Procainamide Hydrochloride

Nav1.5是电压门控钠离子通道的主要亚型，主要表达于心室心肌细胞，在产生维持正常心律的关键心脏动作电位中发挥核心作用。Nav1.5基因突变与长QT综合征、Brugada综合征、心脏传导障碍、心房颤动及扩张型心肌病等严重心脏疾病密切相关。近期研究进一步将Nav1.5与心脏纤维化关联，并提出其参与非心脏疾病如特定神经系统疾病及癌症的病理过程，本综述将对相关内容进行梳理。另一方面，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最初通过促进尿液排糖用于糖尿病管理，却在临床试验中展现出出乎意料且具有前景的心肌保护作用。本综述对比了恩格列净、达格列净与卡格列净三类重要SGLT2抑制剂与Nav1.5的相互作用及其心脏治疗效果。研究人员同时探讨了正在研发的调节Nav1.5功能的新药及化合物，为潜在未来治疗方案提供前瞻性参考。既往晚钠电流（late INa）抑制剂的研发尝试及从基础研究向临床试验转化的困难，引发了关于此类试验最优设计方案的质疑。此外，本综述涵盖了分子动力学模拟在计算层面解析上述药物作用于Nav1.5通道机制中的应用。研究人员期望本综述能为利用新型方法及先进多尺度分子建模技术开发更高效抑制剂提供新的机遇。1 引言 电压门控钠通道（VGSCs）是兴奋组织中电信号快速起始与传播的关键介质。在已知的9种亚型中，主要表达于心室心肌细胞的Nav1.5在心脏动作电位（CAP）生成中占据核心地位，对维持正常心律至关重要，其功能异常与多种心脏疾病相关。长QT综合征3型（LQT3）即与SCN5A基因特定突变导致的晚钠电流增强明确相关。需明确区分峰值钠电流（peak INa）与晚钠电流（late INa）：膜去极化后，Nav1.5的电压感受结构域（VSDs）发生构象变化，快速开放通道孔道，引发Na+瞬时内流，形成介导CAP 0期除极的peak INa，保障心肌细胞间电兴奋的快速传导。激活后通道迅速进入快失活状态，主要由结构域III和IV的电压感受结构域介导，终止peak INa以维持电稳定性。与之相对，少量持续存在的电流即late INa，贯穿CAP平台期（2期）。生理状态下，late INa通常不足peak INa的0.5%，对CAP的调控作用有限；但病理状态下其幅度升高，将延长动作电位时程并增加心律失常风险。并非所有Nav1.5突变均影响late INa，如导致扩张型心肌病或Brugada综合征（BrS）的突变更多引起通道转运异常或peak INa功能丧失，因此需严格区分涉及late INa与peak INa的疾病类型。尽管late INa在致心律失常中的关键作用使其成为极具潜力的治疗靶点，但既往选择性late INa抑制剂研发面临脱靶效应、药代动力学特性不佳及临床疗效有限等挑战，加之其在生理与病理状态下的复杂角色，进一步增加了安全有效抑制剂的设计难度。值得注意的是，最初用于2型糖尿病管理的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂意外展现出心血管获益，近期研究提示其可通过选择性抑制late INa发挥心肌保护新机制，恩格列净、达格列净、卡格列净等药物在减少心律失常方面的潜力，引发了对其超越降糖治疗的广泛应用兴趣。计算建模技术的进步也为解析Nav1.5结构与功能动力学提供了新途径，分子动力学模拟及多尺度建模等技术可深入揭示通道构象状态、药物结合互作及突变诱导的功能障碍，不仅加速药物发现进程，更深化了对通道活动生物物理原理的理解。此外，Nav1.5在非心肌细胞类型的表达及其与神经系统疾病、特定癌症等非心脏疾病的关联，进一步拓展了其治疗重要性。本综述聚焦Nav1.5相关疾病中的late INa治疗靶点，系统阐述late INa的机制基础、疾病作用、当前及新兴的选择性调节策略（包括SGLT2抑制剂与计算药物发现方法），通过整合分子生物学、药理学及计算建模的最新进展，为开发下一代Nav1.5相关疾病疗法提供可操作的见解。 2 Nav1.5：遗传调控、结构与心脏电生理作用 2.1 Nav1.5遗传调控 SCN5A基因（ENSG00000183873，HGNC:10593，NCBI Gene ID: 6331）属于编码钠通道α亚基的10个基因家族成员，定位于人类染色体3p22，包含28个外显子，编码心脏主要钠通道Nav1.5。人类Nav1.5蛋白由2016个氨基酸组成，包含单个α亚基及4个β亚基，β亚基在通道的细胞环境调控与定位中发挥关键作用。SCN5A突变与遗传性及获得性心律失常密切相关，从治疗角度看，这些突变可差异性地影响peak INa或late INa，其中通道失活的功能获得性改变常导致late INa增强及致心律失常风险升高。 2.2 结构与关键残基 Nav1.5属于电压门控钠通道，其单一成孔α亚基包含4个结构同源但非相同的跨膜结构域（DI–DIV：DI，aa 127–416；DII，aa 712–939；DIII，aa 1201–1470；DIV，aa 1524–1772）。孔区由S5与S6之间的P-loop定义，包含调控钠通透性的关键选择性滤器（EEDD环：E375（DI）、E901（DII）、D1423（DIII）、D1714（DIV）；DEKA环：D372（DI）、E898（DII）、K1419（DIII）、A1711（DIV）），这些残基的突变可改变人Nav1.5（hNav1.5）的选择性特征。ID1-2连接子中的Ser571是钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的关键磷酸化位点；ID3-4连接子中的IFMT基序（异亮氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸-苏氨酸，1485–1488）负责通道的快速失活。近期结构研究进一步明确了稳定失活态的残基水平互作：DIII的E1318、A1326、G1329与DIV的N1659残基与IFMT基序及DIII–DIV连接子内的N1472、Q1476残基通过氢键介导特异性配对（如N1472–G1329、Q1476–A1326、F1486–N1659、T1488–E1318），共同构成稳定失活构象的关键氢键对。从治疗角度，这些发现提示选择性调节失活稳定互作而非广谱通道阻滞，可能成为靶向late INa同时保留正常peak INa的有效策略。 2.3 Nav1.5在心脏电生理中的功能作用 Nav1.5通过peak INa介导CAP的快速除极（0期），实现心肌细胞间的快速电传导。激活后多数通道迅速转入失活状态，但少量通道可维持开放或发生复开，在平台期产生late INa。生理状态下late INa占总钠电流的比例极低，但在疾病状态下其贡献显著：即使持续内向电流的轻微增加也可延长动作电位时程、破坏离子平衡，并促进早期后除极等致心律失常事件。这种效应的不均衡性使late INa成为极具吸引力的靶点——选择性抑制可在降低心律失常风险的同时，保留peak INa对传导的关键作用。 2.4 快失活作为late INa的关键决定因素 快失活是限制钠内流的关键调控过程，由DIII–DIV连接子作为“铰链盖”在通道开放后迅速阻塞孔道介导，其中IFMT基序发挥核心作用。IFM→QQQ等破坏该区域的突变可消除失活，导致持续性钠电流。快失活损伤是病理性late INa的机制之一，但late INa还可源于电压感受器行为改变、磷酸化等翻译后修饰及氧化应激等其他过程。机制的多样性增加了药物研发复杂度，因不同病理情况可能需要差异化策略以有效抑制late INa。综上，靶向late INa不仅需要抑制持续电流，更需理解其产生的结构与调控机制，结构特征的破坏与通道构象动力学异常在持续性钠电流的决定中起核心作用。 3 late INa的调控：磷酸化与翻译后修饰的作用 3.1 late INa与peak INa的生物物理区别 如前所述，peak INa是驱动动作电位除极的快速瞬时钠内流，而late INa是通道不完全失活产生的较小持续电流。尽管幅度微小，late INa显著影响动作电位时程与心律失常发生。这种功能分离具有重要临床意义：选择性阻断late INa可在不损害peak INa及正常电传导的前提下降低致心律失常风险。然而，由于两种电流源于同一通道且受重叠的结构机制调控，实现这种选择性极具挑战。 3.2 磷酸化的不同通路及其对late INa的影响 目前已鉴定两条通过翻译后修饰Scn5a增强late INa的通路：一是CaMKII依赖性磷酸化，二是神经元型一氧化氮合酶（nNOS）依赖性亚硝基化。CaMKII依赖性磷酸化的关键磷酸化位点为DI与DII间连接子的S571，S516与T594亦为重要位点。CaMKII通过调节Nav1.5的门控特性增加late INa，在人类Nav1.5中，CaM通过C末端尾部的IQ基序及DIII-DIV连接子的1520-FIF-1522和1494-YY-1495片段与Nav1.5互作，但其功能后果存在不一致性。此外，CaMKII还可通过影响钠通道门控特性增加late INa。nNOS依赖性亚硝基化则通过nNOS对Nav1.5的S-亚硝基化提升late INa，具体半胱氨酸残基尚未明确。nNOS在包含SNTA1与PMCA4b的大分子复合物中发挥作用，调控通道的一氧化氮信号；该复合物破坏（如SNTA1的A390V突变）可减少nNOS抑制，导致Nav1.5亚硝基化增加及late INa升高，该机制与LQT3相关，凸显翻译后修饰在心律失常发生中的作用。 3.3 关键考量与治疗启示 尽管CaMKII磷酸化与nNOS介导的亚硝基化常被独立研究，二者的潜在交互作用仍不明确。此外，实验模型、通道亚型及电生理方案的差异阻碍了研究结果的直接比较与临床转化。从治疗角度，这些发现既带来机遇也存在挑战：靶向CaMKII或nNOS等上游调节因子可提供间接降低late INa的途径，但因其广泛的生理功能可能导致脱靶效应；而直接稳定通道失活（如调节失活门或互作网络）可能实现更高特异性。综上，late INa是结构与调控组分复杂互作的结果，深入理解其机制对开发靶向选择性疗法至关重要。 4 Nav1.5在心脏与非心脏疾病中与late INa的相关性 Nav1.5主要分布于心脏组织调控电信号，但也存在于神经元、胃肠道及癌细胞等非心脏系统，其在非心脏场景下的late INa相关性及治疗靶向价值差异显著，本节重点讨论已证实或可能存在病理生理作用的疾病背景。 4.1 心脏疾病 心血管疾病是全球主要死因之一，Nav1.5功能异常可导致多种遗传性或获得性心律失常。SCN5A基因的功获性或功能丧失性突变可导致不同电生理效应：功能丧失性变异通常降低peak INa并减慢传导，而功获性变异常通过破坏通道失活增加late INa。儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速即与L807P、E446K等增加late INa并破坏Nav1.5失活的突变相关。这种区分至关重要：仅部分Nav1.5相关疾病由late INa升高介导，因此late INa靶向治疗可能对持续钠内流增加的病例更有效，而非主要传导减慢的病例。 长QT综合征3型（LQT3）是病理性late INa的经典疾病模型，由Nav1.5功获性突变导致快失活受损，持续内向钠电流延长动作电位时程。升高的late INa促进早期后除极，并通过Na+/Ca2+交换体干扰钙稳态，其症状多在静息或睡眠时出现，与钾通道功能异常的LQT1、LQT2形成对比。LQT3中late INa与病理的强机制关联支持其作为合理的治疗靶点。 与之相反，Brugada综合征（BrS）主要与nav1.5功能丧失性突变导致peak INa降低、除极与传导受损相关，其核心机制与late INa基本无关。这一区别强调了治疗局限性：抑制late INa的策略可能对peak电流降低的疾病无效，并非所有Nav1.5相关心律失常均适合late INa调节。 Nav1.5功能异常还与心肌病及代谢性疾病相关，通道转运、磷酸化或门控动力学改变可能参与疾病发生，但在多数情况下late INa的作用尚不明确或处于次要地位。这提示尽管late INa是致心律失常的重要因素，但并非所有Nav1.5相关疾病的病因，需通过严格的机制区分指导治疗策略。 4.2 非心脏疾病 在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等多种癌症中，Nav1.5异常表达，其促进侵袭与转移而非参与电活动，且癌细胞常表达具有独特生物物理特性的新生儿剪接变体（nNav1.5）。持续的钠内流（包括late INa）与细胞内钠升高、Na+/H+交换体（NHE1）激活及细胞外酸化相关，共同促进肿瘤侵袭转移，临床前研究显示ranolazine等late INa阻滞剂可降低转移潜能。但靶向late INa在癌症中的治疗相关性仍处于探索阶段，且缺乏针对nNav1.5的选择性抑制剂是主要局限。 Nav1.5在特定神经系统区域（如皮层、海马、背根神经节）表达，可能参与神经元兴奋性调控。新兴证据将nav1.5变异与癫痫关联，某些功获性突变可能增加late INa并参与神经元过度兴奋，但这种关联多为相关性，late INa的具体贡献尚未明确。心律失常与癫痫表型的共存及癫痫意外猝死的可能共享机制值得关注，但late INa在神经系统疾病中的作用仍需深入研究。 Nav1.5还与胃肠道动力障碍（如肠易激综合征）相关，约2%的患者存在SCN5A基因变异，已报道功获性与功能丧失性突变对钠通道活性的不同程度影响。尽管美西律等Nav1.5药理调节剂在特定病例中显示症状获益，但late INa的具体作用仍未确定，其在胃肠道疾病中的治疗靶点价值尚属推测。 5 Nav1.5的新兴治疗靶点与调节剂 除小分子药物外，酶、蛋白质等非药物调节剂也可直接或间接影响Nav1.5功能。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的前体烟酰胺核糖（NR）可通过乙酰化依赖与非依赖机制增加心肌细胞peak INa并降低late INa，动物模型中NR补充可缩短QTc间期，为治疗异常Na+电流相关的遗传性与获得性疾病提供潜在策略。辣椒素作为两亲性膜活性药物，可消除机械敏感性peak电流增强，改变激活与失活的电压依赖性，为Nav1.5机械敏感通道相关疾病的靶向干预提供依据。蛋白14-3-3通过与Nav1.5互作调节其生物物理特性，影响氟卡尼、美西律、利多卡因、奎尼丁等抗心律失常药物的药效学特征，是下一代抗心律失常药物研发的重要考量因素。p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）激活参与衰老相关的Nav1.5电流密度降低及心律失常易感性增加，其不改变Nav1.5的电压依赖性与总蛋白表达，但降低peak与late钠电流密度及最大除极速率（dV/dtmax），p38 MAPK抑制剂可逆转上述效应，提示其作为老年心律失常风险干预靶点的潜力。二肽基肽酶样蛋白-10（DPP10）在心力衰竭患者心室中表达上调，通过与Nav1.5互作将通道激活与失活曲线向更正电位偏移，增加窗口电流与可用通道数量，促进通道复开并加速失活恢复，可能通过调节Nav1.5功能增加心力衰竭时的心律失常风险。POPDC蛋白通过cAMP依赖性方式降低Nav1.5的膜表面表达，popdc2敲低可增加斑马鱼的动作电位除极速率与超射值，提示POPDC蛋白通过调节钠通道密度影响心脏兴奋性与致心律失常风险，为交感神经刺激下的通道调控提供新机制。钙调蛋白（CaM）作为高度保守的钙结合蛋白，与Nav1.5的结合对通道功能至关重要，破坏该互作可改变失活动力学，导致持续性peak与late Na+电流增加及通道活性降低，分别介导LQT3与BrS的病理表型，揭示了CaM-NaV1.5互作异常导致不同心律失常模式的复杂调控机制。 6 抗心律失常治疗中经典与新兴Nav1.5靶向药物的研发现状（不含SGLT2抑制剂） 多类靶向Nav1.5的小分子药物已被研究用于心律失常管理。第一代钠通道抑制剂（I类抗心律失常药）通过阻断peak INa抑制异常电活动，但治疗窗窄且副作用显著。随着late INa病理作用的明确，选择性late INa抑制剂因更高的特异性与安全性成为研发热点。传统药物如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等I类抗心律失常药主要通过阻断peak INa发挥作用，但多存在QTc间期延长与致心律失常风险，部分已因安全性问题撤市或限制使用。利多卡因、美西律等IB类药物可缩短动作电位时程，致心律失常风险较低，但美西律存在疗效不足与副作用问题。妥卡尼、苯妥英、恩卡尼、氟卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮等药物的临床应用也受限于疗效或安全性。在研化合物中，KC12292可同时阻断peak与late INa；雷诺嗪虽获批用于心绞痛，但对peak与late INa均有阻滞作用；F15845可选择性降低维拉曲明激活的持续性钠电流；RSD1235（维纳卡兰）已在多国获批用于心房颤动复律，但未获FDA批准；AZD7009因非心血管原因终止研发；Eleclazine（GS 6615）作为选择性late INa抑制剂获FDA孤儿药认定用于先天性长QT综合征；利鲁唑除用于肌萎缩侧索硬化症外，还可通过抑制late INa改善心脏收缩舒张功能；化合物F15741作为选择性late INa抑制剂处于临床试验阶段；中药稳心颗粒中的月桂酸可通过抑制late INa发挥抗心律失常作用，已获中国药监局批准但未获FDA认可。这些药物为late INa靶向治疗提供了基础，但选择性不足仍是主要瓶颈。 7 SGLT2抑制剂作为心脏钠电流潜在调节剂的比较分析 雷诺嗪、Eleclazine、GS-967等药物证实抑制late INa可减少心律失常，支持其作为有效治疗靶点。值得注意的是，SGLT2抑制剂这类最初用于代谢性疾病的药物也被发现可影响late INa。恩格列净、达格列净、卡格列净可在原生心肌细胞与重组Nav1.5系统中降低late INa，且正常条件下对peak INa影响甚微，这种效应在氧化应激或心力衰竭等late INa升高的病理状态下更为显著，但其对SGLT2抑制剂心肌保护作用的贡献程度尚未完全阐明。同类药物效应存在差异：埃格列净虽结构相似，却几乎无late INa抑制作用，提示细微结构差异可影响与Nav1.5的互作。分子层面证据显示SGLT2抑制剂可能结合于Nav1.5的DIII–DIV区域，F1760、W1345、S1710、S1458等残基参与药物结合，与已知抗心律失常药物位点一致。结构学与计算研究提示达格列净与卡格列净的结合模式与恩格列净类似，遵循共同的互作框架。最新模型提出多位点或双口袋结合模式，尤其达格列净可同时占据相邻位点，稳定互作并影响通道功能；而埃格列净的额外氧原子与Y1767残基形成的氢键仅在双结合模型中观察到。除直接通道抑制外，达格列净还可通过减少氧化CaMKII激活改善心房颤动模型的电重构；部分研究提示SGLT2抑制剂可增加心力衰竭时Nav1.5的表面表达并恢复peak INa，表明其具有更广泛效应。综上，SGLT2抑制剂在特定条件下可影响late INa，但其效应受细胞类型、通道状态及结构因素影响，且late INa抑制不足以完全解释其心脏获益，这为late INa研究提供了工具，但需更多研究解析机制以开发更具靶向性的选择性药物。 8 解析Nav1.5结构-功能关系及指导late INa选择性药物研发的计算方法 近年来，计算建模已成为研究VGSCs（包括Nav1.5）结构-功能关系及指导选择性调节剂（尤其是late INa靶向剂）设计的关键工具，可模拟通道构象状态、药物结合事件及突变效应。全原子（AA）分子动力学模拟通过显式表征蛋白、膜、溶剂及配体的每个原子，在原子分辨率下精确研究分子内互作、构象变化及配体结合机制。多项研究采用AA模拟解析Nav1.5与SGLT2抑制剂、雷诺嗪等小分子的互作，发现恩格列净在Nav1.5通道内有两个优选结合位点：DIII–DIV（fDIII-DIV）与DI–DIV（fDI-DIV）窗孔区，其中fDIII-DIV位点结合亲和力最强，与F1760、W1345等关键疏水及芳香族残基互作，这些残基也是雷诺嗪、利多卡因等传统钠通道抑制剂的结合位点。同源建模技术的进步促进了Nav1.5的精细结构重建，基于冷冻电镜结构（PDB: 7DTC、6LQA）构建的开放态同源模型可用于研究late INa调节药物的结合动力学，缺失的胞内环（含CaMKII磷酸化位点）可通过全长SCN5A序列（Uniprot Q14524）建模补充，该模型成功用于恩格列净、达格列净的对接研究，鉴定出F1760、W1345、Y1767等关键结合残基。基于冷冻电镜解析的大鼠Nav1.5结构（PDB: 6UZ3，与人Nav1.5同源性96%）的盲对接模拟进一步验证，达格列净与恩格列净的最有利结合 pose均位于DIII–DIV窗孔区，恩格列净结合略深，关键互作残基包括W1345、L1413、F1465（DIII S6）、I1756、F1760（DIV S6），凸显该区域作为SGLT2抑制剂选择性调节Nav1.5的药理学热点。 多尺度建模与人工智能（AI）工具为复杂系统研究提供高效方案。AA模拟虽细节丰富，但计算成本高昂，难以开展长时间尺度模拟。多尺度建模通过关键组分（蛋白、配体）采用原子级细节，非关键组分（膜、水）简化至粗粒度（CG）水平，实现模拟效率与精度的平衡。CG模型中多个原子聚合成“珠子”，如MARTINI水模型中4个AA水分子由1个CG珠子代表。SIRAH与PACEm等力场支持混合框架，将原子级细节（配体结合位点、门控界面）与CG膜、溶剂表征结合。PACEm作为PACE力场扩展，可实现联合原子与CG模型的耦合，已成功用于Piezo1等离子通道研究，在Nav1.5动态模拟中潜力显著，但目前缺乏配体整合的验证方案。针对Nav1.5的DIII–DIV连接子这一快失活与构象转换的关键区域，传统AA模拟难以捕捉其大尺度慢动力学过程，而“AA结构推导CG模型→长时间CG模拟→反向映射回AA分辨率分析”的工作流程可突破这一局限。AI与深度学习方法（如TamGen、REINVENT 4、AI-MedCraft等结构生成与药物设计平台）可快速探索化学空间并预测Nav1.5结合骨架，但其在late INa选择性调节中的应用仍有限，主要挑战在于如何将预测的结合互作转化为失活动力学等功能效应，因此AI方法需与分子模拟互补，并结合机制与电生理验证以开发可靠的late INa调节剂。 9 Nav通道抑制剂研发的经验借鉴：对Nav1.5研发的启示 Nav1.5选择性抑制剂的研发可从Nav1.7、Nav1.8等其他Nav通道调节剂的优化中获得重要启示。DS-1971a作为选择性Nav1.7阻滞剂的发现即为典型案例：通过苯环修饰与4-吡啶基取代等结构优化策略，提升了效价，降低了CYP3A4抑制风险与特发性毒性，在临床前及早期神经病理性疼痛临床试验中展现出良好的安全性与药理学特征。基于计算机筛选技术鉴定出对Nav1.7具有高达40倍选择性的高亲和力配体，证实了计算方法在实现亚型特异性中的价值。尽管Nav1.7抑制剂的临床结果参差不齐，但这些研究强调了精准设计、ADME谱分析及创新递送系统在调节剂研发中的重要性，CRISPR/Cas9介导的SCN9A下调及SMARTmid等基因治疗平台提供了长期潜力的替代策略。2025年1月FDA批准的Nav1.8抑制剂Suzetrigine为慢性疼痛管理树立了成功典范，其临床转化历程凸显了选择性、安全性与有效性在Nav调节剂获批中的核心地位。综上，精准亚型靶向、先进计算机建模及遗传与药理策略的整合，将是未来Nav1.5靶向药物（尤其是区分peak与late INa调节）研发的关键。 10 Nav1.5调节的临床转化：从基础到临床 临床转化即从实验室研究发现向临床患者治疗的应用过程。Nav1.5基础研究向临床应用的转化需应对late INa调节的治疗复杂性。尽管late INa抑制在心力衰竭等疾病中显示出降低心律失常风险的潜力，但受限于复杂的药理与生理因素，临床转化面临重重挑战。吉利德科学的late INa抑制剂项目即为典型：雷诺嗪虽显示抗心律失常效应，但同时与IKr等心脏电流存在脱靶互作，导致安全性特征复杂且临床疗效受限。非选择性钠通道阻滞可引起QT间期延长并增加潜在心律失常风险，尤其在合并心脏基础疾病的患者中更为显著。此外，late INa在特定病理状态下可能发挥代偿作用，如心力衰竭中升高的late INa有助于维持动作电位时程与钙处理，非选择性抑制可能破坏这种保护机制，凸显精准患者筛选与给药策略的重要性。既往临床试验设计常未能捕捉这些关键细节，亟需针对特定终点与亚群的精准试验。尽管开发了GS-458967等更具选择性的抑制剂，但仍受限于药代动力学与安全性挑战（如GS-462808因大鼠毒理研究中出现肝损伤而终止研发）。这些挫折并非否定late INa的治疗靶点价值，而是强调需进一步提升选择性、深化机制理解并优化临床试验设计。未来抑制剂研发必须实现病理性late INa与生理性钠电流功能的分离，确保安全性与有效性。早期late INa抑制剂研发失败可归因于多离子电流非选择性抑制、特定条件下late INa的生理作用及药代动力学局限。后续研发需聚焦于靶向late INa而不干扰其他关键心脏电流的选择性化合物，而原子级与多尺度计算建模可为理性设计此类抑制剂及临床前效应预测提供强大支撑。 11 结论 本综述系统阐述了late INa作为Nav1.5功能中独特且具治疗重要性的靶点。Nav1.5是心脏电生理的核心介质，但其病理效应（尤其是LQT3）仅部分由late INa升高直接介导，这一区分对明确late INa靶向治疗的最佳适用场景至关重要。结构及机制研究的进展揭示late INa源于通道失活、门控及翻译后过程的复杂改变，为靶向治疗设计提供了基础，同时也提出了选择性调节late INa而不影响正常peak INa的挑战。SGLT2抑制剂是在特定条件下影响late INa的典型范例，但其效应存在类内差异与情境依赖性，提示late INa抑制无法完全解释其心肌保护作用，需进一步研究其机制与构效关系。未来研究需整合结构生物学、电生理学与计算建模，新型计算方法及AI技术将有助于鉴定残基互作，辅助设计靶向失活特异性通路的高选择性药物。综上，late INa是前景广阔但复杂的治疗靶点，其成功转化依赖于明确late INa为核心驱动因子的疾病状态、开发精准调节策略，并将机制洞见转化为有效的临床治疗方案。

接《2023 慢性冠心病患者管理指南 —— 美国官方报告（3）》 6.2 慢性冠心病合并心脏瓣膜病 概要 心脏瓣膜病患者常同时合并慢性冠心病 ¹,²。瓣膜手术同期慢性冠心病的评估与处理方案详见《2021 ACC/AHA 心脏瓣膜病患者管理指南》³。 瓣膜手术完成后，合并慢性冠心病的瓣膜病患者需遵循本指南所列二级预防相关现行推荐意见进行管理。 重度主动脉瓣狭窄合并慢性冠心病患者，若接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联合经导管主动脉瓣置换术，需按照《2021 ACC/AHA/SCAI 冠脉血运重建指南》规范使用双联抗血小板治疗（DAPT）⁴。 6.3 青年人群 青年人群相关推荐意见 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅱa 类推荐 C-LD 1. 对于合并慢性冠心病的青年患者，在充分管控传统心血管危险因素后，全面评估并干预非传统心血管危险因素，有助于降低心血管事件发生风险 ¹⁻³。 概要 青年冠心病患者属于特殊人群，长期存在心血管并发症、主要不良心血管事件复发风险，且会损失健康生存年数 ¹,⁴。绝大多数患者存在至少 1 项传统心血管危险因素（表 18）⁵,⁶。 青年患者传统危险因素控制不佳会显著升高主要不良心血管事件复发率，因此需与老年患者同等力度开展危险因素管控，采用一致的二级预防方案 ¹,⁴,⁷,⁸。 该人群家族性高胆固醇血症（FH）患病率较高，开展家族性高胆固醇血症筛查可使患者获益（非白人人群中，表型筛查优于基因分型筛查）。一项针对家族性高胆固醇血症青年患者长达 20 年的随访分析证实，他汀类药物可安全有效降低心血管事件风险⁹。 确诊家族性高胆固醇血症或脂蛋白 (a) 升高的患者，可建议其家属完善血脂相关筛查。 临床应评估并干预各类非传统危险因素，以减少远期心血管事件。此外，完善就医渠道、开展患者健康教育、采用动机性访谈、借助医疗信息化工具、消除取药障碍等举措，有助于提升患者服药依从性 ¹⁰,¹¹（详见 4.1.2 节《患者健康教育》、4.1.4 节《健康的社会决定因素》）。 对于冠脉先天畸形、川崎病、心肌桥等非动脉粥样硬化性冠脉病变，完善评估与针对性治疗可带来临床获益（表 19）¹²⁻¹⁴。 建议由心血管专科医师对该类患者进行长期随访管理（详见 7.1 节《随访方案与检查项目》）。 表 18 青年慢性冠心病相关传统危险因素与非传统危险因素 传统危险因素 非传统危险因素 高血压（4.2.7 节，《血压管理》） 人类免疫缺陷病毒感染与抗逆转录病毒治疗（6.8 节，《人类免疫缺陷病毒 / 自身免疫性疾病》） 肥胖与代谢综合征（4.2.9 节，《体重管理》） 娱乐性物质滥用（可卡因、大麻）（4.2.4 节，《酒精与物质滥用》） 糖尿病（4.2.8 节，《钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂与胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂》） 全身性炎症疾病（炎症性肠病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、痛风、银屑病关节炎、强直性脊柱炎）及血管炎 不健康饮食、缺乏体力活动（4.2.1 节，《营养，含膳食补充剂》、4.2.11 节，体力活动） 妊娠相关并发症（宫内生长受限、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病）（6.5 节，《女性人群，含妊娠与激素治疗》） 血脂异常（低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白 (a)）（4.2.6 节，《血脂管理》） 家族性高胆固醇血症 烟草使用（4.2.3 节，《烟草制品》） 其他因素（心理状态、睡眠质量、健康的社会决定因素（4.1.4 节，《健康的社会决定因素》、4.2.2 节，《精神健康》） 早发冠心病家族史 胸部放射治疗史 缩写说明： ART 代表抗逆转录病毒治疗；AS 代表强直性脊柱炎；CCD 代表慢性冠心病；Ch9p21 代表 9 号染色体 p21 基因位点；HDP 代表妊娠期高血压疾病；HIV 代表人类免疫缺陷病毒；IBD 代表炎症性肠病；IUGR 代表宫内生长受限；LDL-C 代表低密度脂蛋白胆固醇；Lp (a) 代表脂蛋白 (a)；PsA 代表银屑病关节炎；RA 代表类风湿关节炎；SLE 代表系统性红斑狼疮。 经施普林格自然授权改编自 Mahtta D 等人文献 ¹⁸，版权 2020。 表 19 青年慢性冠心病非动脉粥样硬化病因：评估与治疗方案 病因 临床表现 治疗管理方案 川崎病 ・远期后遗症：冠状动脉瘤、冠脉狭窄、血栓形成、冠脉瘘 ・需终身随访，定期量化评估冠脉管腔内径 ・中小型冠状动脉瘤：长期小剂量阿司匹林治疗 ・大型冠状动脉瘤：小剂量阿司匹林联合抗凝药物 冠状动脉先天畸形 ・左冠状动脉起源于肺动脉 ・冠状动脉异常起源于对侧瓦氏窦，走行于两大动脉之间 ・左冠状动脉起源于肺动脉：外科矫治手术，将左冠状动脉移植至主动脉根部 ・冠脉起源对侧瓦氏窦、动脉间走行，且运动诱发心肌缺血症状的青年患者，建议外科矫正 心肌桥 ・运动诱发心肌缺血 ・冠脉血管痉挛 ・心源性猝死 ・有症状患者使用 β 受体阻滞剂 ・仅可进行低强度运动 ・药物治疗无效、症状顽固者行外科手术矫正 缩写释义 CCD：慢性冠心病 推荐意见配套佐证正文 推荐1： AFIJI（青年缺血性患者危险因素评估与强化干预价值研究）为一项前瞻性多中心队列研究，纳入确诊冠心病时年龄≤45 岁的青年患者开展评估 ¹。长期随访结果显示，糖尿病与当前吸烟状态会升高主要不良心血管事件复发风险。此外，慢性炎症状态（如人类免疫缺陷病毒感染、病毒性肝炎、全身性自身免疫病）与整体不良临床结局相关。 近期 YOUNG-MI（青年急性心肌梗死患者预后性别差异难题研究）¹⁵与 VITAL2 登记研究也得出相似结论，强调青年冠心病患者既要管控传统心血管代谢危险因素，也不能忽视各类非传统风险增强因素。 对于青年慢性冠心病患者，烟草、电子烟、高血压、糖尿病等传统危险因素的归因风险虽高于非传统危险因素，但慢性炎症、遗传因素（9 号染色体 p21 基因位点、脂蛋白 (a)）、消遣性药物滥用等特殊危险因素仍是临床重点干预靶点。 （译者注：9 号染色体 p21 基因位点基因型与CAD之间的关联似乎与经典心血管疾病风险因素（包括高血压和高脂血症）无关，虽然有研究发现某些亚型似乎会增高血脂。该基因突变在非洲裔人群跟CCD无关。但在亚裔可以看到。但与传统危险因素相比，尚未证实9p21 SNP能够在预测CAD风险时显著提高风险分层或分类的精确性） 全面筛查并积极干预炎症性疾病、消遣性物质滥用等非传统心血管危险因素（表 18），有助于降低青年慢性冠心病患者的心血管事件风险 ¹⁻³,¹⁶,¹⁷。 临床还应优先排查青年慢性冠心病的非动脉粥样硬化诱因（冠脉先天畸形、冠脉痉挛、自发性冠脉夹层）（详见 6.1 节《原有心脏疾病与相关病症》、6.5 节《女性人群，含妊娠与激素治疗》）。 6.4 慢性冠心病合并肿瘤 肿瘤相关推荐意见 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅰ 类推荐 C-LD 1. 对于合并慢性冠心病的肿瘤患者，建议组建包含心血管科与肿瘤科专业人员的多学科诊疗团队，以改善远期心血管疾病结局 ¹,²。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 概要 肿瘤与慢性冠心病存在共同病理生理机制 ³⁻⁵，二者是全球两大主要死亡原因⁶，且拥有多种共同危险因素，包括久坐、肥胖、吸烟、糖尿病及年龄因素⁴,⁷。肿瘤与心血管疾病共病情况愈发多见，但合并慢性冠心病的肿瘤患者往往治疗不足⁴，且发生心血管不良事件风险较高。临床常用化疗与放射治疗可产生心脏毒性⁸,⁹，部分细胞毒性化疗药物会升高心血管疾病危险因素水平 ¹⁰。 美国心脏协会 2022 年发布心脏肿瘤学药物相互作用科学声明，提出肿瘤科与心血管专科医师需开展沟通协作 ¹¹。若因肿瘤治疗暂停慢性冠心病相关药物，应尽早恢复用药。美国心脏协会 2019 年发布科学声明，支持为心血管功能损伤高风险患者开展心脏肿瘤康复治疗 ²。 推荐意见配套佐证正文 推荐1： 应组建心脏-肿瘤多学科团队，于肿瘤治疗前对患者开展评估，并在整个治疗周期内持续监测病情 ¹⁰。长期登记研究显示，肿瘤诊疗引入多学科协作团队后，患者心血管预后得到改善。暂无多学科团队的医疗机构，临床医师应根据情况将患者转诊至对应专科 ¹,¹²。 心脏-肿瘤学是新兴亚专科，核心目标是在保障肿瘤有效治疗的同时，最大限度降低心血管不良事件风险 ¹³。 心脏-肿瘤团队全程参与肿瘤患者诊疗全流程，包括治疗前风险评估、方案选择、处理肿瘤治疗带来的复杂心血管不良反应，以及降低患者生存期远期心血管疾病高发风险。该团队协同管理两专科交叉疾病，例如用于静脉血栓栓塞预防的抗血小板治疗。合并慢性冠心病的局部晚期或转移性肿瘤患者，动脉血栓与心血管不良事件风险升高。 若患者尚未接受抗凝治疗，临床医师可对筛选后的高危门诊肿瘤患者选用阿哌沙班、利伐沙班或低分子肝素进行血栓预防 ¹⁴。合并慢性冠心病的多病共存患者管理方案详见 4.1.1 节《团队协作诊疗模式》、4.1.2 节《患者健康教育》、4.1.4 节《健康的社会决定因素》。 6.5 女性人群（含妊娠与绝经后激素治疗） 女性人群（含妊娠与绝经后激素治疗）推荐意见 分类 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 妊娠 Ⅰ 类推荐 C-LD 1. 计划妊娠或已妊娠的慢性冠心病女性，需开展风险分层，并就母体不良结局、产科并发症及胎儿不良结局相关风险开展健康宣教 ¹⁻⁴。 妊娠 Ⅰ 类推荐 C-LD 2. 计划妊娠或已妊娠的慢性冠心病女性，应从孕前开始接受心脏 - 产科多学科团队诊疗，贯穿妊娠期、分娩期及产后全程，改善母婴结局 ¹,²,⁵。 妊娠 Ⅱb 类推荐 C-LD 3. 慢性冠心病女性妊娠期可考虑持续使用他汀类药物⁶。 妊娠 Ⅲ 类推荐（有害） C-LD 4. 计划妊娠或已妊娠的慢性冠心病女性，妊娠期禁用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂、直接肾素抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂，防止胎儿受损 ²,⁷,⁸。 绝经后激素治疗 Ⅲ 类推荐（有害） A 级 5. 慢性冠心病女性不推荐全身应用绝经后激素治疗；该治疗无法减少主要不良心血管事件及死亡风险，且会升高静脉血栓栓塞发生风险⁹⁻¹¹。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 概要 已发表登记研究显示，妊娠期女性慢性冠心病患病率较低，仅＜2%～3.6%¹²⁻¹⁴。妊娠带来多项生理改变，会增加心肌负荷、影响心肌灌注，进而诱发急性心血管事件，包括循环血容量、每搏输出量、心率、心输出量升高；全身血管阻力、舒张压、左室舒张末压下降；同时存在生理性贫血、血液高凝状态 ²,¹⁵。 慢性冠心病女性一旦妊娠，母体与胎儿不良结局风险显著升高 ¹,³，最优管理方案为心脏 - 产科多学科团队全程照护 ¹⁶。药物治疗需兼顾母体获益与胎儿风险平衡⁷。 多项临床试验针对慢性冠心病女性评估绝经后激素治疗，部分研究以冠脉造影指标为终点 ¹⁷⁻²⁰，部分研究观察心绞痛、发病率及死亡率⁹,¹⁰,²¹⁻²³；试验方案分为单用雌激素（无子宫女性）、雌激素联合孕激素（有子宫女性）。 所有试验均未证实激素治疗可减少心血管事件复发，且静脉血栓栓塞风险显著升高。目前尚无随机对照试验评估经皮激素制剂对主要不良心血管事件及死亡的影响。 推荐意见配套佐证正文 一项纳入 37 项研究、116 名慢性冠心病女性共 124 次妊娠的系统综述 ¹ 显示，32% 的妊娠发生心血管并发症，其中缺血性心血管事件占 9%；产科并发症、胎儿 / 新生儿并发症发生率分别为 58%、42%，仅 21% 妊娠全程无并发症。另一项纳入 79 名慢性冠心病女性（92 次≥24 周妊娠）的研究显示，66% 发生心脏不良事件，14% 出现子痫前期；25% 婴儿早产，25% 为小于胎龄儿 ¹³。CARPREG II（心脏疾病患者妊娠结局）前瞻性登记研究证实，慢性冠心病病史是心脏不良事件独立危险因素（比值比 3.0，95% 置信区间 1.1–7.6）³。 计划妊娠的慢性冠心病女性（含既往自发性冠脉夹层患者，6.1.1 节），需采用 CARPREG II 等经验证工具完成全面评估与风险分层（表 20），并充分告知母体与胎儿潜在风险 ²,¹⁵。妊娠期间药物吸收、分布容积、血清蛋白结合率、脏器清除率、子宫胎盘血流、胎儿代谢均发生改变，药物药代动力学随之变化⁷。备孕阶段即应优化用药方案，保障妊娠期与哺乳期全程安全 ²,⁷。妊娠期与哺乳期常用心血管药物推荐详见表 21。 心脏 - 产科多学科团队（图 10）需在孕前完成患者评估，孕期全程监测，周密规划分娩流程，并于产后密切随访：调整哺乳期用药、监测心血管并发症、管控心血管危险因素、指导避孕方案⁵,¹⁶。长期登记数据显示，引入多学科团队可改善妊娠结局 ¹。暂无多学科团队的医疗机构，临床医师应按需将患者转诊至对应专科。 他汀类药物自 1987 年获批上市起，说明书均标注妊娠期禁用；2021 年 7 月美国食品药品监督管理局发布指南，要求删除所有他汀制剂的妊娠期禁忌标注⁶。2015 年美国一项基于倾向性评分的分析纳入 886996 例活产妊娠，其中 1152 例孕早期暴露他汀，胎儿畸形风险升高 1.79 倍；校正糖尿病等混杂因素后，相对风险降至 1.07（95% 置信区间 0.85–1.37），风险差异无统计学意义 ²⁴。 2014 年一项荟萃分析同样证实，孕期使用他汀未增加出生缺陷风险，但流产风险升高，作者认为该结果由母体基础合并症导致 ²⁵。2017 年英国全科医疗数据库分析显示，他汀暴露妊娠胎儿丢失风险升高 1.64 倍，但无法完全平衡暴露组与非暴露组基线差异 ²⁶。 美国食品药品监督管理局认为现有数据不足以判定他汀是否升高流产风险。他汀类药物哺乳期仍禁用（表 21）。杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症合并慢性冠心病女性，可考虑脂蛋白分离术治疗 ²⁷。 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂、直接肾素抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂可造成胎儿肾脏发育不全、胎儿少尿继发羊水过少、新生儿无尿性肾衰、宫内生长受限、肺发育不全、胎死宫内，孕中晚期使用危害尤为显著⁸。贝那普利、卡托普利、依那普利哺乳期使用安全⁷。醛固酮受体拮抗剂存在抗雄激素作用、潜在致畸风险，妊娠期禁用；哺乳期同样禁止使用⁷。 激素治疗二级预防相关试验数据 ¹¹ 显示，激素治疗无法降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中、心绞痛、冠脉血运重建风险，且静脉血栓栓塞风险显著上升（相对风险 2.02，95% 置信区间 1.13–3.62）。多项冠脉造影终点试验 ¹⁷⁻²⁰证实，单用雌激素或雌孕激素联合方案均无法延缓自体冠脉病变进展。EAGAR（阿司匹林对妊娠与生殖的影响）研究 ²⁰发现，激素治疗会加快自体冠脉病变进展，但可减缓大隐静脉桥血管病变进展，该差异机制尚不明确。 一项针对既往静脉血栓栓塞女性的激素治疗试验同样证实血栓栓塞风险升高 ²⁸。慢性冠心病女性口服避孕药相关风险研究尚不充分。一篇近期雌激素与血栓相关综述 ²⁹指出，合并慢性冠心病或卒中病史女性应避免复方激素类避孕药、醋酸甲羟孕酮长效针剂，两类避孕方式均会升高血栓风险 ³⁰,³¹。 表 20 CARPREG II 风险预测模型 第一部分：CARPREG II 预测因素及对应分值 CARPREG II 预测因素 分值 既往心脏事件或心律失常 3 基线纽约心脏协会（NYHA）心功能 Ⅲ～Ⅳ 级或存在发绀 3 人工心脏瓣膜 3 心室功能不全 2 高危左侧瓣膜病合并左室流出道梗阻 2 肺动脉高压 2 冠心病 2 高危主动脉病变 2 无心脏手术干预史 1 妊娠晚期完善心脏评估 1 第二部分：CARPREG II 总分与预测风险（%） CARPREG II 总分 预测风险（%） 0～1 分 5 2 分 10 3 分 15 4 分 22 ＞4 分 41 CARPREG（妊娠期心脏疾病研究）Ⅱ 风险评分包含上表所示 10 项预测指标，每项指标分配加权分值，各项分值相加即为风险总分，总分划分为 5 个风险层级。 该模型推导队列、验证队列中主要心脏不良事件 * 的预测发生率与实际观测数据可查阅 CARPREG II 研究原文：https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.02.076。 缩写说明： CAD 代表冠心病；HF 代表心力衰竭；LVOT 代表左室流出道；MI 代表心肌梗死；NYHA 代表纽约心脏协会心功能分级；TIA 代表短暂性脑缺血发作。 经美国心脏病学会基金会授权改编自 Silversides CK 等人文献 ³，版权 2018。 * 主要心脏不良事件定义包含以下任意一种情况：母体心源性死亡、心脏骤停、需干预治疗的持续性心律失常、以肺水肿为表现的左心衰竭、右心衰竭、卒中或短暂性脑缺血发作、心脏血栓栓塞、心肌梗死、血管夹层。 表 21 心血管药物在妊娠期与哺乳期的安全性 药物类别 / 药物名称 妊娠期安全性 哺乳期安全性 抗心律失常药 腺苷 S LD 美托洛尔 / 普萘洛尔 S LD 地高辛 S S 利多卡因 S S 维拉帕米 LD LD 地尔硫卓 LD U 普鲁卡因胺 LD LD 索他洛尔 LD U 氟卡尼 LD LD 普罗帕酮 LD LD 胺碘酮 * C C 心力衰竭治疗药物 美托洛尔 S LD 卡维地洛 S U 呋塞米 S LD 布美他尼 S U 多巴胺 S U 多巴酚丁胺 S U 去甲肾上腺素 S U 肼屈嗪 LD S 硝酸甘油 LD U 二硝酸异山梨酯 LD U 托拉塞米 LD U 美托拉宗 LD U 抗凝药物 华法林 LD S 普通肝素 S S 依诺肝素 S S 磺达肝癸钠 LD U 阿加曲班 LD U 比伐芦定 LD U 抗血小板药物 小剂量阿司匹林 LD LD 氯吡格雷 LD LD 普拉格雷 LD U 替格瑞洛 LD U 溶栓药物 阿替普酶 LD U 链激酶 LD U 降压药物 拉贝洛尔 S LD 硝苯地平 S S 口服 α- 甲基多巴 S S 肼屈嗪 LD S 硝酸甘油 LD U 硝普钠 LD LD 二硝酸异山梨酯 LD U 氨氯地平 LD LD 呋塞米 S LD 氢氯噻嗪 LD S 可乐定 LD U 妊娠期慎用与禁用药物 阿替洛尔 C LD 血管紧张素转换酶抑制剂类† C LD 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂类 C U 醛固酮受体拮抗剂 C C 他汀类药物 LD C 口服直接抗凝药 C C 内皮素受体拮抗剂（如波生坦） C C 标识释义 C：禁用；LD：相关数据有限，谨慎使用；S：视为安全；U：研究数据存在矛盾，安全性尚不明确。 缩写说明 ACE：血管紧张素转换酶；ARB：血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂；DOAC：口服直接抗凝药；ERA：内皮素受体拮抗剂。 经美国心脏病学会基金会授权改编自 Halpern DG 等人文献⁷，版权 2019。 其他药物治疗无效时方可选用胺碘酮。 †卡托普利、贝那普利、依那普利在哺乳期使用安全。 （译者注：新近研究认为，依那普利、卡托普利、喹那普利、贝那普利、沙库巴曲缬沙坦和坎地沙坦可在哺乳期使用，但对于有血流动力学不稳定的儿童还是应该慎重。） 图 10 心脏 - 产科多学科团队诊疗全流程示意图 心脏 - 产科诊疗模式由多学科专科医师协同协作，并与患者共同配合，全程管理从孕前、妊娠期、分娩期至产后阶段的各类相关问题。 图 10 心脏 - 产科多学科团队诊疗全流程示意图中文解读 中心核心：心脏 - 产科团队与患者 环绕协作科室（环形模块） 心脏 - 产科专科专家 心血管内科 母胎医学 产科 基层全科 麻醉科 护理部 临床药学 社会工作部 其他专科医师 全周期诊疗六阶段流程 一、孕前阶段 避孕方案指导 优化基础身体状况 调整治疗药物 风险评估工具：改良 WHO 风险分层、CARPREG II 评分、ZAHARA 评分 二、妊娠期 多学科团队协同照护患者 定期动态监测病情 分娩方案规划，平衡母体与胎儿风险 三、分娩期 分娩方式：优先推荐阴道分娩 椎管内麻醉 监护措施：常规脉搏血氧监测，必要时心电遥测监护 四、产后阶段 监测时长：至少 48 小时 评估并处理心血管并发症 向患者宣教各类并发症相关症状 五、产后第四阶段（产褥远期） 出院后 3～7 天随访 产后 6 周完成全面综合评估 可增设线上远程复诊 避孕方案指导 六、长期随访管理 筛查存在妊娠相关不良结局的女性：先兆子痫、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产、小于胎龄儿分娩史 开展心血管疾病风险筛查 缩写释义： APO：不良妊娠结局； CARPREG II：妊娠期心脏疾病研究； CVD：心血管疾病； mWHO：改良版世界卫生组织妊娠心脏病风险分级； ZAHARA：先天性心脏病女性妊娠研究（荷兰语原名：Zwangerschap bij Aangeboren HARtAfwijking）。 经美国心脏病学会基金会授权改编自 Davis MB 等人文献 ¹⁶，版权 2021。 已有研究证实，跨性别女性心血管疾病风险升高；与顺性别女性相比，其静脉血栓栓塞、急性心肌梗死、卒中发生率更高，但该风险水平未必高于顺性别男性 ²⁹,³²。此类心血管风险升高至少部分与激素治疗相关。 目前尚不明确，合并慢性冠心病是否会进一步增加接受激素治疗的跨性别女性的心血管事件风险，仍有待后续相关研究开展验证。 术语注释 transwomen：跨性别女性（出生时指派男性性别，自我认同为女性） ciswomen：顺性别女性（出生指派性别与自我认同性别一致的女性） cismen：顺性别男性 CCD：慢性冠心病 6.6 老年人群 概要 美国心脏协会、美国心脏病学会与美国老年病学会近期联合发布的声明将老年患者定义为年龄≥75 岁人群 ¹，该群体慢性冠心病患病率高，且一旦患病，冠脉高危解剖病变的发生概率更高 ²。 多项回顾性研究、观察性研究及亚组分析证实，老年患者规范药物治疗 ³⁻⁶、必要时血运重建术⁷⁻¹⁷均可获益，但现实中老年患者接受规范治疗的比例偏低 ¹⁸。 专门针对老年人群开展的随机对照试验数量稀缺，临床医师缺乏充足数据支撑诊疗决策；现有研究对 “老年” 界定标准不统一，部分研究甚至将 60 岁人群纳入老年研究队列。此外，多数研究同时纳入急性冠脉综合征与慢性冠心病患者，难以区分不同临床场景下各类治疗方案的真实疗效。 老年慢性冠心病患者常合并多种共存疾病、多重用药，进一步增加治疗相关并发症风险，为诊疗带来挑战。临床需结合患者合并症数量、用药种类综合评估，部分场景下可优先选择替代药物或介入 / 外科方案（β 受体阻滞剂 ¹⁹、抗凝与抗血小板药物⁹,²⁰⁻²³、冠脉造影 ²⁴、冠状动脉旁路移植术 ²⁵⁻²⁹、心脏康复 ³⁰,³¹）。 例如一项纳入 6 项随机对照试验的荟萃分析，对比老年患者短期与长期双联抗血小板治疗方案 ²¹：短期双联抗血小板治疗不会升高心血管事件风险，却能显著降低大出血风险。 同时，适用于普通慢性冠心病患者的传统风险评分体系需调整优化，才能精准评估老年患者的事件风险 ³²,³³。 老年人群衰弱状态 ³⁴⁻³⁷、营养不良 ³⁸⁻⁴¹、认知功能减退发生率更高，上述因素均会导致预后变差、治疗应答不佳。同等重要的是，老年患者治疗诉求更侧重维持生活自理能力、活动能力与机体功能状态，而非单纯降低死亡风险 ³。 在制定老年患者治疗方案时，团队协作诊疗（4.1.1 节）与医患共同决策（4.1.3 节）尤为关键。老年病诊疗 “5M” 评估框架（表 22）可作为医患沟通、制定诊疗方案的实用工具⁴²。 表 22 老年病诊疗五大核心要素（5M 框架） 五大核心要素 涵盖内容 心智（MIND） 认知功能、痴呆、谵妄、抑郁 活动能力（MOBILITY） 步态与平衡功能受损、跌倒损伤预防 药物（MEDICATIONS） 多重用药、药物精简、优化处方；药物不良反应、用药负担 多重复杂问题（MULTICOMPLEXITY） 多种共存慢性病；复杂生物 - 心理 - 社会综合状况 核心诉求（MATTERS MOST） 患者自身重视的健康结局目标与诊疗偏好 经加拿大老年病学会授权改编自 Molnar F 等人文献⁴²（2017 年），同时经加拿大家庭医师学会授权改编自 Molnar F 相关文献（2019 年）。 老年 5M 框架版权 ©2017 Frank Molnar、Allen Huang、Mary Tinetti（2017 年）。 本框架可用于教学用途，使用时需完整标注来源，不得擅自修改内容。 本作品遵循知识共享署名 - 非商业性使用 - 禁止演绎 4.0 协议（CC-BY-NC-ND 4.0），协议链接：https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。 6.7 慢性肾脏病 慢性肾脏病相关推荐意见 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅰ 类推荐 C-LD 1. 对于合并慢性肾脏病的慢性冠心病患者，应采取相关措施，最大限度降低治疗相关急性肾损伤风险 *¹⁻³。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 ∗改编自 2021 年美国心脏病学会 / 美国心脏协会 / 心血管造影与介入学会冠脉血运重建指南⁴。 概要 慢性肾脏病会加速冠心病病变进展，且患者接受介入治疗后预后不佳⁵⁻⁸。血液透析患者年死亡率约 20%，其中约 50% 死亡原因为心血管疾病⁹⁻¹²。尸检研究发现，慢性肾脏病患者不仅动脉粥样硬化负荷更重，粥样斑块病变程度也更严重，且伴随炎症水平升高 ¹³⁻¹⁵。尽管该人群冠心病高发，但无创诊断检查的准确度往往偏低 ²⁰⁻²⁴。 临床试验纳入的慢性肾脏病患者样本占比不足，且各研究对慢性肾脏病的界定标准不统一，导致药物与介入治疗相关指导证据有限。由于基础肾脏疾病会改变风险获益平衡，目前尚无法确定标准药物治疗在肾病患者中能否达到同等疗效 ¹⁷,¹⁸⁻²¹。在缺乏针对性随机对照试验数据的前提下，慢性肾脏病患者可采用与无肾病患者一致的药物治疗方案 ²²。 鉴于心肾疾病之间存在复杂相互影响，采用多团队协作诊疗模式（4.1.1 节），组建心血管专科与肾脏专科团队共同参与、落实医患共同决策（4.1.3 节）可使患者获益；在制定血运重建等治疗方案时尤为重要，需权衡短期风险降低与长期获益 ²³,²⁴。患者健康教育、健康的社会决定因素相关内容详见本指南 4.1.2 节、4.1.4 节。 推荐意见配套佐证正文 ISCHEMIA-CKD（药物保守与介入治疗对比国际缺血性心脏病研究 - 慢性肾脏病亚组）试验纳入中重度心肌缺血、估算肾小球滤过率＜30 mL/(min・1.73m²) 或维持透析的患者，结果显示，在指南导向药物治疗基础上额外行血运重建并不能改善患者预后；提示仅在规范药物治疗后仍存在症状的患者，才考虑血运重建，该结论厘清了既往研究存在的矛盾结论⁸,²⁵,²⁶。 临床确需实施经皮冠脉介入治疗时，多数慢性肾脏病患者不可因造影剂相关急性肾损伤风险而放弃手术⁴。临床可通过多种手段降低造影剂肾病风险：避免联用肾毒性药物、注射碘造影剂前充分水化 ²⁷⁻²⁹、尽可能减少造影剂使用剂量 ³⁰,³¹。此外，大剂量他汀类药物可能降低造影剂诱发急性肾损伤的发生风险 ³²。（译者注：他汀类药物降低造影剂诱发急性肾损伤的风险仍有争议。原则上，需要他汀治疗的病人并不因为造影剂而停用。不过，目前不刻意为减少急性肾损伤而启动他汀治疗） 选择桡动脉入路可减轻动脉粥样硬化栓子脱落诱发肾损伤的风险 ³³⁻³⁵，但相关研究结论仍存在争议 ³⁶,³⁷。对于病情稳定患者，若临床条件允许，可在冠脉造影 24 小时后再开展冠状动脉旁路移植术，有助于降低急性肾损伤风险 ³⁸。碳酸氢钠、N - 乙酰半胱氨酸用于预防急性肾损伤的效果并不优于生理盐水 ³⁹。 6.8 人类免疫缺陷病毒感染与自身免疫性疾病 人类免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病相关推荐意见 分类 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 HIV感染 Ⅰ 类推荐 B-R 级 1. 合并慢性冠心病的 HIV 感染成人，使用抗逆转录病毒治疗可降低心血管事件风险，可获益 ¹,²。 HIV感染 Ⅱa 类推荐 B-R 级 2. 合并慢性冠心病的 HIV 感染成人，综合考量药物间相互作用后，优先选用对血脂、心血管风险指标更友好的抗逆转录病毒治疗方案是合理的 ³⁻⁵。 HIV感染 Ⅲ 类推荐（有害） C-LD 级 3. 合并慢性冠心病的 HIV 感染成人，洛伐他汀、辛伐他汀不可与蛋白酶抑制剂联用，该联用方案会带来健康损害⁶,⁷。 慢性冠心病合并自身免疫病 Ⅱa 类推荐 C-LD 级 4. 合并慢性冠心病的类风湿关节炎成人，启动并长期维持改善病情抗风湿药治疗，有助于降低心血管事件风险⁸⁻¹¹。 慢性冠心病合并自身免疫病 Ⅱb 类推荐 C-LD 级 5. 合并慢性冠心病的自身免疫病成人，可选用生物制剂及其他免疫调节药物控制疾病活动度，以期降低心血管事件风险 ¹⁰,¹¹。 慢性冠心病合并自身免疫病 Ⅲ 类推荐（有害） C-LD 级 6. 合并慢性冠心病的类风湿关节炎患者，若存在替代治疗方案，则禁止长期大剂量使用糖皮质激素；该方案会升高心血管疾病风险 ¹¹,¹²。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 概要 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染与其他慢性炎症性疾病均会加速动脉粥样硬化、促使心血管疾病提早发生。2018 年美国心脏病学会 / 美国心脏协会血脂指南提出，慢性炎症性疾病属于 风险增强因素 ，临床医师需结合该因素与患者沟通血脂管控方案 ¹³。 与年龄、性别匹配的健康对照人群相比，HIV 感染者冠心病、心肌梗死发病风险更高 ¹⁴。风险升高的诱因包括 HIV 病毒本身、抗逆转录病毒治疗 ¹⁵，以及该人群传统可调控危险因素高发⁶。新一代抗逆转录病毒方案对血脂影响更温和，还可改善动脉粥样硬化亚临床标志物。 同理，类风湿关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等自身免疫病新型治疗药物虽可能扰乱血脂谱，但临床应优先选用无激素方案充分控制疾病活动度，以此降低心血管事件风险 ¹⁰。 HIV 及各类慢性炎症疾病的治疗药物更新迭代快、相互作用复杂，建议由包含感染科、风湿免疫科（或双专科联合）的多学科团队全程管理患者。 推荐意见配套佐证正文 SMART（抗逆转录病毒治疗管理策略）试验证实：对比持续规律服用抗逆转录病毒药物，间断停药方案会升高机会性感染、全因死亡（含心血管源性死亡）风险 ¹。持续用药组心肌梗死年发生率 0.8/100 人年，间断停药组为 1.3/100 人年。CD4 细胞计数越高、HIV 病毒载量越低，动脉粥样硬化性心血管疾病风险越低⁶,¹⁶,¹⁷。 HIV 患者额外升高的心血管风险部分来源于抗逆转录病毒药物的不良反应，其中包含血脂紊乱。合并慢性冠心病的 HIV 感染者，选用对血脂、心血管风险更友好的新一代抗逆转录病毒方案具备合理性 ³⁻⁵，例如小剂量利托那韦增效的蛋白酶抑制剂、含阿扎那韦 - 利托那韦的组合（常用抗逆转录病毒药物对血脂的影响详见表 23）。 一项随机对照研究显示，将利托那韦增效蛋白酶抑制剂更换为多替拉韦核心方案，病毒抑制效果非劣效，同时低密度脂蛋白胆固醇水平下降 7.7%，血脂指标改善 ³。美国现行指南提出，合并心血管疾病的 HIV 感染者应停用含阿巴卡韦的方案，该药物可能提升心血管事件风险⁴,¹⁸。 HIV 患者服用抗逆转录病毒药物时药物相互作用普遍存在，启动或强化他汀治疗管控慢性冠心病时必须加以考量⁶,⁷,¹⁹,²⁰。普伐他汀、匹伐他汀与抗逆转录病毒药物发生相互作用的概率最低；若需强效降低低密度脂蛋白胆固醇，合并慢性冠心病的 HIV 感染者可优先选用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀 ²⁰,²¹。 合并慢性冠心病的 HIV 患者高甘油三酯血症遵循标准诊疗路径处理 ²²；甘油三酯≥500 mg/dL 时需药物干预，降低胰腺炎发病风险。替格瑞洛等抗血小板药物经 CYP3A 通路代谢，与蛋白酶抑制剂联用会发生药物相互作用，提升出血风险 ²³。 洛伐他汀、辛伐他汀经由肠道与肝脏 CYP3A4 酶代谢，与蛋白酶抑制剂联用时血药浓度大幅升高，横纹肌溶解风险显著增加，因此禁止联用⁶,⁷,²⁴。 类风湿关节炎及其他自身免疫病患者，除传统心血管危险因素外，还存在持续性炎症带来的额外心血管风险。多项观察性研究证实，甲氨蝶呤等改善病情抗风湿药可降低类风湿关节炎患者心血管事件风险 ¹⁰。一项单中心观察研究显示，类风湿关节炎患者使用生物类改善病情抗风湿药后，冠脉 CT 血管成像提示粥样斑块趋于稳定、体积缩小 ²⁵。 用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等自身免疫病的 Janus 激酶抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂及其他免疫调节剂，可通过抑制疾病活动、减轻全身炎症，减少心血管事件发生 ¹¹,²⁶,²⁷。使用上述药物同时，需严格管控传统心血管危险因素（详见 4.2.6 节《血脂管理》、4.2.7 节《血压管理》、4.2.8 节《钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂与胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂》）。 多项观察性研究显示，类风湿关节炎患者长期大剂量使用糖皮质激素（泼尼松≥5 mg / 日），心血管事件风险显著升高 ¹²。该风险关联仅见于长期高剂量激素人群，无激素治疗方案 ¹¹、短期激素使用（6 个月内累计用药时长＜81 天，累计剂量＜751 mg）不会增加心血管风险 ¹²。仅用于自身免疫病急性发作的短期激素疗程，基本不会升高心血管事件风险。 缩写释义 HIV：人类免疫缺陷病毒 CCD：慢性冠心病 ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇 CCTA：冠状动脉 CT 血管成像 CYP3A4：细胞色素 P450 3A4 酶 表 23 常用抗逆转录病毒药物及其对血脂水平的影响 药物类别 药物名称 对血脂的影响 蛋白酶抑制剂 阿扎那韦 升高高密度脂蛋白胆固醇，降低低密度脂蛋白胆固醇 达芦那韦 升高高密度脂蛋白胆固醇 福沙匹坦 诱发高甘油三酯血症 利托那韦 * 升高高密度脂蛋白胆固醇 沙奎那韦 对血脂无明显影响 替拉那韦 引发血脂紊乱 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs） 阿巴卡韦 升高总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 拉米夫定 升高总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 富马酸替诺福韦二吡呋酯 降低低密度脂蛋白水平 齐多夫定 诱发高甘油三酯血症 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs） 依非韦伦 升高总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯 奈韦拉平 对血脂无影响或降低血脂水平 利匹韦林 对血脂无明显影响 整合酶抑制剂 多替拉韦 对血脂无明显影响 拉替拉韦 升高高密度脂蛋白水平 缩写释义 HDL：高密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL：低密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂；NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 经施普林格自然出版社授权改编自 Hsue PY 等人文献⁶，版权 2019。 ∗利托那韦虽属于蛋白酶抑制剂，但临床通常仅作为药代动力学增效剂使用。 6.9 心脏移植受者心脏移植物血管病变 心脏移植受者心脏移植物血管病变管理推荐意见 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅰ 类推荐 C-LD 1. 心脏移植物血管病变患者推荐使用他汀类药物进行二级预防，降低主要不良心血管事件发生风险 ¹。 Ⅱa 类推荐 C-LD 2. 心脏移植物血管病变患者使用阿司匹林开展二级预防，有助于减少主要不良心血管事件 ²。 Ⅱa 类推荐 C-LD 3. 重度心脏移植物血管病变患者，若冠脉解剖条件适宜，可行血运重建术，有望减轻该病变带来的远期不良后果 *³⁻⁶。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 ∗改编自 2021 年美国心脏病学会 / 美国心脏协会 / 心血管造影与介入学会冠脉血运重建指南⁷。 概要 心脏移植术后心脏移植物血管病变，是导致移植受者远期死亡、再次心脏移植的首要原因⁸。心脏移植后，心脏移植物血管病变的发病率随时间推移持续升高：术后 5 年发病率约 30%，术后 10 年约 50%⁸。 冠脉造影是目前临床公认的心脏移植物血管病变筛查与诊断标准手段 ³,⁹；血管内超声可作为造影的有效补充，能够检出造影无法发现的隐匿性移植物血管病变 ¹⁰。生活方式干预、严格管控心血管危险因素，对心脏移植物血管病变的一级、二级预防均至关重要 ³,¹¹。 无论是否已确诊心脏移植物血管病变，心脏移植术后患者早期使用他汀、阿司匹林，联合高强度间歇训练，均可延缓病变进展 ¹,²,¹²。对于存在严重、近段、局限性血管病变的心脏移植物血管病变患者，经皮冠脉介入治疗可带来获益；第二代药物洗脱支架能够降低支架内再狭窄发生率⁴⁻⁷。冠状动脉旁路移植术适用范围极窄，仅用于冠脉解剖条件理想的高度筛选患者；对于病变严重、无法实施血运重建的患者，仅能选择再次心脏移植 ³。 对于已确诊心脏移植物血管病变的移植受者，尽早将霉酚酸酯、硫唑嘌呤或钙调磷酸酶抑制剂替换为增殖信号抑制剂，可延缓病变进展，但会升高 2 级及以上排斥反应发生风险 ¹³⁻¹⁷。心脏康复相关内容详见 4.2.10 节。 推荐意见配套佐证正文 多项随机对照试验证实，心脏移植术后早期启动辛伐他汀或普伐他汀治疗，可降低心脏移植物血管病变的发病风险 ¹⁸,¹⁹。但目前尚无随机对照试验评估他汀类药物用于心脏移植物血管病变二级预防的安全性与疗效。 一项纳入 409 例心脏移植受者（含合并 / 不合并移植物血管病变人群）的回顾性观察研究，中位随访 8.2 年：术后 2 年内早期启动他汀治疗，对比术后 2 年以上延迟用药，可显著延缓血管内超声下斑块体积、斑块指数反映的病变进展，同时降低移植物血管病变相关事件（移植物衰竭、心肌梗死、介入再手术）及全因死亡合并血管病变事件复合终点的发生风险 ¹。 心脏移植受者他汀药物种类、剂量尚无统一标准，需结合患者同期使用的其他药物（尤其是免疫抑制剂）综合选择（表 24）²⁰。 2006—2018 年 346 例成人心脏移植患者的回顾性分析显示，中高强度他汀治疗较低强度方案，可显著降低因心力衰竭住院、心肌梗死、冠脉血运重建、全因死亡构成的主要复合终点事件风险 ²¹。 临床常在心脏移植术后早期启用阿司匹林，用于预防心脏移植物血管病变。尽管尚无随机对照试验证实阿司匹林的获益，但多项单中心小样本回顾性研究支持术后早期使用阿司匹林 ²,²²⁻²⁴。 一项纳入 529 例心脏移植受者（含合并 / 不合并移植物血管病变人群）的回顾性观察研究，中位随访 6.7 年：术后 1 年内早期启用阿司匹林，对比术后 1 年以上延迟用药，可显著延缓血管内超声下斑块体积、斑块指数反映的病变进展，同时降低全因死亡与移植物血管病变相关移植物功能障碍风险 ²。 目前尚无充足数据证实，血运重建相较单纯药物治疗可改善心脏移植物血管病变患者远期预后。但由于病变严重程度与不良预后直接相关，冠脉解剖条件适宜的患者可行血运重建术 ³。 对于存在严重、近段、局限性病变的心脏移植物血管病变患者，经皮冠脉介入治疗可获益⁷。多项观察性研究显示，介入治疗适用于该类患者，手术成功率高，中长期冠脉造影随访结果稳定，第二代药物洗脱支架效果更佳⁴⁻⁶。 采用依维莫司洗脱支架治疗心脏移植物血管病变，术后 6～12 个月支架内再狭窄率仅 3%～5%，术后 3 年为 10%，与普通冠心病患者使用该支架的再狭窄水平相近⁴⁻⁶,²⁵,²⁶。 心脏移植术后早期通过血流储备分数、微循环阻力指数评估冠脉生理功能，具备预后判断价值 ²⁷,²⁸；但相较于普通冠心病患者，血流储备分数指导移植物血管病变血运重建的价值尚不明确。 重度心脏移植物血管病变患者极少采用冠状动脉旁路移植术，该人群外科血运重建术后 30 天早期死亡率高达 36%，风险过高 ²⁹。 表 24 免疫抑制剂与他汀类药物联用的相互作用 免疫抑制剂 他汀药物 相互作用机制与影响 相互作用强度（基于曲线下面积增幅） 用药推荐 环孢素 / 他克莫司 / 依维莫司 / 西罗莫司 * 阿托伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：阿托伐他汀曲线下面积升高 6～15 倍 阿托伐他汀每日剂量不超过 10 mg 瑞舒伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：瑞舒伐他汀曲线下面积升高 7 倍 瑞舒伐他汀每日剂量不超过 5 mg 普伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：普伐他汀曲线下面积升高 5～10 倍 普伐他汀每日剂量不超过 40 mg 氟伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 中度：氟伐他汀曲线下面积升高 2～4 倍 氟伐他汀每日剂量不超过 40 mg 辛伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：辛伐他汀曲线下面积升高 6～8 倍 禁止联用 洛伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：洛伐他汀曲线下面积升高 5～20 倍 禁止联用 匹伐他汀 通过多重机制升高他汀血药暴露量，增加肌肉毒性风险 重度：匹伐他汀曲线下面积升高 5 倍 禁止联用 相互作用强度分级标准（依据曲线下面积增幅） 轻度：增幅＞1.25 倍且＜2 倍； 中度：增幅≥2 倍且≤4.9 倍； 重度：增幅≥5 倍。 缩写释义 AUC：血药浓度 - 时间曲线下面积 经美国心脏协会授权改编自 Wiggins BS 等人文献 ³⁰，版权 2016。 ∗他汀类药物曲线下面积变化数据均基于环孢素联用场景；他克莫司、依维莫司、西罗莫司相关联用数据尚不充分。 7 患者随访：症状监测与管理 7.1 病情稳定患者的随访方案与检查项目 推荐等级 (COR) 证据等级 (LOE) 推荐内容 Ⅱb 类推荐 B-R 级证据 1. 对于既往发生急性冠脉综合征或接受冠脉血运重建、病情稳定的慢性冠心病患者，可在常规诊疗基础上，转诊至线上远程健康管理项目、社区健康干预项目（或两者联合）开展生活方式干预，有助于优化心血管危险因素管控 ¹⁻⁷。 Ⅲ 类推荐（无获益） B-R 级证据 2. 慢性冠心病患者经指南导向药物优化治疗后，临床症状、心功能状态无变化时，不推荐常规定期开展冠脉 CT 血管成像、负荷试验（伴 / 不伴影像学）用于指导治疗方案调整⁸⁻¹⁰。 Ⅲ 类推荐（无获益） B-R 级证据 3. 慢性冠心病患者临床症状、心功能状态无改变时，不推荐常规定期复查左心室功能以指导临床治疗决策 ¹¹,¹²。 Ⅲ 类推荐（存在潜在危害） B-NR 级证据 4. 慢性冠心病患者临床症状、心功能状态无改变时，禁止常规定期实施有创冠脉造影，不作为调整治疗方案的依据 ¹³⁻¹⁷。 概要 慢性冠心病患者远期主要不良心血管事件风险升高，需定期门诊随访监测 ¹⁸,¹⁹。慢性冠心病患者管理核心包含两点：长期持续纠正心血管危险因素、优化指南导向药物治疗至最大耐受剂量 ²⁰；全程落实医患共同决策，保障心内科、基层全科、专科团队高效沟通协作（详见 4.1 节《治疗决策通用原则》、4.1.1 节《多团队协作诊疗模式》、4.1.2 节《患者健康教育》、4.1.4 节《健康的社会决定因素》）²¹⁻²³。 过去二十年间，慢性冠心病患者主要不良心血管事件发生率持续下降；当代临床研究显示，接受规范指南导向药物治疗的慢性冠心病患者整体事件风险偏低，无心绞痛症状人群风险更低 ¹⁹,²⁴。 完成初始诊断评估、规范治疗、生活方式与药物方案优化后，仅当患者症状、临床状态发生显著改变时，才安排复查影像学 / 功能检查。 慢性冠心病患者可定期记录标准静息 12 导联心电图，留存基础波形，后续出现不适症状时可对照比对，避免过度判定临床状态恶化 ¹⁴,¹⁵。 若患者已接受最优药物治疗，但心绞痛症状持续加重、活动耐量下降，需按照第 3 章节《评估、诊断与风险分层》流程完善检查。心脏康复相关推荐详见 4.2.10 节。 推荐意见配套佐证正文 1. 荷兰一项多中心随机对照试验纳入 374 名急性冠脉综合征出院 8 周内成人，分为两组：常规治疗 + 每 4 周线上健康指导（Hartcoach 生活方式干预项目）、单纯常规治疗 ¹。随访 6 个月后，线上干预组患者体重指数、腰围、运动时长、蔬菜摄入量、自我管理能力轻度改善，焦虑情绪得到缓解。 澳大利亚一项试验将 430 名有心肌梗死病史成人随机分组，一组接受为期 6 个月电话随访二级预防项目（Proactive Heart），一组仅常规随访 ²。干预组健康相关生活质量、运动能力、焦虑评分均显著改善 ³。 后续一项纳入 121 名急性冠脉综合征术后成人的随机对照研究显示，为期 6 个月线上心理健康干预项目（MoodCare）相较常规随访可改善抑郁评分，重度抑郁症患者的改善效果可持续至 1 年随访终点⁴,⁵。 RESPONSE-2 研究将 711 名有急性冠脉综合征、冠脉血运重建史（或两者兼具）的患者及其家属，由护士统筹转诊至荷兰 15 家医院的 3 项普惠社区生活干预项目，患者各类生活相关危险因素得到显著改善⁶。 短信随访干预的疗效存在争议，部分研究证实有效⁷，部分研究未发现获益 ²⁵,²⁶；此类干预模式的卫生经济学成本效益尚不明确 ²⁷。 2. 针对当代各类慢性冠心病患者远期预后、标准化管理方案的循证证据仍在更新完善。不推荐无自觉症状、活动能力正常的患者定期常规开展冠脉解剖或缺血负荷检查。 目前缺乏充足证据指导：无症状慢性冠心病患者规范药物治疗后，功能 / 冠脉影像学检查结果阳性时该如何调整方案。 ISCHEMIA 研究纳入 5179 名稳定冠心病、负荷试验提示中重度缺血患者，随机分为介入治疗组与保守药物治疗组，随访 3.3 年后，两组主要不良心血管事件复合终点无差异⁸。仅每日 / 每周 / 每月发作心绞痛的患者，介入治疗相较保守治疗可快速、持续缓解症状 ²⁸。 CLARIFY 前瞻性纵向注册研究覆盖 45 个国家 32105 名门诊慢性冠心病患者，结果显示：无创检查中出现心绞痛症状（而非无症状心肌缺血）与主要不良心血管事件风险升高相关，包含心源性死亡、非致死性心肌梗死⁹。 近期多中心 POST-PCI 务实随机对照试验纳入 1706 名高危经皮冠脉介入术后患者，术后 12 个月对比两种方案：常规负荷功能检查（运动心电图联合 / 不联合心肌核素灌注显像、负荷超声心动图）、单纯标准临床随访。随访 2 年，两组复合终点（全因死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛住院）无统计学差异 ¹⁰。 3. 无自觉症状、活动能力无下降、未接受新手术干预的患者，不推荐定期常规复查左心室功能 ¹¹。 MASS II 随机对照试验事后分析纳入 350 名多支病变慢性冠心病患者，分别接受冠脉旁路移植术、经皮介入、单纯药物治疗；入组前与随访 10 年后检测左室射血分数，无主要不良心血管事件的患者左室射血分数长期保持稳定 ¹²。 4. ISCHEMIA 研究中无症状患者随机接受介入治疗并未优于保守药物管理方案⁸,²⁸。常规随访冠脉造影会增加无缺血意义的临界狭窄病变血运重建操作，却无法降低远期心源性死亡、心肌梗死发生率 ¹⁶,¹⁷。 日本 ReACT 前瞻性多中心开放标签试验纳入 700 名经皮冠脉介入术后患者，随机分为术后 8～12 个月常规造影随访组、单纯临床随访组 ¹⁴。中位随访 4.6 年，常规造影组早期血运重建手术增多，但未带来任何临床获益。 合并糖尿病的介入术后患者常规造影随访，会增加血运重建手术与主要不良心血管事件风险，死亡、再发心肌梗死发生率无改善 ²⁹。 丹麦当代冠心病注册研究显示，无心肌缺血证据的患者接受血运重建，相较单纯药物治疗，死亡、心肌梗死风险更高 ¹⁵。 8 其他重要诊疗考量 8.1 医疗成本与诊疗价值考量 医疗成本与价值相关推荐意见 推荐等级（COR） 证据等级（LOE） 推荐内容 Ⅰ 类推荐 B-NR 级证据 1. 与慢性冠心病患者沟通治疗、预防方案时，医疗团队在启用新药阶段，以及此后至少每年一次，均需告知患者药物自付费用，提前规避因经济负担导致的用药依从性下降问题 ¹⁻⁶。 支撑本推荐意见的相关研究文献汇总于在线补充资料。 概要 部分新型慢性冠心病治疗药物仅存在原研品牌制剂，患者自付费用高昂，会阻碍药物使用，或提升因经济负担导致用药不依从的风险 ¹,²。高额自付费用是患者停药、延迟续方、擅自减量或间断服药的常见诱因 ³。大量符合适应症人群使用高价药物会推高整体医药开支；长期来看，私人保险体系下，额外成本会转化为更高保费由患者承担；公共医保体系下，则通过增加税收转嫁给纳税人。 因此，临床医师肩负关键职责：在医患共同决策环节定期与慢性冠心病患者沟通药物自付费用、有条件时选用低价替代药物；当存在多种适宜方案时，优先选择具备成本效益的疗法（即仅需小幅增量花费，即可获得额外健康收益，且符合通用成本效益阈值的药物），保障患者可及性与用药依从性。 诊疗价值分级相关内容详见表 1；血脂管理、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂、血运重建相关章节（4.2.6 节、4.2.8 节、5.1 节）也包含对应的成本 - 价值考量要点。 推荐意见配套佐证正文 美国每 8 名心血管疾病患者中，就有 1 人存在因经济原因导致的用药不依从情况 ³。患者处方药物自付费用可达数百美元，直接阻碍有效药物的启动与长期维持 ¹,²。绝大多数患者希望医师主动沟通药物自付成本，尤其是在考虑启用新疗法时⁴⁻⁶。 临床医师及医护团队需掌握常用处方药物的自付费用标准，但需注意：该金额会因患者保险福利方案、年度结算节点（如是否已达到年度免赔额）、同期联用药物产生个体差异。医师或医护支持团队应明确本院体系内查询自付费用的可靠渠道：部分医院电子病历在开具处方时可直接调取费用信息；部分场景下需开具 “测试处方” 才能查询医保报销范围。 启动新药及后续定期随访时，医师或医护团队均需核对患者的药物自付成本。医患共同决策（4.1.3 节）至关重要，患者经济承受能力与其社会经济地位高度相关（4.1.4 节《健康的社会决定因素》）。医师及团队需向患者介绍省钱渠道，例如邮购药房、患者救助项目，病情允许时优先选用低价替代药物。 8.2 现有证据缺口与未来研究方向 过去十年，慢性冠心病的诊断与治疗取得诸多进展，但临床认知仍存在多处空白，以下内容为亟待开展研究的方向： 慢性冠心病的定义仍在更新迭代，需开展相关研究，明确无创影像技术革新（可灵敏检出并量化钙化、非钙化动脉粥样硬化斑块负荷）如何优化慢性冠心病患者筛查、远期预后判断、预防性治疗适用人群筛选。 需开发并验证适用于当代慢性冠心病人群的综合风险评分模型，纳入人口学信息、基础疾病、健康社会决定因素，以及无创 / 有创检查（或两者结合）结果，用于预测主要不良心血管事件。 现有研究证实医师主观评估患者症状存在明显偏差，需研究在常规诊疗中标准化使用患者自评量表，能否改善以患者为中心的临床结局。 需开发并在多元人群中验证医患决策辅助工具，支撑慢性冠心病患者的共同诊疗决策。 开展高质量研究，评估大麻等各类物质对慢性冠心病患者心血管终点事件的影响。 现有多种药物可缓解慢性冠心病症状、改善远期预后，需研究指南导向药物治疗的最优给药顺序（即针对特定患者，如何权衡各类药物组分的相对重要性）。 开展长期心血管终点随访的随机对照试验，明确减少久坐行为的各类干预措施的真实疗效。 现有临床试验纳入女性、不同种族族群样本不足，需研究各类疗法在男女慢性冠心病患者、不同种族人群中的疗效是否存在差异。 进一步探索个体化医疗手段的应用价值，包括人工智能、短信随访、可穿戴设备、基因组学、蛋白质组学，用于优化多元慢性冠心病人群的风险评估与治疗方案。 拓展研究混合式心脏康复、居家心脏康复对长期临床终点的作用，以及在女性、老年、少数种族等细分人群中的疗效差异。 针对慢性冠心病患者，开展精神疾病（抑郁症）长期治疗效果相关研究，分为两类人群：①既往已确诊精神疾病合并慢性冠心病；②心肌梗死后新发精神疾病。 研究电子烟长期使用对慢性冠心病患者心血管健康的远期风险。 探索胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂能否用于无 2 型糖尿病的慢性冠心病患者，以降低心血管风险；同时评估钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂联合胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂在慢性冠心病人群中的应用价值。 针对心肌梗死或经皮冠脉介入术后满 1 年的慢性冠心病患者，明确最优抗血小板治疗方案。 明确慢性冠心病合并心房颤动患者的最佳抗凝治疗策略。 针对难治性心绞痛的慢性冠心病患者，评估神经调控、胸段脊髓电刺激、细胞 / 基因治疗促血管新生、冠状窦封堵、冲击波治疗的临床价值。 针对自发性冠脉夹层人群，进一步研究发病后最优药物管理方案，以及血管病变筛查对远期心血管事件的潜在影响。 极端气候灾害频发，需高质量研究验证防护手段能否为心血管高风险的慢性冠心病患者提供保护：野火烟雾暴露期使用室内空气净化器、N95 口罩；极端高温时段前往有空调的公共空间。 探索如何将健康的社会决定因素整合至电子病历系统，方便医护为存在健康公平差距的慢性冠心病患者统筹诊疗。 现有电子病历仅可粗略估算药物、检查、治疗的自付费用，需开发并普及更精准的床边费用查询工具。 研究指南导向药物治疗能否改善老年慢性冠心病、维持透析慢性肾脏病合并冠心病患者的远期预后。 评估哪些干预手段可推动临床落实指南规范；同时研究新版指南发布对患者、门诊、医院、医疗体系、社区各层级产生的实际影响。 机构负责人与工作人员 美国心脏病学会（ACC） B. Hadley Wilson, MD, FACC，主席 Cathleen C. Gates，首席执行官 Richard J. Kovacs, MD, MACC，首席医学顾问 MaryAnne Elma, MPH，企业内容与数字战略高级总监 Grace D. Ronan，临床政策出版物主管 Leah Patterson，临床内容开发项目经理 美国心脏病学会 / 美国心脏协会（ACC/AHA） Thomas S.D. Getchius，全国指南高级总监 Abdul R. Abdullah, MD，指南科学与方法主管 美国心脏协会（AHA） Michelle A. Albert, MD, MPH, FAHA，主席 Nancy Brown，首席执行官 Mariell Jessup, MD, FAHA，首席科学与医学官 Radhika Rajgopal Singh, PhD，科学医学办公室高级副总裁 Prashant Nedungadi, BPharm, PhD，科学医学临床指南副总裁 Jody Hundley，科学出版物生产运营高级经理，科学运营办公室 缩写释义 CCD：慢性冠心病 MACE：主要不良心血管事件 GDMT：指南导向药物治疗 SGLT2：钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 GLP-1：胰高糖素样肽 - 1 CR：心脏康复 SDOH：健康的社会决定因素 SCAD：自发性冠状动脉夹层 参考资料：（限于篇幅，引用文献未列出。建议读者看原文）