Cerdulatinib

-01- 引言 Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT）途径将大约60种细胞外细胞因子和激素的信号通过细胞膜传递到细胞核中，以调节免疫反应，增殖，分化，激活和凋亡。由于不存在细胞内激酶结构域，细胞因子受体依赖于相关的JAK进行信号转导。JAK是非受体酪氨酸激酶，由四个成员组成，即JAK1-JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。细胞因子与受体胞外结构域的结合诱导受体二聚化，使相关的JAK通过反式磷酸化接近激活。这启动了涉及含SH2的信号蛋白（最显着的是STAT）的下游信号级联的磷酸化。STAT的募集和随后的磷酸化导致它们的二聚化和核易位，在那里它们启动靶基因的转录。 异常的细胞因子环境或体细胞突变可能导致JAK-STAT通路失调，是许多免疫疾病和血液系统恶性肿瘤的发病基础，最明显的是自身免疫性疾病和骨髓增生性肿瘤（MPNs）。大量数据也支持JAK-STAT途径在各种癌症中的作用，包括胶质母细胞瘤，直肠癌和前列腺癌，神经退行性疾病（如帕金森病）以及其他疾病，包括1型糖尿病（T1D），乳糜泻（CeD）和病毒感染。因此，针对JAK-STAT途径已成为一系列疾病的有效治疗策略。 JAK-STAT途径可以在不同水平上通过各种方法进行治疗靶向。基于单克隆抗体的方法开创了JAK-STAT疗法的先河，临床上使用的几种抗体靶向特定的细胞因子或细胞因子受体，从而导致高度靶向的途径抑制。例如托珠单抗，其靶向IL-6受体并用于类风湿性关节炎（RA）和其他几种适应症；ustekinumab，靶向IL-12和IL-23，用于牛皮癣和克罗恩病（CD）；以及靶向IL-4Rα的dupilumab，用于特应性皮炎，哮喘和其他过敏性疾病。与用抗体靶向细胞外细胞因子和受体相反，用口服活性小分子抑制JAK和STAT途径会导致同时阻断多种细胞因子信号。虽然这种广谱性在治疗复杂细胞因子参与的疾病时可能有益，但它也可能增加不良反应的风险。 目前，临床上迫切需要改进JAK和STAT抑制剂，开发新的药物，以提高细胞因子的选择性和效力，减轻副作用，扩大JAK-STAT抑制剂的潜在适应症。一些新方法应用的策略也超出了催化功能，一些以前不可药用的结构域已被证明是药物干预的相关位点。 -02- 一、JAK–STAT信号概述 JAK和STAT的结构 JAK是包含氨基末端受体结合FERM-SH2结构域，中央假激酶结构域（PKD或JH2）和羧基末端活性酪氨酸激酶结构域（KD或JH1）的多结构域蛋白。FERM-SH2结构域形成一个紧凑的受体结合模块，与细胞因子受体胞质尾部的富含脯氨酸的“box 1”和疏水性“box 2”基序相互作用。 STAT蛋白家族成员STAT1-STAT6，包括密切相关的同工型STAT5A和STAT5B，共享一个保守的结构域。每个STAT由N末端结构域（NTD），卷曲螺旋结构域，DNA结合结构域（DBD），接头结构域（LD），SH2结构域和C末端反式激活结构域（TAD）组成。NTD即使在没有磷酸化的情况下也能促进STAT-STAT相互作用，并在四聚体形成中起关键作用，从而增强某些基因位点的转录活性。卷曲螺旋结构域促进与其他转录调节因子的相互作用，有助于上下文特异性基因调控。DBD能够与靶基因启动子和增强子中的GAS（γ激活位点）或ISRE（干扰素刺激的反应元件）进行序列特异性结合，而LD提供了支持DNA结合的结构灵活性。SH2结构域对于识别活化的细胞因子受体或其他STAT上的磷酸化酪氨酸残基，促进核易位和与特定DNA位点结合所需的二聚化至关重要。最后，TAD募集转录共激活因子，如CBP/p300，以响应细胞因子刺激启动基因表达。 信号机制 来自I型和II型家族的细胞因子受体通常形成异二聚体或更高阶的寡聚复合物，缺乏内在的激酶活性，依赖于受体相关的JAK进行信号传导。在细胞因子结合后，受体二聚化使相关的JAK并置，允许其激酶结构域的反式磷酸化和随后的催化活化。对于大多数受体，激活和信号传导需要两种不同的JAK同种型，例如I型和III型干扰素信号传导中的JAK1和TYK2，或常见γ链细胞因子受体信号传导中的JAK1和JAK3。同型二聚体激素受体，例如促红细胞生成素和血小板生成素的受体，通过JAK2起作用。活化的JAK进一步磷酸化细胞因子受体，为RAS-ERK，PI3激酶和AKT途径中的潜在STAT转录因子和其他含SH2的信号蛋白创建对接位点，随后被JAKs磷酸化。然后磷酸化的STAT二聚化并转移到细胞核中，在那里它们启动靶基因的转录。 致病作用 JAK-STAT信号传导控制着多种生物过程，包括免疫细胞发育，炎症反应，造血和组织稳态。突变或异常细胞因子环境导致的信号失调与血液系统恶性肿瘤，免疫疾病和实体瘤有关。JAK中的体细胞突变集中在PKD中，是血液系统恶性肿瘤的公认驱动因素。 除了MPN中的JAK2突变外，其他JAK中的突变也与发病机理有关。JAK1 GOF PKD突变很少见，但会引起一种自身炎症性疾病，现在称为JAACD综合征。在急性髓性白血病中也发现了JAK1突变。JAK3突变于20世纪90年代首次被确定为常染色体隐性遗传严重联合免疫缺陷的原因。TYK2突变很少与发病机制直接相关，但已发现某些突变是自身免疫性疾病和感染的保护性或风险等位基因。 STAT在发病机制中被过度激活，以响应由例如细胞因子，致癌受体酪氨酸激酶和突变JAK的过量产生驱动的过度上游信号传导。在某些癌症和免疫疾病中，个体STAT也可能过度表达或突变，导致该途径过度活化。 -03- 二、JAK抑制剂的最新进展 JAK抑制剂已成为治疗各种免疫介导和血液疾病的一类变革性疗法。迄今为止，已经发现靶向JAK的抑制剂具有可接受的安全性，甚至对不同JAK具有相当非选择性的药物也在临床上使用。然而，缺乏耐受剂量的疗效和严重的副作用已将开发重点转移到更多JAK亚型特异性药物上。 迄今为止，15种JAK抑制剂已被批准用于多种适应症，从自身免疫性和炎性疾病到MPN和淋巴瘤。这些抑制剂中只有一种（deucravacitinib）靶向活性KD的ATP口袋之外的位点，其余的是I型激酶抑制剂，即它们以KD的活性构象与ATP口袋结合。 2011年推出了第一种批准的JAK抑制剂ruxolitinib，用于治疗MF。其次是2012年用于RA的托法替尼和其他几种用于自身免疫性疾病和MPNs的抑制剂。尽管在JAK抑制剂治疗期间未发现耐药性突变，但用ruxolitinib和其他I型化合物进行的体外研究显示将JAK2的激活环锁定在磷酸化的活性状态，可导致其他JAK的激活和下游信号。JAK抑制剂的去除也与JAK-STAT途径的过度激活有关。这种“ruxolitinib停药综合征”与疾病症状恶化有关，即细胞因子风暴。这些问题将下一代JAK抑制剂的发现和设计转向了更具选择性的化合物，以及机制不同的药物或靶向KD ATP口袋外区域的药物。 最近的努力集中在开发JAK1选择性抑制剂，以尽量减少JAK2相关的造血作用。Golidocitinib最近在中国被批准用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。它是一种JAK1选择性I型抑制剂，对JAK2和JAK3的选择性非常高（>200倍），对TYK2的选择性中等（40倍）。在JACKPOT8试验中，golidocitinib显示出持久的抗肿瘤活性和与JAK1抑制一致的安全性，包括中性粒细胞减少和感染风险增加。其他JAK抑制剂也显示出对PTCL和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的疗效，包括cerdulatinib和ruxolitib，支持JAK抑制在这些恶性肿瘤中的更广泛应用。其他靶向JAK1的化合物也处于临床开发的后期，反映出人们越来越有兴趣通过改善安全性来实现同工型选择性抑制。 -04- 三、JAK抑制剂开发中的新概念 寻求更具选择性和有效性的JAK抑制剂已经表明，用I型药物实现具有可接受安全性的高效性是很困难的。不同的激酶抑制剂类型为催化抑制提供了机理上不同的途径。除了靶向激酶结构域外，JAK还包含相邻的PKD和受体结合的FERM-SH2结构域，这些结构域也可用于药物设计，尽管迄今为止靶向FERM-SH2结构域的化合物的进展有限。机制不同的JAK抑制剂的发现可能比目前的ATP竞争药物提供更好的疗效和安全性。 II型抑制剂 JAK2抑制剂开发的一个有希望的方向涉及II型抑制剂。与I型抑制剂类似，这些化合物锚定在ATP口袋的铰链上。然而，它们向邻近的疏水口袋延伸，该口袋仅通过激活环的DFG基序的构象变化才能进入。 针对JAK2测试的第一种II型抑制剂是NVP-BBT594，最初是作为BCR-ABL抑制剂开发的。与I型化合物不同，它有效抑制JAK2依赖性细胞增殖并阻止活化环磷酸化的积累。尽管BBT594具有前景，但对JAK2的效力和选择性有限，并且缺乏适合体内使用的药代动力学特性。随后基于BBT594优化产生了CHZ868，一种II型JAK2抑制剂。临床前评估表明，该抑制剂可以逆转I型JAK抑制剂的持久性，并有效降低MPN模型中的突变等位基因负担。目前，来自Ajax Therapeutics的另一种II型JAK2抑制剂AJ1-11095正在进行MF（NCT06343805）的I期临床试验。 靶向假激酶结构域 TYK2 PKD药理学可用性的第一个证据来自2015年在百时美施贵宝的研究。通过利用IL-23刺激的转录报告基因测定，他们筛选了以激酶为中心的文库，并鉴定了通过与TYK2 PKD结合的选择性拮抗IL-23信号传导的化合物。以此为基础，最终优化除了第一种临床应用的PKD抑制剂BMS-986165或deucravacitinib。Deucravacitinib非常有效（TYK2 PKD Ki=0.02nM）并对JAK KDs具有选择性。 临床上，与KD靶向JAK抑制剂相比，deucravacitinib显示出良好的安全性。它与感染发生率低有关，对血液学或脂质参数没有显着影响。重要的是，与其他被批准用于治疗自身免疫性和炎性疾病的JAK抑制剂相比，deucravacitinib没有黑匣子警告。Deucravacitinib目前被批准用于治疗斑块状牛皮癣，并且正在针对其他适应症进行晚期临床试验，包括PsA，系统性红斑狼疮和干燥综合征。 JAK降解剂 用I型JAK抑制剂治疗可导致持续的JAK2信号传导，这可能是由于不完全的抑制或补偿机制，例如与JAK1或TYK2的异二聚化。JAK2的靶向降解通过完全消除蛋白质提供了另一种治疗策略。 关于JAK靶向降解剂的第一份报告探讨了来自泛JAK抑制剂的各种弹头，并证明JAK降解是抑制剂开发的可行策略。使用不同的接头化学方法，将基于嘧啶和喹喔啉的JAK1-JAK3抑制剂与VHL，CRBN和IAP配体偶联。其中，IAP募集PROTAC在从生化分析转化为细胞分析时显示出最低的效力降低，并且是唯一诱导细胞中JAK1/2降解的方法。目前，从批准的JAK抑制剂momelotinib和deucravacitinib开始，还开发了其他JAK降解剂。尽管有令人鼓舞的临床前数据，但这些早期化合物均未进入临床试验。 针对JAK的其他策略 除了药理学抑制之外，基因组编辑和RNAi还提供了调节JAK活性的替代方法。敲入/敲除小鼠模型表明，由JAK2 V617F驱动的MPN表型可以通过靶向失活完全逆转。在人类造血干细胞中，基于CRISPR-Cas9/AAV6的策略几乎完全（约99%）敲除突变等位基因，同时保留野生型JAK2，支持自体移植作为潜在的治疗方法。此外，合成的siRNA通过选择性沉默单个JAK家族成员，在临床前模型中证明了JAK-STAT信号的持久抑制。 -05- 四、靶向STAT的最新研究进展 靶向STAT转录因子代表了靶向疾病中JAK-STAT信号传导的另一种方法。在七个STAT家族成员中，STAT3和STAT5（STAT5A和STAT5B）已成为关键的致癌驱动因素。STAT3在包括胶质母细胞瘤，肺癌和胰腺癌在内的多种肿瘤中具有组成性活性。同样，STAT5在白血病发生中起着核心作用，并且在急性髓性白血病，慢性髓性白血病和其他也已鉴定出GOF突变的血液系统恶性肿瘤中过表达。STAT1和STAT2主要参与抗病毒免疫和干扰素信号传导，但它们的失调会导致自身免疫性疾病。STAT4有助于自身免疫性疾病如RA和多发性硬化症的发病机制。STAT6是TH2细胞驱动的免疫反应的关键介质，与哮喘和特应性皮炎等过敏性疾病特别相关。 可靶向的STAT结构域 STAT类似于假激酶，历史上被认为难以靶向或“不可成药”。由于缺乏突出的抑制剂结合位点，靶向STAT和其他转录因子非常具有挑战性。尽管存在挑战，但STAT蛋白中的两个功能域已被证明适合小分子靶向。一种策略侧重于SH2结构域内的磷酸酪氨酸结合口袋。针对该位点的抑制剂可以阻断磷酸酪氨酸相互作用，从而阻止STAT二聚化和随后的转录激活。这是开发STAT抑制剂的主要方法。另一种策略涉及靶向DBD以直接抑制STAT的转录活性。 靶向SH2结构域 STAT抑制剂的开发集中在靶向STAT3，STAT5和STAT6，二十多年前出现了第一批抑制剂。这些是靶向STAT的SH2结构域磷酸酪氨酸口袋的肽和肽模拟物。靶向SH2结构域的小分子抑制剂的作用原理与肽和肽模拟物相同。已经通过HTS和基于结构的虚拟筛选鉴定了几种SH2靶向抑制剂，主要针对STAT3和STAT5。这些化合物中的许多已显示出有效的抑制作用和细胞活性，其中一些已进入临床评估。 临床上最先进的STAT3 SH2抑制剂是大冢制药开发的OPB-31121，OPB-51602和OPB-111077。这些化合物已经进行了多项临床试验，但面临着与治疗效果和毒性有关的挑战，并且没有一种进展超过I期。最先进的STAT3 SH2抑制剂是TTI-101（C188-9）。在最近的一项I期临床试验中，TTI-101作为实体瘤患者的单一疗法具有良好的耐受性，并显示出有希望的抗肿瘤活性，其中12%（5/41）的患者确诊部分缓解，41%（17/41）表现出稳定的疾病。目前正在进行肝细胞癌的II期试验（NCT05440708）。最近的进展已经将SH2靶向策略的范围扩展到STAT3和STAT5之外，包括首次报道在人类细胞系中选择性靶向STAT4的小分子抑制剂。值得注意的是，Recludix Pharma开发了REX-8756，这是一种高度选择性的STAT6 SH2抑制剂，在过敏性炎症的临床前模型中表现出类似生物学的功效，并正在朝着临床试验的方向推进。 靶向DNA结合域 除SH2结构域外，STAT3的DBD一直是抑制剂开发的目标。最早的策略之一涉及使用诱饵寡核苷酸，其模拟STAT3应答元件并竞争性抑制STAT3与内源性DNA启动子区域的结合。这种方法通过抑制STAT3介导的转录并减缓多种癌症中的肿瘤生长，在临床前模型中证明了其有效性。尽管有希望，诱饵寡核苷酸在全身给药方面仍面临重大挑战，包括不稳定性，对核酸酶降解的敏感性和细胞摄取不良。为了解决这些限制，已经开发了环状STAT3诱饵，其保留与STAT3的高亲和力结合并表现出改善的稳定性和细胞功效。这些诱饵在头颈部癌症的异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性，并且在涉及患有口腔癌的宠物猫的I期临床试验中表现出35%的疾病控制率，毒性最小。 除了寡核苷酸之外，还开发了靶向STAT3 DBD的小分子抑制剂。与SH2结构域抑制剂不同，这些化合物不干扰STAT3二聚化，而是直接阻断其DNA结合活性。最近，由Vividion Therapeutics开发的新型口服小分子STAT3抑制剂VVD-130850进入了I期临床试验（NCT06188208）。该化合物与STAT3中未公开的变构口袋结合，直接抑制其DNA结合活性。 其他STAT抑制剂 除了SH2和DBD靶向抑制剂外，还鉴定了几种具有未定义或非经典STAT结合口袋的化合物。这些抑制剂通常通过间接机制或靶向多种途径起作用，使其分类和临床解释复杂化。临床上最先进的STAT3抑制剂是napabucasin（BBI608），它已经在实体瘤中进行了多次III期试验。Napabucasin被NAD（P）H：醌氧化还原酶1（NQO1）生物活化，导致活性氧（ROS）产生，DNA损伤和STAT3磷酸化抑制。尽管最初是作为STAT3抑制剂开发的，但napabucasin的抗癌作用可能是通过氧化还原应激和干性抑制的组合介导的。Napabucasin不结合SH2结构域，未发表的数据表明它占据SH2和DBD之外的口袋，诱导DNA结合和接头区域的构象变化。尽管有令人鼓舞的临床前数据，但napabucasin未显示出一致的临床益处。在胃癌的III期BRIGHTER试验中，与单独使用紫杉醇相比，napabucasin联合紫杉醇并不能提高总生存率。在其他试验中也观察到类似的结果。 STAT降解剂 PROTAC的出现改变了STAT靶向的策略。第一个STAT降解剂是使用基于结构的方法设计的，起源于可逆的STAT3 SH2结构域抑制剂。基于此开发的TSM-1以纳摩尔亲和力结合STAT3，并且当与CRBN配体来那度胺连接时，诱导STAT3的有效和选择性降解。TSM-1在临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性。目前，最领先的STAT3降解剂是Kymera Therapeutics的KT-333，它已经完成了淋巴瘤，T细胞白血病和实体瘤患者的I期临床试验（NCT05225584）。 除STAT3外，还开发了STAT5和STAT6降解剂。AK-2292是源自高亲和力SH2结构域配体的选择性STAT5A/B降解物。AK-2292在正常组织和慢性粒细胞白血病异种移植物中显示出降解STAT5的有效活性。类似地，AK-1690是第一种有效且选择性的STAT6降解剂，使用高亲和力配体和CRBN募集开发。AK-1690实现纳摩尔降解效力并有效消耗小鼠肝脏和肺组织中的STAT6。 -06- 结语 异常的细胞因子环境或体细胞突变导致JAK-STAT信号失调，是许多人类疾病的基础，并促进了对该途径靶向药物的积极开发。小分子JAK抑制剂已成为几种自身免疫性和炎性疾病以及一些血液疾病的标准治疗方案。尽管它们具有明显的临床益处，但大多数JAK抑制剂都带有限制其使用的黑匣子警告。在血液系统恶性肿瘤中，这些药物主要控制症状，而在风湿性疾病中，几乎一半的患者无法实现长期缓解。STAT抑制剂的开发业受到具有挑战性的成药性阻碍，目前还没有临床批准的STAT抑制剂。因此，提高治疗效果，选择性和安全性仍然是JAK-STAT靶向治疗发展的中心重点。 从非选择性I型JAK抑制剂到高选择性PKD靶向剂和STAT降解剂，技术创新不断推动着疗效和安全性边界的拓展。随着对疾病生物学理解的加深以及新型药物模式的涌现，JAK-STAT抑制剂有望在更广泛的适应症中实现个体化、变革性的治疗，最终改善全球数百万患者的临床结局和生活质量。 参考资料： Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway: new concepts and emerging indications. Nat Rev Drug Discov.2026 Jan 5. 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

REDWOOD CITY, Calif., Sept. 25, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- Jasper Therapeutics, Inc. (Nasdaq: JSPR) (Jasper), a biotechnology company focused on the development of briquilimab, a novel antibody therapy targeting c-Kit (CD117) to address diseases such as chronic spontaneous urticaria (CSU), lower to intermediate risk myelodysplastic syndromes (LR-MDS) as well as novel stem cell transplant conditioning regimens, today announced the appointment of Herb Cross, an experienced senior financial executive, as the company’s Chief Financial Officer (CFO). Jeet Mahal, who previously held both CFO and Chief Operating Officer (COO) roles, will continue as the company’s COO. “We are very pleased to welcome Herb, who brings more than twenty years of public company executive leadership experience to our team, as our new CFO,” said Ronald Martell, Chief Executive Officer of Jasper. “With multiple clinical studies of briquilimab in Chronic Spontaneous Urticaria, Low to Intermediate Risk MDS and hematopoietic stem cell transplant either ongoing or planned to start this year, we are taking the opportunity to strengthen our leadership team in preparation for continued growth. The addition of Herb also allows Jeet Mahal to focus on our increasing operational needs in his ongoing role as our COO.” "I am excited to join Jasper at an important time in its development, particularly given the growing set of compelling data supporting the continued development of briquilimab,” said Herb Cross. “I look forward to building on the company’s strong foundation and am eager to begin working with the leadership team to help realize briquilimab’s potential.” Mr. Cross brings more than two decades of experience in financial leadership roles at both public and private biotechnology companies. Before joining Jasper, he served as CFO at Atreca, leading its initial public offering and holding responsibility for all administrative functions, including finance, corporate communications, human resources and corporate services. Prior to Atreca, he was CFO at ARMO BioSciences, with responsibility for all administrative functions and business development, and led its initial public offering and served as CFO through the sale of the company to Eli Lilly in 2018. Mr. Cross also served as CFO and interim Chief Executive Officer at KaloBios Pharmaceuticals and was CFO at Affymax as well. Mr. Cross began his career at Arthur Andersen, LLP, and received a Bachelor of Science in Business Administration from the Haas School of Business at the University of California, Berkeley. He is a certified public accountant, currently inactive, in the state of California. Mr. Mahal joined Jasper in December 2019 from Portola Pharmaceuticals, where he worked for 11 years and held a number of positions of increasing leadership, most recently as Vice President, Business Development and Vice President, Strategic Marketing. He led the successful execution of multiple business development partnerships for Andexxa®, Bevyxxa® and cerdulatinib. He also played a key role in Portola Pharmaceuticals’ equity financings, including its initial public offering and multiple royalty transactions. Earlier in his career, he was Director, Business and New Product Development, at Johnson & Johnson on the Xarelto® development and strategic marketing team. He started his career in the drug development laboratories at COR Therapeutics. Inducement Grant In connection with the appointment of Mr. Cross as its Chief Financial Officer, on September 22, 2023, Jasper granted Mr. Cross an option to purchase 550,000 shares of its voting common stock (the “Option”). The Option was granted pursuant to the Jasper Therapeutics, Inc. Amended and Restated 2022 Inducement Equity Incentive Plan, as approved by the compensation committee of Jasper’s board of directors on March 14, 2022 and as amended and restated on June 2, 2023, and was granted as an inducement material to Mr. Cross’ employment with Jasper in accordance with Nasdaq Listing Rule 5635(c)(4). The exercise price of the Option is $0.78. The Option will vest over four years, with 25% of the total number of shares vesting on September 22, 2024 and 1/48th of the total number of shares subject to the Option vesting monthly thereafter, subject in each case to Mr. Cross’ continued service to Jasper on each vesting date. Jasper is providing this information in accordance with Nasdaq Listing Rule 5635(c)(4). About Jasper Jasper is a clinical-stage biotechnology company developing briquilimab, a monoclonal antibody targeting c-Kit (CD117) as a therapeutic for chronic urticaria and lower to intermediate risk myelodysplastic syndromes (MDS) and as a conditioning agent for stem cell transplants for rare diseases such as sickle cell disease (SCD), Fanconi anemia (FA) and severe combined immunodeficiency (SCID). To date, briquilimab has a demonstrated efficacy and safety pro over 145 dosed patients and healthy volunteers, with clinical outcomes as a conditioning agent in SCID, acute myeloid leukemia (AML), MDS, FA, and SCD. For more information, please visit us at . Forward-Looking Statements Certain statements included in this press release that are not historical facts are forward-looking statements for purposes of the safe harbor provisions under the United States Private Securities Litigation Reform Act of 1995. 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