A single arm, multicenter, open-label extension (OLE) trialto evaluate long-term safety and tolerability of pelacarsen(TQJ230) in participants who completed the parentLp(a)HORIZON trial - NIL

开始日期2026-05-05

申办/合作机构

Novartis Healthcare Pvt Ltd.

CTIS2024-519870-38-00

/ Not yet recruiting临床3期

A single arm, multicenter, open-label extension (OLE) trial to evaluate long-term safety and tolerability of pelacarsen (TQJ230) in participants who completed the parent Lp(a)HORIZON trial

开始日期2026-02-02

申办/合作机构

Novartis Pharma AG

NCT06875973

/ Recruiting临床3期

A Rollover Extension Program (REP) to Evaluate the Long-term Safety and Tolerability of Open-Label Pelacarsen in Participants With Elevated Lp(a) and Established ASCVD

This non-randomized, rollover extension study will provide post-trial access to pelacarsen (TQJ230) to participants who have successfully completed either of the double-blind parent studies (CTQJ230A12303 or CTQJ230A12304).

开始日期2025-05-19

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

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项与 Pelacarsen 相关的文献（医药）

2025-09-01·AMERICAN HEART JOURNAL

Design and Rationale of Lp(a)HORIZON Trial: Assessing the Effect of Lipoprotein(a) Lowering With Pelacarsen on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD and Elevated Lp(a)

Article

作者: Leitersdorf, Eran ; Cho, Leslie ; Lesogor, Anastasia ; Landmesser, Ulf ; Wang, Jing ; Kozlovski, Plamen ; Blaha, Michael J ; Nicholls, Stephen J ; Manning, Brian ; Lincoff, A Michael ; Nordestgaard, Børge G ; Nissen, Steven E ; Cao, Hui ; Tsimikas, Sotirios

BACKGROUND:

Lipoprotein(a), abbreviated Lp(a), consists of apolipoprotein B-100 covalently bound to apolipoprotein(a), and represents an independent, genetically-determined, causal risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (CVD) and calcific aortic stenosis. More than 20% of the world CVD population has elevated Lp(a). Currently there are no approved pharmacologic treatments to lower Lp(a) levels, and no randomized trials have demonstrated that lowering Lp(a) reduces CVD risk.

STUDY DESIGN:

Lp(a) HORIZON is a phase 3, randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel-group, multinational trial in 8,323 patients with established CVD and elevated Lp(a) levels of ≥70 mg/dL (approximately 149 nmol/L), testing the effect of pelacarsen, an antisense oligonucleotide (ASO) on the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE). Established CVD is defined as history of myocardial infarction (MI), ischemic stroke or symptomatic peripheral artery disease. The minimum follow-up is required to be 2.5 years. The study will end when 993 CEC confirmed primary CV events have accumulated. Based on the current event accrual trend, the overal study duration is anticipated to be approximately 6 years. Patients were randomized in a 1:1 ratio to receive either monthly subcutaneous (SQ) injections of pelacarsen 80 mg or matching placebo on a background of optimized standard of care therapy for CVD. The primary endpoint is a composite of cardiovascular death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or urgent coronary revascularization requiring hospitalization. This endpoint will be evaluated in the overall population and in a subpopulation of Lp(a) ≥90 mg/dL (approximately 192 nmol/L) at screening, with multiplicity control designed to test the primary endpoint in both the overall population and the subpopulation.

CONCLUSION:

Lp(a) HORIZON will determine the effect of pelacarsen on cardiovascular morbidity and mortality in patients with elevated Lp(a) and established CVD.

TRIAL REGISTRATION:

NCT04023552.

2025-06-01·Journal of Clinical Lipidology

Pelacarsen: Mechanism of action and Lp(a)-lowering effect

Review

作者: Bhatia, Harpreet S ; Moriarty, Patrick M ; Goonewardena, Sascha N ; Bajaj, Archna

BACKGROUND:

Lipoprotein(a) (Lp[a]) is an apolipoprotein B100 (apoB)-containing lipoprotein with a single apolipoprotein(a) (apo[a]) covalently bound to apoB via a disulfide bond and oxidized phospholipids linked to apoB and apo(a), which is associated with proinflammatory, prothrombotic, and proatherogenic mechanisms. Elevated Lp(a) (≥125 nmol/L [≥50 mg/dL]) is an independent, causal, genetically determined risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), affecting >1.4 billion individuals worldwide.

SOURCES OF MATERIAL:

There are no pharmacological Lp(a)-lowering therapies approved in the United States; however, lipoprotein apheresis may be considered under certain circumstances. Germany is the only country where apheresis is approved for patients with elevated Lp(a) and progressing ASCVD.

ABSTRACT OF FINDINGS:

Existing lipid-lowering therapies including proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors have shown modest effects on Lp(a) levels but fallen short of clinically meaningful reductions of >50 to 100 mg/dL. Several Lp(a)-lowering, RNA-targeted agents are in development, including antisense oligonucleotides (ASOs) and small interfering RNAs. Pelacarsen is a second-generation ASO that targets the production of apo(a) and includes chemical modifications such as triantennary N-acetylgalactosamine that improve biostability, decrease off-target toxicity compared with unmodified ASOs, and allow rapid, specific uptake by hepatocytes, the site of apo(a) synthesis. A phase 2b study of pelacarsen showed ≥80% reduction in Lp(a) concentration with a favorable safety profile in patients with established ASCVD.

CONCLUSION:

The ongoing phase 3 Lp(a)HORIZON study is evaluating whether the Lp(a)-lowering effects of pelacarsen translate into reductions in the incidence of major cardiovascular events, also in patients with established ASCVD. Herein, we review the mechanism of action of pelacarsen and evidence for its Lp(a)-lowering effects.

2024-08-01·Current problems in cardiology

Elevated lipoprotein(a) levels: A crucial determinant of cardiovascular disease risk and target for emerging therapies

Review

作者: Farman, Ali ; Alruwaili, Waleed ; Sattar, Yasar ; Cao, Huili ; Sandesara, Darshan ; Chaudhary, Mueed ; Afzal, Zeeshan ; Neppala, Sivaram ; Chigurupati, Himaja Dutt ; Siddique, Muzammil ; Awad, Maan ; Zafrullah, Fnu ; Gonuguntla, Karthik

Cardiovascular disease (CVD) remains a significant global health challenge despite advancements in prevention and treatment. Elevated Lipoprotein(a) [Lp(a)] levels have emerged as a crucial risk factor for CVD and aortic stenosis, affecting approximately 20 of the global population. Research over the last decade has established Lp(a) as an independent genetic contributor to CVD and aortic stenosis, beginning with Kare Berg's discovery in 1963. This has led to extensive exploration of its molecular structure and pathogenic roles. Despite the unknown physiological function of Lp(a), studies have shed light on its metabolism, genetics, and involvement in atherosclerosis, inflammation, and thrombosis. Epidemiological evidence highlights the link between high Lp(a) levels and increased cardiovascular morbidity and mortality. Newly emerging therapies, including pelacarsen, zerlasiran, olpasiran, muvalaplin, and lepodisiran, show promise in significantly lowering Lp(a) levels, potentially transforming the management of cardiovascular disease. However, further research is essential to assess these novel therapies' long-term efficacy and safety, heralding a new era in cardiovascular disease prevention and treatment and providing hope for at-risk patients.

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项与 Pelacarsen 相关的新闻（医药）

2025-12-11

·国际糖尿病idiabetes

新型降脂策略综述盘点：RNA类、小分子类及蛋白类疗法

点击“蓝字”关注我们血脂异常仍是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心可改变危险因素。尽他汀类药物、依折麦布、贝特类药物及ω-3脂肪酸已在降脂治疗中确立重要地位，但许多患者仍因低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅不足、富含甘油三酯（TG）脂蛋白升高、遗传性脂蛋白（a）[Lp(a)]升高等原因，存在显著的残余风险。近年来，降脂治疗手段取得了突破性进展，包括新一代小分子药物、单克隆抗体、蛋白类输注制剂及核糖核酸（RNA）类策略等。临床结局试验已证实苯扎贝特、PCSK9抑制剂及二十碳五烯酸乙酯（IPE）的疗效，而针对口服PCSK9抑制剂、靶向Lp(a)的寡核苷酸及ANGPTL3靶向RNA疗法的大规模研究仍在进行中。近日，Endocrinol Metab刊登的一篇综述文章[1]，详细介绍了创新降脂疗法的作用机制、关键临床试验及临床意义，探讨了这些疗法如何重塑未来ASCVD预防的治疗流程。本文撷取精华，整理如下。创新降脂疗法在脂质代谢通路中的作用靶点及干预机制示意图[1] 经典小分子疗法小分子降脂药仍是血脂异常管理和ASCVD预防的核心手段。自20世纪90年代他汀类药物问世（降脂治疗的基石）以来，依折麦布、贝特类药物、苯扎贝特、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂、口服PCSK9抑制剂及Lp(a)抑制剂等新型药物相继研发成功。与单克隆抗体（mAbs）和反义寡核苷酸（ASOs）相比，小分子抑制剂为降低LDL-C和TG提供了口服便捷、成本效益高且作用机制多样的治疗选择。他汀类药物他汀类药物通过抑制限速酶羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，减少肝脏胆固醇合成并上调低密度脂蛋白（LDL）受体表达。该类药物彻底革新了降脂治疗，至今仍是降脂治疗的基石，其可使主要不良心血管事件（MACE）发生率降低20%~40%；疗效呈剂量依赖性，高强度他汀类药物可使LDL-C较基线降低超过50%[2-5]。尽管成效显著，但仍有相当比例的患者因他汀类药物不耐受、LDL-C降幅不足、TG升高或Lp(a)升高等因素，心血管疾病风险仍处于高水平。这一治疗缺口推动了具有互补作用机制的新型小分子降脂疗法的研发。依折麦布依折麦布可阻断肠道胆固醇吸收。指南推荐：对于ASCVD患者，若最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍未达标，依折麦布为首选非他汀类辅助治疗药物；对于他汀类药物不耐受患者，依折麦布可作为单药治疗或与其他药物联合治疗的合理选择。欧洲指南支持早期联合使用他汀类药物与依折麦布，以更可靠地达到基于风险的LDL-C目标值。贝特类药物贝特类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）发挥调脂作用，可降低血浆TG水平并轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。近年来，研究焦点转向新一代选择性PPARα调节剂（SPPARMα），如佩玛贝特（Pemafibrate）。与传统贝特类药物相比，佩玛贝特经设计具有更优的疗效和安全性，可强效降低TG（45%~50%）并升高HDL-C，且肾毒性和肝毒性发生率更低。然而，大规模临床试验PROMINENT结果显示，佩玛贝特虽使TG显著降低（约26%），但未改善心血管结局[6]。这一结果凸显了贝特类药物研究中的一个常见主题：在广泛人群中，强效的TG降低并不一定转化为ASCVD事件减少。尽管如此，贝特类药物在重度高甘油三酯血症的治疗中仍发挥重要临床作用，其即时治疗目标是预防急性胰腺炎而非减少ASCVD事件。烟酸烟酸可降低肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）生成并升高HDL-C，但有试验显示[7,8]，在他汀类药物治疗基础上加用烟酸无额外获益，且不良反应发生率增加。因此，烟酸目前已极少使用。 ω-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）是唯一被证实具有心血管保护获益的ω-3脂肪酸。REDUCE-IT试验（IPE干预降低心血管事件试验）显示，接受他汀类药物治疗的TG升高患者，每日服用4克纯化EPA可使主要心血管事件减少25%，其获益超出单纯TG降低的预期[9]。亚组研究提示，抗炎、抗血栓和斑块稳定机制可能参与其中。相比之下，其他ω-3脂肪酸制剂的疗效呈中性。因此，当前指南推荐：对于接受他汀类药物治疗后仍存在持续性高甘油三酯血症的患者，可使用高剂量纯化EPA；而EPA/DHA复合制剂或低剂量鱼油不建议用于ASCVD预防。新型小分子疗法 Bempedoic Acid Bempedoic Acid是一种肝脏激活型三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂，单药治疗可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约18%，与依折麦布组成复方制剂联合使用时降幅可达30%~35%[10]。现行欧洲指南已将Bempedoic Acid纳入阶梯式LDL-C降低治疗流程，推荐用于无法使用他汀类药物、或经最大耐受剂量他汀类药物（联合或不联合依折麦布）治疗后LDL-C仍未达标的患者。胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂 CETP抑制剂通过减少胆固醇酯从高密度脂蛋白（HDL）向载脂蛋白B（ApoB）含载脂蛋白的转移，同时升高HDL-C并降低LDL-C。尽管作用机制具有充分的理论依据，但第一代CETP抑制剂的临床结果令人失望。这些失败使CETP作为可行治疗靶点的合理性受到质疑。目前，新一代CETP抑制剂Obicetrapib重新点燃了该通路的研究热情。若试验成功，Obicetrapib可能重新确立CETP抑制疗法的临床价值，成为高危患者通过全口服方案实现强效LDL-C达标目标的重要手段。口服PCSK9抑制剂口服PCSK9抑制剂（如AZD0780）是一项重要进展。口服PCSK9抑制剂试验（AZD0780）（PURSUIT）Ⅱb期结果显示，治疗12周时，该药物可呈剂量依赖性降低LDL-C约50%，且耐受性良好[11]。若Ⅲ期临床试验证实其在降低心血管结局事件方面与mAbs相当，口服PCSK9抑制剂可能会扩大治疗的可及性，惠及更广泛的患者群体。脂蛋白（a）[Lp(a)]抑制剂 Muvalaplin是一种口服小分子药物，用于高Lp(a)患者的Ⅱ期临床试验（KRAKEN）显示，其可使Lp(a)降低高达86%，同时次要终点apoB和LDL-C也有所降低。鉴于Lp(a)升高是心血管疾病的独立危险因素，Muvalaplin有望填补这一重大未被满足的临床需求。 BET抑制剂 Apabetalone是一种溴结构域和超末端结构域（BET）蛋白抑制剂，可增加载脂蛋白A-I（apoA-I）表达并升高HDL-C。尽管该药用于2型糖尿病合并近期急性冠脉综合征（ACS）患者主要不良心血管事件的试验（BETonMACE）未达到主要终点，但心力衰竭住院率的降低提示，其可能对同时存在ASCVD和心力衰竭风险的患者具有选择性治疗价值。 MTP抑制剂 Lomitapide抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP），阻止ApoB含载脂蛋白的组装。该药物获批用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的治疗，可独立于LDL受体活性降低LDL-C达50%，但胃肠道不耐受和肝脂肪变性限制了其临床应用。单克隆抗体与蛋白类疗法 PCSK9单克隆抗体的研发、机制与临床试验 PCSK9可与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，促进受体的溶酶体降解，从而降低肝脏对循环中LDL-C的清除能力。依洛尤单抗（Evolocumab）、阿利西尤单抗（Alirocumab）等靶向PCSK9的抑制性单克隆抗体，可阻断这一相互作用，促进LDL受体再循环，增强肝细胞对LDL-C的摄取，最终显著降低血浆LDL-C水平[12]。血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）抑制与残余胆固醇降低 ANGPTL3是一种源于肝脏的脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶抑制剂，调控TG和残余胆固醇代谢。携带ANGPTL3功能缺失突变的个体，LDL-C、TG及残余胆固醇水平显著降低，冠心病风险也随之下降[13]。 ANGPTL3抑制和调控甘油三酯代谢的机制[1] Evinacumab是一款靶向ANGPTL3的全人源单克隆抗体，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于纯合子HoFH治疗，尽管疗效显著，但目前仅获批孤儿药适应证，且需静脉注射，这限制了其广泛应用。在二级预防场景中开展大规模临床试验的可行性仍不明确，不过基于小干扰RNA（siRNA）的ANGPTL3抑制疗法的研发，为未来提供了颇具前景的治疗选择。 RNA类疗法 RNA类降脂药物主要采用两种分子策略：反义寡核苷酸和小干扰RNA。这两种技术平台均利用内源性通路降低脂质代谢相关靶蛋白的表达，但在分子设计、作用机制和效应持续时间上存在差异。靶向PCSK9的RNA疗法 PCSK9是LDL-R稳态的关键调控因子，可促进LDL-R的溶酶体降解，从而升高循环中LDL-C水平。英克司兰（inclisiran）是一种GalNAc偶联siRNA，靶向肝细胞内的PCSK9 mRNA。Ⅲ期ORION-9、ORION-10和ORION-11试验显示，在最大耐受剂量他汀类药物治疗基础上，英克司兰于给药第0天、第3个月及之后每6个月给药一次，可持续降低LDL-C约50%[14]。ORION-3试验的长期延长期数据表明，其疗效和安全性可维持4年[15]。靶向Lp(a)的RNA疗法 Lp(a)是一种与载脂蛋白（a）共价结合的类LDL颗粒，载脂蛋白（a）是一种结构与纤溶酶原相似的糖蛋白。Lp(a)升高是ASCVD的因果性独立危险因素。传统降脂药物对Lp(a)水平影响甚微，因此亟需靶向疗法。 Pelacarsen是一种GalNAc偶联ASO，靶向LPA基因mRNA。Ⅱ期研究显示，对于确诊ASCVD且Lp(a)升高的患者，每月给药一次可使Lp(a)水平降低达80%[16]。lepodisiran是一种在研的超长效GalNAc偶联siRNA，靶向LPA基因mRNA，设计给药频率极低（可能为每年一次）。Ⅱ期ALPACA试验显示，采取单次皮下注射，第60天时Lp(a)降低93.9%，且降幅＞80%的效果可维持近1年[17]。Zerlasiran是另一种siRNA，可抑制肝脏载脂蛋白（a）的产生，从而显著降低Lp(a)水平。靶向载脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）的RNA疗法 ApoC-Ⅲ是TG代谢的关键调控因子，可抑制脂蛋白脂肪酶活性，延缓甘油三酯- rich脂蛋白（TRLs）的清除。Volanesorsen是第二代ASO，在家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）和多因素重度高甘油三酯血症患者中显示出显著的TG降低效果。然而，其使用受到血小板减少症和注射部位反应的限制，未获FDA批准。靶向ApoC-Ⅲ疗法的另一重要进展是Olezarsen，这是一种GalNAc偶联ASO，可直接降低肝细胞内APOC3基因mRNA水平。通过沉默ApoC-Ⅲ的产生，Olezarsen可降低TG水平，改善残余脂蛋白清除，并有利调节动脉粥样硬化性脂蛋白代谢。另一款靶向ApoC-Ⅲ的疗法Plozasiran，作为新一代siRNA，旨在沉默肝脏APOC3基因表达。Ⅱ期SHASTA-2试验（评估ARO-APOC3在重度高甘油三酯血症成人患者中的疗效）显示，重度高甘油三酯血症患者接受Plozasiran治疗后，TG显著降低近60%，ApoC-Ⅲ水平下降超过80%[18]。MUIR试验中，Plozasiran在24周时显著降低混合性高脂血症患者的TG水平[19]。靶向ANGPTL3和载脂蛋白B-100（ApoB-100）的RNA疗法 ANGPTL3可抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶活性。Zodasiran是一种GalNAc偶联siRNA，靶向肝细胞内的ANGPTL3 mRNA。通过沉默ANGPTL3，可同时降低TG、LDL-C、非HDL-C、ApoB和残余胆固醇，解决残余脂质风险的多个组分。 ApoB-100是动脉粥样硬化性脂蛋白组装和分泌的关键分子。Mipomersen是靶向ApoB mRNA的第二代ASO，可使HoFH患者的LDL-C降低25%[20]。然而，Mipomersen存在多种不良反应，尽管FDA于2013年批准其用于HoFH治疗，但2019年因安全性问题撤销了该批准。结论脂质管理已迈向作用机制多样、精准化的治疗时代。苯扎贝特和IPE已证实具有结局获益，PCSK9单克隆抗体则牢固确立了强效降低LDL-C的临床价值。新一代药物（包括口服PCSK9抑制剂、靶向Lp(a)的寡核苷酸、ANGPTL3抑制剂和靶向ApoC-Ⅲ的RNA疗法）有望解决高危和极高危人群的残余风险。尽管前景广阔，但这些药物在成本、可及性和长期安全性方面仍面临挑战。其临床应用需与指南推荐的治疗流程密切结合，并考虑患者个体风险特征。参考文献（上下滑动可查看） [1]Youngwoo Jang, Eun-Jung Rhee, Sung Hee Choi. Innovative Lipid-Lowering Strategies: RNA-Based, Small Molecule, and Protein-Based Therapies. Endocrinol Metab (Seoul).2025 Oct 29;40(5):668-686. [2]Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet. 1994;344:1383-9. [3]Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22. [4]LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425-35. [5]Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-207. [6]Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, MacFadyen JG, Zaharris ES, Everett BM, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med. 2022;387:1923-34. [7]Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P, Koprowicz K, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365:2255-67. [8]Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, Parish S, Aung T, Tomson J, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371:203-12.[9]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380:11-22.[10]Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med. 2023;388:1353-64. [11]Koren MJ, Vega RB, Agrawal N, Xu Y, Barbour AM, Yu H, et al. An oral PCSK9 inhibitor for treatment of hypercholesterolemia: the PURSUIT randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2025;85:1996–2007. [12]Lambert G, Sjouke B, Choque B, Kastelein JJ, Hovingh GK. The PCSK9 decade. J Lipid Res. 2012;53:2515-24. [13]Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, O’Dushlaine C, Schurmann C, Gottesman O, et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377:211-21.[14]Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, Jaros MJ, Koenig W, Leiter LA, et al. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials. Eur Heart J. 2023;44:129-38. [15]Ray KK, Troquay RP, Visseren FL, Leiter LA, Scott Wright R, Vikarunnessa S, et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11:109-19. [16]Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif JC, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382:244–55.[17]Nissen SE, Ni W, Shen X, Wang Q, Navar AM, Nicholls SJ, et al. Lepodisiran: a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a) N Engl J Med. 2025;392:1673-83. [18]Gaudet D, Pall D, Watts GF, Nicholls SJ, Rosenson RS, Modesto K, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) for severe hypertriglyceridemia: the SHASTA-2 randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2024;9:620-30.[19]Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, Clifton P, Rosenson RS, Chang T, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024;391:899-912. [20]Parham JS, Goldberg AC. Mipomersen and its use in familial hypercholesterolemia. Expert Opin Pharmacother. 2019;20:127-31. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际循环》编辑部）

2025-12-09

·药精通Bio

小核酸药物盘点（上）：从舶望制药出发，看小核酸赛道格局

小核酸药物2026开年盛会，详细议程私聊188 0194 0589 一、全球交易情况小核酸药物在2023年经历一波火热的BD浪潮后，2025年被舶望制药与诺华的一笔总金额超过50亿美元的交易再度点燃，成为领域热烈讨论的话题。siRNA领域全球竞争越来越激烈，资本竞相追捧，小核酸药物逐渐显现出下一个大药的潜力。二、最新上市药物情况 01 从罕见病拓展至常见病，目前全球上市19款小核酸药物截至目前，全球共有19款小核酸药物获批上市，另有3款已退市，19款中包含11款ASO药物，7款siRNA药物，1款适配体药物。其中渤健与Ionis开发Spinraza是最畅销药物，于2016年12月获得FDA批准作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，全球年销售额超过15亿美元，自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元。在已获批的小核酸药物中，遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，主要由于这些罕见病致病靶点明确方便小核酸设计、缺少对应疗法可以加速进行临床以及罕见病对药物安全性耐受度较高等原因。小核酸药物开发在从遗传病到常见慢性疾病扩展，siRNA介导的靶基因沉默其可编辑性强、药物半衰长、患者依从性高，适合慢性病病因复杂、病程长、服药依从性和持续性差、容易产生耐药性的特点，尤其是代谢类疾病肝靶向方面具有天然优势。Alnylam与诺华共同开发的Leqvio是首款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，自获批以来销售额迅速增长，2025年上半年达5.55亿美元。 01 Spinraza：爆款仍在迭代给药方式 Spinraza（Nusiersen/诺西那生钠）是一种经修饰的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO），通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，降低被截断的机会，增加全长SMN蛋白的产生，治疗5q脊髓性肌萎缩症，占SMA疾病的95%人群，是中国首个获批治疗SMA的药物。其治疗费用高昂，美国上市后定价212万美元，合计1350万人民币。国内每针定价70万，每4个月需要进行一次维持治疗，在2022年1月1日纳入国家医保正式执行后，Spinraza降至约3万元一针。目前多家国内企业如齐鲁制药、重庆药友制药等的诺西那生注射液仿制药已提交上市申请。 Spinraza通过局部给药（鞘内）的方法，药物直接注入脑脊液中，即刻就能达到较高的药物浓度，因此在给药时能够显著降低剂量，减轻毒副作用。为提高Spinraza患者依从性，2025年9月渤健以8500万美元预付款现金收购Alcyone Therapeutics，共同推进ThecaFlex DRx™的研发，为长期重复腰椎穿刺鞘内给药提供替代方案。目前，ThecaFlex DRx™系统正与Spinraza（诺西那生钠）联合用于脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的临床评估。 02 Leqvio：慢性疾病的成功拓展 Leqvio (inclisiran) 通过GalNAc递送系统进入肝细胞内，通过靶向破坏编码合成PCSK9蛋白的mRNA，从而阻断PCSK9的合成，提高肝细胞表面的LDL受体的数量，降低血液当中的LDL-C，起到降脂的作用，用于治疗高胆固醇血症及心血管患者。Leqvio为皮下注射，初始剂量为一剂，三个月后再注射一剂，然后每六个月注射一剂。 2021年美国获批上市，2023年8月在中国获批，美国定价超3000美元/针，中国定价9988元/针。2025年拓展适应症，取消必须与他汀联用的限制，正式获批作为单药治疗，四期研究覆盖了全球50个国家超6万名患者，Leqvio联合传统降脂治疗（LLT）治疗90天后，85%的患者实现LDL-C目标，而安慰剂联合LLT组仅31%（p<0.0001）。三、国际龙头企业研发与布局 01 Alnylam：RNAi领域龙头 Alnylam成立于2002年，于2004年上市，是RNAi领域的龙头企业，近4年内有5款siRNA新药成功获批上市，Alnylam从罕见病适应症出发，覆盖领域逐渐向常见病领域发展，针对靶点也从肝部向其他组织推进，计划推出6个或更多的商业化产品，目前公司在研管线已经包括高血压、乙肝、NASH、II型糖尿病等慢性病。其在2025年的发展计划包括几个方面：1. 递送技术：系统性突破肝外靶向瓶颈，从“肝脏优先”向“多组织覆盖”迈进；2.新靶点筛选：通过GWAS和功能基因组学的结合，精确锁定了多个高置信度靶点，逐步拓展至肥胖、神经退行性疾病等领域；2.制造革新：酶促连接技术降低成本，通过利用DNA连接酶实现RNA片段的酶促拼接，取代传统的固相合成（SPB）方法。 02 Ionis：ASO药物领域龙头 Ionis成立于1989年，专注于ASO药物的研发，目前有5款产品上市（2款已退市），目前总市值49亿美元。公司的领先能力一方面体现在对核苷酸的化学修饰带来的ASO药物稳定性的提升，目前的第2.5代化学修饰药品相比第2代化学修饰药物效力高达10倍。另一方面体现在公司拥有的核心技术平台——配体共轭反义技术（Ligand Conjugated Antisense, LICA），通过配体与细胞表面受体特异性偶联，可以将药物高效递送至目标细胞。其2.5代化学修饰技术与LICA平台的结合共同打造了公司目前丰富的在研产品组合。同时公司也在积极开发LICA结合技术，以推进ASO药物在靶向肝以外组织的能力，2022年第四季度，公司成功推进了第一个基于LICA结合技术靶向肌肉组织的药物进入临床前研究。 Ionis基于自身的技术平台和阿斯利康、GSK、诺华等诸多大药企达成一系列合作，共同推进覆盖包括心血管、神经、呼吸系统、肿瘤、抗感染等在内的诸多领域的临床管线。管线处于临床后期有7款产品，分别是：用于治疗ATTRv-PN的Eplontersen(2022年12月提交NDA）、用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征/甘油三酯偏高的Olezarsen、用于治疗遗传性血管水肿的Donidalorsen、用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的ION636以及Tofersen(2022年7月提交NDA，PUDFA日期2023年4月25日)、用于降低脂蛋白(a)的Pelacarsen以及用于乙型病毒性肝炎的Bepirovirsen。 03 Sarepta：精准疗法的罕见病RNA疗法与基因治疗 Sarepta成立于1980年，专注于罕见病的RNA疗法和基因治疗，目前有三款针对杜氏肌营养不良症（DMD）的药物上市，分别适用于确认肌营养不良蛋白基因突变的外显子45、51、53跳跃。目前总市值128亿美元。 Sarepta的第一代PMO技术平台，使用吗啉代替RNA中的核糖，在保持PMO与特定RNA序列正常结合的同时，也保持了高度抗降解性。DMD是一种罕见的X连锁隐性遗传病，特征是进行性肌肉退化和无力，是最常见的肌营养不良症类型。DMD是由抗肌萎缩蛋白缺乏引起的，而蛋白缺失则来自于一个或多个外显子缺失导致编译无法进行。目前上市的三款产品都基于公司的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMOs）与外显子跳跃技术，让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解DMD症状的抗肌萎缩蛋白。 Sarepta的第二代PPMO修饰技术正在快速推进，在PMO上通过共价键连接了细胞穿透肽，从而增强细胞内的递送能力。基于此开发的SRP-5051在临床前研究中，发现与PMO相比，抗肌萎缩蛋白的产量增加，反应时间更持久。此外，PPMO产品在非人灵长类动物的骨骼、心脏和平滑肌组织中带来了高水平的外显子跳跃，表明PPMO可能可以以更低的给药频率地送到肌肉以外的其他器官。 04 Arrowhead：围绕TRiMTM进行深入开发和优化 Arrowhead成立于1989年，专注于利用RNAi机制来开发治疗顽固性疾病的药物。Arrowhead通过使用广泛的RNA化学修饰与高效的递送方式触发RNAi机制，从而快速、深入、持久地实现靶基因的下调，抑制靶蛋白的产生。 Arrowhead经过十余年开发，建立了TRiMTM平台 (Targeted RNAi Molecule)，利用配体介导的递送方式，形成结构简单的具有组织靶向特异性的药物系统。 TRiMTM平台可以为每个候选药物优化包括高亲和力靶向配体、多样化的连接子和化学物质、增强药代动力学的结构以及具有可以稳定特异性序列的化合物的高亲和力RNAi trigger。TRiMTM平台的优势包括制造流程简单、成本低以及支持多种给药途径，同时也在利用TRiMTM平台探索肝脏、肺、肿瘤、肌肉等器官或组织的递送。四、国内管线与公司国内部分小核酸管线如下，截至2025年9月，公开资料整理。 01 舶望制药舶望制药（Argo Biopharma）成立于2021年4月，是一家专注于小干扰RNA（siRNA）药物开发的临床阶段生物科技公司。在成立不足三年的时间内已建立起多元化的产品管线，适应症覆盖心血管疾病、罕见病、中枢神经系统疾病、病毒感染及代谢疾病等领域。 BD交易： 2024年1月与MNC诺华达成重大合作，将数款处于临床早期阶段的siRNA候选药物许可给诺华，交易首付款达1.85亿美元，总潜在金额高达41.65亿美元。这一里程碑式的合作使舶望制药成为国内RNAi领域首个拿下大额国际授权交易的创业公司。 2025年9月，舶望制药宣布与诺华深化战略合作，加速心血管疾病新药研发。此次合作涉及多款siRNA药物，包括2款早研阶段分子的中国外权益的选择权，用于治疗sHTG和混合型血脂异常，以及ANGPTL3 siRNA的优先谈判权，该产品处于二期临床阶段，另一款临床前的siRNA药物中国外权益，预计2026年启动一期临床。根据协议，诺华支付1.6亿美元预付款，潜在里程碑总金额52亿美元。同时，诺华已经初步意向参与舶望制药下轮融资。管线布局：公司拥有超20条管线涉及心血管疾病、罕见病、病毒感染及代谢疾病等多领域，重点布局心血管、抗病毒、罕见病治疗方向，也有差异化管线，针对代谢大市场药物正面与龙头公司对擂。在心血管领域，BW-00163是重点项目，通过作用于血管紧张素原基因（AGT）从源头上减少血管紧张素的产生，从而达到长效降血压的作用，目前已推进到2期临床，对标Alnylam公司的同靶点降压siRNA（Zilebesiran），得到诺华下注。罕见病领域， BW-20805是一款siRNA药物，目前该产品正在澳大利亚进行临床I期试验，该研究旨在评估BW-20805的安全性、耐受性，以及PK/PD；于2023年10月获得CDE临床默示许可，用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)。抗病毒方面，BW-20507是公司自主研发的一种靶向HBV的siRNA药物，瞄准了乙肝功能性治愈的市场，目前正在中国香港、澳大利亚和泰国进行I/II期临床，以评估在健康受试者及慢乙肝患者中的安全性、耐受性、药代特征及疗效。 02 瑞博生物瑞博生物成立于2007年，在小核酸药物化学修饰领域积累深厚，同时也基于GalNAc递送方法开发了独有的RIBO-GalSTAR®技术平台，在肝脏以外的递送系统研究取得了一定进展。公司于2025年4月25日向港交所递交招股书，中金、花旗为保荐人。瑞博生物目前拥有6款自研管线处于临床试验阶段，涉及7种适应症，其中4款处于2期临床试验中，一款已进入III期临床试验。公司还有20个计划推进到临床开发阶段的临床前项目。核心产品RBD4059（靶向FXI的siRNA）为全球首款、也是临床开发进展最快的用于治疗血栓性疾病的siRNA药物，通过选择性抑制FXI，RBD4059可在不显著增加出血风险（传统抗凝剂的常见局限性）的情况下降低血栓形成的风险，同时以低频率的给药产生持久的疗效，提高患者的依从性。 03 圣诺医药圣诺医药成立于2007年，2021年登陆港交所，成为“国内小核酸药物第一股”。圣诺医药开发了超过20条管线适用于广泛的适应症领域，尤其是在肿瘤领域进行了深入的探索，及纤维化疾病、心脏代谢、病毒性疾病和肝脏疾病均有布局，已有治疗实体肿瘤的siRNA药物管线进入临床3期阶段。圣诺医药正推进优先产品管线及在美国就主要临床候选药物STP705及STP707连同STP122G开展五项siRNA临床试验，这两种药物均通过双靶点（TGF-β1和COX-2）小干扰核酸和专有的PNP导入系统来增强肝细胞和肿瘤细胞靶向性。此外还有其非全资附属公司RNAimmune主导的mRNA疫苗项目RV-1730及RV-1770，已获得美国FDA的研究用新药申请批准。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。小核酸药物2026开年盛会，详细议程私聊188 0194 0589 戳“阅读原文”立即领取小核酸药物论坛免费参会名额!

siRNA上市批准核酸药物寡核苷酸

2025-12-08

·谈医说药

2025年12月08日药品临床试验默示许可

序号受理号药品名称申请人名称适应症注册分类 1 CXHL2501049 MAX-10181片北京再极医药科技有限公司 MAX-10181片联合仑伐替尼治疗晚期恶性实体瘤 1 2 CXHL2501048 MAX-10181片北京再极医药科技有限公司 MAX-10181片联合仑伐替尼治疗晚期恶性实体瘤 1 3 CXHL2501054 KR23343片江西科睿药业有限公司拟用于癫痫发作的治疗。 1 4 CXHL2501053 KR23343片江西科睿药业有限公司拟用于癫痫发作的治疗。 1 5 CXHL2501056 JMHT06 湖南九典制药股份有限公司用于治疗痛风性关节炎的急性发作 2.2 6 CXHL2501055 JMHT06 湖南九典制药股份有限公司用于治疗痛风性关节炎的急性发作 2.2 7 CXHL2501052 HRS-4642注射液上海恒瑞医药有限公司;江苏恒瑞医药股份有限公司本品联合SHR-4375+阿得贝利单抗+贝伐珠单抗±SHR-8068用于实体瘤的治疗。 1 8 CXHL2501051 HRS-4642注射液上海恒瑞医药有限公司;江苏恒瑞医药股份有限公司本品联合SHR-4375+阿得贝利单抗+贝伐珠单抗±SHR-8068用于实体瘤的治疗。 1 9 CXSL2500845 SHR-4375注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司;上海恒瑞医药有限公司本品联合化疗±贝伐珠单抗用于实体瘤治疗、本品联合阿得贝利单抗+贝伐珠单抗±SHR-8068±HRS-4642用于实体瘤治疗、本品联合SHR-9839(sc)±阿得贝利单抗用于实体瘤治疗、本品联合阿得贝利单抗±化疗用于实体瘤治疗 1 10 CXHL2501045 SAL0140片深圳信立泰药业股份有限公司用于治疗原发性醛固酮增多症 1 11 CXHL2501044 SAL0140片深圳信立泰药业股份有限公司用于治疗原发性醛固酮增多症 1 12 CXHL2501043 SAL0140片深圳信立泰药业股份有限公司用于治疗原发性醛固酮增多症 1 13 CXHB2500264 注射用JP-1366 丽珠医药集团股份有限公司;丽珠集团丽珠制药厂消化性溃疡出血 2.2;2.4 14 JXSB2500129 Tarlatamab Amgen Inc. 用于广泛期小细胞肺癌受试者在一线铂类药物、依托泊苷和度伐利尤单抗治疗达到无疾病进展后的维持治疗 2.2 15 JXSB2500128 Tarlatamab Amgen Inc. 用于广泛期小细胞肺癌受试者在一线铂类药物、依托泊苷和度伐利尤单抗治疗达到无疾病进展后的维持治疗 2.2 16 CXHB2500262 AXT-1003胶囊艾斯拓康医药科技（北京）有限公司晚期恶性肿瘤 1 17 JXHB2500136 TQJ230注射液 Novartis Pharma AG 降低心血管风险。 1 18 CXSL2500849 GLR1044注射液甘李药业山东有限公司;甘李药业股份有限公司用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度特应性皮炎。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。 3.3 19 CXSL2500837 注射用ZL-1310 再鼎医药（上海）有限公司本品用于治疗既往含铂治疗中或治疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者。 1 20 CXSL2500839 注射用XNW28012 上海信诺维生物医药有限公司 XNW28012联合用药治疗晚期恶性实体瘤。 1 21 JXSL2500189 Ponsegromab注射液 Pfizer Inc. 用于治疗正在接受一线化疗的转移性胰腺腺癌伴恶病质的成人患者。 1 22 CXHL2501047 HRS-6257片上海恒瑞医药有限公司用于术后镇痛。 1 23 CXHL2501046 HRS-6257片上海恒瑞医药有限公司用于术后镇痛。 1 24 JXHL2500302 EVO756片 Maruho Co., Ltd. 慢性自发性荨麻疹 1 25 JXHL2500301 EVO756片 Maruho Co., Ltd. 慢性自发性荨麻疹 1 26 CXSL2500836 JSKN016注射液江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 JSKN016联合D-0502治疗局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌。 1 27 CXHL2501036 D-0502片益方生物科技（上海）股份有限公司 D-0502联合JSKN016治疗局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌。 1 28 JXSL2500188 AZD5335 AstraZeneca AB 用于FRα阳性（高表达及低表达）的经1-3线治疗后铂耐药高级别卵巢上皮癌患者的治疗 1 29 JXSL2500187 AZD0516 AstraZeneca AB 转移性前列腺癌 1 30 CXSL2500841 GB10注射液深圳科兴药业有限公司新生血管性年龄相关性黄斑变性 1 31 JXSL2500184 特泽利尤单抗注射液 AstraZeneca AB 用于鼻内镜下鼻息肉评分≥4分的慢性鼻窦炎伴鼻息肉成人患者的附加维持治疗。 2.2 32 CXHL2501035 SIM0811注射液江苏先声药业有限公司;海南先声药业有限公司急性缺血性卒中 1 33 CXSL2500834 N-3C01注射液合肥欣竹生物科技有限公司膀胱灌注治疗卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) 原位癌伴或不伴有乳头状肿瘤(Ta/T1)病变 1 34 JXHL2500300 Fitusiran注射液 Sanofi-Aventis Recherche & Développement 本品适用于作为常规预防治疗，用于有或无凝血因子VIII或IX抑制物的血友病A或B的1岁-12岁儿童患者，以预防或减少出血的发生频率。 2.4 35 JXHL2500299 Fitusiran注射液 Sanofi-Aventis Recherche & Développement 本品适用于作为常规预防治疗，用于有或无凝血因子VIII或IX抑制物的血友病A或B的1岁-12岁儿童患者，以预防或减少出血的发生频率。 2.4 36 CXSL2500833 BSI-082注射液博奥信生物技术（南京）有限公司晚期或转移性实体瘤 1

申请上市临床申请

100 项与 Pelacarsen 相关的药物交易

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-	-	-	DB16284

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
栓塞性中风	临床3期	美国	Novartis Pharma AG	2019-12-12
栓塞性中风	临床3期	美国	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2019-12-12
栓塞性中风	临床3期	美国	Novartis Pharma Stein AG	2019-12-12
栓塞性中风	临床3期	日本	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2019-12-12
栓塞性中风	临床3期	日本	Novartis Pharma Stein AG	2019-12-12
栓塞性中风	临床3期	日本	Novartis Pharma AG	2019-12-12
栓塞性中风	临床3期	阿根廷	Novartis Pharma AG	2019-12-12
栓塞性中风	临床3期	阿根廷	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2019-12-12
栓塞性中风	临床3期	阿根廷	Novartis Pharma Stein AG	2019-12-12
栓塞性中风	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharma AG	2019-12-12

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04023552 (Lp(a) HORIZON, Pubmed \| J Clin Lipidol)	临床3期	冠状动脉疾病 lipoprotein(a) 260 nmol/L \| lipoprotein(a) 226 nmol/L	-	Olpasiran	選膚製鏇鹽齋鑰繭繭廠(膚鹹蓋構簾廠蓋餘鑰淵) = 顧選醖餘壓範鹽遞鹽窪遞觸願廠淵鏇淵願觸遞 (範積窪廠簾築夢壓餘膚 ) 更多	积极	2024-11-01
				Pelacarsen	觸壓餘製網窪蓋糧獵觸(糧繭簾範艱鹹齋廠齋積) = 選鏇淵簾選鏇簾窪範獵齋餘憲遞簾壓繭積窪窪 (積糧構製願齋鑰鹹遞製 )
NCT03070782 (CTgov)	临床2期	心血管疾病 \| 脑卒中 \| 冠心病 ... 更多	286	ISIS 681257 (Cohort A: ISIS 681257: 20 mg Q4W)	淵顧窪鹹艱築鬱繭艱鬱(壓選鏇襯鑰壓製膚襯襯) = 積窪膚繭觸鹽艱遞積範糧鹽鏇網糧鏇獵蓋壓夢 (簾願構衊觸蓋顧齋壓糧, 顧齋膚鹹範膚齋築繭窪 ~ 製淵醖廠網淵觸顧鹽蓋) 更多	-	2020-10-30
				ISIS 681257 (Cohort B: ISIS 681257: 40 mg Q4W)	淵顧窪鹹艱築鬱繭艱鬱(壓選鏇襯鑰壓製膚襯襯) = 襯構繭鹹糧簾繭糧糧製糧鹽鏇網糧鏇獵蓋壓夢 (簾願構衊觸蓋顧齋壓糧, 構壓鹽壓鬱憲簾襯壓窪 ~ 窪顧憲鹽顧艱製齋餘簾) 更多