆酸新药上市申请被FDA再次拒绝，Intercept决定停止所有与NASH相关的投资。NASH药物开发失败部分案例，来源：药时代但是这些经验的积累对于整个领域非常重要，正是有前车之鉴才让科学家对NASH病理学的认知不断加深，也使得NASH药物的研发逐渐明朗起来。NASH在临床上市一个非常难治的疾病领域，新药研发举步维艰，这受多方面因素的影响。首先，复杂的发病机制是目前仍无针对性药物研发上市的根本原因。NASH的发生与脂肪酸积累、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，最关键的致病途径仍然模糊不定。目前最新的研究，将NASH的发病机制由最初的二重打击学说发展为多重打击学说。其次，NASH诊断也是较难突破的难题。另外，NASH新药研发的阻碍是缺乏理想的临床转化的动物肝脏纤维化模型，实验室环境下诱导出来的脂肪肝炎，与现实生活中的脂肪肝炎很难类比。沙利文估计，NASH全球市场有望在2023年突破300亿美元，我国市场相关疾病亦将在2030年突破300亿元人民币。尽管NASH药物开发充满荆棘，但是患者群体非常庞大，市场前景很广阔，强大的市场吸引力促使无数药企投入大量精力和时间进行相关药物开发。2今年有望迎来首款！十年后，能否有十余款产品上市？纵然这四十来年，药企们都在摸着石头过河，但是在征战NASH的路上仍有不少“战士”奋勇向前，经历了层层失败后，我们距离NASH药物的成功也越来越近。首先，Madrigal公司研发的Resmetirom已经提交新药上市申请，这是全球研发进度最快的NASH 新药，PDUFA日期为2024年3月14日。这款THR-β激动剂可能成为第一个FDA批准的NASH治疗药物。Resmetirom的关键性三期试验MAESTRO-NASH数据十分亮眼，与安慰剂相比，Resmetirom 两个剂量组NASH分别缓解26%（80mg）和30%（100mg）；在另外的临床终点纤维化改善方面，也表现出了亮眼的数据，结果显示，低剂量组24%的患者、高剂量组26%的患者达到了这一目标；还带来了心血管指标的改善，低剂量组LDL-C降低12%，而高剂量组该指标降低16%。Resmetirom治疗NASH的数据引起了市场巨大的反馈，数据公布后Madrigal公司股价开启暴涨模式，尽管今年股价有所回落，但也比临床数据披露前上涨翻倍。市场已经开始期待这款新药。其次，全球NASH在研新药数量充足。全球进入临床的NASH在研药物超过130款，其中约11款处于临床三期及以上；临床一期和二期的在研产品数量很多，在管线总数量的占比超过90%。后备力量十分雄厚，未来越来越多的产品进入临床，整个领域也就拥有更长足的发展。全球NASH临床在研管线进度分布，截止2024年1月目前有上百种在研的NASH药物，靶向近20种靶点。在临床三期中，有几个重点品种表现出了亮眼的数据，如：司美格鲁肽目前处于单药治疗NASH的临床三期阶段（ESSENCE），预计该研究在2028年4月完成主要研究。二期数据显示，66.7%的NASH症状得到消除，只有5.8%的患者肝纤维化出现进展。司美格鲁肽将作为NASH适应症开发进度最快的GLP-1产品，如果进展顺利预计在2028年或2029年获批该适应症。Efruxifermin是Akero公司的一款二价Fc-FGF21类似物，最新的临床二期研究（HARMONY）数据显示，与安慰剂组比较，Efruxifermin 28mg和50mg剂量组分别有39%和41%的患者实现了肝纤维化至少改善1级且NASH没有恶化的目标，且分别有47%和76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了NASH缓解。其临床三期研究预计于2026年4月完成主要研究。Aldafermin是每日注射一次的一款人类激素FGF19的工程变体，二期研究显示可显著改善NASH代偿性肝硬化患者的肝纤维化：接受3mg  Aldafermin治疗的患者从基线到第 48 周的增强型肝纤维化评分在统计学上显著降低。值得注意的是，闯入临床三期决赛圈的药物，有不少属于其他适应症获批上市，目前正在开发NASH。例如治疗糖尿病的SGLT2抑制剂恩格列净、达格列净等。该类药物的最大优势是安全性已被验证，即使在疗效上并非那么如意，也会被酌情使用。全球临床三期及以上在研NASH药物，不完全统计，截止2024年1月3多个靶点逐渐绽放由于NASH诱发的病因复杂、进程长，因此在研药物主要针对脂肪酸合成、缓和脂毒性、肝细胞损伤、炎症反应以及纤维化四个方向进行探索。NASH相关靶点及药物研发进展，来源：参考资料3THR-βTHR-β是在肝细胞中高度表达的甲状腺激素受体，被激活后可以促进甲状腺激素生成，同时调节血脂。除了Resmetirom，Viking Therapeutics 的VK2809是进度第二的THR-β激动剂，该药物有着极高的肝脏组织选择性。在一项针对高胆固醇血症和NAFLD患者为期12周的二期研究中，VK2809达到了主要终点和次要终点，数据显示VK2809可以显著降低患者的肝脏脂肪含量和血浆脂质水平。来源：大药时记国内进展最快的THR-β激动剂是歌礼的ASC41，2024年1月2日，歌礼制药公布ASC41二期临床试验的积极期中结果：在服用ASC41片12周后，患者肝脏脂肪含量较基线相对降幅平均值为68.2%；93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上；经安慰剂校正后，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶较基线相对降幅平均值分别为37.8%和41.5%。全球在研治疗NASH的THR-β激动剂，截止2024年1月，不完全统计GLP-1R目前利拉鲁肽、司美格鲁肽等GLP-1产品已经在降糖和减重领域获得批准应用，由于这类药物对于控制体重和血糖具有良好效果，因此也被用于开发NASH适应症。鉴于GLP-1药物出色的NASH治疗数据，该类新靶点药物有望成为NASH领域的搅局者。目前该靶点领域进展最快的是司美格鲁肽，现在处于临床三期。除了单药治疗，司美格鲁肽与其他药物联合用药治疗NASH也取得一些积极数据。司美格鲁肽+ Cilofexor+Firsocostat三药联合的2a期临床试验达到研究主要终点，表现出良好的安全性。同时，相比单药治疗，联合治疗的肝脏脂肪变性和肝损伤发生统计学显著改善。司美格鲁肽+FASN抑制剂Denifanstat联合用药的NASH小鼠模型研究的结果显示：比任一药物单药使用在改善大多数NASH生物标志上更为有效。全球在研治疗NASH的GLP-1相关靶向药物，截止2024年1月，不完全统计FGF21成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种肝细胞因子，是主要通过肝脏分泌的多肽类激素，通过FGF21受体调解糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗等生理活动。FGF21主要和细胞膜受体β-klotho及 FGF 受体家族结合，在临床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH等疾病症状，具有明显的体重控制和血糖控制的效果。89bio公司的在研药物Pegozafermin是一款开发用以治疗NASH与严重性高甘油三酯血症（SHTG）的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。该产品利用专有的糖基聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期和优化生物活性。2023年9月，Pegozafermin获得美国FDA授予治疗NASH的突破性疗法认定。针对NASH的临床二期研究数据显示：患者接受每两周一次44mg Pegozafermin和每周一次30mg Pegozafermin时，均达成符合美国FDA指南的主要组织学终点，且具高度统计学显著性。45%的pegozafermin治疗患者在第24周时肝纤维化至少出现一个阶段的改善且NASH症状未恶化。全球在研治疗NASH的FGF21靶向药物，截止2024年1月，不完全统计PPARPPAR是一种调解代谢的转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高度表达，其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPARβ/δ的活化则可以促进脂肪代谢，并抑制巨噬细胞介导的炎症反应。PPARγ的活化则可以减少自由脂肪酸在肝脏的堆积，同时抑制肝细胞纤维化。激活所有的PPAR靶点可以全方位改善NASH疾病。拉尼兰诺（Lanifibranor）是Inventiva开发的一款中效且均衡、每日口服1次的小分子泛PPAR激动剂，目前处于治疗NASH的临床三期研究阶段。正大天晴以3.07亿美元的总交易额获得该产品在中国的开发和商业化权益。临床二期研究显示：Lanifibranor 1200mg剂量组脂肪变性活动性纤维化活动度评分至少降低2分且肝纤维化不恶化的患者比例显著高于安慰剂组（49% vs. 27%）。此前有两款针对NASH研发失败的PPAR激动剂，一款是PPARα/δ双激动剂Elafibranor在3期临床研究中未达主要终点而失败，另一款是CymaBay的PPARδ激动剂Seladelpar因潜在安全问题中止了二期研究。国内微芯生物的PPAR抑制剂西格列他钠进入了治疗NASH的临床二期研究阶段，另有众生睿创的ZSP0678处于临床一期。全球在研治疗NASH的PPAR靶向药物，截止2024年1月，不完全统计GLP-1、FGF21、FXR、PPAR这几个主流靶点各有千秋，最终如何在临床上分出胜负，可能取决于产品的安全性以及产品的患者群体定位。4新型疗法在路上小核酸疗法目前在研的NASH药物大多为小分子药物，但NASH致病基因众多，而小核酸药物原则上可以靶向任何基因产物，与小分子药物相比突破了“不可成药”的限制，临床成功率更是大大提升，而且，小核酸药物在慢性代谢病领域的治疗潜力已经被验证，因此，利用小核酸药物治疗NASH逐渐受到药企们的关注。不完全统计，目前全球约有十余款小核酸疗法正在开发NASH的治疗，其中6款左右进入临床二期研究阶段，Alnylam、Regeneron、Arrowhead、Ionis等药企参与其中，国内维亚臻生物的产品ARO-HSD进入了临床二期。从靶点方面来看，管线聚焦于PNPLA3、17β-HSD13等调节肝细胞脂代谢的靶点。全球治疗NASH的小核酸疗法，截止2024年1月，不完全统计纵览NASH小核酸药物研发格局，MNC近年来也在该领域开始频繁进行交易行动，与小核酸龙头企业展开合作。阿斯利康与IONIS合作开发的反义寡核苷酸药物ION455目前在临床一期。Alnylam与Regeneron合作2款小核酸NASH治疗药物，分别是Rapirosiran（临床二期）、ALN-PNP（临床一期）。GSK与Arrowhead合作的产品ARO-HSD进入了临床二期。2023年1月，Aligos Therapeutics与Merck加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。2024年1月，瑞博生物携手勃林格殷格翰共同开发治疗NASH的小核酸疗法。CGT疗法比利时干细胞治疗公司Promethera Biosciences 正在探索其干细胞疗法HepaStem 治疗NASH，该适应症的开发处于临床一期阶段。该产品进度最快也是主要适应症为急性肝脏衰竭，进入二期阶段。肠道菌群疗法慕恩生物的MNO-863是一款开发用于代谢性疾病的优势单株活菌药物，拟开发的适应症有肥胖、T2DM、NASH等，处于临床前研究阶段。MNO-863的主要成分是克里斯坦森氏菌（Christensenella sp.）的一种，临床前药效指出：单药干预四周即可降低体重近10%、可改善二型糖尿病与非酒精性脂肪肝炎。Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床二期，正在探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。治疗NASH的新型疗法最快的也在临床二期，未来会有怎样的临床效果、能否成功上市，还需要时间给出答案。✦小结✦纵观NASH 药物开发历史，折戟的药物大多数是奔着抗纤维化的去的，目前在研的产品机理代谢和抗炎居多。相比控制炎症和减少肝脏脂肪堆积，抗纤维化的临床需求更加强烈。NASH领域的继续前进，需要整个行业持续投入，我们要对疾病、患者、药物产生更深入的了解，来产生更多的临床数据，更好地服务患者。参考资料：1. 肽研社2. 光大证券3. Updates on novel pharmacotherapeutics for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis，Yong-Yu Yang et al.免责声明1.“猎药人俱乐部”所有信息仅供参考，不做任何商业交易及或医疗服务的根据，如自行使用“猎药人俱乐部”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。2.“猎药人俱乐部”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“猎药人俱乐部”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。4.本声明未涉及的问题参见国家有关法律法规，当本声明与国家法律法规冲突时，以国家法律法规为准ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

关注并星标CPHI制药在线6月27日晚，礼来在2023 ADA大会公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide惊艳的二期临床数据，分析显示：有83%使用Retatrutide（每周12 mg）的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降；而48周后，患者平均体重减轻24.2%。目前减重效果最好药物之一的替尔泊肽，72周数据最高剂量(15mg) 治疗的亚组平均体重降低22.5%，其中63%的受试者体重降低至少20%。从减肥药物历史的实验数据分析，这大概是目前为止减肥效果数据最好的药物。但更惊艳的是，Retatrutide在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的二期临床数据。Retatrutide在98人的NAFLD亚群有效性和安全性探索数据显示：Retatrutide展现出了强大的肝脏脂肪减少效果，且NASH相关的生物标志物也有显改善。在Retatrutide的8mg和12mg治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%、减脂率大于等于70%的患者占比超过80%、48周时超过85%的患者肝脏脂肪变性消失！礼来Retatrutide的数据，让大部分治疗NASH药物感到了严重威胁，诸如近期将要向FDA提交NDA的Madrigal公司的THR-β口服激动剂，高剂量组治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。受到该数据影响，6月28日肝病检测龙头福瑞股份开盘即闪崩，截稿前一度跌近20%。不过受到重挫的不止国内的企业，6月27日晚上美国NASH药物研发商大部分也出现较大跌幅，Madrigal跌13.32%、Viking跌18.22%、Terns跌23.52%。01NASH市场庞大，GLP-1有越来越多临床数据支撑GLP-1类药物强大的疗效，令NASH这个千亿药物治疗市场产生了极大的不确定性。肝病按病因又分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎两大类。病毒性肝炎包括甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝五种分型，其中以临床常见的乙肝和丙肝两种慢性肝炎最为严重；非病毒性肝炎包括酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝（NAFLD）、药物性肝炎和老年性肝炎。其中，NAFLD是世界上发病率最高的慢性肝脏疾病。根据国盛证券研报显示，全球范围普通成年人NAFLD的患病率为15%-30%，其中15%-25%进展为NASH（非酒精性脂肪肝炎），而NASH患者10年内肝硬化的发病率为15%-20%，在确诊3-4年后约30%-40%的NASH患者会进展为肝纤维化。从市场前景看，不仅NASH患者基数巨大，而且仍有大量的临床治疗需求未被满足。根据流行病学数据显示，美国NASH患者人数约为1500万-3000万，中国约有5000万NASH患者。目前，全球尚未有NASH治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。据Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达350~400亿美元。目前，围绕NSH适应症进行药物开发的公司基本围绕代谢、炎症、纤维化3个层面进行入手，而代谢方向由于可选靶点较多，研发热度更高，如GLP-1R、FGF-21类似物、FXR抑制剂、Thr-β受体激动剂等。而最热门的GLP-1家族药物，除了礼来的Retatrutide，其实不止一次展示过在NASH治疗领域的风采。2023年6月15日，默沙东的GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂efinopegdutide公布了治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的2a期临床试验结果：efinopegdutide与GLP-1激动剂活性对照相比，可显著降低患者肝脏脂肪水平，试验组24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组为42.3%。2022年9月，Altimmune的GLP-1R/GCGR双激动剂Pemvidutide在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中的Ib期数据显示：在第12周时，各剂量Pemvidutide组均达到了肝脏脂肪含量（LFC）的主要终点；其中，1.8mg Pemvidutide组受试者的LFC较基线降低了68.5%。02远期逻辑降维：降低NASH的发病率非酒精性脂肪型肝炎（NASH）致病机制可能相当复杂，而NAFLD主要特征是脂肪在肝脏中的过度堆积，堆积的脂肪与胰岛素抵抗等因素联合作用，使得肝脏承受了较大的代谢与氧化压力，有时可能会引起持续的慢性炎症反应，炎症反应标志着NAFLD进入NASH阶段。引发NAFLD/NASH的潜在致病因素很多，潜在被提及的最多是肥胖和2型糖尿病，有数据显示约60%以上的2型糖尿病患者患NAFLD，其中三分之一属于NASH。《国际糖尿病》公布的一项2018年探讨西安地区青少年肥胖与NAFLD及相关危险因素的研究结果表明，正常体重组、超重组和肥胖组男孩NAFLD患病率分别为1.1%、25.6%和71.5%；正常体重组、超重组和肥胖组女孩NAFLD患病率分别为0.4%、6.2%和29.0%。这可能意味着，体重越高，NAFLD患病率呈上升趋势。再从目前市场接受度最广泛的NASH病理解释是二次打击假说来看，前文提到的肝脏中脂肪堆积及胰岛素抵抗是一次打击，一次打击后多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸的过氧化所导致的炎症和氧化应激反应形成二次打击，最终导致NASH出现。如果二次打击假说成立，那么是否可以这样理解，GLP-1类药物所展现出降低肝脏脂肪堆积的效果，能够极大的延缓NAFLD进展到NASH，导致NASH患者减少？从远期来看，随着越来越多的高效GLP多靶药物的相继面市，将大大的提升减重药物的可及性和覆盖人群，能够降低肥胖/超重人群的群体数量，进而导致NASH患病人群的减少和发病率的降低。据华创新药数据显示，2022年全球GLP-1RA销售额已超过220亿美元；国内的销售额也近60亿元，呈现高速增长的状态。（图源：华创新药）03主力适应症是NASH的创新药企，压力大了福瑞股份作为全球肝病创新检测龙头，GLP-1类药物的强势，带来NASH发病率和患病人群下降带来检测量下降的预期，反应也的确够大。但对于国内研发NASH创新药物的厂商来说，压力更大了。有数据统计显示：二期以上NASH新药管线有三分之一失败；而在这么多可选的研发靶点中， 只有THR-β激动剂和GLP-1在三期大规模试验中被验证治疗潜力，FXR抑制剂奥贝胆酸三期成功却被FDA两次拒绝批准，而FGF-21类似物则需要更大规模的三期临床来进一步验证疗效。目前，国内众多上市药企中，唯有歌礼制药和众生药业大量押注了NASH治疗市场。众生药业在 NASH 领域布局了5个创新药ZSP1601、ZSP0678、RCYM001、RAY001、RAY002。其中ZSP1601被寄予厚望，是国内第一个获批临床用于NASH治疗的小分子创新药物，目前完成Ib/IIa期临床研究，有卖方已经给出预计销售峰值超15亿。港股的歌礼制药-B针对NASH领域布局了更早，针对FASN、THR- β及FXR靶点的3款药物和3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40和THR-β激动剂 ASC41已进入二期临床。值得注意的是，在THR- β激动剂的研发跟随上，公司的ASC41是国内第一，全球第一梯队。相比已经在肝脏脂肪减少关键指标证明过自己的GLP-1类药物，其他NASH药物的开发商要面临着更大的压力，或许除了要证明能够降低肝脏脂肪含量，还需抗纤维化、抗炎等可能的积极指标和潜在安全性上做出差异化或更优的效果。结语：GLP-1家族的狂潮，正在牵动着数千亿市场的生意，不仅是押注NASH的淘金者和买家们，还有心衰领域、关节领域的参与者们。智药研习社近期课程报名来源：瞪羚社声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~