Iboctadekin

文章信息 文章题目 Chanoclavine synthase operates by an NADPH-independent superoxide mechanism 期刊 Nature 发表时间 2025年3月5日 主要内容 中国科学院天津工业生物技术研究所高书山团队与杭州师范大学/湖北大学郭瑞庭团队等合作在 Nature 上在线发表了题为 Chanoclavine synthase operates by an NADPH independent superoxide mechanism 的科研论文。该研究以参与麦角生物碱生物合成、O2 依赖性过氧化氢酶 EasC 为研究对象，通过冷冻电镜解析了其独特的底物结合模式，利用大量生化与波谱学实验表征了整个 O2 激活途径的电子传递和氧原子同化反应原理，揭示了一种利用活性氧超氧阴离子催化天然药物分子的生物合成机制，对理解包括过氧化氢酶在内的血红素酶催化机制具有重要理论突破。 原文链接 https://www.nature.com/articles/s41586-025-08670-3 使用TransGen产品 Fast Mutagenesis System  Fast 定点突变试剂盒 (FM111) BL21(DE3) Chemically Competent Cell  BL21 (DE3) 感受态细胞 (CD601) 研究背景 麦角生物碱是从麦角菌中提取的天然毒素，其四并环骨架是关键的药效团，但 C 环的生物合成机制一直是个未解之谜。传统理论认为氧化还原酶 EasE 与过氧化氢酶 EasC 共同参与 C 环形成，但 2019 年高书山团队发现EasC单酶即可催化该过程，并鉴定出关键中间体pre-chanoclavine (PCC)。研究表明，EasC 突破传统过氧化氢酶分解 H₂O₂ 的机制，直接利用 O₂ 催化 PCC 发生脱羧、环化和羟基化反应，且无需 NADPH 等还原剂辅助，揭示了一种新型的血红素酶氧活化机制。这一发现挑战了传统过氧化氢酶与 P450 酶的催化理论，为探索非依赖 H₂O₂ 或 NADPH 的氧原子同化途径提供了重要线索。 文章概述 研究团队通过解析麦角菌来源的 EasCcf 及其底物 PCC 复合物的高分辨率冷冻电镜结构 (2.64 Å 和2.33 Å)，发现该酶具有典型过氧化氢酶折叠特征，但底物 PCC 结合于 NADPH 口袋而非血红素口袋，且两活性位点间距达 20.6 Å。结构分析表明，血红素主通道狭窄 (最窄1.42 Å)，而 Caver3.03 模拟揭示两口袋间存在 11.6 Å 的活性氧传递通道。结合生化实验证实，NADPH 并非电子供体，而是通过稳定蛋白构象加速反应；Stopped-flow 光谱和 EPR 谱捕获到 Fe(III)-O₂•⁻ (Compound III) 过渡态，表明底物 PCC 直接向血红素铁传递电子，且该过程依赖氧气参与。研究进一步提出 EasCcf 的“超氧阴离子反应机制”：1) 底物 PCC 的电子转移与氧气结合形成 Fe (III)-O₂•⁻；2) O₂•⁻ 经通道传递至底物口袋；3) 超氧阴离子直接催化 PCC 氧化环化，完成麦角碱 C 环合成。活性氧抑制实验、18O 标记竞争实验及定点突变验证均支持该机制。此研究首次揭示了过氧化氢酶通过 O₂ 活化为超氧阴离子 (而非传统铁-氧复合物) 催化的新模式，突破了 H₂O₂ 依赖性酶的传统认知，为血红素酶的催化多样性及麦角生物碱合成机制提供了全新理论框架。 全式金生物产品支撑 优质的试剂是科学研究的利器。全式金生物的Fast定点突变试剂盒 (FM111) 和 BL21 (DE3) 感受态细胞 (CD601) 助力本研究。产品自上市以来，深受客户青睐，多次荣登 Science、Cell、Nature 等知名期刊，助力科学研究。 Fast Mutagenesis System Fast 定点突变试剂盒 (FM111) 以甲基化的质粒为模板，采用部分重叠引物 (均含突变点) 设计，使用 2×TransStart® FastPfu Fly PCR SuperMix 扩增，扩增产物用 DMT 限制性内切酶消化甲基化质粒模板后，转化具有降解甲基化质粒模板的感受态细胞。 产品特点 由于采用部分重叠引物 (均含突变点) 设计，使 PCR 呈指数扩增， 扩增产物凝胶电泳可见，扩增产物为环状，易于转化 使用 2×TransStart®FastPfu Fly PCR SuperMix 扩增，缩短了扩增时间，同时提高了扩增的保真性 利用体外限制性内切酶和体内感受态细胞降解甲基化质粒模板，突变效率更高，对照突变效率高达 90% BL21 (DE3) Chemically Competent Cell  BL21 (DE3) 感受态细胞 (CD601) 经特殊工艺制作，可用于 DNA 的化学转化。使用 pUC19 质粒 DNA 检测，转化效率高达 107 cfu/μg DNA。使用 Control Plasmid I (Amp+) 用于检测细胞是否具有表达功能，表达蛋白大小为 25 kDa。 产品特点 该菌株用于 T7 RNA 聚合酶为表达系统的高效外源基因的蛋白表达宿主，T7 噬菌体 RNA 聚合酶基因的表达受控于λ噬菌体 DE3 区的 lacUV5 启动子，该区整合于 BL21 的染色体上 l该菌株适合于非毒性蛋白的表达 使用 Fast Mutagenesis System (FM111)  产品发表的部分文章： • Chen C C, Yu Z P, Liu Z W, et al. Chanoclavine synthase operates by an NADPH-independent superoxide mechanism[J]. Nature, 2025.(IF 50.5) • Zeng Y, Zhang H W, Wu X X, et al. Structural basis of exoribonuclease-mediated mRNA transcription termination[J]. Nature, 2024.(IF 50.5) • Chen K, Sun W, Zhong M, et al. Single-molecule assay guided crRNA optimization enhances specific microRNA detection by CRISPR-Cas12a[J]. Sensors and Actuators B: Chemical, 2024.(IF 8.0) • Yu C, Xu H, Jiang S, et al. IL-18 signaling is regulated by caspase 6/8 and IL-18BP in turbot (Scophthalmus maximus)[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2024.(IF 7.7) • Liu X, Liu Z, Wu Z, et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence[J]. Cell, 2023. (IF 45.5) • Yu Y, Tang W, Lin W, et al. ABLs and TMKs are co-receptors for extracellular auxin[J]. Cell, 2023.(IF 45.5) • Wang K, Zhang Z, Hang J, et al. Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target[J]. Science, 2023.(IF 44.7) • Tian Y, Chen Z H, Wu P, et al. MIR497HG‐Derived miR‐195 and miR‐497 Mediate Tamoxifen Resistance via PI3K/AKT Signaling in Breast Cancer[J]. Advanced Science, 2023. (IF 14.3) • Wang X, Wang Y, Cao A, et al. Development of cyclopeptide inhibitors of cGAS targeting protein-DNA interaction and phase separation[J]. Nature Communications, 2023.(IF 14.7) • Shi C, Yang X, Hou Y, et al. USP15 promotes cGAS activation through deubiquitylation and liquid condensation[J]. Nucleic Acids Research, 2022.(IF 16.6) • Huang K, Wu X X, Fang C L, et al. Pol IV and RDR2: a two-RNA-polymerase machine that produces double-stranded RNA[J]. Science, 2021.(IF 44.7) • You L, Shi J, Shen L, et al. Structural basis for transcription antitermination at bacterial intrinsic terminator[J]. Nature communications, 2019.(IF 14.7) 使用 BL21 (DE3) Chemically Competent Cell  (CD601) 产品发表的部分文章： • Chen C C, Yu Z P, Liu Z W, et al. Chanoclavine synthase operates by an NADPH-independent superoxide mechanism[J]. Nature, 2025.(IF 50.5) • Wu K M, Xu Q H, Liu Y Q, et al. Neuronal FAM171A2 mediates a-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease [J]. Science, 2025.(IF 44.7) • Lu P, Cheng Y, Xue L, et al. Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders[J]. Cell, 2024.(IF 45.5) • Li H L, Zhang Y, Rao G, et al. Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3 ligase to promote viral replication[J]. Cell, 2024.(IF 45.5) • Hu Q, Liu H, He Y, et al. Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice[J]. Cell, 2024.(IF 45.5) • Lan Z, Song Z, Wang Z, et al. Antagonistic RALF peptides control an intergeneric hybridization barrier on Brassicaceae stigmas[J]. Cell, 2023.(IF 45.5) • Li X, Zhang Y, Xu L, et al. Ultrasensitive sensors reveal the spatiotemporal landscape of lactate metabolism in physiology and disease[J]. Cell Metabolism, 2023.(IF 27.7) • Yang C, Wang Z, Kang Y, et al. Stress granule homeostasis is modulated by TRIM21-mediated ubiquitination of G3BP1 and autophagy-dependent elimination of stress granules[J]. Autophagy, 2023.(IF 14.6) • Wang D, Xu C, Yang W, et al. E3 ligase RNF167 and deubiquitinase STAMBPL1 modulate mTOR and cancer progression[J]. Molecular cell, 2022.(IF 14.5) • Chen Y G, Li D S, Ling Y, et al. A cryptic plant terpene cyclase producing unconventional 18‐and 14‐membered macrocyclic C25 and C20 terpenoids with immunosuppressive activity[J]. Angewandte Chemie, 2021.(IF 16.1) 全式金生物的产品再度亮相 Nature 期刊，不仅是对全式金生物产品卓越品质与雄厚实力的有力见证，更是生动展现了全式金生物长期秉持的“品质高于一切，精品服务客户”核心理念。一直以来，全式金生物凭借对品质的执着追求和对创新的不懈探索，其产品已成为众多科研工作者信赖的得力助手。展望未来，我们将持续推出更多优质产品，期望携手更多科研领域的杰出人才，共同攀登科学高峰，书写科研创新的辉煌篇章。

▎药明康德内容团队编辑   今天，我们将为大家回顾在过去一周上线的10项重磅研究突破。这些极具疾病治疗前景的研究，为多种癌症、神经系统疾病、罕见病等带来了全新机制、潜在治疗靶点以及诊断与治疗策略。 绕过血脑屏障的新型给药方式 由于血脑屏障的存在，传统的口服或注射给药方式往往难以抵达大脑，导致很多神经系统疾病和代谢疾病的治疗效果不佳。 在近期的一项Cell研究中，新加坡国立大学Matthew Chang教授领导的团队通过对鼻腔共生菌植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）的基因工程改造，使其能够分泌特定的治疗分子，从而绕开血脑屏障，通过嗅觉黏膜将药物精准递送到大脑。在小鼠实验中，研究团队让植物乳杆菌分泌3种与食欲调节相关的激素，成功改善了小鼠的代谢。Matthew Chang教授指出，该方法将为神经退行性疾病、精神疾病和代谢紊乱等一系列脑部疾病的治疗开辟新的可能性。 论文标题： Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.017 更多阅读：颠覆性给药方式登上《细胞》！改造细菌绕过血脑屏障，让药物直通大脑 ASO疗法治疗亨廷顿病 亨廷顿病是由亨廷顿基因（HTT）中CAG重复序列的扩展引起的神经退行性疾病，而DNA修复蛋白MSH3蛋白在促进这一扩展过程中起关键作用。本周，一项Science Translational Medicine研究探讨了利用反义寡核苷酸（ASO）靶向MSH3，以抑制亨廷顿病中CAG重复序列扩展的治疗策略。 研究发现，ASO疗法将MSH3水平降低83%，即可完全阻止CAG重复扩展，且不会干扰DNA修复通路或引发致癌效应。此外，研究团队还在表达人类MSH3基因的小鼠模型中验证了ASO的有效性和耐受性。这项发现表明，靶向MSH3的ASO治疗具有延缓亨廷顿病进展的潜力。 论文标题： Antisense oligonucleotide-mediated MSH3 suppression reduces somatic CAG repeat expansion in Huntington's disease iPSC-derived striatal neurons DOI: 10.1126/scitranslmed.adn4600 发现新型致癌突变：同义突变 所谓同义突变，是指编码区DNA发生了点突变但没有改变氨基酸，因此不会影响蛋白质序列。长期以来，同义突变被认为是无害的、中性的。但现在，新研究正在推翻这一观点。 在本周的一篇Cell论文中，西湖大学谢琦团队、窦岩梅团队以及浙江大学爱丁堡大学联合学院陈迪团队合作，发现了一类在抑癌基因中高发的同义突变——同义m6A干扰突变（sm6A-DM）。该突变会扰乱mRNA的m6A修饰，改变相应的mRNA及抑癌蛋白表达水平，促进肿瘤发生发展。值得一提的是，该发现还可以作为抗癌药PARP抑制剂（PARPi）用药的新型标志物，为肿瘤的精准医疗和靶向用药提供了新思路。 论文标题： Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6 A-dependent mRNA metabolism DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.026 更多阅读：《细胞》：发现新型有害突变，西湖大学团队揭示肿瘤发生发展的新机制 这种癌细胞竟能自我“放电” 小细胞肺癌（SCLC）是侵袭性最强的癌症类型之一，本周Nature的一项研究揭示了这类癌症易扩散的秘诀——它们具备一种奇特的放电能力。 来自弗朗西斯·克里克研究所的研究者发现，在小细胞肺癌中，很大一部分癌细胞具有神经内分泌特征，它们有着和神经元类似的电兴奋性；另一部分癌细胞则会像星形胶质细胞那样起到支持作用，给放电的癌细胞输送养料、提供能量，共同促进肿瘤发展。研究团队发现的这一独立“电网”，为其长期致瘤和容易转移赋予了潜力。这一发现也为不同病因的高度侵袭性癌症提供新的治疗干预措施。 论文标题： Intrinsic electrical activity drives small-cell lung cancer progression DOI: 10.1038/s41586-024-08575-7 滴血检验胰腺癌，灵敏度可达85% 胰腺导管腺癌（PDAC）患者的五年生存率不足10%，其早期筛查与诊断对于提升患者的存活希望至关重要。 本周，一项发表于Science Translational Medicine的新研究展示了一种基于蛋白酶的检测工具PAC-MANN。PAC-MANN可通过多肽探针，检测由PDAC分泌、进入循环系统的基质金属蛋白酶，只需要8μL的血清样本就能有效分析出具备PDAC风险的人群。PAC-MANN与现有的PDAC检测标志物CA 19-9同时使用，对处于早期的1阶段PDAC灵敏性达到85%，2阶段PDAC的灵敏性达81%。这项工具有望改变胰腺癌早期筛查的困境。 论文标题： Early detection of pancreatic cancer by a high-throughput protease-activated nanosenor assay DOI: 10.1126/scitranslmed.adq3110 更多阅读：滴血验“癌王”！《科学》子刊：灵敏度可达85%，新技术有望实现胰腺癌早发现、早治疗 解密逃脱阿尔茨海默病的幸运者 显性遗传阿尔茨海默病（DIAD）可以由APP、PSEN1或PSEN2基因突变引发，携带这些突变的人几乎100%会在特定年龄发病。此前的研究找到了两位打破宿命的幸运者，并且发现，APOE3 R136S和RELN-COLBOS突变分别是让他们逃脱DIAD的关键。 在一项Nature Medicine新研究中，第三位打破 “基因诅咒”的幸运者出现了。研究发现，他的大脑中堆满了β-淀粉样蛋白斑块，但tau蛋白缠结很少，并且没有扩散至与记忆相关的脑区。研究团队在老人的基因组中筛选出了9个可能具有保护作用的候选突变，此外由于老人长期暴露在高温环境中，因此热休克蛋白和其他蛋白质折叠相关蛋白的富集，可能介导了这种神经保护作用。未来的研究将进一步明确有助于抵御阿尔茨海默病的突变或环境因素。 论文标题： Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutation carrier protected from dementia DOI: 10.1038/s41591-025-03494-0 更多阅读：打破注定痴呆的宿命！《自然-医学》重磅：全球第三位抵抗阿尔茨海默病的“奇迹案例”出现 癌症相关血栓形成的新机制 癌症是一种全身性疾病，其并发症不仅限于原发肿瘤部位。其中，血栓形成是某些癌症（如胰腺导管腺癌）和晚期患者的第二大死亡原因。 本周的一项Cell研究发现，在多种癌症的非转移性肺微环境中，趋化因子CXCL13重编程的间质巨噬细胞会分泌促血栓形成的小细胞外囊泡（sEVs），这些sEVs携带的整合素β2进一步诱导血小板聚集。阻断整合素β2可减少sEVs诱导的血栓形成和肺转移。这一发现表明，sEV-β2可作为血栓风险的预后生物标志物，同时也是预防血栓形成和转移的潜在治疗靶点。 论文标题： Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2 DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.025 三管齐下治疗“冷肿瘤” 当对肿瘤有攻击能力的免疫细胞没有浸润到肿瘤中心，这些肿瘤就被称为“冷肿瘤”。单独的免疫治疗无法让“冷肿瘤”消退，而在一些情况下，联合疗法也无法将冷肿瘤转化为热肿瘤。 在一篇Science Translational Medicine论文中，日本国立癌症研究中心的科学家发现，由抗PD-1单抗、免疫刺激剂Picibanil和CXCR2中和抗体共同组成的三联疗法可以成功克服多形核髓系来源抑制细胞PMN-MDSC诱导的耐药性，从而产生比单药治疗和二联疗法更强的抗肿瘤效果。 论文标题： Coactivation of innate immune suppressive cells induces acquired resistance against combined TLR agonism and PD-1 blockade DOI: 10.1126/scitranslmed.adk3160 更多阅读：《科学》子刊：新策略治疗“冷肿瘤”，三管齐下有望解决耐药难题 IL-18可有效抑制肿瘤发展 多种实体瘤对肿瘤免疫治疗的响应率较低，因此理解肿瘤的免疫逃逸机制并开发新的应对策略意义重大。自然杀伤细胞（NK细胞）是人体监视肿瘤的主要免疫细胞之一，也成为抗癌治疗新焦点。 在一篇Nature Immunology论文中，中国科学院上海免疫与感染研究所与上海交通大学医学院附属新华医院合作，发现在肿瘤细胞内，由Caspase-3切割产生的短形式白细胞介素18（IL-18）会进入细胞核，促进干扰素刺激基因15（ISG15）蛋白的分泌，通过动员NK细胞抑制肿瘤发生发展。这一成果拓展了关于IL-18分子的生物学认知，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。 论文标题： Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth DOI: 10.1038/s41590-024-02074-7 更多阅读：肿瘤免疫治疗新靶点！《自然》子刊研究发现这类白介素可有效抑制肿瘤发展 利用RNAP II预测肿瘤侵袭性 过往研究发现癌细胞分裂越快，基因转录输出以及超转录现象会全局性地增加，并且该现象与患者预后不良具有联系。 一项最新的Science研究发现，参与转录过程的组蛋白基因极大地影响了癌细胞的基因复制速度。而与转录密切相关的RNA聚合酶II（RNAP II）的水平越高，癌细胞则更可能发生过度增殖。研究还表明，RNAP II的水平可用于预测肿瘤的侵袭性和复发风险。因此可以借助RNAP II来研发一种新的癌症诊断和预后分析工具，进一步提升肿瘤治疗效果。 论文标题： RNA polymerase II at histone genes predicts outcome in human cancer DOI: 10.1126/science.ads2169 更多阅读：癌症诊断新突破！《科学》：这种被忽略的成分可预测肿瘤侵袭性 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~