Mexiletine Hydrochloride

转自：国家药监局   编辑：随风 2025年10月23日，国家药监局发布了第97批次仿制药一致性评价参比制剂目录，新增品种33个。 经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第九十七批），特此通告。 新增品种：注射用盐酸依拉环素、索吡溴铵凝胶、盐酸奥昔布宁洗剂、甲苯磺酸纳地美定片、富马酸比索洛尔口服溶液、鬼臼毒素溶液、亚硒酸注射液、布地奈德肠溶胶囊、盐酸氨溴索口服溶液、他氟噻吗滴眼液、贝派度酸依折麦布片、中性腹膜透析液（乳酸盐）、中性低钙腹膜透析液（乳酸盐）、克霉唑阴道片、酚咖片、壬二酸凝胶、洛度沙胺氨丁三醇滴眼液、盐酸罗匹尼罗片、醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）、雌二醇凝胶、磷酸芦可替尼片、枸橼酸芬太尼注射液、酒石酸唑吡坦片、盐酸美西律片、米诺地尔搽剂、马来酸甲麦角新碱注射液、盐酸齐拉西酮胶囊等；   仿制药参比制剂目录（第97批）

ALS 研究综述解读与进化视角述评：基于《Genetic and Mechanistic Insights Inform Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment and Symptomatic Management》 一、研究基本信息 1. 作者与研究单位 本文作者团队来自 美国密歇根大学（University of Michigan） ，核心成员包括： Savannah E. Quigley 、 Kellen H. Quigg ：主要参与文献检索、数据整理与 manuscript 撰写； Stephen A. Goutman （通讯作者）：密歇根大学神经科教授，研究方向为 ALS 的遗传机制与治疗转化，持有 ALS 免疫通路治疗相关专利，是本领域核心研究者。 研究单位涵盖密歇根大学 神经科 与 神经治疗新兴网络（NeuroNetwork for Emerging Therapies） ，该机构在 ALS 临床研究与转化医学领域具有国际影响力。 2. 发表杂志与出版信息 杂志名称 ：CNS Drugs（《中枢神经系统药物》） 该杂志是神经药理学与临床神经科学领域的权威综述期刊，专注于中枢神经系统疾病（如神经退行性疾病、精神疾病）的药物研发、治疗机制与临床应用，2025 年影响因子在药理学领域处于 Q1 区，以高质量综述和循证医学分析为特色。 出版细节 ：2025 年第 39 卷，949-993 页，DOI: 10.1007/s40263-025-01217-0，2025 年 3 月接收，8 月修回，9 月在线发表，版权归作者所有（开放获取协议为 CC BY-NC 4.0）。 3. 研究题目解析 题目：Genetic and Mechanistic Insights Inform Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment and Symptomatic Management: Current and Emerging Therapeutics and Clinical Trial Design Considerations （《遗传与机制见解指导肌萎缩侧索硬化症的治疗与症状管理：当前与新兴疗法及临床试验设计考量》） 核心定位 ：以 “遗传机制” 为核心切入点，连接 “基础研究” 与 “临床应用”； 内容范围 ：覆盖 ALS 的疾病机制、已批准治疗（疾病修饰 + 症状管理）、在研疗法（基因治疗、干细胞等）、临床试验设计（结局指标、患者分层）； 目标价值 ：为临床医生提供循证治疗参考，为研究者指明机制与转化方向。 二、研究内容详细解读 本文是一篇系统性综述，遵循 “疾病基础→临床评估→治疗现状→未来方向” 的逻辑框架，整合了截至 2025 年的最新研究证据，以下按章节核心内容展开： 1. 摘要与引言：ALS 的疾病本质与未满足需求 （1）ALS 核心特征 病理定义 ：进行性神经退行性疾病，选择性损伤脑、脑干、脊髓的 上下运动神经元 ，导致肢体无力、球部功能障碍（言语 / 吞咽）与呼吸衰竭； 预后与流行病学 ：确诊后 2-4 年致命（多因呼吸衰竭），美国患病率 6.6/10 万，男性、白人、＞66 岁人群高发；诊断延迟平均 12 个月（近十年无改善）； 病理标志 ：＞97% 患者存在 TDP-43（TAR-DNA 结合蛋白）胞质异常聚集 （核蛋白错位导致核功能缺失 + 胞质毒性聚集），仅 SOD1 和 FUS 突变型 ALS 例外（分别为 SOD1、FUS 聚集）； 病因分型 ：10-15% 为 遗传型（家族性）ALS （单基因突变，如 SOD1、C9orf72），85-90% 为 散发性 ALS ，但散发性 heritability（遗传度）高达 36.9%，提示遗传 - 环境 - 生理易感性的复杂交互作用。 （2）核心挑战 无治愈疗法，现有药物仅延缓进展； 患者常寻求无证据的 “替代疗法”，存在不良反应与临床试验入组干扰风险； 疾病异质性高（病理机制、临床表型差异），导致临床试验设计与疗效评估困难。 2. ALS 遗传学：核心致病基因与机制 遗传型 ALS 的研究是解析疾病机制的关键，本文重点梳理了 4 个最主要的致病基因及其病理通路： 致病基因 占遗传型 ALS 比例 正常功能 突变后病理机制 治疗靶点方向 SOD1 12%（欧洲人群） 抗氧化酶（清除超氧阴离子） 蛋白错误折叠 / 氧化→毒性获得 + 异常聚集→氧化应激 + 线粒体功能障碍 降低 SOD1 蛋白 /mRNA（ASO） C9orf72（HRE） 40%（最常见） RNA 加工 + 自噬调控 内含子 GGG GCC 六核苷酸重复→毒性二肽重复蛋白聚集 + RNA 功能获得 + 单倍体不足 抑制重复序列翻译（ASO/siRNA） FUS 少见 核 RNA 结合蛋白（mRNA 转运） 核定位异常→胞质聚集→RNA 代谢紊乱 纠正 FUS 核定位 / 降低聚集 TARDBP（TDP-43） 少见 RNA 剪接 / 转运 蛋白聚集→核功能缺失（如 STMN2 基因剪接异常）+ 胞质毒性 促进 TDP-43 核定位 / 清除聚集 此外，TBK1、NEK1 等基因虽突变频率较高，但目前无针对性在研疗法，是未来研究缺口。 3. 临床结局指标：ALS 临床试验的 “评估标尺” FDA 推荐的结局指标需兼顾生存、功能、呼吸、力量与患者报告结局，本文详细对比了常用指标的优缺点： （1）功能评估 ALSFRS-R（修订版 ALS 功能评分量表） ：12 项，0-48 分（分数越低功能越差），每月下降 1 分，临床意义变化为下降斜率减少 20%；缺点是多维度性（如 “爬楼梯→扶扶手” 与 “自主进食→依赖他人” 评分权重相同）； ROADS（Rasch 构建的整体 ALS 残疾量表） ：28 项，基于 Rasch 模型加权，解决 ALSFRS-R 权重问题，但尚未替代前者（存在争议）； CAFS（功能与生存联合评估） ：整合 ALSFRS-R 变化与生存 / 撤组事件，适用于快速致命疾病，但跨试验有效性差。 （2）呼吸功能 FVC（用力肺活量） ：最常用，与生存相关（FVC 下降率每增加，死亡风险升 17%）；缺点是受口腔肌肉无力影响（无法密封测量接口）； SVC（慢肺活量） ：对合并阻塞性肺病患者更准确，临床应用较少。 （3）力量评估 HHD（手持测力计） ：量化肌肉力量（对比健康人群 Z 值），比徒手肌力测试可靠，但敏感性低于 ALSFRS-R； ATLIS（肢体等长力量精准测试） ：消除操作者差异，敏感性更高，但设备可及性低。 （4）生物标志物 NfL（神经丝轻链） ：神经元轴突损伤标志物，区分 ALS 与模拟疾病，与疾病进展 / 严重度相关，被 FDA 纳入审批参考（如托夫森的加速批准依据 NfL 降低）。 4. 当前治疗方法：从疾病修饰到症状管理 （1）已批准的疾病修饰治疗（全球范围） 药物名称 靶点 / 机制 批准地区 关键证据 现状 / 局限 利鲁唑（Riluzole） 抑制谷氨酸兴奋性毒性 全球（1995 FDA） 100mg / 日延长生存期 83 天（12-21 个月），球部起病患者获益更显著 口服混悬剂（Tiglutik）获批，薄膜剂（Exservan）2024 撤市 托夫森（Tofersen） ASO（靶向 SOD1 mRNA） 美 / 欧 / 中 / 日等 脑脊液 SOD1/NfL 降低，开放标签期（40 周后）临床进展减缓；严重不良反应为脊髓炎 / 脑膜炎 仅用于 SOD1 突变型（加速批准） 依达拉奉（Edaravone） 自由基清除剂（抗氧化） 全球（2017 日本） 早期患者（症状＜2 年，FVC＞80%）ALSFRS-R 下降减缓；口服剂型 2022 FDA 获批 静脉剂型负担重，口服每日给药试验失败 甲钴胺（Methylcobalamin） 降低氧化应激 / 谷氨酸毒性 日本（2024） 早期患者（症状＜1 年，FVC＞60%）16 周 ALSFRS-R 下降减缓 仅日本批准，需长期数据 伦珠单抗（Lenzumestrocel） 自体骨髓间充质干细胞（MSC） 韩国（2013） 延长生存期，ALSFRS-R 下降减缓；不良反应为发热 / 头痛（ transient） III 期试验未达主要终点，长期随访中 AMX0035（已撤市） 苯丁酸钠（HDAC 抑制剂）+TUDCA 曾美国（2022） II 期 ALSFRS-R 下降减缓，III 期未达终点，2024 自愿撤市 撤市（关键试验失败） 多种用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的药物及其作用机制，从不同层面干预 ALS 的病理过程，以下是详细解读： ALCAR（乙酰左旋肉碱） 作用机制 ：通过多条路径发挥作用，一方面抑制 兴奋性毒性 （Excitotoxicity），减少过量谷氨酸对神经元的损伤；另一方面可能参与热休克蛋白（HSP）相关的细胞保护过程，同时对线粒体功能（ATP 生成）有积极影响。 MethylCo（甲基供体相关复合物） 作用机制 ：通过调节甲基代谢，提升 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）水平，促进髓鞘（Myelin）生成；同时降低同型半胱氨酸（HCY）水平，减少神经元凋亡（Apoptosis）。此外，还能抑制小胶质细胞（Microglia）介导的炎症反应，减少兴奋性毒性。 Tofersen（托夫森） 作用机制 ：是一种反义寡核苷酸（ASO），特异性靶向 SOD1 mRNA ，通过 RNA 酶（RNAse）介导的降解作用，减少突变型 SOD1 蛋白的合成，从而降低其毒性聚集对神经元的损伤。 Edaravone（依达拉奉） 作用机制 ：作为自由基清除剂，有效抑制 ** 活性氧（ROS）** 的产生，减少氧化应激对神经元和小胶质细胞的损伤，从而延缓疾病进展。 Riluzole（利鲁唑） 作用机制 ：通过多种途径抑制谷氨酸的兴奋性毒性：减少突触前神经元谷氨酸的释放；阻断突触后神经元的钠离子通道，降低谷氨酸的作用；促进星形胶质细胞（Astrocyte）对谷氨酸的再摄取（通过 EAAT 转运体），从而降低突触间隙谷氨酸浓度。 总结 这张图系统展示了当前 ALS 治疗药物针对不同病理环节的干预策略，包括 抑制兴奋性毒性、减少氧化应激、调节蛋白合成、改善甲基代谢 等，体现了 ALS 治疗的多靶点、多机制综合干预思路，为理解 ALS 的药物治疗提供了直观的分子层面视角。 （2）补充剂：证据等级低，需谨慎使用 乙酰左旋肉碱（ALCAR） ：机制为线粒体脂肪酸氧化 + 抗氧化，但 II 期试验未达主要终点（非自主生活时间），回顾性研究显示 1.5g / 日可能延长生存（3g / 日无获益），2025 年 II/III 期试验启动； 维生素 E ：曾被研究，但高剂量增加出血 / 前列腺癌风险，无获益，不推荐。 （3）症状管理：基于专家共识（缺乏 RCT 证据） 针对 ALS 常见症状（如假性球麻痹、唾液障碍、痉挛、疼痛），本文整理了推荐药物： 假性球麻痹（PBA，不自主哭笑） ：右美沙芬 / 奎尼丁（DMQ，FDA 批准），或 SSRI/TCA； 唾液障碍（流涎 / 黏液黏稠） ：抗胆碱能药（阿托品 / 东莨菪碱）、肉毒杆菌毒素 B（难治性），碳酸饮料可减少误吸； 肌肉痉挛 ：美西律（钠通道阻滞剂）、加巴喷丁类，奎宁因副作用受限（弥散性血管内凝血）； 痉挛状态 ：巴氯芬（口服 / 鞘内泵）、替扎尼定，大麻制剂可缓解（证据有限）。 5. 临床前模型与在研疗法：靶向多病理机制 （1）临床前模型 SOD1 转基因小鼠 ：最常用（模拟运动神经元退变），但无 TDP-43 病理，预测性有限； 体外模型 ：患者来源运动神经元（iPSC 分化）、细胞 - free 蛋白聚集体系； 模式生物 ：秀丽隐杆线虫、果蝇、斑马鱼（用于高通量药物筛选）。 （2）在研疗法：靶向 11 类核心病理机制 本文通过 ClinicalTrials.gov 筛选 2020-2024 年 60 项 I/II/III 期试验，核心靶点包括： 基因特异性疗法 ：ASO（如 ION363 靶向 FUS）、siRNA（如 ALN-SOD 靶向 SOD1）、AAV 载体（如 AMT-162 递送 microRNA）； 蛋白稳态 ：激活自噬（海藻糖、锂盐）、抑制 PIKfyve 激酶（促进蛋白分泌）、清除 SOD1 聚集（单克隆抗体 AP-101）； 整合应激反应（ISR） ：抑制 PPP1R15A（如 IFB-088）、调节 eIF2α 磷酸化（减少 C9orf72 毒性翻译）； 神经炎症 ：抑制补体 C5（zilucoplan，II/III 期失败）、调节 Treg 细胞（RAPA-501）、抑制 NLRP3 炎症小体（ZYIL1）； 其他 ：神经营养 因子（如 VM202 递送 HGF）、氧化应激（维生素 E 类似物 RT001）、线粒体功能（曲美他嗪）、肠道菌群（MaaT033，补充菌群）。 6. 未来方向：AI 驱动的 ALS 药物研发 AI 在 ALS 药物研发中的应用覆盖全流程，是突破当前瓶颈的关键： 药物筛选 ：高通量虚拟筛选（预测化合物 - 靶点结合、血脑屏障穿透性），减少动物模型依赖； 临床试验设计 ：构建 “合成对照组”（无需安慰剂）、患者分层（如基于遗传 / 生物标志物筛选获益人群）、自动化入组（电子病历数据挖掘）； 数据解析 ：处理缺失数据、识别异质性亚组（如快速进展型）、post-hoc 分析优化； 局限性 ：高质量训练数据缺乏、全球监管框架缺失。 7. 结论 ALS 治疗仍以支持治疗（多学科诊疗）为核心，疾病修饰治疗仅延缓进展，无治愈方案； 遗传机制研究推动了基因特异性疗法（如托夫森），但多数患者（散发性）仍需多靶点干预； 临床试验设计需优化结局指标（如 NfL 作为替代标志物），AI 与平台试验（单对照多干预）是未来趋势。 三、进化视角述评：ALS 相关机制的进化起源与权衡 ALS 的病理机制（如蛋白聚集、神经炎症、线粒体功能障碍）并非 “进化缺陷”，而是生物在长期进化中 “权衡适应” 的副产品，结合进化生物学核心概念可解析其起源： 1. 核心蛋白（TDP-43/FUS/SOD1）的 “进化权衡” TDP-43 与 FUS ：作为 RNA 结合蛋白，其进化优势在于调控 RNA 剪接、转运（如 TDP-43 参与 STMN2 基因剪接，STMN2 对轴突稳定至关重要），是多细胞生物复杂基因表达调控的 “必需工具”。但这种 “多功能性” 存在权衡 ——RNA 结合结构域（如 RRM 结构域）易发生突变，导致蛋白折叠异常或核定位错误。例如，TDP-43 的 prion 样结构域（进化中可能为增强 RNA 结合灵活性）在突变后更易聚集，这是 “功能增益” 与 “结构稳定性” 的进化权衡； SOD1 ：作为抗氧化酶，其进化意义是应对有氧呼吸产生的 ROS（真核生物线粒体起源后，ROS 毒性成为生存压力，SOD1 是 “抗氧化防线”）。但 SOD1 的铜锌结合位点易发生突变（如 A4V 突变），导致酶活性丧失并获得毒性（如促进氧化应激）—— 这种 “毒性获得” 是进化中 “中性突变” 的积累（因 ALS 多在繁殖后发病，自然选择无法清除突变），属于 “进化滞后”（evolutionary lag）。 2. 神经炎症的 “过度防御”：进化中的免疫适应遗留 小胶质细胞的 M1（促炎）/M2（抗炎）极化是进化中形成的 “损伤应对策略”：M1 型用于清除病原体与坏死组织，M2 型用于修复再生，二者平衡是健康神经稳态的关键。但在 ALS 中，小胶质细胞持续 M1 极化（如释放 TNF-α、IL-1β），导致运动神经元损伤 —— 这可能是进化中 “快速防御优先于精准调控” 的遗留： 原始环境中，感染 / 损伤多为急性（如外伤、病原体入侵），M1 型激活后短期消退；但 ALS 是慢性退行性疾病，无 “病原体清除” 的终止信号，导致 M1 型过度激活，形成 “炎症 - 损伤” 恶性循环； 此外，血脑屏障的进化意义是保护中枢免受外周免疫干扰，但 ALS 中血脑屏障通透性增加（如紧密连接蛋白受损），外周单核细胞入侵中枢，加剧炎症 —— 这是 “屏障保护” 与 “慢性疾病适应不足” 的矛盾。 3. 线粒体功能障碍：内共生关系的 “进化不稳定” 线粒体起源于 α- 变形菌与原始真核细胞的内共生，其进化优势是高效产生 ATP（有氧呼吸），但这种 “共生关系” 存在内在不稳定性： 线粒体 DNA（mtDNA）进化中丢失大量基因，依赖核基因调控（如 SOD1 核基因编码后转运至线粒体），这种 “核 - 线粒体协同” 易受突变干扰（如 SOD1 突变导致线粒体 ROS 清除障碍）； ALS 中脂肪酸氧化增强（因葡萄糖代谢异常），而脂肪酸氧化产生的 ROS 更多 —— 这是进化中 “能量代谢灵活性” 的权衡：当葡萄糖缺乏时，脂肪酸氧化是备用途径，但长期激活导致 ROS 积累，线粒体无法应对（进化中未经历慢性脂肪酸氧化压力）。 4. 遗传异质性：种群选择压力下的 “突变积累” ALS 的遗传异质性（如 SOD1 在欧洲人群高发，C9orf72 在北欧人群集中）反映了种群水平的进化选择： 中性进化 ：多数散发性 ALS 相关突变（如 NEK1）为中性突变，在种群中随机积累，因发病晚（＞60 岁）不影响繁殖成功率，自然选择无法清除； 适应性进化的副产品 ：C9orf72 的六核苷酸重复序列可能在进化中具有 “潜在优势”（如增强自噬以应对环境压力），但重复次数超过阈值后产生毒性 —— 这种 “剂量依赖性毒性” 是适应性突变的 “副作用”； 环境 - 遗传交互 ：散发性 ALS 的高遗传度（36.9%）提示，进化中保留的 “易感基因”（如 TARDBP）在现代环境（如氧化应激、重金属暴露）下被激活，导致疾病发生，这是 “进化适应旧环境，无法应对新环境” 的典型案例。 5. 进化视角的启示：治疗策略的 “逆向进化思维” 基于进化机制，ALS 治疗可探索 “修复进化权衡” 的方向： 针对蛋白聚集：如促进 TDP-43 核定位（恢复其进化中原始功能），而非单纯清除聚集； 调节神经炎症：如诱导小胶质细胞向 M2 型极化（恢复进化中的 “修复表型”），而非广谱抑制炎症； 线粒体保护：如增强核 - 线粒体协同（补充线粒体功能相关辅酶，如辅酶 Q10），修复内共生关系的不稳定； 人群分层治疗：基于种群遗传差异（如 SOD1 突变在欧洲人群高发）制定精准策略，体现 “进化种群特异性”。 四、总结 本文作为CNS Drugs的权威综述，系统梳理了 ALS 的遗传机制、临床评估与治疗现状，为临床与科研提供了 “全景图”。从进化视角看，ALS 并非 “进化错误”，而是生物在适应复杂环境中 “功能权衡” 与 “中性突变积累” 的结果 —— 理解这些进化起源，可帮助我们设计更贴合生物本质的治疗策略，如 “修复原始功能” 而非 “阻断病理过程”，为 ALS 的精准治疗提供新维度。 肌萎缩侧索硬化症（ALS）的多维度病理机制 ，从外周系统到中枢神经元、从细胞分子过程到系统交互，清晰呈现了 ALS 复杂的发病环节： 1. 外周与中枢炎症通路 外周炎症（Peripheral inflammation） ：血管内的免疫细胞（如调节性 T 细胞，Treg）参与外周炎症反应，可能通过血液循环向中枢传递炎症信号。 神经炎症（Neuroinflammation） ：中枢神经系统内的小胶质细胞激活（呈现红色炎症状态），释放炎症因子损伤运动神经元，是 ALS 进展的核心驱动因素之一。 2. 神经元内核心病理机制 （1）基因与 RNA 代谢异常 基因特异性（Gene specific） ：如 SOD1、C9orf72、TDP-43 等基因突变，直接导致神经元功能缺陷（家族性 ALS 的主要病因）。 RNA 代谢（RNA metabolism） ：突变基因引发 RNA 加工、转运异常（如 C9orf72 的六核苷酸重复序列导致毒性 RNA 聚集），干扰神经元正常功能。 （2）综合应激反应与蛋白稳态失衡 综合应激反应（Integrated stress response） ：细胞应对氧化应激、蛋白聚集等压力时，应激通路过度激活，进一步加剧神经元损伤。 蛋白稳态（Proteostasis） ：异常蛋白（如 TDP-43、SOD1）无法正常折叠或降解，形成毒性聚集物，破坏神经元结构与功能。 （3）线粒体功能与氧化应激 线粒体功能（Mitochondrial function） ：线粒体（细胞 “能量工厂”）功能障碍，导致 ATP 生成不足、活性氧（ROS）过量产生。 氧化应激（Oxidative stress） ：过量 ROS 攻击神经元脂质、蛋白和 DNA，引发氧化损伤，加速神经元退变。 （4）核质运输与轴突运输障碍 核质运输（Nucleocytoplasmic transport） ：核孔复合物功能异常，导致核内物质（如 RNA、蛋白）无法正常运输到细胞质，破坏细胞内信号传导。 轴突运输（Axonal transport） ：神经元轴突内的物质运输系统（如微管运输）受阻，导致神经营养因子、代谢产物无法正常传递，轴突逐渐退化。 3. 系统层面交互机制 （1）干细胞与神经营养因子 干细胞和神经营养因子（Stem cells and neurotrophic factors） ：干细胞功能不足或神经营养因子（如 BDNF）缺乏，导致运动神经元失去修复支持，加速退变。 （2）神经肌肉接头 神经肌肉接头（Neuromuscular junctions） ：运动神经元与肌肉的连接位点（图中肌肉与神经元的连接区域）退化，直接导致肌肉无力、萎缩（ALS 的典型临床症状）。 （3）肠道菌群 - 脑轴 肠道菌群（Gut microbiome） ：肠道菌群结构紊乱，通过 “肠 - 脑轴” 影响中枢炎症反应、代谢状态，间接参与 ALS 的发病过程（近年研究热点）。 4. 兴奋性毒性 兴奋性毒性（Excitotoxicity） ：谷氨酸（兴奋性神经递质）过量释放，过度激活运动神经元的谷氨酸受体，导致钙离子内流超载，神经元急性死亡（散发性 ALS 的重要机制）。 总结 这张图清晰呈现了 ALS“多环节、多系统” 的病理网络：从外周炎症到中枢神经炎症，从基因突交到蛋白聚集，从细胞代谢到系统交互，全面解释了 ALS 运动神经元进行性退变的底层逻辑，也为靶向 “抗炎、抗氧化、蛋白降解、基因调控” 等多维度的治疗策略提供了理论依据。