Pelacarsen

× 获取更多行业报告🧾、白皮书📖、投资报告📊、市场洞察📃、趋势报告📈、蓝皮书📘，请添加小编微信号🆔MedicalLiasion ⚫ 小核酸有望成为小分子和抗体后的第三大类药物。小核酸药物指 ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰 RNA）、miRNA（微小 RNA）等短链核酸，通过与 mRNA相互作用调节基因表达，具备靶标广、特异性强、研发效率高和给药间隔长等独特优势，极有潜力成为可产生大量产品的新技术路径。 ⚫ 罕见病商业化成熟，慢性病长效优势显现。目前，共有 11 款 ASO、7 款 siRNA 和 1款 Aptamer（适配体）上市销售。其中，针对脊髓性肌萎缩症的 Spinraza 商业化最为成功，截至 24 年累计全球销售额近 138 亿美元；Leqivo（英克司兰）凭借 1 年 2针血脂持久稳定达标和长期安全性优势，正在快速放量（25Q1 全球销售额 2.6 亿美元，同比+72%）。此外，随着修饰递送技术的突破，小核酸正处于从罕见病向患者人数众多的常见慢病扩展的转折点。 ⚫ 海外：TTR 领域重要转折到来，CVD 三期数据读出在即。首先，Vutrisiran 的ATTR-CM（转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病）适应症补充上市申请已获 FDA 批准，有望与Tafamidis和Acoramidis在未来百亿美元市场实现“三足鼎立”；其次，由诺华和 Ionis 共同开发的首个靶向 ApoA 并带来心血管获益的药物 Pelacarsen 有望在 25 年读出 3 期临床数据，据 Cortellis 预测，其 2030 年销售峰值高达 25.8 亿美元。 此外，Olezarsen（治疗重度高甘油三酯血症）亦将于 25H2 读出 3 期数据。 ⚫ 国内：慢乙肝迎来新基石疗法，心血管领域竞争激烈。慢乙肝领域，GSK836 有望于 26 年读出完整 3 期临床数据并获批， 浩博医药 AHB-137 于近日在中国获批启动3 期临床，腾盛博药、恒瑞医药、中国生物制药、瑞博生物等管线进展亦值得关注；心血管领域，国内药企多个早期管线聚焦 PCSK9、AGT 和 ANGPTL3 等靶点，剑指降脂和降压赛道；痛风领域，丽珠医药 YJH-012 国内 IND 申请获受理，临床前数据表明，YJH-012 单次给药即可实现 3-6 个月的持续降尿酸效果，且安全性良好，有望为临床未满足需求巨大的痛风领域提供更长效更安全更彻底的解决方案。 ⚫ 对外大额 BD 频现，凸显早期慢病管线潜力。2024 年 1 月 3 日，瑞博生物与德国勃林格殷格翰达成合作，共同开发 MASH/NASH小核酸创新疗法，合作总金额超 20亿美元。2025 年 1 月 10 日，已达成首个里程碑；2024 年 1 月 7 日，舶望制药将心血管领域 2 个早期管线及最多两个心血管靶点药物选择权授权诺华，获得 1.85 亿美元预付款和最高 42 亿美元潜在里程碑。我们认为，随着小核酸药物在常见慢病领域治疗潜力的释放，未来有望持续诞生重磅 BD（指创新药对外授权，即管线出海）。 ⚫ 小核酸药物能解决小分子和抗体等传统药物不能解决的临床需求，极有可能成为产生大量产品的新技术路径。随着修饰和递送技术的进步，其治疗领域正处于从罕见病向患者众多的常见慢病扩展的转折点。 ⚫ 海外 MNC 通过合作研发和授权引进加快小核酸布局。国内药企也在积极研发，并直接进军常见慢性病，建议关注国内布局慢乙肝、心血管领域小核酸药物管线相关优质标的，如：恒瑞医药、中国生物制药、悦康药业、信达生物、丽珠医药、君实生物-U、石药集团、腾盛博药、圣诺医药等。 风险提示   ⚫ 创新药研发失败风险、市场竞争加剧导致产品大幅降价风险、产品销售和 BD 不及预期的风险。 点击“阅读原文”可下载完整版PPT！！ 具体内容如下 👇点击“阅读原文”加入医学联络官俱乐部！！

小核酸技术正悄悄颠覆心血管代谢领域。 诺华Inclisiran作为首个撕开慢病领域PCSK9靶向的siRNA，2021年获批上市，2024年实现7.54亿美元销售，2025Q1的2.57亿美元（同比增长72%），Evaluate Pharma预测其销售峰值有望在2033年达到26亿美元。 为什么特指心血管领域？不仅仅是因为Inclisiran珠玉在前，更是因为心血管疾病的特性，包括需要长期服药（长效sirna药物帮助提供依从性）、疾病的可选择开发迭代靶点较多（如降脂方向有APOC3、Lpa、ANGPTL3等）、传统药物控制不佳等。 近一年来，全球小核酸药物的BD交易和M&A在明显增加，MNC显著加强了对这个领域的投入。 仅仅盘点国产siRNA管线的出海就如数家珍，包括舶望制药与诺华的首次和扩大交易、瑞博生物和BI的关于MASH领域合作开发、靖因药业与CRISPR Therapeutics合作和迈威生物的双靶点siRNA的Newco。 展望海外，一些小核酸的先驱们也用实实在在的临床数据，正在不断打破传统用药的限制，创造出广阔的增量治疗市场。 01 APOC3 ASO的突破 Ionis Pharmaceuticals的靶向载脂蛋白C3（ApoC3）反义寡核苷酸药物Tryngolza为严重高甘油三酯血症（sHTG）患者提供了一种全新的治疗选择。 高甘油三酯血症在日常生活中比较常见，大多数患者处于“无症状”的状态，而sHTG不同，它是一种有明显症状的疾病（持续或反复的严重慢性症状），其中最致命的风险是急性胰腺炎（AP），表现为突发持续剧烈上腹部疼痛，迅速进展为多器官损伤、感染性休克及死亡；对于sHTG患者，KOL和临床研究估算急性胰腺炎年发病率约为20%，而患者在首次发作AP后，复发AP风险显著增加。 目前sHTG的主流药物为贝特类药物（如非诺贝特、苯扎贝特等），降低TG水平30%~50%并减少AP风险，但针对重度患者、肝肾功能不佳患者和经首次AP发作后患者，创新药物需求凸显。 Ionis的Tryngolza反义寡核苷酸（ASO）通过连接子共价结合 GalNAc3实现肝细胞靶向递送，结合ApoC3 mRNA并实现降解，从而实现降低血清Apoc3蛋白水平。 （Tryngolza作用机理） 2025年9月初，Tryngolza针对sHTG患者的CORE/CORE2研究取得成功，在第6个月时经安慰剂校正后的空腹甘油三酯（TG）平均降幅高达72%，降低患者急性胰腺炎85%的风险，并且拥有良好的安全性和耐受性。 CORE/CORE2是两项2:1随机对照研究，分别纳入617名和446名患者，患者接受4周一次50mg和80mgTryngolza的治疗，评估与安慰剂相比sHTG患者（TG>500毫克/分升）的疗效，主要终点为第6个月时甘油三酯相对于基线的百分比变化，次要终点为第6个月和第12个月时血脂和脂蛋白参数的百分比变化、第12个月时急性胰腺炎（AP）事件等，患者在整个治疗期间需接受标准的降血脂治疗。 在第6个月时，在CORE研究中，50mg和80mg剂量的Tryngolza经安慰剂校正后的甘油三酯平均降幅分别为63%和72%；在CORE2研究中，50mg和80mg剂量剂量的降幅分别为49%和55%，所有p值均<0.0001。 住的注意的是，与安慰剂组相比，Tryngolza组严重不良事件（SAE）的发生频率更低。 据美国银行的预计，sHTG美国市场机会可达100亿美元，并预测Tryngolza在美国的销售峰值为10亿美元，有过AP发作史患者群体是Tryngolza更容易攻克的细分市场。 02 Lpa siRNA静待突破 脂蛋白(a)同样是一个极为性感的潜力开发靶点，Lp(a)已被证明是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立因素，数据显示全球超过20%的人口Lp(a) 水平升高，目前仍无任何特异性降Lp(a)药物获批，潜在市场空间广阔。 （图源：摩根士丹利） 在Lp(a)降解领域，主流竞争的分子形式分别为小分子和小核酸药物，近来小分子药物的BD交易热度更火（两笔20亿美元的交易：默沙东*恒瑞、阿斯利康*石药），不过进度最快的Lp(a) 小核酸资产将在2026年率先迎来三期撞线。 （图源：摩根士丹利） 以目前的PCK9、烟酸等疗法只能降低大概20-25%的Lp(a)水平，对心血管风险因素影响不明确；而现有已有二期临床数据的靶向Lp(a)疗法来看，礼来每日口服的Muvalaplin能提供76%的降幅，而诺华ASO疗法Pelacarsen可提供约80%的降幅，后续安进的Olpasiran、礼来的Lepodisiran和Silence的Zerlasiran等siRNA疗法均有望提供高达95%的降幅。 从目前管线进度和竞争格局来看，诺华ASO疗法Pelacarsen将在在2026H1公布三期临床数据，而安进的Olpasiran的三期研究有望在2026H2公布。 以两者的二期数据来看，安进的Olpasiran更备受市场期待，在第48周时4个剂量组Lp(a)降低65–101%，其中每12周注射一次的225mg组安慰剂校正后降幅-101.9%，到96周仍维持-36.4%（停药后）；诺华Pelacarsen二期研究显示，20mg-60mg每4周一次给药最高Lp(a)降幅为72%，提升给药频次后20mg每周给药Lp(a)最高降幅达到80%。 （图源：摩根士丹利） 以安进的Olpasiran和诺华的Pelacarsen三期设计对比来看，安进的Olpasiran最终选择了12周一次给药，而诺华选择了4周一次；另外，安进的研究选择了更高的Lp(a)纳入阈值；同时诺华的主要终点根据基线Lp(a)水平进行分层，而安进的主要终点则不包括卒中。 尽管目前看起来安进的Olpasiran似乎更有竞争力，但诺华Pelacarsen的三期撞线也非常具备里程碑意义，这代表Lp(a)降解疗法对心血管疾病的开创性治疗地位，摩根士丹利预计Pelacarsen的销售峰值为15亿美元，而Olpasiran为21亿美元。 03 更多心血管疾病的siRNA在路上 ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）同样是小核酸药物开发热门的靶点，ANGPTL3是LPL天然的抑制剂，抑制ANGPTL3的功能可以抑制脂蛋白脂肪酶以及内皮脂肪酶，从而降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）、VLDL-C（极低密度脂蛋白胆固醇）、HDL-C（HDL-C）以及TG（甘油三酯）水平，具备“广谱降脂”特征。 从临床进度来看，Arrowhead的Zodasiran（TRiM递送）目前正在进行临床三期，礼来的Solbinsiran（GalNAc肝靶向）已经完成临床二期，而舶望制药BW-00112也正在推进临床二期。 Zodasiran在针对混合性高脂血症患者的2b期临床（90%以上已接受他汀类治疗）也交出了非常亮眼的成绩，在每个季度给药一次，按3:1患者随机分组（50mg、100mg和200mg），患者甘油三酯降幅最高达到63%，并且观察到其他血脂指标全面改善。另外观察到200mg剂量组肝脏脂肪含量减少28%。安全性方面，总体耐受性良好，不过200 mg组糖化血红蛋白（HbA1c）短暂升高和泌尿系感染发生率略高，提示糖尿病相关风险。 另外，ANGPTL3 siRNA除了“广谱降脂”特征外，亦有较好的延展性，从Arrowhead提供的这张图可以看到，其未来有望与PCSK9抑制剂或他汀联用，进一步降低LDL-C及ASCVD患者的残余风险。 抗凝药物的迭代也是siRNA药物开发的热门方向，众所周知阿哌沙班/利伐沙班是全球TOP10药物榜单的常客，但目前也面临专利到期的挑战，目前FXI抗体已经展现出降低出血风险与更优依从性（月制剂）的优点，FXI siRNA在给药频次更少、更好降低血栓事件&减轻出血风险等层面提供差异化选择。 目前FXI siRNA开发进度方面，靖因药业SRSD‑107和瑞博生物SR‑059均处于临床二期，尚未有完整和大样本的临床数据，不过siRNA药物提示构建至少季度给药一次甚至半年给药一次，相对FXI抗体有一定依从性的碾压优势。 结语：诺华Inclisiran撕开了心血管代谢疾病一道口子，并且用令市场惊叹的销售放量从PCSK9单抗中抢到了一块可观的市场，这也给后续在心血管领域积极开发的小核酸药物打了一个样。 APOC3、Lpa、ANGPTL3、FXI等市场潜力巨大的心血管领域靶点众多siRNA管线正在路上，每一个靶点有资产三期撞线，不仅涉及某一个心血管细分赛道的药物迭代和派生增量大市场，还将引爆整个小核酸技术领域。 小核酸的大时代，正在到来。