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第12届PCV论坛 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者主要的眼部并发症，而在DR的进展中，糖尿病黄斑水肿（DME）是患者视力下降的主要原因。Müller细胞是哺乳动物视网膜中主要的神经胶质细胞之一，在维持内环境稳态和神经元结构完整性、稳定性以及信号转导等方面具有重要作用。人类视网膜中的Müller细胞是直接参与DME发病过程的关键结构之一。在2024年海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专委会第十二届PCV论坛暨黄斑病年会上，山东大学齐鲁医院的王红教授基于研究数据和自身丰富的临床经验，就“DME中Müller细胞的作用”这一话题进行了详细阐述，为眼科医师更好地治疗DME拓宽了诊疗思路。 1 DME积液平稳控制的重要性 2018年以后，眼科医师越来越关注DME积液的吸收，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在DME积液吸收中大显身手，如何尽早、尽量、稳定地将DME积液控制在可控范围内，是眼科医师一直关注的重要课题。 ■ 尽早消除积液可快速改善患者的视力： Protocol T事后分析显示[1]，中心凹1mm的视网膜内液（IRF）每降低10nl，最佳矫正视力（BCVA）平均提高0.15个字母数；中心凹1mm的视网膜下液（SRF）每降低10nl，BCVA平均提高0.34个字母数（图1）； 图1. 中心凹1mm内积液每减少10nl，BCVA的变化情况 ■ 尽早消除积液有利于恢复椭圆体带（IS/OS）的完整性： 一项回顾性研究显示[2]，DME消退后，DME持续时间较短的患者更有可能拥有完整（恢复）的IS/OS（图2）； 图2. IS/OS始终破坏组，DME持续时间更长 ■ 尽量消除积液，可改善患者的视力预后： 一项真实世界研究显示[3]，积液完全消退患者，第1年视力改善比积液残余患者多12个字母（图3）； 图3. 积液完全消退患者，第1年视力改善比积液残余患者多12个字母 ■ 黄斑中心凹厚度（CST）平稳，控制患者2年视力获益高2.35个字母： Protocol V事后分析显示[4]，CST的大幅波动预示着DME患者在2年终点时的视力结局更差（图4）。 图4. CST的大幅波动预示着DME患者在2年终点时的视力结局更差 尽管眼科医师已经非常重视DME积液的吸收，但是真实世界临床研究发现，仍有相当一部分患者存在治疗不足的情况，抗VEGF单药无法完全解决水肿问题。在水肿消退不彻底、残余水肿持续存在的情况下，患者的外层视网膜会遭到严重破坏，进而导致患者的视力出现不可逆性损伤。由此也引发一个思考，除了血-视网膜屏障破坏、血管内皮细胞紧密连接破坏以外，可能还有其他因素参与DME积液形成，造成水肿波动。 2 Müller细胞受损与DME积液 DME的实质是血管渗漏导致的黄斑积液（图5），分为IRF和SRF。IRF除了与血-视网膜屏障有直接关系以外，与Müller细胞的引流功能也存在密切联系，Müller细胞的引流功能出现障碍后就会导致积液出现，因此眼科医师对于IRF的关注度提升之后，也会引入对Müller细胞的关注。IRF除了会造成视力下降，造成光传输衍射或受阻，还会造成神经感觉层光传输障碍，并造成双极细胞或光感受器细胞的轴突出现拉伸变化，阻止光感受器向神经节细胞的信号传递。1999年，DME被分型为海绵状弥漫性视网膜增厚（DRT/SDRT）、黄斑囊样水肿（CME）和浆液性视网膜脱离（SRD）。CME中包含许多与Müller细胞相关的生物标志物，例如DRIL、桥状连接、视网膜囊内高反射物质（ICHRM）等。 图5. DME的实质是血管渗漏导致的黄斑积液 王红教授随即分享了一位长达9年应用抗VEGF治疗的DME患者的治疗过程（图6、图7），该患者于2015年~2024年持续治疗，总计给予抗VEGF治疗34针（雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普）。在治疗过程中，IRF起起伏伏，不停复发，但是随着规范治疗进程的推进，患者的水肿囊腔慢慢消退，并呈现出不同的表现，除了形态、直径大小有变化以外，水肿囊腔内容物有清亮液体、高反射物质和高反射点（图8），这种情况与Müller细胞密切相关。 图6. 患者基本情况 图7. 患者初诊时眼底检查 图8. 患者不同时期水肿囊腔的不同表现 1851年，德国解剖学家Heinrich Müller在视网膜上发现了一种新的大胶质细胞——Müller细胞。每个Müller细胞与一个视锥细胞、大约十个视杆细胞以及几个视网膜内神经元相连，这些神经元被称为视网膜神经元的柱状微孔，是视觉“前向信息处理”所需的最小功能单元。Müller细胞的主要功能是调节细胞膜内外离子和水的平衡、调节代谢、恢复神经递质和抗氧化。在无明显血管造影血管渗漏的情况下，Müller细胞肿胀也会导致CME的发展。非人类灵长类动物黄斑组织学切片可见，当IRF和SRF存在时，会直接造成Müller细胞的形态发生异常。 胶质反应性是DR的早期特征。高血糖早期，三种神经胶质细胞的反应性表现为Müller细胞增生、星形胶质细胞密度降低和小胶质细胞活化。胶质反应性变化早于血-视网膜屏障的破坏，高血糖刺激会造成Müller细胞的细胞膜中钠钾ATP酶异常，以及VEGF和Kir4.1表达异常，最终造成细胞内水肿（图9）。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种常见于星形胶质细胞中的蛋白质，Müller细胞中GFAP的表达被认为是视网膜损伤的标志物。在糖尿病大鼠动物模型中[5]，可见Müller细胞中GFAP的表达明显增加（图10）。 图9. Müller细胞中VEGF和Kir4.1表达异常的发生机制 图10. 糖尿病大鼠动物模型可见Müller细胞中GFAP的表达明显增加 临床中也有很多和Müller细胞相关的生物标志物： ■ DRIL： 其与Müller细胞和GFAP水平的降低存在相关性。研究可见，基线时存在大片DRIL，是累及中心凹的DME（CI-DME）视力下降的预测因子（图11）。当DRIL出现面积和直径增加时，往往提示患者的Müller细胞已经出现严重的损害，患者抗VEGF治疗的视力预后较差[6-7]； 图11. DRIL是CI-DME视力的预测因子 ■ Müller细胞锥： Müller细胞锥是Gass提出的概念，认为黄斑中心凹存在2种类型的Müller细胞：中心凹的Müller细胞、“Z型”的位于中心凹壁的Müller细胞，中心凹的Müller细胞也称Müller细胞锥。三位DME患者的OCT图像可见（图12），左图中心凹Müller细胞锥完整 （黄色星号）；中图严重DME患者的旁中心凹Z型结构变垂直，难以分辨Henle’s 纤维层和外核层；右图中心凹Müller细胞锥完全破坏（红色箭头）。Müller细胞锥的存在往往提示患者Müller细胞的功能尚可，当Müller细胞锥严重损坏以后，会影响Müller细胞的液体吸收功能以及外丛状层中光感受器的突触形成能力，导致抗VEGF治疗后较差的视力及CST应答； 图12. 三位DME患者中心凹Müller细胞锥图像 ■ ICHRM： ICHRM是DME患者OCT上视网膜内囊腔存在的高反射物质团（图13），且区隔于高反射点或硬性渗出，一般在DME发生7个月后出现，是DME眼OCT的另一项发现，有可能成为一种预测DME预后的新生物标志物，存在ICHRM预示视力结局不佳[8]。在DME患者眼OCT上ICHRM非常多的情况下，可以考虑在基线时联合激素治疗。 图13. ICHRM的OCT特征 小结：王红教授最后总结道，DME的实质为黄斑积液，积液存在会影响视网膜组织/结构，导致视力损伤。持久、平稳控制积液可带来更大视力获益，积液完全消退，视力预后更佳。胶质细胞和炎症因子在DME的发生发展中发挥了重要作用，眼科医师关注Müller细胞和胶质反应性，有助于平稳控制DME，希望未来有更多数据支持Müller细胞的相关研究。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]Roberts PK, et al. JAMA Ophthalmol. 2020 Sep 1;138(9):945-953. [2]Muftuoglu IK, et al. Eur J Ophthalmol. 2017 Aug 30;27(5):585-590. [3]Penaud B, et al. J Fr Ophtalmol. 2017;40:839-843.  [4]Starr MR, et al. Am J Ophthalmol. 2021 Dec;232:90-97. [5]Mat Nor MN, et al. J Anat. 2023;243(4):697-705. [6]Sun JK,et al. JAMA Ophthalmol. 2014 Nov;132(11):1309-16.  [7]Sun JK, et al. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2560-70.  [8]Venkatesh R et al. Intracystic hyperreflective material in centre-involving diabetic macular oedema. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2021 Sep;259(9):2533-2544.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际眼科时讯》编辑部）

精彩内容 近期，眼科用药市场波澜再起。成都康弘药业集团的玻璃酸钠滴眼液、苏州乐珠制药的盐酸氮䓬斯汀滴眼液等4个产品同日获批。今年以来，眼科用药已有20个品种（133个受理号）获批上市。米内网数据显示，眼科用药在近年中国公立医疗机构终端销售规模均超过100亿元，2024年上半年同比下滑6.21%。5个国采品种中仅玻璃酸钠滴眼液正增长，从TOP20来看，康柏西普眼用注射液领跑，康弘、兴齐等国产品牌突围。眼科用药有52个品种（270个受理号）报产在审，辰欣佛都药业、扬州中宝药业等企业冲击首仿，5个新药亮眼。 4个眼科用药同日获批，兴齐、齐鲁、万汉制药领跑过评榜 11月以来眼科用药获批情况 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 11月21日，国家药监局官网显示，华熙生物科技的玻璃酸钠滴眼液、成都康弘药业集团的玻璃酸钠滴眼液、苏州乐珠制药的盐酸氮䓬斯汀滴眼液和地夸磷索钠滴眼液同日获批，视同过评。在此之前，妥布霉素滴眼液第2家过评企业诞生，苏州乐珠制药和浙江莎普爱思药业均以仿制4类报产同日获批，视同过评。 今年以来，眼科用药已有20个品种（133个受理号）获批上市，数量超过2023年全年。 过评企业数10家及以上的眼科用药来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 截至目前，眼科用药有24个品种（256个品规）过评，7个品种有10家及以上企业过评，其中，玻璃酸钠滴眼液（41家）最为火热，其次是盐酸莫西沙星滴眼液（40家）、地夸磷索钠滴眼液（30家）。 8个品种独家过评，分别为成都普什制药的氯化钠滴眼液、沈阳兴齐眼药的环孢素滴眼液(Ⅱ)、四川禾亿制药的盐酸利多卡因眼用凝胶、兆科(广州)眼科药物的贝美素噻吗洛尔滴眼液、Maxmind的拉坦前列素滴眼液、汇禹远和(海南)药业的复方托吡卡胺滴眼液、山东绅联药业的盐酸环喷托酯滴眼液、苏州欧康维视生物的盐酸西替利嗪滴眼液，其中，山东绅联药业的盐酸环喷托酯滴眼液和苏州欧康维视生物的盐酸西替利嗪滴眼液均在今年获批。 过评5个及以上眼科用药的集团来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 从集团过评品种数来看，沈阳兴齐眼药、齐鲁制药、中山万汉制药领跑，各有8个；远大健康、成都普什制药、欧康维视生物各有6个；扬子江药业、众生药业、莎普爱思药业、苏州乐珠制药等6家各有5个。 10亿明星药集采止跌！TOP20洗牌，康弘、兴齐……国产品牌突围 米内网数据显示，近年中国公立医疗机构终端眼科用药（化学药+生物药）销售规模均超过100亿元，2024年上半年同比下滑6.21%，眼部血管病变治疗药、抗感染药、抗炎药是3大畅销小类。2024年上半年中国公立医疗机构终端眼科用药TOP5集团来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 从集团格局来看，诺华集团、康弘药业、参天制药、沈阳兴齐眼药、拜耳位居前五，其中，康弘药业和沈阳兴齐眼药两家国内药企逆势上扬，销售额增速分别为25.74%和4.82%。 2024年上半年中国公立医疗机构终端眼科用药产品TOP20来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 产品TOP20中，13个产品销售额超过1亿元，康柏西普眼用注射液是超10亿元的重磅品种，右旋糖酐羟丙甲纤维素滴眼液为新上榜产品。从在销企业数来看，妥布霉素滴眼液最多，有21家；其次是玻璃酸钠滴眼液和左氧氟沙星滴眼液均超过10家。 目前，眼科用药已有5个产品纳入国采，左氧氟沙星滴眼液（第三批）、玻璃酸钠滴眼液（第四批）、地夸磷索钠滴眼液（第九批）均在产品TOP20之列。5个集采产品中仅有玻璃酸钠滴眼液正增长，4个产品均有下滑，地夸磷索钠滴眼液跌幅最大。 近年中国公立医疗机构终端玻璃酸钠滴眼液销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 玻璃酸钠滴眼液在中国公立医疗机构终端销售额峰值超过10亿元，受集采影响连续下滑后，2023年止跌回升，2024年上半年同比增长近5%，是眼科用药TOP3产品。该产品目前有54家企业拥有生产批文，参天制药、URSAPHARM、成都普什制药的市场份额位居前三。 2024年上半年中国公立医疗机构终端眼科用药品牌TOP20来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 品牌TOP20中，成都康弘生物的康柏西普眼用注射液、诺华的雷珠单抗注射液、拜耳的阿柏西普眼内注射溶液位居前三，爱尔康的右旋糖酐羟丙甲纤维素滴眼液和沈阳兴齐眼药的加替沙星眼用凝胶则是新上榜品牌。 4个品牌增速超过20%，其中，成都康弘生物的康柏西普眼用注射液、沈阳兴齐眼药的环孢素滴眼液(Ⅱ)、珠海亿胜生物制药的牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液3个均是独家产品。从品牌数量来看，诺华最多，有4个上榜；参天制药和沈阳兴齐眼药各有2个上榜。 辰欣、兆科……冲击首仿，恒瑞、信达新药来袭 11月22日，CDE官网显示，江苏福邦药业的玻璃酸钠滴眼液以仿制4类报产在审。在此之前，辰欣佛都药业的盐酸奥布卡因滴眼液、深圳市宇健生物医药|中山万汉制药的地夸磷索钠滴眼液同日报产在审。 截至目前，眼科用药有52个品种（270个受理号）报产在审，地夸磷索钠滴眼液最火，有27家企业，其次是玻璃酸钠滴眼液，有20家。从企业数量来看，14家企业有5个及以上产品报产在审，其中，莎普爱思药业和宁波视方医药科技各有7个，沈阳兴齐眼药、兆科药业、石家庄格瑞药业等8家各有6个。 国内无仿制药获批且报产在审的眼科用药来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 曲伏噻吗滴眼液、氟比洛芬钠滴眼液、盐酸依匹斯汀滴眼液等眼科用药国内暂无仿制药获批，辰欣佛都药业、扬州中宝药业、兆科(广州)眼科药物等企业有望拿下首仿。眼科用药新药报产在审情况来源：米内网中国申报进度（MED）数据库此外，信达生物制药(苏州)的替妥尤单抗注射液、山东博安生物技术的阿柏西普眼内注射溶液等5个眼科用药新药报产在审，其中，成都盛迪医药的SHR8058滴眼液为化药1类新药。资料来源：国家药监局官网、米内网数据库等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦