关键词GPC3；研究进展；肿瘤GPC3靶点GPC3，即Glypican-3，是硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖家族的成员。GPC3是一种相对分子量为66Kda的细胞外糖蛋白，通过磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上，是细胞表面多功能的共同受体，在介导信号传递中发挥重要作用。同时，GPC3也属于分泌蛋白，可通过结合胞外基质、生长因子和蛋白酶等影响信号传递，在调节肿瘤的细胞增殖、分化、黏附和转移等过程中发挥重要作用。GPC3在健康胎儿的肝脏和肾脏中表达，但在成人中除了胎盘组织其它组织几乎不表达。此外，GPC3还在多种肿瘤中差异化表达，其中在肝细胞(HCC)、非小细胞肺癌、卵巢透明细胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)等肿瘤中特异性高表达，在子宫癌、恶性间皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤中低表达或者不表达。研究发现，GPC3可参与多种信号通路，在肿瘤细胞生长中发挥重要生物学功能。然而，GPC3对癌细胞生长的作用机制尚不明确，目前主要有以下3种理论：1）Hedgehog（Hh）信号通路，GPC3可与Hh结合，导致Hh失去与其受体Ptc的结合能力。Ptc会抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路；2）Wnt信号通路，GPC3过表可上调c-Myc的表达，c-Myc是经典的Wnt信号通路的蛋白，而c-Myc也可以在转录水平增加GPC3的表达。有研究表明，突变的GPC3可以阻断Wnt信号通路并且抑制Wnt信号通路依赖的肿瘤生长；3）FGF2信号通路，通过免疫共沉淀的方法，有研究发现，GPC3可与FGF2结合，并认为GPC3可抑制FGF2和BMP-7的活性，从而抑制肝癌的生长。GPC3相关的信号转导通路GPC3被认为是肿瘤药物开发的潜力靶点，目前全球药企围绕GPC3靶点开发出了多款在研药物，详见下表。在研GPC3靶向药最高处于2期临床，适应症主要为肝细胞癌，药物类型涉及单抗、双抗和CAR-T疗法。全球部分在研GPC3靶向药资料来源：公开资料罗氏在GPC3领域布局两款产品。CodrituzumabCodrituzumab是首个靶向GPC3的抗体，目前处于2期临床。不过，在治疗晚期转移性肝细胞癌的2期临床中，Codrituzumab与安慰剂作相比并未显著改善患者的总生存期和无进展生存期，不过临床试验的亚分析结果表明GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。2021年6月，罗氏旗下的中外制药重新启动了codrituzumab的1期临床试验，继续挖掘该药在实体瘤中的临床价值。ERY974ERY974是罗氏在Codrituzumab的基础上开发的CD3/GPC3靶向双抗。该药带有2个不同的可变区，其中一个识别肿瘤抗原GPC3，另一个用于结合表达CD3抗原的T细胞。剂量爬坡1期临床试验结果显示：20%以上的患者出现CRS反应和发热，0.81μg/kg剂量被证实不耐受。剂量低于0.81μg/kg时，ERY974耐受性良好，经过类固醇和抗IL-6R治疗后毒副作用可控。目前，ERY974联合阿替利珠单抗(PD-L1)和贝伐珠单抗(VEGF)治疗晚期肝细胞癌的1期临床正在招募中。此外，康诺亚也布局了GPC3/CD3靶向双抗，即CM350。CM350CM350基于康诺亚专有nTCE双特异性抗体平台开发，是国内首家、全球第二个进入临床研究的GPC3/CD3靶向双抗。临床前研究显示，CM350诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用有效杀伤GPC3阳性肿瘤细胞，在小鼠肿瘤模型中显示出极高的肿瘤抑制效应。而且，基于nTCE双抗平台优点，CM350在高效杀伤肿瘤细胞的同时具有良好的安全特性，避免了对正常细胞的非特异性杀伤以及减少细胞因子的伴随释放，降低了临床治疗中潜在的毒副作用。目前，CM350正在国内开展一项针对晚期实体瘤的多中心、开放、单臂1/2期临床研究。GPC3靶向在研药物以CAR-T疗法为主，国内外多家企业布局。BOXR1030BOXR1030是基于SOTIOBiotech公司专有的BOXR™平台开发的CAR-T项目，用于治疗表达GPC3的各种实体瘤。BOXR™平台旨在提高T细胞在恶劣的肿瘤微环境中的适应性。临床前研究已确定了BOXR1030的“bolt-on”转基因的作用机制，并证明了其对抑制性肿瘤微环境具有抗性。与传统的GPC3 CAR-T细胞对比，BOXR1030在低氧和低葡萄糖条件下，均显示出T细胞增殖得到改善，具有更好的肿瘤杀伤能力。此外，在动物分离出的肿瘤浸润淋巴细胞中，对比对照细胞，BOXR1030对功能障碍的抵抗力更强，并且衰竭的标志物更少。B010-AB010-A是由上海医药集团股份有限公司中央研究院研发，拥有自主知识产权的GPC3靶向CAR-T疗法。该药物相比传统CAR-T疗法，创新性地加入SPH-Engine结构，促进CAR-T杀伤活性，同时可以促进CAR-T细胞体内循环，用于晚期实体瘤的治疗。临床前研究表明，B010-A具有更优的体内外抗肿瘤活性和更好的安全性。TAK-102TAK-102是武田与Noile-Immune Biotech合作开发的一款GPC3靶向CAR-T疗法。在SITC-2022年会上公布的中期临床数据显示：截至2022年3月25日，共有4名患者入组，这4名患者均未发生剂量限制性毒性、CRS和神经系统毒性。1名肝癌患者和1名脂肪肉瘤患者治疗后评估为病情稳定（SD），并且伴随肿瘤标志物如AFP、LDH的变化。检测患者外周血中TAK-102的拷贝数，存在剂量效应，与部分细胞因子IFN-γ、IL-12/-23 p40，IL-10的变化趋势相关。Ori-C101Ori-C101拥有独立知识产权的高特异性高亲和力的靶向GPC3全人源抗体序列和独特的信号激活元件Ori，拟用于治疗晚期肝细胞癌成人患者。信号激活域元件Ori能成倍提升记忆性免疫细胞的扩增效率，有效突破肿瘤微环境中的细胞外基质的物理屏障，抵御肿瘤微环境的免疫抑制，显著增强CAR-T在体内的抗肿瘤活性和持久性，具有更好的防止复发潜力。在过往的临床研究中，Ori-C101已经在GPC3阳性晚期肝癌患者中表现出良好安全性和有效性。2021 ASCO年会上公布的1期临床试验数据显示：截止至2021年3月31日，Ori-C101达到了44%的客观缓解率（ORR），78%疾病控制率（DCR）。除了上述药物，National Cancer Center Of Japan还研发出了GPC3靶向治疗肝细胞癌的肿瘤疫苗GPC-3298306，目前已进入2期临床。总结目前，越来越多的证据表明GPC3是肿瘤药物开发的一个潜力靶点，尤其是在肝细胞癌领域。作为生物标志物，GPC3在肝细胞癌的早期诊断、预后判断和免疫治疗中的价值已经逐步显现。然而，目前全球还没有GPC3靶向药获批上市，不过已有多款在研药物进入临床试验阶段。我国药企，如科济药业、原启生物、康诺亚等也积极布局GPC3靶点，尤其是科济药业，目前已有3款PC3靶向CAR-T疗法进入1期临床。总结目前，越来越多的证据表明GPC3是肿瘤药物开发的一个潜力靶点，尤其是在肝细胞癌领域。作为生物标志物，GPC3在肝细胞癌的早期诊断、预后判断和免疫治疗中的价值已经逐步显现。然而，目前全球还没有GPC3靶向药获批上市，不过已有多款在研药物进入临床试验阶段。我国药企，如科济药业、原启生物、康诺亚等也积极布局GPC3靶点，尤其是科济药业，目前已有3款PC3靶向CAR-T疗法进入1期临床。END👇关注药渡数据媒体矩阵
