Mexiletine Hydrochloride

心电图上的QT间期代表心室肌细胞动作电位的总和，包括心室去极化和复极[1,2]。QT间期延长是替代心脏复极时间延长，这是潜在危及生命的尖端扭转（TdP）室性心动过速和心源性猝死的危险因素[3]。QT间期延长可能是先天性或后天性的，通常与药物有关，因此在药物开发和临床药物使用方面都是值得关注的[4,5]。药物诱导的心率校正QT（QTc）间期持续时间超过500 ms可预测短期死亡率，与合并症无关[6]。对药代动力学/药效学（PK/PD）关系和患者特异性药效学风险因素的深刻理解可以支持制定高危药物的安全给药策略。例如，据报道，再女性和心力衰竭（HF）患者，抗心律失常药物索他洛尔以暴露依赖的方式诱导约2.4%的TdP心动过速患者[7]。基于PK/PD考虑的模型知情药物开发（MIDD）允许制定索他洛尔的安全静脉给药策略，并减少心脏监测的强制性住院时间[8]。此外，对于非抗心律失常药物，需要对药物对QTc间期的影响进行彻底评估，这对安全临床用药非常重要[9]。在研究临床浓度QTc关系时，对变异性的定量理解非常重要，包括测量技术、心率校正和其他临床扩散因素的变化。结合临床前发现，如体外测量的离子通道结合效力或临床前物种的体内浓度QTc效应，可以增强对药物作用和变异性的机制理解[10,11]。此外，需要了解QTc间期的量化效应与危及生命事件的预期风险之间的关系。本文概述了QT间期的电生理基础、临床测量和解释，考虑了临床药物开发和药物使用过程中各种影响因素和风险评估的定量措施。 1 QT间期延长的基本概念 1.1 心脏复极的电生理基础 心脏复极是一个受到严格调控的过程，可分为三个阶段（图1），涉及不同的钾和钙电流，最终恢复负静息膜电位： ①早期再极化（第1阶段）：由短暂的外向钾（K+）启动电流（Ito），在去极化后导致膜电位短暂下降。 ②平台期（第2期）：内向钙（Ca2+）电流和外向K+之间的平衡电流保持稳定的电位（在心电图上作为ST段反映）。 ③晚期再极化（第3阶段）：以延迟整流因子K+为主电流（IKr和IKs）和内向整流器K+电流（IK1），恢复负静息膜电位（由T波在心电图上反射）。  图1心脏动作电位（心室肌细胞）不同相位的示意图以及与心电图片段的相关性。阶段0：去极化。第1-3阶段：复极化（详见正文）。第四阶段：静息电位（舒张期）。因此，QT间期代表心室去极化和复极的持续时间，延长QT间期（虚线）可能与延迟复极有关，这是TdP和心源性猝死的危险因素[3] 1.2 TdP的电生理机制 TdP描述了一种多态性室性心动过速，其QRS波群在心电图基线周围扭曲，具有独特的扩散形态。TdP的发生是由于复极化延长、早期后去极化、动作电位配置改变和电恢复不均的综合作用：导致TdP的主要因素是心室动作电位持续时间（APD）的延长，主要是由于复极延迟。延迟复极主要由第3阶段外向复极电流（IKr）的快速分量决定，由延迟整流钾通道Kv11.1介导，通常也称为hERG通道（相关基因，hERG）[12]。然而，总体而言，通过钠（Na+）和钙（Ca2+）通道的不同外向（K+）电流和内向电流调节心脏复极[13]。当这些通道被阻断或功能失调时，复极过程会延长，增加早期后去极化（EAD）的风险。EAD是动作电位复极阶段发生的异常去极化。它们可以触发二次电脉冲。此外，心肌复极化在空间和时间上的分散产生了一个有利于折返回路的异质环境，最终TdP[2]。其他风险因素包括电解质紊乱和某些药物（如抗菌药、抗心律失常药、抗精神病药和抗抑郁药），这些药物会损害复极电流的正常功能，如下所述。 1.3 测量QT间期的方法 QT间期可以自动或手动测量。心脏病学专家在单个时间点（几秒或几分钟）记录的12导联心电图的手动测量，理想情况下是至少三个周期的平均值，仍然是金标准[9,14]。使用动态心电图进行全自动或半自动连续监测，以及越来越多地通过智能数字设备进行监测[14,15]，这可能在药物治疗下的长期监测中发挥作用。 切线法和阈值法是手动测量QT间期的两种方法：切线法使用从T波峰到其最陡下降部分的线与基线相交，而阈值法标记T波到达基线的终点（图2）。使用切线法的测量结果显示，与使用阈值法相比，QT间期缩短了约10 ms，但在先天性长QT综合征（LQTS）的诊断中，被认为具有较高的阅读器内和阅读器间有效性（95%的一致性范围为±20 ms至±30 ms）[16]。因此，切线法似乎更一致、更可重复、更不主观，特别是对于具有突出U波的心电图[17]。在药物开发的背景下，QT间期测量（全手动、全自动、半自动）的选择可能取决于开发阶段。尽管从监管的角度来看，在专注于心电图安全性评估的临床试验中，建议采用完全手动或半自动的方法，但在涉及QT/QTc阴性药物的晚期临床试验中完全自动的评估可能就足够了[18]。  图2 测量QT间期持续时间的切线和阈值法示意图 1.4 QT间期心率校正公式的作用  QT间期持续时间在生理上随心率变化，这就是使用校正方程计算心率校正QT间期（QTc间期）的原因[1]。QT间期对心率的校正在评估心脏复极性方面至关重要，但公式的选择会对结果产生重大影响。在大约25个不同的现有方程[19]中，常用的公式如表1所示，包括Bazett[20]和Fridericia[21]在1920年提出的早期非线性方程，以及Hodges[22]、Framingham[23]、Rautaharju[24]（图3）和列线图[25]最近提出的线性方程。理想的方程将导致预测的QTc间期持续时间与心率（或RR间期）无关，即QTc与心率的水平散布。  图3 不同QTc预测方程预测的QT间期持续时间与心率的关系（表2） 表1用 计算心率校正QTc间期的常用方程  心率（bmp），RR RR间期=60/HR，QT QT间期（ms），QTc心率校正QT间期 研究表明，Bazett公式虽然被广泛使用，但在心率缓慢时往往会矫枉过正，在心率较快时则会矫枉过[26]。在运动过程中，Bazett和Hodges公式高估了QTc延长，而Fridericia和Framingham公式高估了QT缩短[27]。在相比之下，Rautaharju公式在不同心率下保持相对恒定，使其更适合评估休息和运动期间的QT间期[28]。然而，为了预测TdP，必须使用477ms的截止值[29]。因此，有一种趋势是根据具体的临床问题选择校正公式，并进一步寻找最佳的QTc计算[19]。浓度QT建模中的标准可视化显示了QTc间期与RR间期，以评估两次测量QTc和RR间期之间的关系。理想情况下，QTc应独立于RR间期，因此是恒定的。偏差表明心率校正不足。值得注意的是，这种方法假设心率不受药物本身的影响[30]。已经提出了不同的方法来处理QTc评估，即药物对心率有影响的情况。其中包括使用动态心电图分析、动态QT逐搏分析、PK/PD建模和个体患者特异性校正公式[31]。 基于个体QT心率关系，理想的校正公式确实是针对特定患者的[26]。这需要连续（如动态心电图）或重复心电图监测。由于参考值主要基于基于人群的方程建立，因此临床上不适用。在临床研究中，使用连续或重复的心电图监测来建立个体校正方程可能是可行的，除非数据稀疏，或者推导个体校正的心率范围（基线测量）不包括在研究药物下观察到的心率范围[18]。 1.5 正常的QTc值取决于年龄和性别 正常的心率校正QTc间期值还随着年龄和性别而变化。新生儿的正常QTc间期最长，特别是在出生后的第一周[32,33]。在儿童时期，男孩和女孩的值相似，然后在青春期，青春期男孩的值缩短[34]，这可能与睾酮的增加有关[35]。因此，在成年人中，年轻男性的正常QTc间期比女性短约12~15ms，而40岁后，性别差异变小，然后在老年人中消失[1]。表2显示了QTc间期的常规年龄和性别依赖正常值，部分反映了这些已知的人口统计学依赖性。 表2 QTc间期的年龄和性别依赖性正常值 1.5 昼夜节律变化 QTc间期持续时间的昼夜节律变化可能很重要，是由神经体液变化和心肌细胞特异性基因表达的昼夜变化扩散心脏的电特性引起。简而言之，最高QTc值在凌晨3点左右观察到[37,38]，在通过时间匹配安慰剂对照分析评估药物诱导的QTc间期延长的临床安全性研究中得到了理想的解释[30]。个体的日变化已被量化为24ms的平均日振幅（范围为10至47ms）[39]。有趣的是，心血管疾病也有昼夜节律，包括心源性猝死，这似乎在清晨达到峰值[40]。 2 QT间期延长的临床相关性 在超治疗暴露下产生平均QT/QTc间期延长<5 ms的药物很少与显著的心脏风险有关[41]。与此一致，从药物开发的角度来看，将药物诱导的QT/QTc间期变化>5 ms的平均值设定为监管关注的阈值[9]。临床上，先天性和获得性长QT综合征（LQTS）的诊断主要依赖于绝对QTc值。如下文所述，这些值与不同患者群体的相关临床结果有关。此外，将提供临床和药物治疗管理方面的描述，这取决于潜在的病理生理机制。 2.1 先天性长QT综合征（遗传性长QT 间期综合征） 2.1.1流行病学和临床意义 遗传决定的先天性长QTS的患病率估计约为1:2000-2500[42]。据报道，对于未经治疗的LQTS，40岁之前心脏骤停或猝死事件的累积发生率为13%[43]。在有症状的患者（如心动过速或晕厥患者）中，心脏事件的概率随着QTc间期的延长而显著增加，并因遗传原因而异[42-44]。在任何心源性猝死家族史中，都必须考虑隐性LQTS。 2.1.2 诊断和基因检测 对于LQTS心电图的诊断，使用临床和/或基因检测。根据现行指南，如果在重复的12导联心电图中QTc≥480 ms，或者LQTS诊断评分>3（表3），则临床诊断为先天性LQTS[44]。此外，为了在上述正常QTc值随年龄、性别、测量技术和应用的心率校正而变化的情况下改善先天性LQTS的诊断，开发了一种概率计算器（www.QTcalculator.org）。它根据大量基因型阳性LQTS患者和基因型阴性家庭成员作为对照，确定计算出的QTc间期属于遗传性先天性LQTS患者或非LQTS患者的概率[16]。此外，人工智能（AI）驱动的方法可以通过分析微妙的模式和特征（如T波形态）来增强对隐性LQTS的检测，并有助于识别QTc间期基本正常但仍有心源性猝死风险的患者[47-49]。 表3 修改后的长QT综合征诊断评分。诊断LQTS需要总分>3[44,46]  在LQTS临床诊断后，建议进行遗传咨询和检测，以指导基因型特异性管理（药物治疗和避免特定风险因素），并确定有风险的亲属。基因检测彻底改变了LQTS的诊断和管理，约75%的受影响个体具有可识别的遗传原因。虽然至少有17个与LQTS相关的基因，导致LQTS亚型1-3（LQTS1-3）的基因突变占基因型阳性病例的90%（表4）[50]。这三种最常见的遗传亚型涉及钾通道基因KCNQ1（LQTS1）和KCNH2（hERG通道，LQTS2）的功能丧失变异，以及钠通道基因SCN5A（LQTS3）的功能获得变异[42]。心脏事件的触发因素因亚型而异：虽然肾上腺素能激活在LQTS1（特别是通过运动）和LQTS2（特别是在情绪压力下）中起作用，但LQTS3中的心脏事件更频繁地发生在休息和睡眠期间[42,44]。 2.1.3 管理 非选择性β受体阻滞剂（纳洛尔或普萘洛尔）可显著降低LQTS1和LQTS2患者发生心律失常事件的风险，而钠通道阻滞剂（美西律）适用于高危LQTS3和LQTS2[52,53]。尽管服用了药物，但心动过速患者仍需植入植入式心脏复律除颤器（ICD）。为了预防，应避免使用基因特异性危险因素（表4）和延长QT间期的药物。电解质紊乱（即低钙血症、低镁血症和低钾血症）应迅速诊断和纠正。研究工作的重点是发现新的治疗靶点和策略，以改变先天性和获得性QT间期延长。一个有前景的途径是开发用于治疗LQTS2的hERG激活剂[54]。 表4 LQTS 1-3中的通道突变、生理功能和基因特异性危险因素 IKs延迟外向整流钾通道的慢成分Ikr延迟外向整流钙通道的快成分INa钠电压门控通道α亚基5 2.2 获得性QT间期延长：药物和患者特异性危险因素 获得性LQTS通常与药物有关，并可能因患者特异性因素 2.1.1 药物诱导的致心律失常 药物增强诱导的QTc延长的一种研究良好的机制涉及hERG通道抑制，通过与通道孔结合或干扰通道交通。抑制延迟整流钾电流（IKr）的快速成分会延长心脏复极，并由于激活内向去极化电流（L型钙通道或钠钙交换电流）而增加EAD的风险，最终可能发展为TdP[2]。 2005年人类药物延迟心室复极的潜力评估——早期测试了hERG抑制。此外，减少IKs电流、晚期钠电流或L型钙电流的药物可以诱导QTc延长[13]。如果涉及不同的心脏离子通道，这些影响会进一步增强。然而，QT间期延长和抗心律失常特性可能结合在一种药物中。在TdP的风险评估中，需要考虑表征与hERG以外的其他复极通道的相互作用，因为阻断钙和/或钠内向电流可能会降低EAD的风险[55]。例如，尽管hERG通道受到抑制，并且观察到浓度依赖性QTc延长，但心脏药物雷诺嗪（一种钠通道阻滞剂）已被证明具有抗心律失常作用[56]。 2.1.2 流行病学和临床意义 获得性LQTS在住院患者中的患病率高达>20%[57-59]。尽管在这种情况下TdP心动过速相对罕见，但它们可能是致命的[57,60]。在三级医院人群中，TdP发病率估计为0.16‰/年，这相当于在比利时这样的小国，在这个有各种健康问题和疾病的高危人群中，全国每年约有173例可能致命的TdP病例。大约一半的事件归因于获得性LQTS，主要涉及至少一种QT延长药物的治疗[60]。复极延长是一个额外的剂量依赖性风险因素，尤其是在老年患者或患有基础疾病的患者中（表5）。例如，在调整了人口统计学和疾病相关的风险因素后，老年患者的心源性猝死风险在临界QTc和异常延长QTc范围内分别上升了约2~3倍[62]。同样，在因急性HF入院的患者中，QTc间期与住院期间的全因死亡率之间存在明显的关系（图5）[63]。  图5 根据Miro等人发表的数据[63]，急性HF患者的院内全因死亡率与急诊入院时QTc间期大小的关系。OR：比值比。虚线水平线：OR=1（无差异） 2.1.3 诊断和危险因素 正常QTc参考值（表2）用于诊断获得性QT间期延长。确定其病因并减少TdP的危险因素具有很高的临床意义。对与非心脏药物相关的TdP病例的分析[64]表明，大多数患者都有一个或多个其他已知的TdP危险因素[61]（表5），包括女性、心脏病（心肌梗死、HF、瓣膜病或心肌病）、低钾血症、超治疗剂量/暴露（包括肾功能或肝功能衰竭的调整缺失，或药物相互作用）和长QT综合征家族史[64]。 表5尖端扭转性心动过速（TdP）的风险因素 QTc=心率校正QT间期、LQTS=长QT综合征、LQT2=先天性长QT综合症2型 TdP有许多风险因素，其中许多可以通过它们对QTc间期延长的贡献来解释[65]（表5）。例如，甲状腺功能障碍不仅在甲状腺功能减退症中，而且在甲状腺功能亢进症中似乎都会使参与心脏复极化的基因表达失调，从而延长QT间期并增加电不稳定性[66,67]。与糖尿病相关的风险是多因素的，似乎是由低血糖相关的hERG抑制、肾上腺素能激活、低钾血症和相关的QTc延长，以及心脏自主神经病变等疾病相关因素引发的[38,68]。感染和免疫反应诱导或增强获得性和先天性LQTS的电不稳定性，可能是由细胞因子和自身抗体对心肌细胞离子通道表达和功能的直接影响介导的[65]。 2.1.4 获得性LQTS的管理  包括优化药物治疗和识别和纠正可逆原因，主要是专门治疗潜在疾病，从而最大限度地减少风险因素。任何药物都应停止使用和/或用替代品代替，代谢异常（低钾血症、低镁血症）应及时纠正。特别是血清钾水平应保持在高正常范围内（缩短QT间期，减少QT离散度）[2]。预防性镁的使用仍然存在争议。对个体风险的评估将决定是否需要进行连续心电图监测，该监测应持续到QT间期正常化为止。 持续性TdP心动过速的治疗包括电复律和静脉注射镁。静脉注射镁（即使在没有低镁的情况下，也是急性治疗TdP的首选药物[44]）预防TdP复发的机制尚未完全阐明，但可以通过阻断钠或钙电流来解释[2]。可以谨慎使用奎尼丁、利多卡因或胺碘酮等抗心律失常药物，因为它们也会加重心律失常。在心动过缓的情况下，异丙肾上腺素或起搏器刺激是有效的。 2.2 理解和控制药代动力学变异的重要性 药物诱导的QTc延长被认为是一种浓度依赖性效应，这得到了受体占用（如hERG离子通道结合）的临床前研究的支持。因此，理解和控制药代动力学和相关变异性——通过在药物开发过程中应用MIDD或仔细选择给药方式（如输注时间、缓释口服制剂与速释口服制剂）和临床剂量调整（如年龄、喜好、肾功能）——可以帮助降低临床显著QTc延长的风险。例如，昂丹司琼的PD模型已发现剂量高达32 mg时QTc的直接线性浓度关系。与PK的整合有助于重新确定癌症患者的年龄依赖性静脉内剂量限制，基于模型预测的最大血浆浓度（Cmax）QTc[69]：建议<75岁的成年人的最大剂量为16 mg，而≥75岁的老年患者的最大剂量应限制为8 mg，因为清除率降低和暴露量增加，两者都应在15分钟的最短时间内输注，以将Cmax和相关的平均QTc延长限制在≤10 ms。在同等口服剂量下，由于Cmax较低，QTc延长的风险显著降低。静脉注射4mg的较低剂量，以防止术后恶心和呕吐，可以注射给药。另一个MIDD的例子是索他洛尔[8]（见引言）。强调药物暴露重要性的一般例子是特非那定和西沙必利因治疗剂量下发生TdP病例而退出市场，这归因于药物相互作用导致血浆暴露量增加[41]和QTc显著延长[70]。 2.3 药效学理解的重要性 尽管临床PK/PD建模可以帮助表征和量化不同条件下的药物暴露和相应的QTc效应，但需要临床前体外实验来理解药物诱导的QTc延长及其致心律失常风险的机制。此类体外实验包括例如用于评估体外hERG/IKr阻断（具有相关的半最大抑制浓度IC50）和与其他离子通道相互作用的膜片钳试验，或诱导多能干细胞（iPS）衍生的心肌细胞试验[71]。hERG IC50与未结合Cmax的比值已被证明与TdP相关，并且有人提出<30的临界值与风险增加有关[72]。然而，如上所述，在风险评估中需要考虑与其他离子通道的相互作用（例如雷诺嗪）。综合的体外数据可以通过不同复杂性的计算机药效学建模进行汇总，并与体内PK数据相结合，以支持药物开发决策，减少动物实验的要求，更好地了解致心律失常风险[73]。 2.4  药物引起的QTc  量化药物引起的QT延长敏感性的个体间差异具有很大的临床意义。药物浓度与QTc间期关系的药效学变异是多因素的，分别包括演示图和种族/遗传差异[74,75]，目前仅部分了解。例如，新生儿和女性的药物浓度QTc关系分别比婴儿和男性更陡峭，这可能是由于年龄和性别相关的离子通道表达密度差异[11]，甚至可能表现出昼夜节律变化[76]。因此，QTc间期持续时间与TdP风险之间的关系中，药效学变异的很大一部分仍未得到解释。 2.5 药物诱导QT间期延长的遗传风险 近年来，人们越来越关注药物诱导LQTS（diLQTS）的药物遗传学。diLQTS的遗传决定风险受到调节心脏离子通道（导致药效学变异）和药物代谢（导致药代动力学变异）的基因变异的影响[75]。某些遗传变异会降低心脏的“复极储备”，使个体在接触特定药物时更容易受到QTc延长的影响。药效学变异的例子是直接影响钾通道的KCNH2、KCNE1和KCNE2等基因的遗传变异，损害了对钙复极至关重要的快速延迟整流电流IKr[77]。NOS1AP（编码一氧化氮合酶衔接蛋白）等基因的突变[75]会影响离子通道功能，从而改变药物诱导的QT间期延长的风险[75]。药代动力学改变引起的遗传易感性主要通过编码P-糖蛋白的ATP结合盒B1基因（ABCB1）的多态性和细胞色素P450底物的遗传变异来了解。此外，通过全基因组关联研究，越来越多的基因与药物诱导的QT间期延长的易感性有关[75]。具有正常基线QT间期但这种遗传易感性的个体在某些药物甚至TdP下表现出极端的QT间期延长。基因筛查可以帮助识别高危患者和个性化治疗，提高药物安全性，减少不良心脏事件[77]。 2.6药品处方中的注意事项 一般来说，先天性LQTS或基线QTc>500 ms的患者禁用QTc延长药物，当已知先前存在的获得性QT延长时，必须谨慎使用[44]。此外，还必须考虑药物特定的潜在风险[55]。 在为获得性QTc间期延长的患者开具与QT间期延长相关的抗心律失常药物时，需要特别谨慎，因为它们抑制了负责心脏复极的特定离子通道（I类，如奎尼丁：抑制快速钠通道；III类，如胺碘酮或索他洛尔：抑制钾/hERG通道；IV类，如维拉帕米或地尔硫卓：抑制钙通道）[2,78]，导致TdP室性心动过速的显著风险。对于具有TdP特定风险因素的患者（表5），应在开始用药前补偿可治疗的原因，或者如果不可行，应将其使用限制在密切心电图监测下的强烈适应症。治疗期间的监测需要在基线、1天后、1-2周后（或广义上在药代动力学稳定状态下）或增加药物剂量后进行心电图检查。 由于药物诱导的QT间期延长主要被认为是一种浓度依赖性效应，监测可以通过药物浓度测量来支持（在可行的情况下，例如在怀疑药物相互作用的情况下），并且应该包括监测肾/肝功能，以便及时调整剂量，或将治疗改为TdP潜力较低的不同药物[44]。许多非心脏药物（某些精神药物，如氟哌啶醇或氯丙嗪，抗感染药物，如大环内酯类或奎诺龙）都伴随着QTc延长和TdP的显著风险[2,64]。与这些主要在细胞内与hERG通道结合的小分子（<800-1000Da）相比[11]，单克隆抗体等生物制剂通常不会直接导致QTc间期延长[79]。这可能主要是由于它们的特异性靶结合，也可能是由于它们在细胞外空间的大分子尺寸限制分布[80]。然而，通过其药理作用产生的间接影响可能是可能的，如骨质疏松症治疗背景下地诺单抗诱导的低钙血症的例子所示[79]。 在高危患者的处方过程中，对与药物相关的TdP潜力进行比较风险评估可能是一项具有挑战性的任务。为了支持临床决策，可以使用不同的数据库和工具[81]。在实践中，经常查阅数据库“QTDrugs”列表（可在www.CredibleMeds.org上获得）。该清单包括220多种药物，根据标准化审查和与QT间期延长和TdP相关的因果关系评估（风险类别：已知TdP风险、可能TdP风险，有条件风险、无风险）[82]。最近证实，这些风险类别与入院后24小时QTc>500 ms或与基线相比变化>60 ms之间存在良好的相关性，其中发现具有“已知风险”的药物风险最高[83]。在药代动力学药物相互作用的情况下，以及在使用多种QT延长药物的情况下（即加性药效相互作用），风险进一步增加[83]。值得注意的是，被归类为“已知TdP风险”的常用药物的很大一部分药物标签缺乏适当的信息[84]。 对于新药，已发表的具有浓度效应分析的全面QT研究结果[9]可以加强临床风险评估和管理。了解不同药物组合的时间药代动力学/药效学关系可用于优化给药时间（特别是在多种药物使用的情况下）、给药模式（例如。从快速静脉注射切换到更长的输注时间或口服治疗，以避免高峰浓度），并评估给药在特定临床背景下的重要性。例如，精神药物的剂量因适应症而异，由于QTc延长是浓度依赖性的，因此在风险效益评估中可以考虑这一因素[85]。定量比较不同药物对给定适应症的风险的有针对性的药物警戒分析（例如抑郁症的血清素再摄取抑制剂[86]）可以进一步促进个体化药物选择。最后，在每次风险评估中也必须考虑个体患者特有的因素[81]，这可以通过计算一个经过验证的QT风险评分来支持，该评分预测QTc>500 ms或与基线相比>60 ms的变化[82,87,88]。 结论 QT间期延长和随后TdP的风险是多因素的，涉及疾病相关、个体、遗传和药理学因素。定量了解这些风险因素，同时考虑QTc间期的测量技术，对于识别高危患者和指导适当的药物管理（包括药物选择和处理）至关重要。这将允许实施预防策略，以降低潜在致命心脏事件的风险。 参考文献 Gotta V, Donner B.QT interval prolongation: clinical assessment, risk factors and quantitative pharmacological considerations. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics,2025, 52:61 oi/10.1007/s10928-025-10010-x

一、什么是神经病理性疼痛？ 神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是指由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的疼痛。它不同于普通的肌肉酸痛或炎症疼痛，表现类型包括烧灼痛、放射痛、刺痛、电击样痛等，常伴有感觉迟钝或痛觉过敏。 根据损伤部位，可分为： 周围神经病理性疼痛：带状疱疹后神经痛（PHN）、糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）、三叉神经痛、化疗诱发的周围神经病变（CIPN）、术后或创伤后神经病理性疼痛等 中枢神经病理性疼痛：脊髓损伤后神经痛、卒中后神经痛、多发性硬化相关的神经痛等 据统计，全球约8%的人口受神经病理性疼痛困扰，严重影响生活质量，还常伴有情绪变化、睡眠障碍、疲乏等症状。二、神经病理性疼痛的治疗药物全景图 2025年《Lancet Neurology》发表了一项重磅系统回顾和荟萃分析，纳入313项随机对照试验、超过4.8万名患者，对药物和非侵入性神经调控疗法的疗效与安全性进行了全面评估。同时，国家药监局2026年发布的《神经病理性疼痛治疗药物临床试验技术指导原则》为药物研发提供了规范框架。一线治疗药物（强烈推荐）1. 三环类抗抑郁药（TCAs） 代表药物：阿米替林、丙米嗪、去甲替林 作用机制：抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，增强下行抑制通路活性；同时阻断钠离子通道和NMDA受体 疗效数据：21项研究合并NNT=4.6（95%CI 3.2-7.7），NNH=17.1 不良反应：口干、意识混乱、认知障碍、直立性低血压、视力模糊、尿潴留、嗜睡[6] 注意事项：老年人慎用，因抗胆碱能作用增加跌倒风险；日剂量超过100mg可能增加心脏性猝死风险2. 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs） 代表药物：度洛西汀、文拉法辛 作用机制：抑制突触血清素和去甲肾上腺素的再摄取，增强疼痛抑制作用 疗效数据：14项研究合并NNT=7.4（95%CI 5.6-10.9），NNH=13.9 不良反应：恶心、口干、头痛、性欲下降、头晕、嗜睡、高血压 证据等级：中等3. α2δ亚基配体（加巴喷丁类药物） 代表药物：加巴喷丁、普瑞巴林、美洛加巴林、克利加巴林 作用机制：与电压门控钙通道的α2δ亚基结合，减少兴奋性神经递质释放；还可抑制神经胶质细胞和促炎细胞因子的表达 疗效数据：56项研究合并NNT=8.9（95%CI 7.4-11.1），NNH=26.2 不良反应：头晕、嗜睡、外周水肿、体重增加、虚弱、头痛、口干 证据等级：中等二线治疗药物（弱推荐）1. 辣椒素贴片/乳膏 8%辣椒素贴片：适用于周围神经病理性疼痛，疼痛部位贴1-4片，每次持续30-60分钟，两次使用间隔至少60天 疗效数据：7项研究合并NNT=13.2，NNH=1129.3 证据等级：中等 辣椒素乳膏（0.025%-0.125%）：每日1-3次 疗效数据：7项研究合并NNT=6.1，NNH=18.6 证据等级：极低2. 5%利多卡因贴剂 适用范围：周围神经病理性疼痛，疼痛部位贴1-3片，持续不超过12小时 作用机制：非选择性阻断受损纤维的感觉传入，减少异位放电[9] 疗效数据：3项研究合并NNT=14.5，NNH=178.0 不良反应：局部红斑、瘙痒、烧灼感，移除后自行消失 证据等级：极低3. 曲马多 作用机制：具有两种对映体，（+）对映体激动μ受体，（-）对映体抑制去甲肾上腺素再摄取[10] 适用范围：可短期用于其他治疗无效的患者 注意事项：不良反应包括心动过速、高血压、癫痫、血清素综合征 证据等级：较低三线治疗药物（弱推荐，用于特定患者）1. 阿片类药物 代表药物：吗啡、羟考酮、曲马多（已归入此类） 疗效数据：11项研究合并NNT=5.9（95%CI 4.1-10.7），NNH=15.4 不良反应：恶心、呕吐、头晕、皮肤瘙痒、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制、便秘，长期使用易产生耐受和依赖 注意事项：推荐使用缓释剂型，小剂量起始；吗啡等效剂量一般<120mg/日 证据等级：较低2. A型肉毒毒素（BoNT/A） 作用机制：阻断外周感觉神经末梢释放痛觉神经递质；降低TRPV1、P2X3等离子通道表达；抑制中枢神经递质释放和小胶质细胞激活[11] 疗效数据：6项研究合并NNT=2.7（95%CI 1.8-5.1），NNH=216.3 用法：疼痛部位注射50-300单位，3个月1次 优势：单次应用后持续有效，反复给药风险低 证据等级：中等3. 重复经颅磁刺激（rTMS） 靶点：初级运动皮层（M1区），频率10-20Hz，每次1200-3000脉冲 疗效数据：6项研究合并NNT=4.2（95%CI 2.3-28.3） 证据等级：较低 适用人群：其他治疗无效的特定患者三、不推荐或证据不足的治疗证据不足（不确定） 卡马西平/奥卡西平（注：三叉神经痛除外，此二药为三叉神经痛一线治疗） 拉考沙胺、拉莫三嗪、NMDA受体拮抗剂、托吡酯 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 经颅直流电刺激（tDCS）、经皮神经电刺激（TENS）、脊髓电刺激不建议使用 大麻素 丙戊酸 左乙拉西坦 美西律四、新药研发有多难？药监局指南解读 2026年国家药监局发布的《神经病理性疼痛治疗药物临床试验技术指导原则》对药物研发提出了严格要求[4]：试验设计 III期试验必须采用随机、双盲、安慰剂对照设计 治疗期至少12周，总治疗期建议达到52周以评估长期安全性适应症要求 周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛需分别确证 周围NP可在PHN和DPNP两个疾病模型上分别开展试验，结果可共同支持适应症 中枢NP可在一项试验中同时纳入多种病因患者（如脊髓损伤后神经痛和卒中后神经痛）入排标准 疼痛持续时间≥3个月（PHN可≥1个月） 疼痛强度达中重度：VAS≥40mm或NRS≥4分 排除其他干扰疼痛评价的疾病疗效指标 主要疗效指标：每周平均每日疼痛评分（ADPS）相对于基线的变化值 次要疗效指标： 应答率（ADPS下降≥30%和≥50%的患者比例） 多维度疼痛评估量表（SF-MPQ、NPS、NPSI） 补救药物使用情况 睡眠干扰评分、生活质量量表等安全性要求 重点关注：中枢神经系统效应（警觉性、认知功能）、滥用潜力、对原发疾病的影响（如血糖控制） 暴露量要求：遵从ICH E1指南，避免仅累积短期患者数据五、未来展望 神经病理性疼痛的发生和维持涉及多种信号通路和关键分子，近年来研究发现了一些新靶点： Wnt/β-catenin信号通路：miR-216a-5p通过靶向KDM3A使该通路失活，缓解神经痛[12] c-JNK信号通路：RIP3抑制剂和JNK抑制剂可减轻神经痛和炎症因子水平[13] G9a（组蛋白赖氨酸甲基转移酶）：被认为是调控神经病理性疼痛的关键分子[14] PRDM1转录抑制因子：通过减少钾通道Kv4.3表达引起痛觉过敏[15] 此外，神经调控技术（如rTMS、脊髓电刺激）作为替代方案不断涌现，但需要更大样本的多中心假刺激对照试验进一步验证其长期疗效和安全性[3]。结语 神经病理性疼痛的治疗具有挑战性，通常需要多方面的联合治疗。一线药物包括TCAs、SNRIs和加巴喷丁类药物，二线药物包括局部用辣椒素和利多卡因，三线药物包括阿片类药物和肉毒毒素。非药物治疗如rTMS也可用于难治性患者。 用药原则：低剂量起始，缓慢滴定，个体化治疗。对于老年患者，应特别注意跌倒风险和药物相互作用。 未来，随着基础与临床研究的深入，必将为神经病理性疼痛的治疗提供更多新方法、新途径。 撰写依据： 国家药监局药审中心关于发布《神经病理性疼痛治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2026年第9号） 喻信人, 张婷婷, 陈 沛等.神经病理性疼痛治疗的研究进展[J]. 同 济 大 学 学 报 ( 医 学 版 )，2023，44(2): 271-277. Soliman N等.神经病理性疼痛的药物治疗和非侵入性神经调控疗法：系统回顾和荟萃分析[J].中国疼痛医学杂志,2026,32(1):19-31