Olpasiran

历经60余年研究，脂蛋白(a)【Lp(a)】已从学界眼中的“神秘分子”转变为心血管药物研发的核心靶点。作为一种由基因决定、无法通过饮食或运动等生活方式干预的心血管风险因子，Lp(a)影响着全球超10亿人口。这一巨大的未满足临床需求，正推动全球多家药企加速布局siRNA、ASO、口服小分子等多条技术路线，开启新一轮心血管新药研发热潮。        当前，Lp(a)靶向药物研发已步入群雄逐鹿的临床收获期。诺华与Ionis合作的ASO药物pelacarsen即将公布Ⅲ期Horizon试验关键数据，是赛道内最接近获批的品种；安进的olpasiran、礼来的lepodisiran两款siRNA药物，可实现Lp(a)水平90%以上的显著降幅，其二级与一级预防的临床数据也将陆续释放；此外，礼来的口服小分子药物muvalaplin稳步推进，正推动该赛道从注射剂型向口服便捷化升级。业内预测，若核心临床数据达标，Lp(a)药物有望成为超越他汀类药物的新一代心血管重磅疗法。        随着多款候选药物陆续进入临床关键阶段，Lp(a)药物的产业化生产成为行业面临的核心命题。Lp(a)靶向药物的两大技术路径，在生产端形成了鲜明的工艺分野：核酸类药物依托高度自动化的生产线制备，流程规范可控，但受制于核苷酸单体原料成本高昂、终产物纯化工艺复杂等痛点，从实验室小试到商业化量产的放大过程需要投入巨大的研发与设备成本，规模化扩产壁垒极高。相比之下，口服小分子药物则背靠成熟的全球化工产业链，在完成合成路线验证与工艺优化后，能快速实现大批量生产，不仅单位成本极低，还能根据市场需求灵活调整产能，在药物定价与基层普及方面具备天然优势。        这种“两类技术双轨并行”的产业生态，对药企的研发生产体系与产能布局提出了双重考验，也让能够提供从早期发现到商业化生产端到端解决方案的CRDMO企业脱颖而出。作为行业领军者，药明康德（603259.SH/2359.HK）凭借在小分子化学合成与核酸固相合成领域的双重前瞻布局，精准匹配了Lp(a)赛道的产业化需求。        在小分子药物研发生产端，药明康德依托一体化平台，每年可完成超42万个新化合物的合成与筛选，2025年D&M（开发与生产）管线新增分子达839个，为小分子药物的早期研发提供了高效支撑。截至2025年底，公司小分子原料药反应釜总容积已突破400万升，其庞大的规模化产能可充分满足药物上市后的商业化放量需求，最大化发挥小分子药物低成本量产的商业价值。         在核酸类药物领域，药明康德早在2018年便前瞻性地推出了WuXi TIDES平台，专注于寡核苷酸、多肽及偶联药物的全流程开发。近年来，公司加速扩充固相合成产能，不仅能够高效完成核酸链的合成，更能攻克核酸药物研发中最具挑战的复杂偶联技术与大规模色谱纯化难题。WuXi TIDES平台可提供从药物发现、工艺开发到商业化生产的一体化CRDMO服务，实现从毫摩尔（mmol）到摩尔（mol）级的产能无缝放大，有效破解了核酸药物纯化难度高、扩产成本昂贵的行业瓶颈，为Lp(a)等核酸药物的商业化落地提供了坚实支撑。        当前，Lp(a)创新药正加速从临床走向市场，小分子与核酸药物协同发展的产业格局已然成型。在这场心血管新药的竞逐中，药明康德依托“大小分子双引擎”的平台协同优势，能够一站式满足药企差异化的研发与生产需求。客户无需切换合作方即可完成全生命周期的服务交付，这种高效赋能不仅将加速Lp(a)重磅疗法的上市进程，也让药明康德成为这场千亿赛道红利中最具确定性的获益者。 编辑 | 王宇

一、小核酸药物核心作用机制小核酸药物主要分为siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核苷酸）两大类，核心是在转录/转录后水平精准调控基因表达，攻克传统小分子/抗体药无法靶向的“不可成药”靶点：1. siRNA：双链RNA分子，通过RNA干扰（RNAi）通路发挥作用。进入靶细胞后被组装到RNA诱导沉默复合体（RISC）中，正义链降解，反义链精准互补结合靶mRNA，触发AGO2内切酶切割靶mRNA使其降解，从根源上阻断致病蛋白的合成，主流GalNAc修饰可实现肝脏精准靶向，给药频率低至3-12个月一针。 2. ASO：单链寡核苷酸，可进入细胞核，作用更灵活：① 降解型：结合靶mRNA后招募RNase H酶切割mRNA，沉默致病基因；② 剪接调控型：结合pre-mRNA，调控外显子剪接，修复/生成功能性蛋白（如SMA治疗药物）；还可实现miRNA抑制等功能。二、全球已上市的核心小核酸药物（截至2026年4月）全球累计获批小核酸药物超20款（剔除退市品种），核心上市品种如下：1. siRNA类（7款已上市，均为肝脏靶向）靶点 药物名称 企业 获批时间 核心适应症 作用机制 1、药物名称：Patisiran（Onpattro），靶点为TTR。Alnylam在2018年上市，核心适应症为转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病变，作用机制是（ATTR-PN） 沉默肝脏TTR mRNA，减少错误折叠的TTR蛋白生成，抑制组织淀粉样沉积 。 2、药物名称：Givosiran（Givlaari），靶点为ALAS1。Alnylam在2019年上市，适应症为急性肝卟啉症（AHP），作用机制是通过沉默肝脏δ-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）mRNA，减少血红素合成通路毒性中间产物积累。 3、药物名称：Lumasiran（Oxlumo），靶点为HAO1，Alnylam在2020年上市，适应症是原发性高草酸尿症1型（PH1），通过沉默肝脏羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA，阻断草酸的从头合成。 4、药物名称：Inclisiran（Leqvio/英克司兰） ，靶点为PCSK9 ，诺华/Alnylam分别在2020年（欧盟）、2023年（中国）上市， 适应症是高胆固醇血症、动脉粥样硬化性心血管疾病，通过沉默肝脏PCSK9 mRNA，减少PCSK9蛋白表达，增加LDL受体循环，强效降低LDL-C，半年一针  5、药物名称：Vutrisiran（Amvuttra），靶点是TTR，Alnylam在2022年上市，适应症是 ATTR-PN、ATTR淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），通过GalNAc修饰长效siRNA，沉默TTR mRNA，每3个月一针，2025年销售额突破23亿美元  6、药物名称：Plozasiran（普乐司兰钠），靶点是APOC3，赛诺菲分别在2025年（FDA）、2026年（中国）上市，适应症是家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）、严重高甘油三酯血症，通过沉默肝脏APOC3 mRNA，降低APOC3蛋白表达，解除对脂蛋白脂酶的抑制，甘油三酯降幅超75% 2. ASO类（核心上市品种）靶点 药物名称 企业 获批时间 核心适应症 作用机制 1、药物名称：Nusinersen（Spinraza），靶点是SMN2，Ionis/百健在2016年上市，适应症是脊髓性肌萎缩症（SMA），通过剪接调控型ASO，修饰SMN2 pre-mRNA的剪接过程，增加功能性全长SMN蛋白表达。 2、药物名称：Eteplirsen/Golodirsen/Casimersen，靶点是DMD（外显子51/53/45），Sarepta在2021年上市，适应症为杜氏肌营养不良（DMD），通过外显子跳跃ASO，修复DMD基因的阅读框，生成截短但有功能的抗肌萎缩蛋白  3、药物名称：Inotersen（Tegsedi），靶点是TTR。Ionis 在2018年上市，适应症为ATTR-PN，通过降解型ASO，沉默TTR mRNA，减少毒性TTR蛋白生成  4、药物名称：Mipomersen（Kynamro）靶点是ApoB。Ionis在2013年上市，适应症为纯合子家族性高胆固醇血症，通过沉默ApoB mRNA，减少低密度脂蛋白合成，降低LDL-C。三、在研热门靶点及成药潜力排序按成药确定性从高到低，分为三大梯队，核心靶点均有人类遗传学验证，成药逻辑清晰： 1. 成药确定性极高（III期临床，2026-2027年大概率获批） （1）Lp(a)（脂蛋白a） 作用机制：沉默肝脏LPA基因的mRNA，降低循环中Lp(a)水平。遗传学已证实高Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病、主动脉瓣狭窄的独立危险因素，目前无针对性获批药物，临床需求极大。核心管线：诺华Pelacarsen（III期临床，2026年上半年读出终点数据）、安进Olpasiran（III期），均可使Lp(a)水平降幅超90%，显著降低心梗、卒中风险。 成药潜力：★★★★★，靶点验证充分，临床数据积极，是继PCSK9后下一代心血管小核酸核心品种，市场空间超百亿美元。（2）AGT（血管紧张素原） 作用机制：沉默肝脏AGT mRNA，减少血管紧张素原生成，从源头阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，实现长效降压。核心管线：Alnylam的Zilebesiran，正在开展III期万人临床试验，单次给药降压效果持续6个月，可解决高血压患者长期服药的依从性问题，2026年有望提交上市申请。成药潜力：★★★★★，高血压患者基数庞大，长效给药优势显著，靶点通路成熟，成药风险极低。（3）ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）作用机制：沉默肝脏ANGPTL3 mRNA，降低ANGPTL3蛋白表达，激活脂蛋白脂酶和内皮脂肪酶，同时强效降低LDL-C和甘油三酯。遗传学证实ANGPTL3功能缺失突变人群血脂水平显著更低，心血管疾病风险下降。核心管线：Arrowhead的Zodasiran（III期临床），针对纯合子家族性高胆固醇血症、严重高甘油三酯血症，对他汀类药物不耐受/无效患者优势显著。 成药潜力：★★★★☆，靶点验证充分，降脂谱广，填补难治性高血脂的治疗空白。（4）HBV（乙肝病毒相关靶点，HBsAg/HBx）作用机制：靶向HBV的RNA序列，沉默病毒基因表达，抑制乙肝表面抗原（HBsAg）等病毒蛋白生成，打破宿主免疫耐受，有望实现慢性乙肝的功能性治愈。 核心管线：GSK的Bepirovirsen（ASO，2026年2月日本已受理上市申请）、瑞博生物RBD1016（siRNA，靶向HBx，II期临床）、Alnylam的ALN-HBV，均可使HBsAg持续显著下降。 成药潜力：★★★★☆，乙肝全球患者基数庞大，现有疗法无法实现治愈，功能性治愈是行业终极目标，成药空间广阔。2. 高潜力临床后期靶点（II期临床，数据积极，成药逻辑清晰）（1）INHBE（减重/代谢）作用机制：沉默肝脏INHBE基因，减少其编码的Activin E蛋白表达，解除对脂肪分解的抑制，实现减脂增肌，无GLP-1类药物的胃肠道副作用，单次给药疗效持续超6个月。核心管线：大睿生物RN3161（全球进度第二，I期临床完成）、圣因生物SGB-7342（I期临床），猴模型中可使INHBE mRNA下调超90%，减重效果显著。成药潜力：★★★★，减重是全球最大慢病赛道，小核酸长效、无胃肠道副作用的优势显著，有望颠覆GLP-1治疗格局。（2）HTT（亨廷顿舞蹈症）作用机制：靶向沉默突变的亨廷顿基因（HTT）mRNA，减少毒性亨廷顿蛋白的生成，延缓神经退行性病变进展。核心管线：Ionis/罗氏的RO7234292（II期临床），可显著降低脑脊液中的突变HTT蛋白，改善患者临床症状，是目前CNS小核酸领域进度最快的管线之一。成药潜力：★★★☆，亨廷顿舞蹈症无有效治疗药物，靶点验证充分，核心瓶颈是血脑屏障递送，目前鞘内注射/新型递送技术已实现突破。（3）MAPT（Tau蛋白，阿尔茨海默病）作用机制：沉默MAPT基因mRNA，减少Tau蛋白表达，抑制神经原纤维缠结的形成，延缓阿尔茨海默病的认知衰退。核心管线：Arrowhead的ARO-MAPT（I/II期临床），通过新型递送技术实现皮下注射穿透血脑屏障，可显著降低脑内Tau蛋白水平，是AD领域极具潜力的疾病修正疗法。3. 前沿潜力靶点（早期临床，技术突破驱动）肿瘤靶点：KRAS、MYC、PD-L1、STAT3等，核心是解决肿瘤组织的递送难题，多采用LNP、抗体偶联等递送技术，目前多处于I期临床，成药潜力待验证，是下一代小核酸的核心突破方向。补体靶点：MASP-2、CFB，针对IgA肾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等补体介导的疾病，通过沉默补体通路关键基因抑制过度免疫激活，前沿生物FB700等管线处于临床前/早期临床阶段。肌肉靶向靶点：针对DMD、肌萎缩等疾病的新型肌肉递送小核酸，突破肝脏靶向的局限，目前处于临床前/早期临床阶段，是肝外递送的核心方向。 关于中国药学年鉴 感谢您阅读《中国药学年鉴》微信平台文章，也欢迎各位读者分享、转载、引用。 《中国药学年鉴》是由中国药科大学主办，涵盖我国药学领域各个方面的药学综合性年刊，内容包括专论、药学研究、新药研发、药学教育、药品生产与流通、医院药学、药品监管、人物、书刊、学会与学术活动、大事记等。 更多精彩回顾，请戳这里！ 中国药学会2021"最美科技工作者”评选揭晓 恒瑞VS复星：内部研发与外部合作 关于举办2021年中国药学大会的通知（第三轮） 中国药科大学孔令义团队在STTT发表肝纤维化治疗最新研究成果 来源：E药学苑