Ulevostinag

“冷肿瘤”缺乏足够的免疫浸润，尤其是细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL），导致抗肿瘤免疫无效。相比之下，“热肿瘤”表现出明显的免疫细胞浸润，包括抗原递呈细胞（APCs）、活化的 CTLs、Th1 细胞和自然杀伤细胞（NK），它们能够产生有效的抗肿瘤免疫反应。而 cGAS-STING 信号通路的发现，为激活先天免疫、重塑肿瘤微环境提供了关键突破口 —— 作为该通路的关键蛋白，STING（干扰素基因刺激因子）不仅能识别肿瘤细胞释放的异常 DNA，更能启动 “先天免疫→适应性免疫” 的全链条激活，成为将 “冷肿瘤” 转为 “热肿瘤” 的核心靶点。本篇文章我们将从 STING 的信号机制、结构特征到药物研发进展，解析这一靶点如何为肿瘤免疫治疗打开新窗口。STING信号通路：激活免疫的关键STING信号通路的激活过程如下：cGAS识别来自病毒、细菌或肿瘤细胞的双链DNA，催化生成第二信使cGAMP。cGAMP结合并激活STING蛋白，诱导其从内质网向高尔基体转位，进一步招募TBK1激酶，磷酸化IRF3与NF-κB，启动I型干扰素及多种炎症因子的表达，激活树突状细胞（DC）、T细胞与NK细胞等免疫细胞，增强抗原呈递与细胞毒性反应。此外，STING还可通过非经典通路（如ATM-IFI16-TRAF6介导的DNA损伤应答）激活NF-κB，参与调控细胞衰老与炎症反应。STING 通路分泌最多的细胞因子IFN-β 不仅可以直接杀伤癌细胞，还可以通过促进树突细胞的成熟来实现抗原的呈递，从而将先天免疫应答与适应性免疫应答联系起来。图1. STING信号通路[1]STING结构解析：揭示激活机制STING的胞质部分以二聚体形式存在。全长STING的结构直到2019年，才由Shang等[2]利用冷冻电镜技术解析完全，为靶向药物设计奠定基础：全长STING包含一个跨膜的N 末端结构域和一个球状的C 末端结构域(C-terminal domain, CTD)。N末端结构域分为4 个跨膜的区域(transmembrane region 1～4, TM1～4)，主要负责将STING锚定于内质网膜或其他细胞器膜上。在STING二聚体中，TM1～4采用结构域交换结构，其中一个亚基的TM1 与另一个亚基的TM2、TM3 和TM4 组合在一起，8 个跨膜区组成两层：两个亚基的TM2 和TM4 形成了中央层，被外围的TM1 和TM3 包围。CTD暴露在细胞质中，包含配体与蛋白结合的区域(ligand-binding domain, LBD)和C尾端结构域(C-terminal tail, CTT)。LBD包括4 个α螺旋(LBDα1～α4) 和5个β折叠片层(LBDβ1～β5)。连接TM4 和LBDα1 的连接子包括一个连接螺旋和一个连接环，在二聚体中两个连接子形成右旋交叉，使同一STING 分子的TM 和LBD 分布在二聚体的对侧。TM2 和TM3 之间的连接桥、连接螺旋和LBD 共同形成胞质和跨膜结构域之间的表面沟槽，TM1 之前的N末端段位于这个沟槽中，这种域间相互作用是一种保守的结构特征，对蛋白质的稳定性和功能非常重要。CTT 与STING的胞质部分结合，包含结合TANK结合激酶1 (TANK binding kinase 1, TBK1) 的基序(TBK1-binding motif, TBM) 和结合干扰素调节因子3 (interferon regulatory factor 3, IRF3) 的基序。静息状态下，两单体LBD呈开放构象，cGAMP插入中央沟槽后驱动LBD旋转约180°并侧向寡聚成高阶复合体，暴露TBK1结合位点，触发IRF3磷酸化-入核-Ⅰ型干扰素级联。晶体结构与疾病突变谱共同揭示，二聚界面、连接器环及配体口袋是维持“自抑制-激活”平衡的关键结构模块，亦为靶向激动/拮抗设计提供精确框架。图2. 全长STING结构特征[2]STING药物研究进展：从实验室到临床近年来，STING激动剂作为肿瘤免疫治疗领域的重要研究方向，因其在激活先天免疫、重塑肿瘤微环境（TME）方面的独特优势而备受关注。STING是cGAS-STING信号通路的核心适配蛋白，可识别胞质中的异常双链DNA（如病毒、线粒体或肿瘤细胞DNA），通过cGAS催化生成的第二信使cGAMP激活，进而诱导I型干扰素（IFN-α/β）及多种炎症因子的表达，激活树突状细胞（DC）、CD8⁺ T细胞与自然杀伤（NK）细胞，从而启动并放大抗肿瘤免疫反应。图3.STING激动剂作用机制[3]图4. 近年来以“STING agonist”与“cancer”为关键词的论文发表数量[3]目前，STING激动剂主要分为三类：天然环状二核苷酸（CDNs，如c-di-GMP、2',3'-cGAMP）、合成CDN类（如ADU-S100、MK-1454、E7766）以及小分子激动剂（如MSA-2、SR-717、diABZI）。其中，部分药物已进入I期临床试验，显示出诱导免疫激活、增强T细胞浸润与肿瘤抗原呈递的能力。然而，天然CDNs存在膜通透性差、易被ENPP1酶降解、半衰期短等问题，限制了其系统应用；合成与小分子激动剂则在稳定性与递送方式上有所优化，部分药物如MSA-2具备口服潜力，SR-717与diABZI可实现系统给药，展现出更强的临床转化潜力。尽管STING激动剂在多种肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性，其临床应用仍面临多重挑战。一方面，STING激活可诱导PD-L1、IDO、IL-6、TGF-β等免疫抑制因子的表达，形成负反馈调节，削弱免疫治疗效果；另一方面，系统给药可能诱发细胞因子风暴、T细胞凋亡、NK细胞抑制等毒性反应。此外，肿瘤异质性、CIN（染色体不稳定性）状态、STING表达水平等因素亦显著影响其治疗响应。表1. STING 激动剂在癌症治疗中的特征[4]为克服上述限制，研究者正积极探索多种策略：一是开发纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）与抗体-药物偶联物（ADC），实现激动剂的靶向递送与缓释；二是联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）、TLR激动剂、PARP抑制剂、表观遗传调控剂（如DNMT、KDM5抑制剂）等，增强免疫激活并抑制负反馈通路；三是基于肿瘤CIN状态与STING/cGAS表达谱进行患者分层，实现精准治疗。STING激动剂作为连接先天与适应性免疫的关键节点，具备将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的潜力，是肿瘤免疫治疗的重要突破口。未来研究需聚焦于递送系统优化、联合策略设计与个体化治疗路径构建，以推动其从实验室走向临床，实现更广泛的肿瘤治疗应用。助力药物开发：青云瑞晶STING靶点案例核心技术成果：STING_CTD结构域与STING全长蛋白表达纯化工作，并成功解析STING_CTD结构域野生型与多突变体的晶体结构。高效服务保障：基于成熟的实验体系与库存蛋白，青云瑞晶可将此类靶点蛋白的结构解析项目交付周期大幅缩短至1-2个月，显著加速相关药物筛选与优化进程。▶ 表达纯化结果（周期：现货或者4周）STING_154-341 纯化结果STING_139-379 纯化结果STING_1-379 纯化结果▶ 结晶和结构解析（周期：1-2周）（注：结晶实验结果涉及客户项目信息，不予展示）PDB ID：7ENL「青云瑞晶」提供专业的结构解析技术服务，自拥有单晶X射线衍射（XRD）、冷冻电镜单颗粒法（CryoEM-SPA）、MicroED 三种结构解析技术平台，根据蛋白质的不同性质，提供不同的解决方案，结合精良高端的实验设备、经验丰富的高学历科研团队，为您提供从蛋白表达开始的一站式结构解析服务，灵活多样化满足您的多种科研及工业界需求。★ 参考文献[1] Peter Polčic, Petra Jaká and Marek Mentel. Yeast as a tool for studying proteins of the Bcl-2 family. Microbial Cell,2015,2(3): 74-87. [2] Kiefer MC, Brauer MJ, Powers VC, Wu JJ, Umansky SR, Tomei LD, Barr PJ Modulation of apoptosis by the widely distributed Bcl-2 homologue Bak.Nature.1995 Apr 20; 374(6524):736-9. [3] 徐炜民, 邓鑫, 伍锐. 促凋亡蛋白BAK的功能及在病毒感染中作用的研究进展. China Biotechnolog,2023,43(2/3):130-140.

在人体的免疫系统中，STING - cGAS 通路宛如一条精密且关键的信息高速公路，发挥着极为重要的作用。它是连接神经与免疫两大系统的关键纽带，对维持机体的内环境稳定起着不可或缺的作用。这条通路的核心成员包括环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS）和干扰素基因刺激蛋白（STING） ，它们协同工作，共同守护着人体的健康。当细胞内出现异常的 DNA 时，cGAS 就像一位训练有素的哨兵，能够迅速识别这些外来或异常的 DNA。就如同在边境巡逻的士兵发现了可疑的入侵者，cGAS 会立即启动一系列的反应。一旦识别到异常 DNA，cGAS 会催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成环鸟苷酸 - 腺苷酸（cGAMP） ，这个过程就像是按下了警报按钮。cGAMP 作为一种重要的第二信使，能够结合并激活内质网上的 STING 蛋白，将这个警报信号进一步传递下去，从而触发一系列的免疫反应，抵御病原体的入侵，维持机体的健康。 在整个免疫系统的大框架下，STING - cGAS 通路又与其他众多免疫机制紧密协作，共同构建起了一个复杂而高效的免疫防御网络。在这个网络中，它与 Toll 样受体（TLRs）通路、RIG - I 样受体（RLRs）通路等相互配合，从不同角度和层面识别病原体，共同激活免疫细胞，促使它们释放细胞因子，增强机体的免疫防御能力。就像一支军队中的不同兵种，各自发挥专长，协同作战，共同捍卫国家的安全。STING - cGAS 通路在肿瘤免疫监视、自身免疫疾病的发生发展以及感染性疾病的免疫应答等过程中都扮演着举足轻重的角色。在肿瘤免疫监视中，它能够识别肿瘤细胞释放的异常 DNA，激活免疫细胞对肿瘤细胞进行攻击；在自身免疫疾病中，该通路的异常激活可能导致免疫系统错误地攻击自身组织；而在感染性疾病中，它则是机体抵御病原体入侵的重要防线之一。 一、STING - cGAS 通路的基础解析 （一）通路的关键成员 cGAS，作为一种细胞 DNA 感受器，主要司职识别双链 DNA（dsDNA） ，进而激活先天性免疫应答，其中诱导干扰素的表达便是其重要的免疫调节手段之一。从结构上看，cGAS 包含一个核苷酸转移酶结构域和两个主要的 DNA 结合结构域 。在没有异常 DNA 入侵时，cGAS 处于自抑制状态，就像一把上了锁的武器，静静地蛰伏着，保存实力。一旦有双链 DNA 出现，cGAS 便迅速与 DNA 结合，二者以 2:2 的对称模式形成稳定的二聚体，这一结合如同解锁的钥匙，诱导 cGAS 活性位点发生改变。活性位点的变化使得 cGAS 内部的 “生产线” 被启动，它开始催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP） ，经过一系列复杂而精妙的化学反应，合成环鸟苷酸腺苷酸（cGAMP） ，cGAMP 作为关键的第二信使，为后续的免疫信号传递奠定基础。 STING，即干扰素基因刺激蛋白，是内质网的四次跨膜蛋白，在免疫信号转导的接力赛中，它从 cGAMP 手中接过信号传递的 “接力棒”，扮演着承上启下的关键角色。STING 蛋白由 C 末端结构域（CTD）和跨膜结构域（TM）组成 。其中，TM 结构域也称为 N - 末端区域，由四个假定的跨膜区（TM1 - 4）构成，这一结构在不同物种间高度保守，为 STING 稳定地锚定在内质网膜上提供了坚实的支撑，确保其在细胞内的正确定位和功能发挥。而 CTD 则包含配体结合域（LBD）或 C 末端尾部（CBD）和 C 末端尾部（CTT） ，主要负责与 cGAMP 等配体的特异性结合，以及后续的蛋白质相互作用和信号转导工作。当 cGAMP 生成后，它会迅速结合到 STING 的胞质配体结合域，与 STING 上的 V147、Y167、R232 等位点形成氢键网络，如同精准对接的零件，诱导 STING 从 “开放” 状态转变为 “封闭” 二聚体，这一构象变化如同启动了 STING 的 “开关”，使其被激活，进而触发后续一系列的免疫反应事件。 （二）经典激活流程 当细胞遭遇病毒入侵、肿瘤细胞基因组不稳定或者线粒体应激等异常情况时，细胞质中会出现异常的双链 DNA。cGAS 就像一位高度警觉的巡逻兵，能够快速识别这些长度大于 30bp 的非特异性 dsDNA 。一旦识别到异常 DNA，cGAS 便迅速与之结合，在 0 - 5 分钟内形成 “DNA - cGAS 平台” 。在这个结合过程中，cGAS 的构象发生显著变化，原本闭合的催化口袋被打开，ATP 和 GTP 底物通道暴露，为下一步的反应做好准备。 紧接着，在 5 - 15 分钟内，cGAS 利用暴露的底物通道，催化 ATP 和 GTP 发生反应，合成 cGAMP。这个过程涉及到复杂的化学催化机制，cGAS 以其独特的核苷酸转移酶活性，促使 ATP 和 GTP 发生缩合反应，生成具有特殊结构的 2’3’ - cGAMP ，这一非经典的 3’5’磷酸二酯键连接的分子，作为关键的信号传递者，开启了后续的免疫信号传导通路。 新生成的 cGAMP 迅速扩散，在 15 - 30 分钟内结合到内质网上的 STING 蛋白。cGAMP 与 STING 的结合，如同钥匙插入锁孔，诱导 STING 发生构象改变，从 “开放” 状态转变为 “封闭” 二聚体 。这种构象变化不仅增强了 STING 与 cGAMP 的结合稳定性，还触发了 STING 从内质网向高尔基体的转运过程。在 30 - 60 分钟内，STING 携带激活信号，通过细胞内的运输系统，逐步从内质网转移至高尔基体，在高尔基体上形成一个重要的信号平台，为后续的信号转导做好准备。 当 STING 到达高尔基体后，便开始招募 TANK 结合激酶 1（TBK1）和 IKK 复合体 ，这一招募过程在 45 - 90 分钟内完成。被招募的 TBK1 发生自磷酸化（Ser172 位点） ，获得激活的激酶活性。激活的 TBK1 进一步磷酸化 STING 和干扰素调节因子 3（IRF3） ，同时，IKK 复合体也参与其中，协助激活 NF - κB 途径，放大炎症反应信号。磷酸化的 IRF3 发生二聚化，与磷酸化的 NF - κB 一起，在 60 - 120 分钟内进入细胞核。进入细胞核后，它们如同指挥官一般，启动 I 型干扰素（IFN - α/β）和促炎细胞因子（如 IL - 6、TNF 等）的转录过程，大量的免疫因子被合成并释放到细胞外，引发全身性的免疫反应，以抵御病原体的入侵，清除异常细胞，维护机体的健康和稳定。 二、STING - cGAS 通路在神经免疫中的独特激活机制 （一）神经炎症中的激活诱因 在神经炎症的复杂环境中，多种因素能够触发 STING - cGAS 通路的激活，其中病毒感染是一个重要的诱因。当诸如单纯疱疹病毒、乙型脑炎病毒等嗜神经病毒入侵神经系统时，病毒的 DNA 会随着感染过程释放到神经细胞的细胞质中 。这些外源 DNA 就像闯入细胞内部的 “不速之客”，能够被 cGAS 迅速识别。cGAS 与病毒 DNA 结合后，其分子构象发生变化，从原本的自抑制状态转变为激活状态，进而启动 cGAS - STING 通路，引发免疫反应，试图清除入侵的病毒。 自身免疫反应同样可能导致 STING - cGAS 通路的激活。在多发性硬化症等自身免疫性神经疾病中，免疫系统会错误地攻击自身的神经组织。在这个过程中，神经细胞受到损伤，细胞核和线粒体的膜结构被破坏，使得自身的 DNA 泄漏到细胞质中。这些泄漏的自身 DNA 被 cGAS 识别，激活 STING - cGAS 通路，引发炎症反应，进一步加重神经组织的损伤，形成一个恶性循环。 除了病毒感染和自身免疫反应，神经系统的物理性损伤，如创伤性脑损伤、脊髓损伤等，也能导致 STING - cGAS 通路的激活。强大的外力作用会破坏神经细胞的结构完整性，导致细胞膜和核膜破裂，使得基因组 DNA 泄漏到细胞质中。此外，损伤后的神经细胞会经历一系列的应激反应，包括氧化应激和钙稳态失衡，这些因素也会导致 DNA 损伤和线粒体 DNA 的释放，从而激活 STING - cGAS 通路。在创伤性脑损伤后的数小时内，受损神经细胞周围的小胶质细胞和星形胶质细胞中的 cGAS - STING 通路就会被激活，引发炎症因子的释放，对神经损伤的修复和预后产生重要影响。 （二）神经元与神经胶质细胞的不同激活模式 神经元和神经胶质细胞作为神经系统的主要细胞类型，在感知异常 DNA 时，STING - cGAS 通路的激活模式存在显著差异。神经元是神经系统中负责信息传递和处理的关键细胞，其代谢活动旺盛，对能量和营养物质的需求较高，这使得神经元在面对异常 DNA 时，激活 STING - cGAS 通路的过程更为谨慎。当神经元内出现异常 DNA 时，cGAS 的激活较为缓慢，这可能是由于神经元内存在一些抑制性因子，如某些蛋白磷酸酶，它们能够抑制 cGAS 的活性，防止其过度激活对神经元造成损伤。即使 cGAS 被激活，产生的 cGAMP 也会受到严格的调控，其与 STING 的结合效率相对较低，导致 STING 的激活程度较弱，进而限制了下游免疫反应的强度。这种相对保守的激活模式，是为了保护神经元的正常功能，避免过度的免疫反应对神经元造成不可逆的损伤。因为神经元一旦受损，很难再生和修复，所以这种保守的激活模式有助于维持神经系统的稳定。 神经胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，作为神经系统的支持细胞，在免疫防御中发挥着重要作用。它们的 STING - cGAS 通路激活模式与神经元截然不同。小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，就像免疫系统在大脑中的 “前哨站”，对异常 DNA 高度敏感。当小胶质细胞感知到异常 DNA 时，cGAS 能够迅速被激活，大量合成 cGAMP。cGAMP 与 STING 的结合效率高，能够快速激活 STING，使其从内质网转移到高尔基体，形成完整的信号复合体，进而激活下游的 TBK1 和 IRF3 等关键分子，引发强烈的免疫反应。在病毒感染或神经炎症发生时，小胶质细胞会迅速吞噬病原体和受损细胞释放的 DNA，激活 STING - cGAS 通路，释放大量的细胞因子和趋化因子，招募免疫细胞到炎症部位，清除病原体和受损组织。 星形胶质细胞在神经系统中数量众多，与神经元紧密相连，为神经元提供营养支持和代谢调节。在感知异常 DNA 时，星形胶质细胞的 STING - cGAS 通路激活模式也具有独特之处。星形胶质细胞中的 cGAS 激活速度介于神经元和小胶质细胞之间，但其激活后产生的免疫反应更为复杂。除了激活经典的 IRF3 和 NF - κB 信号通路，释放炎症因子外，星形胶质细胞还会通过分泌一些神经调质和生长因子，调节神经元的功能和神经炎症的微环境。在神经炎症过程中，星形胶质细胞被激活后，会释放白细胞介素 - 6（IL - 6）等炎症因子，同时也会分泌脑源性神经营养因子（BDNF）等生长因子，这些因子既能促进神经炎症的发展，又能在一定程度上保护神经元，维持神经系统的功能 。这种复杂的激活模式使得星形胶质细胞在神经免疫调节中扮演着重要的角色，既参与免疫防御，又参与神经组织的修复和再生。 三、STING - cGAS 通路对神经免疫细胞的调控 （一）对小胶质细胞的影响 小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，宛如一支时刻待命的 “免疫先锋部队”，在神经免疫防御中发挥着关键作用，而 STING - cGAS 通路对小胶质细胞的功能调控至关重要。当神经系统遭遇损伤、感染或神经退行性病变时，损伤神经元和垂死细胞会释放出 DNA，这些 DNA 如同发出的 “求救信号”，被小胶质细胞迅速吞噬 。小胶质细胞内的 cGAS 能够敏锐地识别这些外源或自身异常的 DNA，就像精准的探测器，一旦识别，cGAS 便迅速被激活。激活后的 cGAS 催化 ATP 和 GTP 合成 cGAMP，cGAMP 作为关键的信号传递者，通过间隙连接直接传递或在细胞内扩散，与内质网上的 STING 蛋白结合，激活 STING - cGAS 通路。 被激活的 STING - cGAS 通路促使小胶质细胞发生极化，极化为促炎的 M1 表型 。在这个过程中，小胶质细胞仿佛被 “点燃”，大量产生并释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、白细胞介素 - 6（IL - 6）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等毒性分子 。TNF - α 就像一把 “双刃剑”，适量时可以调节免疫反应，但过量产生时，会引发炎症级联反应，导致神经元的损伤和死亡；IL - 1β 能够激活其他免疫细胞，进一步放大炎症反应，破坏神经组织的正常结构和功能；IL - 6 参与免疫调节和炎症反应，其水平的升高会导致神经炎症微环境的恶化；iNOS 催化产生大量的一氧化氮（NO） ，NO 具有细胞毒性，能够损伤神经元和神经胶质细胞，破坏突触连接，加剧神经损伤和神经退行性变的进程。这些毒性分子共同营造出一个强烈的神经炎症环境，就像一场熊熊燃烧的 “炎症大火”，直接攻击和杀死尚存活的神经元，破坏神经组织的正常结构和功能，加剧继发性损伤。 在阿尔茨海默病（AD）的病理进程中，大脑中会出现大量的 β - 淀粉样蛋白（Aβ）沉积 ，这些 Aβ 沉积物会诱导小胶质细胞内的线粒体释放线粒体 DNA（mtDNA） 。mtDNA 作为 cGAS 的强激动剂，能够激活小胶质细胞的 STING - cGAS 通路，使其极化为 M1 表型，释放大量的炎症因子，如 TNF - α、IL - 1β 等，这些炎症因子会进一步损伤神经元，促进 Aβ 的聚集和沉积，形成一个恶性循环，加速 AD 的病情发展。在帕金森病（PD）中，α - 突触核蛋白的异常聚集同样会激活小胶质细胞的 STING - cGAS 通路，引发炎症反应，导致多巴胺能神经元的损伤和死亡，加重 PD 的症状。 （二）对星形胶质细胞的作用 星形胶质细胞在中枢神经系统中数量众多，与神经元紧密相连，它不仅为神经元提供营养支持和代谢调节，还在维持血脑屏障完整性、调节神经递质平衡等方面发挥着不可或缺的作用 。STING - cGAS 通路的激活对星形胶质细胞的功能产生显著影响，在神经炎症和神经损伤的背景下，活化的 STING - cGAS 通路会驱动星形胶质细胞向有害的 A1 表型转化 。A1 型星形胶质细胞就像发生了 “叛变”，失去了正常支持神经元存活、促进突触形成和维持血脑屏障正常功能的能力，转而分泌一些尚不清楚的毒性物质，进一步促进神经元死亡，加重神经损伤。 研究表明，在多发性硬化症（MS）等自身免疫性神经疾病中，STING - cGAS 通路被异常激活，导致星形胶质细胞转化为 A1 表型 。这些 A1 型星形胶质细胞会分泌补体成分 C3、肿瘤坏死因子 - α 诱导蛋白 6（TSG - 6）和白细胞介素 - 1α（IL - 1α）等毒性因子 。C3 可以激活补体系统，引发免疫反应，导致神经组织的损伤；TSG - 6 能够调节炎症反应，促进免疫细胞的浸润，加重神经炎症；IL - 1α 作为一种促炎细胞因子，会进一步激活其他免疫细胞，放大炎症反应，破坏神经组织的正常结构和功能。这些毒性因子的释放，使得星形胶质细胞从神经元的 “守护者” 变成了 “破坏者”，在 MS 的发病过程中，A1 型星形胶质细胞的大量出现，会导致神经元的脱髓鞘病变和轴突损伤，严重影响神经系统的正常功能。 此外，STING - cGAS 通路的激活还会影响星形胶质细胞对神经递质的摄取和代谢 。在正常情况下，星形胶质细胞通过摄取和代谢神经递质，维持神经递质的平衡，保证神经元之间的正常信号传递。然而，当 STING - cGAS 通路被激活后，星形胶质细胞对谷氨酸等神经递质的摄取能力下降，导致细胞外谷氨酸浓度升高 。过高的谷氨酸浓度会产生兴奋性毒性，过度刺激神经元，导致神经元的损伤和死亡，进一步加重神经炎症和神经退行性变的进程。在脑缺血再灌注损伤中，STING - cGAS 通路的激活会使星形胶质细胞摄取谷氨酸的能力受损，细胞外谷氨酸大量堆积，引发神经元的兴奋性毒性损伤，导致脑梗死面积扩大，神经功能恢复受损。 四、STING - cGAS 通路与神经免疫相关疾病 （一）在阿尔茨海默病中的作用机制 阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征包括 β - 淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、神经纤维缠结以及神经炎症，这些病理变化会导致进行性的认知功能障碍和记忆力减退 。越来越多的研究表明，STING - cGAS 通路在 AD 的发病机制中扮演着关键角色，其异常激活会加剧 AD 的病理进程。 在 AD 患者的大脑中，小胶质细胞和星形胶质细胞内的 cGAS - STING 通路处于异常激活状态 。研究发现，AD 患者的脑组织中 cGAS 和 STING 的表达水平显著升高，且与疾病的严重程度呈正相关。在 AD 小鼠模型中，也观察到了类似的现象，随着 Aβ 斑块的沉积增加，cGAS - STING 通路的激活程度也逐渐增强 。这种异常激活的主要诱因之一是 Aβ 斑块的沉积。Aβ 斑块会诱导神经元和神经胶质细胞发生损伤，导致线粒体功能障碍，进而使线粒体 DNA（mtDNA）泄漏到细胞质中 。mtDNA 作为 cGAS 的强激动剂，能够与 cGAS 结合，激活 cGAS - STING 通路，引发炎症反应。 cGAS - STING 通路的异常激活会导致小胶质细胞向促炎的 M1 表型极化 。M1 型小胶质细胞会大量释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）和白细胞介素 - 6（IL - 6）等促炎细胞因子 。这些细胞因子会进一步损伤神经元，破坏突触连接，导致神经元的死亡和丢失，进而影响大脑的正常功能。TNF - α 可以激活神经元上的 TNF 受体，引发细胞内的凋亡信号通路，导致神经元凋亡；IL - 1β 能够抑制神经元的生长和存活，干扰神经元之间的信号传递；IL - 6 则会促进 Aβ 的聚集和沉积，加重 AD 的病理进程 。此外，cGAS - STING 通路的激活还会导致星形胶质细胞转化为有害的 A1 表型 。A1 型星形胶质细胞会分泌补体成分 C3、肿瘤坏死因子 - α 诱导蛋白 6（TSG - 6）和白细胞介素 - 1α（IL - 1α）等毒性因子 ，这些因子会进一步损伤神经元，促进神经炎症的发展，形成一个恶性循环，加速 AD 的病情进展。 cGAS - STING 通路的异常激活还会影响 Aβ 的代谢和清除 。研究表明，cGAS - STING 通路激活后，会抑制小胶质细胞对 Aβ 的吞噬和降解能力，导致 Aβ 在大脑中不断沉积，形成更多的 Aβ 斑块 。cGAS - STING 通路还会促进 Aβ 的产生，通过激活相关的信号通路，上调 β - 分泌酶和 γ - 分泌酶的表达，增加 Aβ 的生成 。这些作用都会导致 Aβ 在大脑中的积累，进一步加重 AD 的病理损伤。 （二）在多发性硬化症中的影响 多发性硬化症（MS）是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，主要病理特征为中枢神经系统白质的脱髓鞘病变和炎症反应，导致神经功能障碍，严重影响患者的生活质量 。STING - cGAS 通路在 MS 的发病机制中发挥着重要作用，其异常激活会加剧神经炎症和神经退行性病变，导致疾病的进展。 在 MS 患者的大脑和脊髓组织中，STING - cGAS 通路被异常激活 。研究发现，MS 患者的病灶部位小胶质细胞和星形胶质细胞中 cGAS 和 STING 的表达水平显著升高 。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，也观察到了类似的现象，随着疾病的发展，cGAS - STING 通路的激活程度逐渐增强 。这种异常激活的主要诱因包括自身免疫反应和病毒感染。在 MS 的发病过程中，免疫系统会错误地攻击自身的髓鞘组织，导致髓鞘损伤和脱髓鞘病变 。在这个过程中，受损的髓鞘细胞会释放出自身的 DNA，这些 DNA 被 cGAS 识别，激活 STING - cGAS 通路，引发炎症反应 。一些病毒感染，如 Epstein - Barr 病毒（EBV）感染，也与 MS 的发病密切相关 。病毒感染会导致细胞内的 DNA 损伤和释放，激活 STING - cGAS 通路，引发免疫反应，损伤神经组织。 STING 通路的激活会诱导神经元发生铁死亡 。在 MS 的病程中，神经元会受到炎症环境的影响，导致离子失衡和氧化应激 。这些因素会激活神经元中的 STING 通路，导致 STING 从内质网转移到线粒体相关膜（MAM）上 。在 MAM 上，STING 会与谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）相互作用，导致 GPX4 的降解 。GPX4 是一种重要的抗氧化酶，它的降解会导致细胞内的脂质过氧化水平升高，引发铁死亡 。铁死亡会导致神经元的死亡和丢失，进一步加重神经退行性病变，导致神经功能障碍的恶化 。 STING - cGAS 通路的异常激活还会导致神经胶质细胞的异常活化 。小胶质细胞和星形胶质细胞被激活后，会释放大量的促炎细胞因子和趋化因子，如 TNF - α、IL - 1β、IL - 6 和 CCL2 等 。这些因子会招募更多的免疫细胞到炎症部位，加剧炎症反应，导致髓鞘损伤和脱髓鞘病变的加重 。STING - cGAS 通路的激活还会影响星形胶质细胞对神经递质的摄取和代谢，导致细胞外谷氨酸浓度升高，产生兴奋性毒性，进一步损伤神经元 。 （三）在其他神经免疫疾病中的潜在关联 除了阿尔茨海默病和多发性硬化症，STING - cGAS 通路在帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等其他神经免疫疾病中也具有潜在的关联。 在帕金森病中，STING - cGAS 通路的异常激活与 α - 突触核蛋白的聚集和神经炎症密切相关 。研究发现，PD 患者的脑组织中 cGAS 和 STING 的表达水平升高，且与 α - 突触核蛋白的聚集程度呈正相关 。α - 突触核蛋白的聚集会导致神经元损伤和死亡，释放出自身的 DNA，激活 STING - cGAS 通路，引发炎症反应 。炎症反应会进一步促进 α - 突触核蛋白的聚集和神经退行性病变，导致 PD 的病情加重 。 在肌萎缩侧索硬化症中，STING - cGAS 通路的异常激活也可能参与了疾病的发生发展 。研究表明，ALS 患者的脊髓组织中 cGAS 和 STING 的表达水平升高，且与疾病的进展速度相关 。异常激活的 STING - cGAS 通路会导致小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，释放促炎细胞因子和神经毒性物质，损伤运动神经元，导致肌肉萎缩和无力 。此外，线粒体功能障碍和氧化应激也可能与 STING - cGAS 通路的激活相互作用，加剧 ALS 的病理进程 。 尽管目前对于 STING - cGAS 通路在这些疾病中的具体作用机制还不完全清楚，但越来越多的研究表明，该通路在神经免疫疾病的发生发展中具有重要的潜在作用，为这些疾病的治疗提供了新的靶点和思路。未来的研究需要进一步深入探讨 STING - cGAS 通路在不同神经免疫疾病中的作用机制，以及如何通过调节该通路来干预疾病的进展，为神经免疫疾病的治疗提供更有效的策略 。 五、干预 STING - cGAS 通路的研究与展望 （一）相关药物研发进展 目前，针对 STING - cGAS 通路的药物研发取得了一定进展，主要集中在开发 cGAS 或 STING 的抑制剂与激动剂。 在抑制剂方面，已有多种化合物进入临床前研究阶段。一些小分子抑制剂能够特异性地结合 cGAS 或 STING，阻断它们的活性，从而抑制 STING - cGAS 通路的激活。这些抑制剂在体外细胞实验和动物模型中显示出了对自身免疫性疾病和神经退行性疾病的治疗潜力。通过抑制 cGAS - STING 通路，能够减少炎症因子的释放，减轻神经炎症，保护神经细胞免受损伤 。不过，这些抑制剂在进入临床试验时仍面临诸多挑战，如药物的特异性、安全性以及如何有效穿过血脑屏障到达作用靶点等问题，都需要进一步研究解决。 在激动剂方面，主要用于肿瘤免疫治疗，旨在激活 STING - cGAS 通路，增强机体的抗肿瘤免疫反应。一些 STING 激动剂已经进入临床试验阶段，包括第一代的 CDNs 类激动剂，如 Aduro Biotech 的 ADU - S100 和默沙东的 MK - 1454 。然而，第一代 STING 激动剂存在一些局限性，如在体内清除快、膜通透性差、只能瘤内给药等，导致作用范围受限。为了克服这些问题，新一代 STING 激动剂正在研发中，如 F - star Therapeutics 的 SB11285、默沙东的 MSA - 2、武田的 TAK - 676 等 。这些新一代激动剂在临床前研究中表现出了更好的药代动力学特性和安全性，能够实现系统给药，提高化合物的肿瘤分布浓度，提升药物治疗窗口。不过，激动剂在治疗神经免疫疾病方面的应用还处于探索阶段，如何精准地激活 STING - cGAS 通路，同时避免过度激活引发的不良反应，是需要深入研究的问题。 （二）未来研究方向与挑战 未来对 STING - cGAS 通路在神经免疫领域的研究，一方面将深入探索其在不同神经免疫疾病中的具体作用机制，明确该通路在疾病发生发展过程中的关键节点和调控网络，为开发更具针对性的治疗策略提供理论基础。另一方面，将致力于研发更安全、有效的干预药物，通过优化药物设计，提高药物的特异性和疗效，降低不良反应，同时解决药物如何有效穿过血脑屏障等难题。研究如何将 STING - cGAS 通路的干预与其他治疗方法，如免疫调节治疗、神经保护治疗等相结合，以提高神经免疫疾病的治疗效果，也是未来的重要研究方向。 在药物研发和临床应用中，STING - cGAS 通路面临着诸多挑战。药物的安全性是首要问题，无论是抑制剂还是激动剂，都可能引发一系列的不良反应，如免疫抑制、炎症风暴等，需要在临床试验中进行严格的评估和监测。由于神经免疫疾病的复杂性和个体差异，如何实现精准治疗也是一大挑战，需要进一步研究不同患者群体对药物的反应差异，开发个性化的治疗方案。此外，STING - cGAS 通路与其他信号通路之间存在复杂的相互作用，如何在干预该通路时避免对其他生理功能产生负面影响，也是需要深入探讨的问题。未来需要多学科的交叉合作，结合基础研究、临床研究和药物研发等多个领域的力量，共同攻克这些挑战，推动 STING - cGAS 通路在神经免疫疾病治疗中的应用和发展 。 六、结语 STING - cGAS 通路神经免疫机制的研究，为我们理解神经系统与免疫系统之间的复杂交互作用打开了一扇新的大门，具有极其重要的意义。它不仅揭示了神经免疫相关疾病发病机制的关键环节，还为这些疾病的治疗提供了全新的靶点和思路，让我们看到了攻克这些疑难病症的希望曙光。 通过深入剖析 STING - cGAS 通路在神经炎症、神经退行性疾病以及自身免疫性神经疾病中的作用机制，我们对这些疾病的发生发展过程有了更为清晰的认识。这就如同在黑暗中点亮了一盏明灯，为我们寻找有效的治疗方法指明了方向。基于对该通路的研究，研发针对 STING - cGAS 通路的抑制剂或激动剂，有望为阿尔茨海默病、多发性硬化症等神经免疫疾病的治疗带来突破性的进展。这些药物可以通过精准地调节 STING - cGAS 通路的活性，抑制过度的炎症反应，保护神经细胞，从而延缓疾病的进展，改善患者的生活质量。 尽管目前针对 STING - cGAS 通路的研究已经取得了一定的成果，但仍有许多未知领域等待我们去探索。未来，需要进一步深入研究该通路在不同神经免疫疾病中的特异性作用机制，明确其在疾病发展的不同阶段的动态变化，以便更精准地进行干预。如何优化药物研发策略，提高药物的安全性和有效性，解决药物穿过血脑屏障等难题，也是亟待解决的关键问题。相信在众多科研人员的不懈努力下，随着研究的不断深入和技术的不断进步，STING - cGAS 通路神经免疫机制的研究将为神经免疫相关疾病的治疗带来更多的突破和创新，为广大患者带来福音，让我们共同期待这一天的早日到来。 抗衰老：本质是抗炎抗氧化 深入了解抑郁：从预防到治疗 什么是PTSD？认识其预防与治疗 cGAS通路在神经损伤中的作用机制