Pelacarsen

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 诺华似乎遇上了“水逆”。 9月4日，诺华与Ionis合作的在研反义寡核苷酸疗法pelacarsen的HORIZON试验主要终点在总体人群中落空；仅仅4天后，9月8日，120亿美元收来的Avidity旗下核心产品del-desiran，III期HARBOR主要终点同样未达。两款药，两个砸下真金白银的前沿方向，几乎上演了同一个剧本：生物标志物被漂亮地降了下来，临床终点却没能兑现。 在MNC的战略棋盘上，诺华一直是个“异类”的存在。 当大半个制药界在 ADC、GLP-1的红海里贴身肉搏时，诺华显得足够冷静、克制，同时选择了一条更难的路：绕开内卷，把筹码集中压在核药、小核酸、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）这些非热门、却卡住底层递送与前沿技术平台的高价值方向上。 过去两年，诺华为一张AOC牌开出了120亿美元，为一款Lp(a)小核酸押上了整个赛道首个验证性RCT——都是前沿道路上的重注。 只不过，产业规律从不为谁的远见单独买单。“水逆”背后可能是偶然的霉运，但本质是诺华那套“专押前沿、回避内卷”的投资哲学，一次无法回避的集中显现。 走最陡峭的路，在看到最美的风景前，注定要承担最高的风险。 / 01 / 一周两记重拳 第一记重拳，落在Lp(a)。 Pelacarsen是整个 Lp(a) 赛道绝对的领跑者。Lp(a) 是一个长久以来被人类遗传学和流行病学背书的“完美靶点”，近20%的人群携带高风险基因、独立于胆固醇的致病风险、近乎完美的大人群遗传学证明……在这个被无数人讲述过的宏大故事里，Lp(a)只要被成功压制，似乎就能重演他汀当年的神话。 全球大小药企，先后涌入。然而，这个被数十亿美金堆砌起来的重磅叙事，刚走到硬终点检验的第一关，就撞上了墙。 日前诺华宣布，pelacarsen在备受瞩目的III期HORIZON试验中，虽然将患者血清中的 Lp(a)水平大幅拉低，却未能实现心血管事件（硬终点）的显著减少，主要复合终点未达统计学显著。 事实上，pelacarsen的药理表现“无可挑剔”：II期最高可把Lp(a)平均降低约80%，III期也确认了显著降低。问题在于——HORIZON入组8323名已患心血管病、Lp(a)≥70mg/dL的患者，在标准治疗上加每月80mg或安慰剂，Lp(a)漂亮的降幅没有在总体人群中撬动主要心血管事件（MACE）的下降。 靶点参与被证明，临床效用没有被证明。HORIZON是全球首个专门回答“特异性降低Lp(a)能否减少心血管事件”的大型随机对照结局试验（CVOT），整个赛道赖以成立的核心假设第一次接受真实检验。领跑者没跑通，跟在后面的所有人都要重新掂量自己的赢面。 第二记重拳，落在AOC。 Del-desiran（AOC1001）是诺华2025年斥资120亿美元、溢价46%收购Avidity后，纳入神经肌肉产品线的三款AOC疗法之一，也是其中进展最快的核心资产。 AOC本质是诺华对“下一代ADC”的押注：用单克隆抗体作为“导航头”，把小核酸精准送入传统RNA疗法难以抵达的骨骼肌与心肌组织。Del-desiran的设计直指DM1根本病因：由靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的单克隆抗体，偶联一段旨在降解致病DMPK mRNA的siRNA而成，试图把RNA药物从肝脏“引路”进骨骼肌。 诺华曾预计其有望成为首个获批治疗DM1的药物，销售峰值将达数十亿美元。这也是诺华选择在Del-desiran的3期数据出炉、上岸前出手的核心逻辑之一。 然而，就在收购完成后，这一备受瞩目的3期临床宣告失败，未达核心主要终点。 具体来说，HARBOR研究入组约159名DM1患者、治疗54周、每8周给药一次，主要终点用的是衡量手部肌强直的新型指标vHOT（视频手部松开时间）。结果显示，与安慰剂相比未显示统计学显著改善；次要与探索性分析观察到临床活性证据，安全性与既往一致。 尽管诺华表示会分析完整的HARBOR数据集，并确定合适的后续开发路径，但这相较此前市场的高预期，无疑是一次沉重的落空。 / 02 / 专押前沿、回避内卷 两记重拳，表面看是两件不相干的事：一个心血管、一个罕见神经肌肉；一款反义寡核苷酸、一款抗体偶联小核酸。 但是，当领跑者在一个月内连续在两条自己重金下注的前沿路线上栽跟头，市场难免将其解读为“水逆”。 水逆的成因，自然要回到诺华的选择里找。 诺华这两年给外界最深的印象，是“不跟风”。当ADC、GLP-1成为行业最烫的标签，它都选择了往后退。在2024年JPM大会上，公司CEO坦诚：诺华在ADC领域有悠久研究历史却尚未成功，因此没有加入ADC并购热潮，重点放在放射性配体疗法上。在他看来，放射性配体比某些ADC在安全性上更具优势、也可能实现更高疗效。 面对减肥药热潮，他的态度同样谨慎，理由是在礼来与诺和诺德双寡头主导的格局下，即便轻微差异化的新产品也难突破，2024年，诺华已把疗效不佳的肥胖候选MBL949剔除出管线。 “不跟风”不等于“不下注”。恰恰相反，诺华对非内卷的高价值路线，有一种近乎偏执的执着。 核药是最典型的布局，2017年诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications（拿到Lutathera），2018年再花21亿美元拿下Endocyte（拿到Pluvicto），在同行普遍对核药观望犹疑之时，诺华凭两笔果断收购直接抢占先机，定义着这一品类。2024年，Pluvicto销售额逼近14亿美元，成为全球核药赛道首个重磅炸弹，眼下还在狂奔，2026年上半年销售额达12.93亿美元，同比增长55%。 小核酸（xRNA）是另一条主线：PCSK9 siRNA药物Leqvio已上市，上半年销售额达9.52亿美元；pelacarsen则是其押注心血管的下一城，收购Avidity又补上了从肝脏到肌肉、再到中枢的RNA递送体系。 AOC则是这条逻辑的最新延伸，120亿美元买下的不只是三款后期资产，更是一个用抗体“引路”、让小核酸跨出肝脏限制的差异化平台。 这些领域的共同特点是，科学概念极其诱人，潜在市场极其庞大，但技术尚不成熟。也就是尚未被验证，一旦跑通就可能定义新品类，对此，诺华出手毫不手软。 但这也意味着，当风险发生时，它可能没有退路可退。 / 03 / 冒险者的“宿命” 诺华的失利虽然备受关注，但这并非意味着Lp(a) 没戏了、AOC被彻底证伪，前沿疗法还需要继续投入与验证，资本与市场也需要随之调整预期。 如果将pelacarsen与del-desiran的失利放回诺华的打法里看，结论其实很清楚，这不大像是“看走眼”，而是前沿押注必须承担的成本。 诺华本质上是用成熟产品的确定性现金流，去赌差异化的前沿范式。而前沿疗法之所以“前沿”，正是因为它建立在“尚未被验证”之上：机制新、终点新、递送新，任何一个环节都可能卡在最后一步。核药能跑通，不等于AOC一定能；小核酸能降指标，不等于能改MACE。 踩雷，是创新药高失败率这条概率曲线迟早要兑现的那一段。不同之处在于，诺华所押注的前沿领域，机遇更广、风险也更高，尤其是一旦彻底失败，往往不是某一两款药的失败，而是整个科学假设或底层平台的集体震荡。 但如果站在医药科学发展的宏大坐标轴上看，这恰恰是制药工业最悲壮、也最不可或缺的一幕。 正是科学冒险者的尝试与投入，才换来医学的进步。一款AOC在DM1折戟，留下的不止是负面顶线，还有完整的HARBOR数据集、对vHOT这样新终点的理解与对TfR1递送边界的认知。 同理，一款小核酸没能在总体人群撬动MACE，却第一次用随机对照回答了“降Lp(a)能否减事件”这一根本问题。 不止是诺华，后来的玩家，都可以站在这些被付了学费的证据之上，进一步去探究、改变临床开发路径。任何科学进步取得重大飞跃背后，都有着一个鲜为人知的真理：开创性的科学看起来是行不通的，直到它最终被实现。 诺华这一周的水逆，撞上的是自己最敢押注的两块前沿。但比起一时的输赢，市场可能真正想知道的是，其押注的行业前进方向，究竟有没有错。 水逆会过去，方向不会。

9月8日，诺华宣布，治疗1型强直性肌营养不良症（DM1）的实验性药物del-desiran（delpacibart etedesiran）在全球III期HARBOR研究中未达到主要终点。 消息公布后，诺华股价盘前一度暴跌约12%，年内涨幅基本回吐。 截图来源：诺华企业官网 del-desiran是诺华近年来重点押注的创新药之一。 2025年10月，诺华宣布以约120亿美元收购Avidity Biosciences，并于2026年2月完成交易。诺华看中的正是Avidity的抗体寡核苷酸偶联物（AOC）平台，以及包括del-desiran在内的3款后期候选药物。 del-desiran采用AOC技术，通过靶向转铁蛋白受体1（TfR1）进入肌肉细胞，利用siRNA促进致病性DMPK mRNA降解，从疾病机制层面治疗DM1。 来源：摩熵医药全球药物研发数据库（查数据.找摩熵） 此前，诺华CEO Vas Narasimhan曾表示，del-desiran峰值销售额潜力超过50亿美元。 但此次III期研究未能达到主要终点。 诺华表示，部分次要终点和探索性分析仍观察到临床活性，安全性总体与此前数据一致，公司将进一步分析完整数据，并与监管机构沟通后续开发策略。 这意味着项目并非完全失败，但III期主要终点未达标，商业化前景无疑受到明显冲击。一周两项III期失利 del-desiran并不是诺华近期唯一受挫的核心管线。 9月4日，诺华公布pelacarsen III期结果，同样未达到主要终点。 来源：摩熵医药全球药物研发数据库（查数据.找摩熵） 该药虽然能够显著降低高水平脂蛋白(a)（Lp(a)），但未能证明可以进一步降低心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中等重大心血管事件风险。 此外，诺华此前还因rapcabtagene autoleucel（rap-cel，YTB323）自免研究中出现3例患者死亡，暂停了相关免疫学和神经科学临床试验。 短短一周，诺华接连遭遇两项III期失利及安全性事件。 对于诺华而言，这一系列挫折发生在产品接力的关键时期。 随着Entresto等成熟产品未来面临专利到期压力，公司需要新的重磅产品支撑增长。此前被寄予厚望的del-desiran、pelacarsen相继受挫，意味着未来增长管线出现一定缺口。 不过，诺华仍有积极进展。 9月初，公司公布III期数据显示，remibrutinib治疗复发型多发性硬化症取得积极结果。同时，从Avidity获得的另外两款AOC药物仍在推进，其中delpacibart zotadirsen已获得FDA优先审评资格。 因此，del-desiran的失利并不意味着AOC平台失败，但120亿美元收购的核心预期已经受到冲击。 目前，诺华仍维持2025年至2030年销售额年复合增长5%至6%的目标。 接下来，剩余核心管线能否顺利接棒，将成为市场关注的重点。 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！