Pelacarsen

根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials，3月共12款创新药进入III期阶段，其中5款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏HER2、CLDN18.2、IL-5等热门靶点，也包括apo(a)和C1s这类新颖靶点。本文筛选其中6款重点产品加以介绍。注：1.信息来源于clinicaltrials和chinadrugtrials。2.仅登记创新药，微创新和生物类似药不包括在内。3.同一款药物在同一天启动多项III期临床，适应症合并记录；同一款药物在一个月内启动多项III期临床，以最早登记者准。4.EpCAM：上皮细胞黏附分子；IDH：异柠檬酸脱氢酶。药物：Lepodisiran（礼来）靶点：apo(a)适应症：脂蛋白（a）增高脂蛋白（a）主要由低密度脂蛋白（LDL）样微粒与载脂蛋白（a）（即apo(a)）组成，被认为是心肌梗死、中风和外周动脉疾病等心血管疾病（CVD）的危险因素。虽然尚未有研究确定脂蛋白（a）的危险临界值，但约20%的成人脂蛋白（a）水平超过125nmol/L（或约50mg/dL）。Lepodisiran（LY3819469）原是Dicerna Pharmaceuticals（已于2021年被诺和诺德收购）利用其GalXCTMRNAi技术平台开发的一款RNA干扰（RNAi）疗法，旨在使参与产生脂蛋白（a）的mRNA失活来减少肝脏中脂蛋白（a）的产生。2018年10月，礼来与Dicerna达成合作，以5.5亿美元的总交易额引进包括Lepodisiran在内的7款在研药物。去年11月，礼来在美国心脏协会科学年会（AHA 2023）上公布了Lepodisiran的首个I期研究数据。结果显示，在第337天时，单剂量（608mg）Lepodisiran可将患者的脂蛋白（a）水平降低94%，并持续近一年。基于I期研究的积极结果，礼来已在今年3月启动了该药物的III期临床试验，拟招募12500例脂蛋白（a）水平的有冠状动脉疾病或有首次心血管事件风险的患者。除了礼来以外，安进和诺华布局的针对脂蛋白（a）的小核酸药物也进入了III期阶段。安进开发的Olpasiran同为RNAi疗法，其在II期研究中可将患者的脂蛋白（a）水平降低97.5%，疗效显著。诺华开发的Pelacarsen则是一款反义疗法，其在I期研究中可将患者的脂蛋白（a）水平降低85.3%。药物：M701（石药集团）靶点：CD3/EpCAM适应症：癌性腹水M701是石药集团子公司友芝友生物开发的一款CD3/EpCAM双抗，也是目前唯一一款进入临床阶段的国产CD3/EpCAM双抗。I期研究结果显示，在16例可评估疗效的患者中，癌性腹水情况得到缓解的患者比例为62.5%（10/16），疾病控制率（DCR）为100%，中位总生存期（OS）为152天。癌性腹水是一种常见于晚期肺癌和乳腺癌等癌症患者的并发症，其成因是肿瘤细胞侵袭组织和引起负性因子释放等导致内皮细胞异常和渗出液增多、以及肿瘤细胞堵塞淋巴管导致淋巴液积聚。癌性腹水会导致患者产生胸闷、呼吸困难、胸痛、恶心、呕吐等严重影响生活质量的症状，同时也会影响医生对当前全身治疗药物疗效的评估。国内临床上仍然缺乏针对癌性腹水的药物，欧美国家推荐胸腔内给予滑石粉以使得胸膜黏连，从而抑制渗出液产生，但有较强的副作用。此前，曾有一款药物——卡妥索单抗获批欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗癌性腹水，但该药物实则无法解决实际需求，已退市。药物：Riliprubart（赛诺菲）靶点：C1s适应症：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病Riliprubart是一款补体C1s单抗。今年3月，赛诺菲在美国神经病学会年会（AAN）上公布了Riliprubart治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的II期研究数据。结果显示，88%从标准治疗（免疫球蛋白/皮质类固醇）转换到Riliprubart的患者的病情有所改善或保持稳定。此前，赛诺菲已推出了一款C1s单抗——Sutimlimab（商品名：Enjaymo），不过其适应症为用于冷凝集素病患者降低由于溶血导致的红细胞输注需求。药物：AZD0901（石药集团）靶点：CLDN18.2适应症：CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌AZD0901（CMG901）为康诺亚与乐普生物共同开发的CLDN18.2 ADC，由CLDN18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。该产品是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的CLDN18.2 ADC。2月23日，康诺亚宣布，其非全资附属公司KYM Biosciences（康诺亚拥有70%权益）与阿斯利康签署全球独家许可协议，将AZD0901研究、开发、注册、生产及商业化的全球权益授权给后者。KYM将收取6300万美元预付款、最多11.25亿美元的额外潜在付款，以及分级特许权使用费。康诺亚于2023年ASCO大会上公布的I期研究结果显示，在89例可评估疗效的CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，确认的客观缓解率（cORR）为32.6%。作为热门靶点，CLDN18.2赛道的竞争已日渐激烈。根据医药魔方数据库，仅国内企业就有约59款临床在研CLDN18.2靶向药物，药物类型涵盖单抗、双抗、三抗、CAR-T疗法和ADC等。在12款已进入临床开发阶段的国产CLDN18.2 ADC中，IBI343（信达生物）与AZD0901处于第一梯队。药物：SSGJ-610（三生国健）靶点：IL-5适应症：嗜酸性粒细胞性哮喘SSGJ-610是一款IL-5拮抗剂，通过阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，从而降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症，达到治疗嗜酸性粒细胞性重度哮喘的作用。今年1月，SSGJ-610（100/300mg，每周1次）治疗嗜酸性粒细胞水平升高的重度哮喘的II期研究达到主要终点。结果显示，治疗第16周，两个剂量组与安慰剂组1秒用力呼气量（FEV1评分）较基线变化的均值分别为255ml、324ml和134ml，经协方差分析，两个剂量组相较安慰剂的组间差值分别为121ml和190ml，其中300mg剂量组显著优于安慰剂组（p<0.05），且与同靶点数据比较，显示出好于美泊利珠单抗（第32周较基线改善183ml、组间差值98ml）和Reslizumab（各剂量组第16周改善分别为187ml和248ml、相较安慰剂组的组间差值分别为93ml和137ml）的趋势。截至目前，全球已有两款IL-5单抗获批上市，即Reslizumab（Teva/默沙东/UCB）和美泊利珠单抗（GSK）。据GSK财报，2023年美泊利珠单抗销售额约为21亿美元。SSGJ-610是首款进入III期阶段的国产IL-5单抗。除了三生国健以外，恒瑞医药和融捷康生物的产品也已进入临床阶段。此外，正大天晴和百奥泰布局了美泊利珠单抗生物类似药，其产品均处于I期阶段。哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状。我国成人的哮喘患病率为4.2%，推算我国有4570万成人哮喘患者。重症哮喘占哮喘人数的5.99%，是哮喘致残、致死的主要原因。嗜酸性粒细胞哮喘是最常见的临床表型，持续的气道嗜酸性粒细胞炎症极易促使哮喘进展为重度。重度哮喘的长期治疗药物包括中高剂量的吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂，以及其他控制用药，但仍有5%~10%患者停药或药物减量后症状反复，且长期大量使用糖皮质激素会导致全身不良反应的发生。药物：HMPL-306（和黄医药）靶点：IDH1/IDH2适应症：急性髓系白血病IDH1/2的突变是各种类型的血液肿瘤和实体瘤中常见的基因变异，如急性髓系白血病（AML）、胆管癌、软骨肉瘤和神经胶质瘤。突变型的IDH造成2-羟基戊二酸积累，导致细胞分化受阻，从而诱导肿瘤的恶性发展。一些罕见个案中，患者同时携带IDH1和IDH2突变。在AML及胆管癌中，IDH突变亚型转化是对IDH抑制剂产生获得性耐药的主要机制之一，无论是由IDH1突变转为IDH2突变，或反之亦然。因此，同时抑制IDH1和IDH2突变可能是克服耐药性和提高临床疗效的具有潜力的策略。目前，全球已有2款IDH1抑制剂（Olutasidenib和艾伏尼布）和1款IDH2抑制剂（Enasidenib）获批上市。此外，施维雅开发的IDH1/2抑制剂Vorasidenib已于今年2月向FDA和EMA申报上市。HPML-306是目前开发进度仅次于Vorasidenib的同类产品。I期研究结果显示，100/150/200/250mg剂量组复发或难治性血液恶性肿瘤患者的ORR分别为33.3%（1/3）、40.0%（10/25）、14.3%（1/7）和42.9%（3/7）。推荐阅读2024年2月 | 15款创新药进入III期，5款来自中国药企2024年1月 | 7款创新药进入III期，4款来自中国药企2023年12月 | 13款创新药进入III期，6款来自中国药企2023年11月 | 18款创新药进入III期，8款来自中国药企2023年10月 | 28款创新药进入III期，9款来自中国药企Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

从2018年到2023年，诺华逐渐成为一家纯粹的创新药公司：退出消费健康以及医疗器械领域，拆分爱尔康，出售罗氏股权，转让部分眼科产品商业化权益至博士伦，以及去年10月拆分仿制药业务山德士。近日诺华交出分拆山德士后的第一份成绩单：2023年全年营收454.40亿美元，同比增长10%；净利润85.72亿美元，同比上涨62%。作为常年全球市值Top 10的药企，诺华至今没有百亿美元大单品。但是诺华在CGT、小核酸药物，以及核药上的投入与产出都可被视作赛道引领者。此前，诺华称其重点布局靶向蛋白降解、细胞疗法、基因疗法、放射疗法和xRNA技术平台。在疾病领域上，诺华最新公布的重心为：心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学和肿瘤。在2022至2023两年的收购或引进事件上可以明显看出诺华的布局。近期最受关注的重磅新闻包括全资收购了信瑞诺医药以获得IgA肾病资产，以及打包购入的舶望siRNA心血管资产等。来自：诺华Investor Presentation值得注意的是，尽管诺华同样因为面临专利悬崖问题而开始全球扫货，但在ADC收购狂潮之下，诺华CEO在今年1月的JPM大会上明确表示了公司并没有意愿收购ADC资产。诺华CEO Narasimhan称：“我们在ADC研究方面有着悠久的历史，但我们并没有取得成功……需要明确的是，我们重点战略的一部分是寻找我们认为可以建立长期可持续领导力的领域，我们正在投资放射性配体疗法。”“我们相信当找到正确的靶标时，放射性配体疗法的治疗指数将提供相当宽的窗口来获得治疗效果，而不会出现一些安全问题。”ADC的安全问题十分复杂，许多ADC技术平台都在致力于解决降低毒性的同时提高疗效。不同的ADC毒性特征有所不同。例如DS-8201的肺毒性发生率较高，近期第一三共的TROP2 ADC Dato-DXd的临床3期非小细胞肺癌临床试验报告了7例间质性肺病死亡。诺华认为在放射性配体疗法中可以避免这种情况，且表示随着诺华的放射性配体疗法供应不受到限制，“放射性配体疗法是一个更好的选择，可以将公司资本更加集中，而不是过度寻找ADC资产。”从诺华2023年财报看，诺华的确有不买ADC的底气。2023年，诺华销售额增长最快的药品包括：60.35亿美元的Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠，治疗心衰，+31%），21.71亿美元的Kesimpta（奥法妥木单抗，治疗成人复发型多发性硬化，+99%），20.80亿美元的Kisqali（瑞波西利，治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌，+75%），Pluvicto（核药Lu177，9.8亿美元，治疗前列腺癌，+261%），3.55亿美元的Leqvio（英克司兰，首款靶向PCSK9的siRNA降血脂新药，+217%）以及4.13亿美元的Scemblix（首款stamp变构抑制剂，治疗慢性髓性白血病，+179%）。数据来源：诺华2023年财报，动脉网整理10亿美元核药Pluvicto，只是一个开始诺华的新晋明星药物Pluvicto是全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法，于2022年3月23日被FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。短短一年后，Pluvicto销售额就来到9.8亿美元，即将成为“重磅炸弹”，为CEO Narasimhan“不购入ADC资产”的战略再添后盾。Pluvicto由将靶向化合物与治疗性放射性粒子核素Lu-177相结合组成，结构类似于ADC药物。mCRPC领域一直缺乏治疗手段，由于具有较低的肿瘤突变负荷以及冷肿瘤属性等诸多原因导致免疫疗法无效， K药等PD-1抑制剂一直未能攻克mCRPC。此前的3期VISION临床试验中，针对mCRPC患者使用Pluvicto+标准疗法的中位总生存期为15.3个月，而对照组为11.3个月，中位总生存期延长4个月。虽然获益有限，但Pluvicto仍然因未满足需求巨大而得到积极的市场反响。礼来在去年14亿美元溢价购入的核药Biotech公司Point Pharma，其核心管线PNT2002也是围绕mCRPC适应症，可见这一领域的潜力。2023年10月，诺华公布了Pluvicto的另一项3期积极数据：PSMAfore试验达到了无影像学进展生存期（rPFS）主要终点，HR为0.411，与对照组相比，Pluvicto组的中位rPFS增加了一倍以上，达到12个月。诺华将继续收集PSMAfore的OS数据，预计于2024提交新的上市申请，这有望推动Pluvicto向一线治疗进发。10亿美元只是这款核药的一个开始。Pluvicto去年受到供应限制，影响了产品放量。今年1月，诺华官宣了其位于印第安纳波利斯的放射性药物新生产基地获得FDA批准，可生产商业化用途的Pluvicto。印第安纳波利斯生产基地是诺华在美国获批的第二个RLT生产基地，该基地可使RLT的产能在2024年及以后增至每年25万剂。去年12月，诺华在中国的RLT生产基地在浙江海盐落户，预计将在2026年底投产，以供应中国患者。诺华还将继续扩张其治疗中心网络，从目前的约300家机构扩大到约500家，以达到30亿美元的Pluvicto峰值销售额预期。诺华CEO Narasimhan还指出，诺华正在开发其他锕基化合物，这可能为该公司带来前列腺癌领域的下一波药物。此外，诺华还拥有以FAP、GRPR和整合素为靶点的临床候选药物，以期超越Lutathera治疗的胃肠胰神经内分泌肿瘤和Pluvicto治疗的前列腺癌，进入乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌等更广泛的治疗领域。   Leqvio暴涨217%，向小核酸一哥迈进心血管领域在2023年为诺华带来63.91亿美元收入，同比增长36%。诺华在心血管领域只有两款上市药品，一款是其当家的Entresto，另一款就是靶向PCSK9的首款siRNA降血脂新药Leqvio。诺华在2022年1月将Leqvio推向美国市场，当年Leqvio业绩为1.12亿美元，2023年销售3.55亿美元，同比大增217%。目前Leqvio已在94个国家获得批准，得益于此Leqvio进一步渗透市场。2023第四季度，全球有3500家机构订购该产品，相比第三季度增长13%。PCSK9抑制剂能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，Leqvio的主要竞品是安进的全球首款获批PCSK9药物Repatha。Repatha在2021年销售11.17亿美元成为重磅炸弹，2022年增长至12.96亿美元，独占超约70%的市场份额，2023上半年持续大卖8亿美元。而Leqvio作为siRNA疗法，最大优势之一是半年一次的给药间隔，对比之下Repatha的给药频率为每两周或每月。更好的依从性为Leqvio赢得了积极的市场反馈，据诺华估计Leqvio未来放量速度可参考Entresto，Evaluate Pharma预计Leqvio的销售额峰值将达到30亿美元。近两年，诺华在小核酸领域的步伐更加坚定。2022年1月，诺华与小核酸巨头Alnylam达成合作，将利用Alnylam专有的siRNA技术，开发一种旨在恢复终末期肝病患者功能性肝细胞再生的创新疗法；去年7月诺华以最高10亿美元的价格宣布收购DTx Pharma，获得其专有的Falcon平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法；之后在8月，诺华与ASO核酸药物先驱Ionis二次合作，将降血脂ASO药物Pelacarsen收入囊中；今年1月，又以40亿美元总额买入舶望制药的多条心血管小核酸管线。诺华的架势，是要在小核酸大潮真正到来之前占据“一哥”位置。已上市小核酸药物中，Sarepta和Ionis瓜分了ASO产品市场，Alnylam占据着siRNA市场。但随着更多MNC进入，小核酸领域由这三家Biotech把持的局面正在消解。仅2023年下半年，就有三款MNC的小核酸产品获批：阿斯利康/Ionis的ASO疗法Eplontersen、诺和诺德的RNAi疗法Nedosiran、安斯泰来用于治疗地理萎缩的核酸适配体药物Izervay。但目前来看，小核酸药物主要适应症还是集中在罕见病领域，截至2023年上半年销售额最高小核酸药物为8亿美元的Spinraza，适应症为脊髓性肌萎缩症。诺华的Leqvio将把小核酸药物带入新的时代：真正进入常见病领域，达到20亿美元甚至30亿美元以上的销售额，成为与抗体、小分子等竞争抗衡的新主流疗法。更多元增长的未来五年来自：诺华Investor Presentation展望2024年至2028年，诺华版图在心血管-肾脏-代谢和自免的扩张尤其明显。2023年底，iptacopan用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 作为首个口服单一疗法上市，自此肾病将成为诺华的重要商业化领域。iptacopan目前还处于其他许多补体介导疾病（CMD）的关键研究阶段，包括C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、狼疮性肾炎（LN）和冷凝集素病（CAD）等。诺华在年报中列出的十项积极临床3期结果读出中，有四项和肾病有关。包括ETA拮抗剂atrasentan治疗IgA肾病的3期ALIGN研究已达到了主要疗效终点。基于该结果，诺华计划在2024年递交上市申请。还有中国市场。2023年，诺华中国区业绩为33亿美元，增长17%，在年报中诺华也特别强调了中国是公司重点发展的地区。诺华在中国开辟了自免药物的“以价换量”。2023年司库奇尤单抗再次降价为870元，约50万国内患者选择司库奇尤单抗作为治疗方案，实现了几乎100%地级市、院内以及DTP药房可及；2023年奥马珠单抗成功续约医保目录的同时，其升级的预充剂型也成功进入医保，在中国已经惠及18万患者。对药企来说，需长期甚至终身用药的自免产品获得医保支付共付，是在以收入为指标的金字塔人群中向下打开新用户市场，且越是向下，人群的横断面越大。另外，Leqvio去年6月在国内获批（乐可为®），成为中国境内首款siRNA药物，已在自费市场实现了早期稳健增长。或许随着市场变化，诺华在ADC资产上的战略会有所调整，但在当下，诺华的确是最有资格不做ADC交易的MNC之一。参考资料1.蓝精灵壹号，https://mp.weixin.qq.com/s/CXlAkxFcyfBxqW2OiiwoDw2.贝壳社，https://mp.weixin.qq.com/s/Ie0KHVTce3ppahnXubV8WQ*封面图片来源：123rf文|张珏微信|13240321829添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台