Pelacarsen

经典阅读： 摘要： 目的 探讨心血管疾病小分子核酸药物的临床研发及关键技术考量。 方法 检索国内外药品监管机构的监管进展及相关文献，梳理心血管疾病寡核苷酸疗法(ONTs)的市场及研究现状，分析研发特点及关键技术考量，并提出建议。 结果与结论 首先，ONTs在常见心血管疾病或需要长期治疗的罕见疾病，如血脂异常和转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病中显示出巨大潜力，因其能精确靶向和沉默特定基因、作用时间长且给药频率显著降低。其次，基于小分子核酸药物的特点，此类药物的创新研发应关注以下方面。对于小分子核酸药物，由于组织半衰期长，药代动力学和药效动力学分离。因此，在探索性和确证性临床试验中，给药方案和研究持续时间的设计应基于其药效动力学持久性，以确保合理的给药间隔和足够长的研究周期，以全面评估其疗效和安全性。 心血管疾病每年导致约1790万人死亡，是全球死亡率最高的疾病，其严重影响健康和生活质量，也是65岁以上人群的最主要的致死疾病心血管疾病推算现患人数已达3.3亿，绝大多数心血管疾病患者需要长期治疗。目前心血管疾病患者血脂、血压水平达标率仍较低，如动脉粥样硬化性心血管疾病患者低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)达标率仅6.8%。而依从性较差是影响患者控制达标率及心脑血管事件等不良预后的重要因素，其中给药频率是影响服药依从性的关键。 小核酸药物或寡核苷酸药物是一类以寡核苷酸为活性成分的药物，采用化学修饰、适当递送系统，主要通过互补碱基系列与靶细胞内核酸结合，进而调控(主要为沉默)特异性基因的表达来治疗疾病。小核酸药物主要包括小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)、反义寡核苷酸(ASO)、核酸适配体(aptamer)和微小RNA(miRNA)等。其中siRNA通过反义链作模板与靶mRNA特异性结合，通过RNA诱导的沉默复合体(RNA-induced silencing complex，RISC)降解目标mRNA，下调靶蛋白的翻译。ASO是一类人工合成的单链短链核酸片段，可选择性地与靶mRNA或其他RNA结合，抑制靶蛋白表达。 小核酸药物可迅速从体循环中清除，血浆半衰期较短。但其组织疗效维持时间长，尤其siRNA药物，因化学修饰提高其稳定性，显著延长在细胞内的半衰期，同时存在RNA诱导沉默复合物的循环利用，多次切割靶mRNA，可达到每3~6个月给药1次，降低给药次数，进而改善患者用药依从性；同时小核酸药物有可编辑性，精准靶向，较小分子药物有更强的特异性，较生物制剂有更强的稳定性。目前，已有多款小核酸药物获批用于心血管疾病、肝病、神经肌肉系统罕见病等多种疾病。而心血管疾病作为重大慢性疾病，其患者基数巨大，多需长期治疗才可使终点事件下降。小核酸药物因其长药效及降低给药次数的优势，有望进一步提高患者依从性，在心血管疾病治疗中显示出较大潜力。 近年来小核酸药物的临床研发已备受关注，但仍存在诸多挑战。笔者拟基于心血管疾病治疗中全球已上市及在研的siRNA和ASO药物研发进展及审评情况，对小核酸药物在心血管疾病临床研发的关键考虑提供技术思考及建议，以供研究机构及工业界参考。 【NO.1】心血管疾病小核酸药物上市和在研情况 1.1 上市情况 目前，全球已批准用于心血管疾病治疗的小核酸药物共6款，其中3款siRNA，3款ASO药物。 3款siRNA为：①靶向前蛋白转换酶枯草溶菌素9(PCSK9)降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的英克司兰(inclisiran，Leqvio®)，已先后在欧洲、美国和中国等多个国家或地区获批上市，批准用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子型家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的治疗；②靶向人转甲状腺素蛋白mRNA的siRNA药物vutrisiran(Amvuttra)，先后于2022年6月及2025年3月由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病和成人野生型或遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)；③靶向载脂蛋白C-Ⅲ(apoC3)的普乐司兰(plozasiran，Redemplo®)，因显著降低家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)患者的甘油三酯(TG)水平，分别于2025年12月及2026年1月被FDA和中国批准用于在饮食控制基础上降低FCS成人患者的TG水平。 inclisiran是中国上市的心血管疾病领域首个siRNA药物。经查询ClinicalTrials.gov网站中inclisiran注册临床试验，inclisiran完成了4项I期临床试验，对安全性和耐受性、肝肾功能损害对药动学(PK)影响及QTc间期进行了评价；3项II期临床试验在最大耐受治疗LDL-C仍未达标的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或等危症患者、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)受试者中进行剂量探索，并进行1项长达4年的开放长期扩展研究；6项III期临床试验：3项试验在最大耐受治疗LDL-C仍未达标的ASCVD或等危症患者、杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者中确证降脂疗效及安全性，1项为期3年的开放扩展研究，1项持续约5年的主要不良心血管事件(MACE)影响研究(在预定治疗期间首次发生以下情况的时间：冠心病死亡、心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或紧急冠状动脉血运重建术)及1项在HoFH患者中的研究，主要临床试验情况见表1。 inclisiran是中国上市的心血管疾病领域首个siRNA药物。经查询Clinical Trials.gov网站中inclisiran注册临床试验，inclisiran完成了4项I期临床试验，对安全性和耐受性、肝肾功能损害对药动学(PK)影响及QTc间期进行了评价；3项II期临床试验在最大耐受治疗LDL-C仍未达标的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或等危症患者、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)受试者中进行剂量探索，并进行1项长达4年的开放长期扩展研究；6项III期临床试验：3项试验在最大耐受治疗LDL-C仍未达标的ASCVD或等危症患者、杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者中确证降脂疗效及安全性，1项为期3年的开放扩展研究，1项持续约5年的主要不良心血管事件(MACE)影响研究(在预定治疗期间首次发生以下情况的时间：冠心病死亡、心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或紧急冠状动脉血运重建术)及1项在HoFH患者中的研究，主要临床试验情况见表1。 3款ASO为：①靶向载脂蛋白B-100(apoB-100)的mipomersen(Kynamro)在2013年获FDA批准上市，用于罕见病HoFH。当前mipomersen已退市，未查及明确原因；Q地向apoC3的volanesorsen(Waylivra)因显著降低FCS患者的TG水平(76.5%)，2019年被欧盟有条件批准用于治疗饮食和其他降脂药物疗效不佳的成年FCS患者；③靶向apoC3的olezarsen(Tryngolza)也先后于2024及2025年被FDA和EMA批准上市用于降低成年FCS患者的TG水平。同时其在高TG合并ASCVD或重度高TG血症中进行的2项III期临床试验也已完成。 3款ASO为：①靶向载脂蛋白B-100(apoB-100)的mipomersen(Kynamro)在2013年获FDA批准上市，用于罕见病HoFH。当前mipomersen已退市，未查及明确原因；Q地向apoC3的volanesorsen(Waylivra)因显著降低FCS患者的TG水平(76.5%)，2019年被欧盟有条件批准用于治疗饮食和其他降脂药物疗效不佳的成年FCS患者；③靶向apoC3的olezarsen(Tryngolza)也先后于2024及2025年被FDA和EMA批准上市用于降低成年FCS患者的TG水平。同时其在高TG合并ASCVD或重度高TG血症中进行的2项III期临床试验也已完成。 1.2 在研情况 目前全球小核酸药物在心血管疾病的研发主要涉及的领域包括：血脂异常、转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病、高血压等，前两个领域有多款药物进入III期临床试验。以血脂异常领域的研发较聚集且进展较快，如通过apoC3、人肝脏血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)和ANGPTL4蛋白表达来降低重度高TG水平，抑制PCSK9和apoB-100蛋白表达降低LDL-C水平，抑制载脂蛋白a(apoA)表达降低脂蛋白a[Lp(a)]水平。 靶向apoA降低Lp(a)水平的olpasiran和pelacarsen，以及靶向人转甲状腺素蛋白mRNA的patisiran及eplontersen在ATTR-CM适应证的全球III期临床研究也均在进行中或初步完成，而patisi-ran的关键临床研究APPLLO-B暂未显示临床意义的明显获益。此外，靶向血管紧张素原，拟定适应证为原发性高血压病的zilebesiran也已进入II期临床试验阶段。 小核酸药物代表性靶点全球上市和部分Ⅲ期临床试验研发情况见表2 表1 英克司兰钠(inclisiran)的主要注册临床试验 表2 小核酸药物代表性靶点全球上市或部分Ⅲ期临床试验情况 【NO.2】心血管疾病小核酸药物临床研发关键技术考虑 2.1 临床药理学及探索性研究 临床药理学研究需根据小核酸药物特点，选择适宜的人群，结合临床试验整体进度进行科学合理地研究设计和考虑。不同于常规剂量-暴露-效应关系研究，小核酸药物更多关注药动学(PK)和药效学(PD)特征分离的情况，充分评估药效学特征，包括药效持续时间等。在多剂量递增研究中，可对其在适当的生物标志物上进行药效学评估(如靶mRNA、靶蛋白或反映靶蛋白调节的下游生物标志物)。 给药间隔设计主要取决于药效学持续时间。研究周期取决于研究目的、研究人群、药物的作用机制、药效维持时长、对于所选疗效指标的预期作用和安全性观察的需要等。 如inclisiran I期和II期剂量探索研究通过测量PCSK9和LDL-C的血浆浓度较基线变化进行了剂量-暴露-效应探索。I期临床试验单次给药确定300mg产生最大效应，300mg单次皮下注射后，血浆浓度在给药后约4h达到峰值，给药48h后，浓度无法测得；而PCSK9和LDL-C水平在给药后14d内明显降低，试验持续时间180d，第180天时LDL-C水平降幅单次及2次给药分别为38.4%和52.6%，PD显效及持续时间与PK无明确相关。II期剂量探索性临床试验的主要终点为评价对第180天LDL-C水平的影响，同时LDL-C未降至基线20%以内的受试者接受额外每月1次随访，最多至360d。结果显示300mg单次给药后14d LDL-C较基线平均降幅约40%，第60天时达峰值超过50%；第1天和90天2次给药时，首次给药后第120~150天降幅达峰值，第180天LDL-C降幅仍稳定在50%以上，第270天LDL-C降幅与第90天(图表推测约45%)相似。inclisiran的PK和PD特征分离，因药效作用持续时间长，inclisiran II期随访延长至1年。 模型引导的药物研发理念如群体PD建模等，也可贯穿药物研发全程。方案设计时也需关注特殊人群，如肝肾功能不全及全面QT研究。此外，老年患者为心血管疾病的高发人群，因此应在早期临床试验阶段开展老年人群的PD/PD等相关研究。同时老年人群多合并多种基础疾病，需考虑研究药物与常见合并疾病基础用药间的药物相互作用等研究。 2.2 确证性临床试验 小核酸药物确证性临床试验设计应基于目标疾病特点，药物前期研究显示的PD、PK、剂量-暴露-效应，安全性和耐受性特征，对研究目的、研究人群、给药方案(给药剂量、间隔及周期)、基础治疗和合并治疗、主要疗效指标、估计目标和伴发事件、样本量估算及暴露时间等进行合理设计。因小核酸药物药效维持时间长，Ⅲ期临床试验周期需结合疾病特征、药物本身特点和主要疗效指标等综合设置，保证足够长的研究周期以充分评价其有效性和安全性。 inclisiran在境外完成的3项III期临床试验(ORION-9、ORION-10、ORION-11)随机双盲持续时间为18个月，在拟定适应证患者人群中，根据早期试验数据支持第1天和第90天前2次给药，随后第270和450天(15个月时)每6个月给药1次。复合主要有效性终点为LDL-C从基线至第510天经安慰剂校正的百分比变化及第90天至第540天经时间校正的LDL-C较基线变化。在给药间隔足够长的情况下，第4针(15个月时)用药后继续观察3个月，确证18个月的有效性和安全性。后续一项为期3年的扩展研究进一步评价长期给药LDL-C目标控制达标率及长期安全耐受性。同时一项持续约5年的对MACE事件影响的III期临床试验正在进行中。 靶向apoA的siRNA药物olpasiran在ASCVD疾病伴Lp(a)升高患者中进行的双盲、随机、安慰剂对照、多中心III期临床试验中，由事件驱动，以MACE事件为主要终点，试验定义的心血管MACE事件包括冠心病死亡、心肌梗死或紧急冠状动脉血运重建的时间(以最早发生者为准)。预计时间窗大约为48个月。因目前(a)与终点事件之间尚未建立因果关系，需以MACE事件作为临床结局评价支持上市，所以也相应设置了足够长的观察周期。 vutrisiran用于转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的适应证的关键III期临床试验HELIOS-B研究中，655例纽约心脏病协会(NYHA)心功能Ⅱ~Ⅲ级的ATTR-CM患者1：1随机接受vutrisiran 25mg或安慰剂，双盲期36周。主要终点为36周全因死亡率与复发性心血管事件(心血管住院、紧急心衰就诊)的复合终点。该研究周期的设置同样与疾病特点、药物起效特点及主要终点有关。ATTR-CM是由转甲状腺素蛋白(TTR)异常沉积于心肌间质时导致的心肌病变，表现为进行性心力衰竭，中位生存期为诊断后31~57个月，病因治疗预防或逆转疾病进展、改善预后，以及改善临床症状和生活质量是其治疗目标。36周可初步评价其对心脏结构和功能的改善，并积累足够事件数，以支持有效性评价。后续另一项为期36周的扩展研究将支持更长周期的安全性和有效性评价。 在vutrisiran用于转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的适应证的关键III期临床试验HELIOS-B研究中，655例纽约心脏病协会(NYHA)心功能Ⅱ~Ⅲ级的ATTR-CM患者1：1随机接受vutrisiran 25mg或安慰剂，双盲期36周。主要终点为36周全因死亡率与复发性心血管事件(心血管住院、紧急心衰就诊)的复合终点。该研究周期的设置同样与疾病特点、药物起效特点及主要终点有关。ATTR-CM是由转甲状腺素蛋白(TTR)异常沉积于心肌间质时导致的心肌病变，表现为进行性心力衰竭，中位生存期为诊断后31~57个月，病因治疗预防或逆转疾病进展、改善预后，以及改善临床症状和生活质量是其治疗目标。36周可初步评价其对心脏结构和功能的改善，并积累足够事件数，以支持有效性评价。后续另一项为期36周的扩展研究将支持更长周期的安全性和有效性评价。 此外在III期临床试验中需注意纳入一定比例的老年患者人群，如siRNA药物inclisiran的3项III期临床试验ORION-9、10、11中入选标准均为18岁以上人群。在ASCVD和ASCVD等危症患者中进行的两项研究ORION-10和ORION-11患者基线时的平均年龄分别为66岁(年龄范围：35~90岁)和65岁(年龄范围：20~88岁)，其中，≥65岁的占比分别为60%和55%。olpasiran的Ⅲ期临床试验中入选标准也为18~85岁的ASCVD疾病伴Lp(a)升高患者。 此外在III期临床试验中需注意纳入一定比例的老年患者人群，如siRNA药物inclisiran的3项III期临床试验ORION-9、10、11中入选标准均为18岁以上人群。在ASCVD和ASCVD等危症患者中进行的两项研究ORION-10和ORION-11患者基线时的平均年龄分别为66岁(年龄范围：35~90岁)和65岁(年龄范围：20~88岁)，其中，岁的占比分别为60%和55%。olpasiran的Ⅲ期临床试验中入选标准也为18~85岁的ASCVD疾病伴Lp(a)升高患者。 【NO.3】安全性评价 安全性评价应贯穿于研发和上市的全生命周期。结合寡核苷酸独特的药物特性及作用特点，安全性评价要注意3个方面：①充分的非临床毒性研究；②逐步递进的基于药效作用时间的足够研究周期的安全性评价；③关注全生命周期的安全性监测及评价。 3.1 非临床毒性评价 小核酸药物的非临床毒性研究应关注其内在及递送系统的潜在毒性。寡核苷酸药物内在毒性主要为杂交序列依赖的靶向毒性、脱靶毒性和RNA干扰机制的饱和状态，非杂交序列依赖的脱靶毒性；递送系统主要为免疫原性和化学毒性。充分的非临床毒性研究是支持小核酸药物进入临床试验阶段的前提和基础。 建议可通过评估潜在放大的药理作用(靶点效应)、适当的计算机模拟和体外方法对寡核苷酸治疗药物进行杂交序列依赖性的脱靶评估，以及对每个新的临床候选小核苷酸治疗药物进行常规经验毒性评估识别非杂交依赖性脱靶效应；同时开展包括但不限于心血管、呼吸和中枢神经系统在内的安全药理学研究及各种毒性研究。 3.2 临床安全性评价 小核酸药物临床试验应逐步递进开展安全性研究，在确保受试者安全的前提下逐步认识其安全性特征。在早期临床研究中，应充分评估校正QT(QTc)间期延长的特征及肝肾损害影响，并考虑化学结构(主干修饰、偶联等)、药物靶点、血浆蛋白结合和给药途径的影响。安全性研究设计需结合疾病治疗学需求、研究目的、药物作用强度、作用持续时间、已知毒性/不良反应和潜在风险等特点，设置足够的研究周期，以充分评价其安全性，包括免疫原性。同时应关注是否存在种族因素的影响。 安全性是影响药物上市的重要因素。如，在第二代ASO药物中，于2019年在欧盟有条件获批上市的volanesorsen主要不良反应为血小板减少(76%受试者)、出血和注射部位反应。出于安全性担忧，volanesorsen在2018年向FDA提出的上市申请未获批准。2013年由FDA批准上市的靶向apoB-100的mipomersen，不良反应是注射部位反应、肝脂肪变性、肝酶升高和流感样症状；同样出于对不良反应的担忧，EMA未批准其上市。 3.3 全生命周期的安全性评价 小核酸类药物的长期安全性始终是研发和评价关注的重点，上市后持续安全性监测将为其全生命周期获益-风险评估提供重要支持。 2013年FDA批准上市的靶向apoB-100的mi-pomersen目前已退市，具体原因不详。但查询其2019年批准说明书，与FDA 2013年批准上市时说明书相比，新增了仅限用于临床或实验室诊断的HoFH患者的黑框警告；警告和注意事项项下，新增了超敏反应(如血管性水肿荨麻疹或全身性皮疹)，肝毒性风险项下增加了监测转氨酶的具体推荐。 【NO.4】面临的挑战 心血管疾病发病率和死亡率均高居首位，是65岁以上人群最主要的致死原因，大多需长期治疗，对于给药间隔时间长的药物有助于提高治疗依从性，进而可能促进疾病持续控制，助于减少心血管事件的发生，存在明显的临床价值。小核酸药物因精准靶向及沉默特定基因、作用持续时间长及明显降低给药次数等优势，在血脂异常、转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病等需长期治疗的心血管常见病或罕见病中均显示出较大潜力。 基于小核酸药物作用特点，创新研发该类药物应该关注以下方面：小核酸药物组织药效学半衰期较长，存在PK/PD分离，探索性和确证性临床试验中给药方案(给药剂量、间隔及周期)、暴露时间及研究周期等方面应基于其药效学持久性特征进行合理设计，确保合理的给药间隔、足够长的研究周期，以充分评估其有效性及安全性。 此外，小核酸药物的临床研发仍存在一些挑战，如成药方面药物的稳定性、优化及化学修饰；递送和/或靶向肝脏以外的器官仍然是一个挑战；递送系统的分布也可能导致脱靶效应；潜在毒性和安全性评估可能需要更长的观察周期。此类药物的研发应运用新技术、新方法应对相关挑战并不断优化，临床研发和评价中应针对性予以关注。 欢迎咨询、交流、合作、加群 请备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

Dive Brief:Novartis said second-quarter sales inched upward, beating analyst expectations for a decline as demand for newer products helped offset generic competition for its former top-selling heart medication Entresto.At constant exchange rates, net sales increased 1% to $14.4 billion, Novartis said Tuesday. That beat the consensus estimate of about $13.7 billion, Jefferies analyst Michael Leuchten wrote in a note to clients. Core operating income reached $5.94 billion, topping the consensus estimate of $5.31 billion. Leuchten had expected core operating income of $5.16 billion on sales of $13.8 billion.The Swiss drugmaker highlighted increases of more than 30% for priority brands including Kisqali, Kesimpta, Scemblix, Pluvicto and Leqvio. Revenue from Entresto plunged by half to $1.18 billion in the period, moving the drug down to fourth place on the list of Novartismost lucrative products.Dive Insight:Already buffeted by Entresto losses in the U.S., Novartis is looking ahead to one of the most daunting patent cliffs in the pharmaceutical industry over the next five years, affecting all four of its top-selling medicines in the second quarter. Entresto is set to lose exclusivity in Europe in 2028. After that, U.S. patent expirations follow for its biggest moneymaker, Cosentyx, in 2029 and both Kesimpta and Kisqali in 2031.But Novartis executives are offering an upbeat assessment of the future, pointing to successful launches of newer products and promising drugs in the pipeline. We are on track for multiple important readouts ahead in the second half, and remain on track to deliver our full-year guidance and mid-term outlook, CEO Vas Narasimhan said in the companys release Tuesday.To bolster its pipeline, Novartis has undertaken a raft of smaller acquisitions in recent years as well as a $12 billion takeover of Avidity Biosciences, a specialist in RNA medicines for rare neuromuscular conditions. That deal, completed in February, handed Novartis a potential blockbuster drug called del-desiran, which is being tested in a form of myotonic dystrophy. Results from that trial are expected this year, and have important implications for Novartis as well as others with rival programs.Leuchten, meanwhile, said his focus is on a planned second-half readout of a Phase 3 trial of pelacarsen, a new type of cholesterol-lowering drug. In its earnings presentation, Novartis highlighted an additional five medicines with readouts scheduled for this year, including research that could expand the use of remibrutinib, part of a class of autoimmune drugs that has had mixed results in testing.Novartis shares rose 4% in early U.S. trading Tuesday. The company reiterated its guidance for the full year, saying it expected low single-digit net sales growth and a low single-digit decline in core operating income. '