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第三届小核酸药物2026盛会详情请点击图片了解，招商热线188 0194 0589 文章转自2026年06月01日太平洋医药团队报告，分析师：周豫/戎晓婕 投资要点 产业周期：小核酸跨越可成药里程碑，肝外递送开启新一轮价值跃迁。GalNAc肝脏递送技术的成熟，以及英克西兰（PCSK9）等重磅慢病RNAi药物的全球销售放量，标志着小核酸迈入商业化扩张周期。随着肝脏靶向陷入同质化红海竞争，行业核心焦点从“小核酸能否成药”转化为“谁能率先攻克肝外高效递送”。 技术矩阵：三大肝外递送路线演进。当前临床阶段管线中，AOC（抗体-小核酸偶联）利用抗体或抗体片段结合TfR1等受体，通过受体介导内吞机制进入组织细胞，具有高特异性，肌肉罕见病领域的成药性已获注册临床验证；POC（多肽-小核酸偶联）依托细胞穿透肽或靶向肽提升细胞摄取与内体逃逸，具备结构轻量化、免疫原性低的优势，处于早期探索阶段；脂质-小核酸偶联通过C16/胆固醇等亲脂修饰，增强与血浆白蛋白/脂蛋白的相互作用，借助天然脂蛋白转运通路促进组织富集与细胞内化，处于概念验证阶段，在CNS、脂肪等领域展现应用潜力。 组织范式：靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显。不同组织的独特生物学屏障催生了多元化递送范式，肌肉围绕TfR1及αvβ6介导的主动摄取，呈现AOC技术领先与POC效率提升的路线博弈；CNS围绕突破血脑屏障攻坚，形成鞘内注射侵入性给药与TfR1介导系统给药双轨并驱，拓展阿尔茨海默病等大适应症；肺部采取雾化吸入实现局部递送；脂肪与心脏等高潜力组织在慢病蓝海中探索早期技术边界。 26H2进入密集的催化剂兑现期。1）Alnylam和Arrowhead迎来脂肪、CNS、肌肉、肝脏双靶点项目等数据的集中释放；2）Ionis三款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口；3）AOC上市申报在即，POC早期数据迎来关键更新。 未来，肝外递送的核心壁垒不仅在于效率提升，更在于能否搭建可复制、可横向扩展的组织特异性靶向递送体系。我们认为，递送平台承载技术复利，率先通关者有望主导下一代小核酸产业。 01 跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁 1.1 肝外递送：小核酸从罕见病向慢病大药的核心跃迁 1.2 市场扩容：突破肝脏局限，切入庞大患者基数的慢病蓝海 小核酸药物具有慢病管理的天然优势。小核酸通过调控基因表达实现长效静默机制，可做到一针维持半年甚至更长时间的给药，能大幅提高患者依从性，在慢病治疗领域具有颠覆传统治疗模式的巨大潜力。以降血脂药物英克西兰（PCSK9 siRNA）为例，英克西兰2025年销售收入12亿美金（同比+57%），26Q1销售收入4.52亿美元（同比+69%），保持高速增长趋势。 早期小核酸药物的商业化主要聚焦于致病机制明确、缺乏有效治疗手段的罕见病（SMA、DMD等）。肝外递送一旦打通，可切入肥胖、阿尔茨海默病、心肌疾病、哮喘等庞大患者基数的大病种市场，受众基数的指数级跃升。 1.3 竞争突围：绕开高度拥挤的肝靶向红海与GalNAc专利壁垒 肝脏靶点已聚集海量管线，Alnylam的GalNAc核心专利至2028年到期，后来者在肝靶向领域进行差异化竞争难度大，通过开发针对肝外的全新递送系统，企业可以绕开现有的GalNAc专利壁垒，建立属于自己的独占性IP。 • 靶点：肝脏相关靶点如HBV、PCSK9、AGT、LP(a)等已聚集了大量的在研管线。 • 专利：Ionis等海外先驱企业几乎垄断了底层的化学修饰专利（如PS骨架、LNA等）；递送载体专利方面，LNP布局较早且极为严密，较难绕开；Alnylam掌控着GalNAc核心递送结构（如L96三叉戟结构）的专利，以通式结构为主的US10131907B2预估到期日2028-08-24。Arrowhead是避开Alnylam专利的突破者代表，后续公司借鉴了Alnylam和Arrowhead公司的思路进行修改。 1.4 行业机遇：全球同一起跑线，新玩家弯道超车窗口开启 肝外组织递送存在严苛的组织屏障与3E（Entry, Escape, Efficacy）生物学挑战，技术壁垒极高。但也因此，全球企业均处于早期探索阶段，尚无绝对垄断者，给了新进入者通过差异化突破实现弯道超车的机会。 • Entry（靶向积累与细胞摄取难度大）：肝外组织存在严密的生理屏障。例如，CNS受血脑屏障的严格保护，限制了绝大多数系统给药分子的进入；肺部具有厚实的黏液层和纤毛清除机制；肌肉组织缺乏类似肝脏那样的组织通透性。 • Escape（内体逃逸效率不足1%）：这是目前最大的生物学瓶颈。小核酸药物进入细胞后通常被困在内体中并面临被溶酶体降解的命运，由于肝外组织的药物蓄积量远低于肝脏，低下的逃逸率难以产生足够的药效。 • Efficacy（体内药效与安全性的平衡）：小核酸在体循环中不仅面临核酸酶的降解和肾脏的快速清除，还容易引起非特异性的免疫反应或脱靶毒性。要实现长效的基因沉默，需要在复杂的化学修饰和递送载体之间找到完美的平衡。 1.5 估值跃升：肝外平台享技术复利与高估值溢价 小核酸具备极强的管线横向延展与市场扩容能力： 递送平台一旦在某一组织打通，就能迅速实现“一靶多药”或“一组织多病”的管线扩展。例如，Avidity和Dyne等公司利用AOC肌肉递送系统，快速平行推进了针对杜氏肌营养不良（DMD）、1型强直性肌营养不良（DM1）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等多种肌肉罕见病的管线。 平台估值溢价：率先在肝外实现概念验证的企业将掌握定价权，获得巨额溢价，例如，专注AOC肌肉递送的Avidity被诺华以120亿美元高溢价收购。 02 寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析 2.1 三大肝外递送技术：抗体偶联、脂质偶联、多肽偶联 2.2 AOC：借助抗体靶向递送，领先产品步入上市申请阶段 寡核苷酸偶联抗体（AOC）将寡核苷酸（siRNA或ASO等）通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性抗体（及其各种形式）上，实现小核酸药物向肝外组织的靶向递送。AOC具有多项优势： • 特异性高，实现对肌肉、中枢神经系统等肝脏外组织/细胞的有效递送。 • 灵活适配，可偶联不同类型的寡核酸，如siRNA适合沉默致病基因、PMO适合修复剪接异常。 • 半衰期长，促进治疗持续性，降低给药频率，提升依从性。 • 生产工艺稳定，易规模化。 AOC龙头企业：1）Avidity被诺华以120亿美元收购，首发产品AOC-1044预计26Q2递交上市申请；2）Dyne的首发产品DYNE-251于2026年5月向FDA递交上市申请。 2.3 POC：多肽偶联，处于早期临床探索阶段 POC（Peptide-Oligonucleotide Conjugate）由多肽与寡核苷酸偶联而成，处于早期数据积累中。POC设计结合多肽在细胞穿透、受体介导内吞及组织靶向方面的优势，以及寡核苷酸对致病基因的调控能力。与AOC相比，POC分子量更小，免疫原性通常更低，细胞穿透能力强，有望实现更高的摄取效率和内体逃逸能力。POC目前包括： • 穿膜肽（Cell-Penetrating Peptide，CPP）由5到40个氨基酸残基组成，通常为阳离子或两亲性的多肽片段。其核心优势是能够穿过细胞膜，高效促进细胞内各种有效载荷的运输，进而有效地将小核酸递送至目标部位。其分为线性CPP（如PepGen的EDO平台）和环状CPP（如Entrada的EEV平台）。 • 细胞靶向性肽（CTP），这类多肽能够特异性与某些组织上高度表达的受体（如转铁蛋白1、avβ6）结合。通过这些受体的高效内吞和溶酶体逃逸机制，CTP能够实现对特定器官的靶向递送。 2.4 C16：以脂为舟，将RNAi疗法扩展至肝外 2′-O-十六烷基（C16） 是Alnylam开发的脂质偶联递送技术，其核心设计是在siRNA分子连接一条脂肪酸链（2′-O-十六烷基），该修饰的疏水性显著增强了siRNA的亲脂性，从而改善其与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用，提升了药物进入细胞的能力以及内体逃逸效率，实现针对CNS、眼睛及肺部靶标安全、有效且持久的沉默。 2022年Alnylam科学家发表文章详细说明C16-siRNA偶联技术（ siRNA分子核糖的 2′位连接十六烷基脂质）。 03 赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱 3.1 肝外组织靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显 3.2 肌肉领域：AOC临床路径清晰，POC早期数据惊艳 小核酸药物在肌肉领域的探索，聚焦遗传性肌肉罕见病，主要为“抗体 vs 多肽”的技术路线博弈。 • AOC，Avidity采取TfR1抗体，AOC-1044预计26Q2递交BLA； Dyne采取TfR1 Fab片段， DYNE-251已递交BLA。 • POC，Sarepta/Arrowhead SRP-1001及SRP-1003采取avb6整合素肽偶联，临床1期SAD数据显示出优异的递送效率；穿透肽偶联尚需要更多临床数据验证。 3.3 Avidity（AOC-1044）：DMD44疗效优异，预计26Q2递交上市申请 杜氏肌营养不良是（DMD）一种X染色体隐性遗传疾病，以神经肌肉退行性变为特征，在美国约有12,000名患者，在欧盟约有16,000名患者。该病通常由抗肌萎缩蛋白基因突变引起，该基因位于染色体Xp21.2上，包含79个外显子和78个内含子，目前暂无针对外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD44）疗法获批上市。 AOC-1044是由TfR1单抗、Linker以及靶向Exon-44的PMO组成，旨在将PMO递送至骨骼肌，通过特异性跃过外显子44，促使患有DMD44病人产生部分功能性抗肌萎缩蛋白。 • 注册临床EXPLORE44数据积极：用药组显著提升Exon-44跳跃效率，抗肌萎缩蛋白表达显著增加了25%，抗肌萎缩蛋白水平恢复至正常水平的58%，同时肌酸激酶（CK）水平显著下降，且安全性良好。 • AOC-1044治疗DMD44适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，预计26Q2向FDA递交上市申请。 3.4 Avidity（AOC-1001）：DM1进度领先，26H2读出3期数据 强直性肌营养不良症1型人群（DM1）是一种罕见的多系统受累的遗传疾病，肌强直是该病的典型表现之一，其特征是手部张合困难。在DM1患者中，DMPK mRNA形成有毒的（CUG）n重复序列，从而导致剪接异常，目前暂无获批根治疗法。 • AOC-1001由TfR1单抗、Linker及DMPK siRNA组成。静脉注射给药后，AOC-1001与骨骼肌上表达的TfR1结合，药物被内吞进入内体，siRNA释放，DMPK沉默，进而恢复正常的剪接机制。AOC-1001在1/2期临床中显示出对DM1患者良好的安全性和耐受性，且患者肌肉中siRNA含量呈剂量依赖性增加，促使DMPK mRNA显著。有研究推测，AOC-1001可在细胞核内发挥作用。 • AOC-1001治疗DM1适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，3期临床HARBOR研究已完成全部159名患者入组，预计2026H2数据读出，2027年递交上市申请，有望成为首个获批治疗DM1的药物。 3.5 Dyne（DYNE-251）：Fab偶联PMO，DMD51适应症申报上市 Dyne的FORCE平台由三部分组成：靶向TfR1的抗原结合片段（Fab）、连接子、有效载荷（寡核酸等），核心产品为： ➢ DYNE-101正在进行注册临床ACHIEVE研究，适应症为1型强直性肌营养不良症（DM1）。 ➢ DYNE-251正在进行注册临床DELIVER研究，适应症为DMD51，已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定。 • 2025年12月，DELIVER读出顶线数据：注册扩展队列（REC）达到主要终点，在六个月时，肌肉含量校正后的肌营养不良蛋白表达量较基线有显著变化（p<0.0001），其肌营养不良蛋白平均绝对表达量达到正常值的5.46%（已根据肌肉含量进行校正）。常见TEAE为发热和头痛。 • 公司于2026年5月向FDA递交上市申请。此次申报上市是通过加速批准路径以及优先审评，如果获批，审评周期将缩短到6个月，有望于2027Q1获批上市。 3.6 Sarepta（SRP-1001&1003）：来自Arrowhead的αvβ6靶向肽技术 2024年11月，Sarepta以首付款8.25亿美金，总金额114亿美金的对价从Arrowhead获得多款产品，包括治疗FSHD的SRP-1001（ARO-DU4），以及治疗DM1的SRP-1003（ARO-DM1）。 这两款产品基于Arrowhead的肌肉靶向技术开发，基本结构为：①靶向αvb6整合素受体的多肽配体（连接于正义链的5′端）；②连接子，提高RISC装载效率；③包含一个脂质部分PK/PD调节剂（连接于正义链的3′端），该可促进递送和细胞摄取；④特异性序列。 3.7 Sarepta（SRP-1001&1003）： 1期SAD数据展现优异递送效率 2026年3月，SRP-1001（DU4）和SRP-1003（DM1）1期SAD临床数据积极，显示出优于AOC的递送效率，26H2读出MAD数据。 • SRP-1001单次给药后，肌肉中siRNA浓度是TfR1靶向产品多次给药的6倍以上：SRP-1001给药42天后肌肉siRNA浓度达28.4 nM，且无剂量限制性毒性（支持继续剂量爬坡），而TfR1-siRNA肌肉中siRNA浓度中位数仅4.5 nM。 • SRP-1003单药最低剂量给药后，肌肉siRNA浓度达12.3 nM，优于Avidity的AOC-1001（~1.43 nM），以及Dyne的DYNE-101（~1.86 nM）。 3.8 CNS赛道：聚焦阿尔兹海默症热门靶点 CNS核心适应症为阿尔茨海默症：1）Aβ靶点：Alnylam的ALN-APP已进入临床2期阶段；2）TAU靶点：①Ionis和Biogen合作开发的Diranersen II期 CELIA 研究虽未能达到评估剂量反应的主要终点，但是基于生物标志物和疗效数据的可靠性，计划推进注册临床；②Arrowhead的ARO-MAPT通过TfR1靶向偶联实现皮下给药，26Q3末Q4初早期数据读出。③ALN-5288由Alnylam开发，目前临床由再生元主导。 3.9 BBB是CNS核心瓶颈，物理绕过与生物跨越双路径并驱 中枢神经系统（CNS） 治疗药物研发的最大挑战在于如何克服血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）。 BBB严格限制物质的进出维持中枢神经系统的稳态，约98%小分子药物和几乎所有大分子药物不能进入大脑 。 目前CNS递送路径主要包括：1）侵入给药（鞘内、脑室、脑实质等），直接绕过BBB，诸如naked ASO，C16-siRNA；2）生物跨越（皮下/静脉系统给药），利用内源性受体（如TfR1）诱导胞吞跨越 BBB，诸如AOC、POC等。 3.10 IT给药：BIIB080 AD 2期结果积极，为TAU靶点研发注入信心 Diranersen（BIIB080）是Biogen于2019年从Ionis获得的一款靶向TAU蛋白的Naked ASO药物，采取鞘内给药方式。2023年公布1b期临床显示，脑脊液总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau¹⁸¹）水平呈强效、剂量依赖性且持续下降趋势。 近期，Biogen公布了BIIB080用于治疗早期AD的II期CELIA研究重磅顶线数据。该项随机对照II期临床试验首次证实，TAU靶向治疗药物可在早期阿尔茨海默病患者体内实现强效生物标志物改善，同时带来明确认知层面临床获益。虽然研究未达到主要终点，即第76周时，临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）较基线的变化，未能显示出明确的剂量反应关系。但基于生物标志物和疗效数据的强劲表现，Biogen计划推进至注册开发阶段，具体临床数据将于7月12-15日的AAIC大会公布。 3.11 IT给药：C16-siRNA利用亲脂性促进脑组织渗透 鞘内注射（IT）虽在物理上成功绕过了血脑屏障，将药物直接注入脑脊液（CSF）中，但并未解决药物在致密组织中的扩散难题。裸露的siRNA分子注入CSF后会面临两个瓶颈：①快速清除：亲水性分子在脑脊液中极易随CSF的循环被快速清除，半衰期极短。②渗透与分布不均：由于存在时间极短且缺乏穿透细胞外基质的驱动力，药物仅能在CSF暴露量高的浅层脑区（如皮层、脊髓）实现局部蓄积，而在深层脑实质（如脑干、海马体）中的渗透与摄取水平较低。 C16（2’-O-十六烷基）是连接于siRNA分子核糖2’位的一条亲脂性烷基链，由于采用高代谢稳定性的醚键连接，C16有望实现siRNA在整个CNS（包括深层脑区）内的广泛、均匀分布，达成长达数月的安全、强效靶基因静默。 • 延长CSF半衰期 ：C16等亲脂性基团显著增加siRNA的疏水性，使得药物更容易与脑脊液中的内源性脂质或蛋白质结合，从而降低其在CSF中的自然清除率，延长滞留时间，促进分子缓慢向深层脑实质扩散渗透。 • 增强细胞膜亲和力：神经元与胶质细胞的细胞膜由脂质双分子层构成，强亲脂性的C16链能够改善siRNA与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用。这种亲和力的提升促进了细胞的主动摄取，同时亲脂链的物理特性亦有助于破坏内体囊泡，提升内体逃逸效率。 3.12 Alnylam领跑C16-siRNA，5款CNS产品进入临床阶段 基于C16偶联技术，Alnylam已有5款CNS治疗的产品进入临床阶段。其中Alnylam重点推进Mivelsiran （ALN-APP）和ALN-HTT02（HTT），再生元主导ALN-SOD、ALN-5288、ALN-SNCA这三款产品。 3.13 ALN-APP：早期临床安全性良好，未发生ARIA-E（水肿/渗出）事件 治疗AD的上市Aβ单抗药物具有高比例的ARIA-E（Edema/Effusion，水肿/渗出）和ARIA-H（Hemorrhage，出血）。 ALN-APP靶向淀粉样前体蛋白（APP）的mRNA，在通过RNAi机制减少中枢神经系统内APP蛋白及其所有下游Aβ片段的产生，以治疗早发AD和脑淀粉样血管病（CAA）。ALN-APP在一项1期研究中展现出良好的疗效及安全性。 ‣ 单次注射 Mivelsiran（ALN-APP）后，可强效、持久地降低脑脊液中的sAPPβ水平。 ‣ 接受治疗的89例患者，没有ARIA-E事件，以及低比例的ARIA-H。 ‣ 7例ARIA-H患者中，3例本身存在ARIA-H，4例为接受药物治疗后发生ARIA-H（2例为APOE4 纯合子携带者）。 3.14 突破BBB新机制：TfR1受体介导的胞吞系统成为研发焦点 维持大脑功能所需的外周物质依赖主动转运机制进入脑内，其中一种生理性通路即受体介导的胞吞转运（RMT）。在这一过程中，配体与构成血脑屏障的内皮细胞管腔膜上表达的特异性受体结合，促使受体 - 配体复合物内化进入胞内囊泡，随后经多个胞内区室转运，最终与基侧膜融合，将所载物质释放至脑实质中。靶向此类 RMT受体是一种新兴策略，可以看作是生物“特洛伊木马”，用于将药物穿过BBB并进入大脑。目前多数研究聚焦于TfR1。 • 转铁蛋白受体1（TfR1）是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要与细胞铁的摄取有关，由两个90kd的亚单位通过二硫键连接而成，每个亚单位可以结合一个转铁蛋白（Tf）分子。TfR1与Tf结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。在酸性内体中，铁被释放，脱铁Tf -TfR1复合物循环至细胞表面，进行下一轮的转运。 • TfR1在脑微血管内皮细胞和神经元细胞表面均高度表达。研究证明，结合TfR1的抗体能够以与Tf类似的转运过程被受体内吞转运，而且抗体可以从TfR1解离而释放到脑实质。 科学家开发了多种靶向 TfR1的药物递送策略，包括双特异性抗体、抗体片段、多肽偶联和纳米颗粒载体。 3.15 Arrowhead TRiM BBB：TfR1靶向配体偶联实现CNS皮下给药 Arrowhead 基于专有TRiM（Targeted RNAi Molecule）平台，开发了针对CNS的TRiM BBB递送系统，能够将siRNA通过稳定不可逆共价键与TfR1靶向配体偶联，依托TfR1的天然转运通路，为CNS提供非侵入性、高效且持久的 RNAi治疗方案，可实现皮下给药方式。 3.16 Arrowhead（ARO-MAPT）： AD项目迎来首次临床数据释放 基于TRiM BBB 递送系统，Arrowhead有两款产品进入临床开发阶段。 • ARO-MAPT（TAU）是皮下给药的TfR1-siRNA。临床前研究显示，皮下给药后，ARO-MAPT可在多个脑区敲低MAPT mRNA，部分皮层区域MAPT mRNA敲低幅度最高可达85%，且敲低效果可维持3个月及以上。目前，ARO-MAPT进行早期AD适应症的Ph1/2临床（安慰剂对照），预计26Q3末Q4初读出早期Ph1/2临床数据。 • ARO-ATXN2（SCA2）进行脊髓小脑性共济失调2的Ph1临床，该产品和Sarepta达成合作。 3.17 脂肪/肺部/心脏：高潜力组织，26H2两款肥胖产品披露早期数据 脂肪、肺部、心脏三大高潜力靶组织，技术路径呈现多元化，目前多数管线处于早期临床阶段，其中两款脂肪靶向产品ALN-2232和ARO-ALK7将于26H2读出早期临床数据。 • Alnylam采用AdipoLigand1脂肪靶向技术开发的ALN-2232（肥胖，Ph1）； • Arrowhead依托TRiM平台布局ARO-ALK7（肥胖，Ph1）； • ARO-RAGE（炎症性肺病/哮喘，Ph2）及ARO-MMP7（特发性肺纤维化，Ph1）； • Ionis/阿斯利康基于TfR1受体靶向技术开发ION826（扩张型心肌病，Ph1）。 3.18 Alnylam（ALN-2232 ）：协同GLP-1的增肌减脂潜力 针对脂肪组织递送，Alnylam开发了偶联物AdipoLigand 1，可实现皮下注射给药。首款产品ALN-2232（ACVR1C）已进入临床1期，预计2026H2披露1期临床数据。 肝脏合成并分泌Activin E（由INHBE基因编码），Activin E作为配体，与脂肪细胞膜上的ACVR1C（ALK7，激活素受体样激酶7）受体结合，激活下游SMAD2/3信号通路，进而促进脂肪堆积。 小鼠模型显示，无论INHBE siRNA（肝脏内），还是ACVR1C siRNA（脂肪细胞），与低剂量司美格鲁肽联合使用时，均能够实现更高比例的脂肪减少和瘦体重的保留。 3.19 Arrowhead（ARO-ALK7）：双脂质偶联，展现内脏减脂优势 ARO-ALK7是Arrowhead首款进入临床阶段的脂肪靶向产品，采取双脂质偶联技术，其中脂质连接到正义链的3′端和 5′端。 1期临床研究显示：1）ARO-ALK7对ALK7 mRNA沉默显示出剂量依赖性特征； 2）ARO-ALK7单次给药后，受试者内脏脂肪可快速呈剂量依赖性减少，经安慰剂校正后的最大降幅可达14.1%。 ARO-ALK7正在进行肥胖患者的I/IIa期临床试验，2026年有望持续数据读出。此外，Arrowhead另一款针对肥胖适应症的产品ARO-INHBE也在积极推进临床，ARO-INHBE是GalNAc-siRNA，沉默肝脏中靶基因同时，也影响脂肪组织中的脂肪储存。 3.20 肺部靶向探索：ARO-RAGE雾化吸入递送，哮喘 Ph2推进 Arrowhead利用TRiM平台将siRNA递送至肺上皮细胞：①领先产品ARO-RAGE正在进行过敏原诱发的轻度哮喘的2期临床（NCT07241546）；②ARO-MMP7正在进行特发性肺纤维化的1期临床，并且与SAREPTA达成合作。 ARO-RAGE由siRNA（特异性靶向RAGE mRNA ）和小分子（特异性靶向肺上皮细胞表达的整合素αvβ6）偶联。 • RAGE（receptor for advanced glycation end products）处于2型炎症通路的上游，参与哮喘和多种炎症性疾病的发病机制，在肺上皮细胞中大量表达。ARO-RAGE旨在沉默RAGE基因，减少肺上皮细胞上RAGE蛋白的表达量，通过影响RAGE依赖性炎症通路，改善哮喘患者的病情。 • 2024年5月，Arrowhead披露的Ph1/2临床数据显示，在健康志愿者和轻度至中度哮喘患者中，ARO-RAGE可实现深度且持续的基因敲低，疗效持续时间长，支持每两个月给药一次，并且具有良好的安全性和耐受性。 3.21 心脏靶向起步：ION826（PLN siRNA）攻坚遗传性扩张型心肌病 针对心脏，Ionis重点推进两款TfR1偶联产品，分别为ION826（PLN siRNA）和ION501。 • ION826/AZD4063由Ionis和阿斯利康共同开发，目前已经入临床1期研阶段，评估 AZD4063在单次和多次皮下给药后对患有磷蛋白（PLN）R14del 扩张型心肌病的受试者的安全性、耐受性和药代动力学。该研究计划入组31例患者，主要临床终点为安全性，2025年12月首例患者入组，预计2027年数据读出。 • ION501预计2026年进入临床阶段。 04 平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期 4.1 定价权博弈：率先实现概念验证，获取高技术溢价与MA&BD机会 在肝脏靶向领域已成竞争红海（主要拼临床推进速度）的背景下，肝外靶向的策略在于率先实现概念验证，率先在CNS（中枢神经系统）、肌肉等肝外组织实现突破的企业，将享受到极高的技术溢价。 企业通常通过被跨国大型药企高溢价收购或进行BD合作来兑现商业价值。例如，诺华斥资120亿美元收购了肌肉靶向。AOC领域的领先企业Avidity；Arrowhead的CNS管线同样享受了显著的技术溢价。 4.2 重金买平台 4.3 2026催化剂（一）：密切关注领先递送平台关键数据读出 Alnylam关注TTR业务线销售放量、CNS靶向ALN-HTT02及脂肪靶向ALN-2232的数据读出；Arrowhead在26H2迎来肝脏、脂肪、CNS以及双靶点技术验证，5项核心资产数据读出；Sarepta两款肌肉靶向产品26H2披露MAD数据。 4.4 2026催化剂（二）：AOC上市申报在即，POC期待更多数据更新 AOC领域，AOC-1044预计26Q2递交BLA，DYNE-251已递交BLA；领先企业26H2持续更新临床数据。 POC领域，PepGen和Entrada罕见肌肉疾病有数据读出。 4.5 2026催化剂（三）：多款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口 Ionis三款产品有望获批上市，治疗严重高甘油三酯症Olezarsen（APOC3）、治疗亚历山大病Zilganersen，HBV药物Bepirovirsen。 Ionis与诺华合作的LP(a)-ASO药物Pelacarsen的Ph3临床HORIZON研究预计26H2数据读出。 05 风险提示 研发进展不及预期风险：小核酸药物研发技术复杂，存在临床试验结果不及预期、研发进度延迟或无法获得监管批准的风险。同时，小核酸药物在递送效率、长期安全性及疗效等方面仍存在不确定性，相关技术平台若未能持续优化，可能对产品研发及商业化产生不利影响。 行业竞争与技术迭代风险：小核酸药物领域竞争激烈，技术迭代迅速。若相关企业在技术路线选择、新型递送平台开发、靶点序列布局或专利保护策略上落后于行业领先者，可能对其长期竞争力产生不利影响。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 第三届小核酸药物2026盛会详情请点击图片了解，招商热线188 0194 0589 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闻 知闻药观 2026年前5个月 · ClinicalTrials.gov 注册观察闻｜创新药不缺新故事，开始拼硬证据 从 2026 年前 5 个月 ClinicalTrials.gov 注册数据看，创新药竞争正在从“机制热度”转向“证据质量”。 过去几年，创新药行业最不缺的就是故事。 一个新靶点，可以撑起一轮融资；一个新机制，可以带来一波关注；一个早期数据，也足够让市场想象很久。 GLP-1、ADC、KRAS、双抗、细胞治疗、RNA 药物，几乎每隔一段时间就会被重新推到台前。 但临床医学最后并不为“故事”买单。 医生要看的，是患者有没有真正获益。监管要看的，是证据能不能站住。指南要看的，是方案能不能改变治疗路径。支付方要看的，是这笔钱花下去，能不能换来更确定的临床价值。 所以，创新药竞争正在进入一个更朴素、也更残酷的阶段： 不缺新故事，真正稀缺的是硬证据。 2026 年前 5 个月的 ClinicalTrials.gov 注册数据，正好提供了一个观察窗口。 在这个窗口里，ClinicalTrials.gov 首次公开记录 23,281 条，其中干预类型包含 Drug 或 Biological 的记录为 6,472 条。进一步看，Phase I/Early Phase I 为 1,914 条，Phase II 为 2,156 条，Phase III 为 912 条。 这些数字本身不是成绩单，更像是一张研发活动地图。 它能让我们看到：哪些方向还在进入人体，哪些方向正在筛人群和剂量，哪些方向已经开始用大样本、强对照和硬终点接受检验。3秒速览 前 5 个月，公开注册仍然密集 ClinicalTrials.gov 首次公开记录 23,281 条，其中 Drug/Biological 相关记录 6,472 条。 这说明公开注册层面的研发活动仍在高位，但热闹本身已经不够说明问题。 Phase 更像问题类型 Phase I/Early I 为 1,914 条，Phase II 为 2,156 条，Phase III 为 912 条。 I 期看人体入口，II 期筛风险，III 期拼证据。 GLP-1 开始拼结局 SELECT、STEP-HFpEF、SUMMIT 之后，代谢药竞争正在进入心血管、心衰、OSA、T2D 等共病和结局证据。 体重下降只是起点，长期获益和支付价值才是更贵的证据。 肿瘤药开始拼临床位置 ADC、KRAS、PD-1 组合都在面对剂量、安全性、组合顺序、治疗线数和患者选择。 真正拉开差距的，是谁能把疗效、安全性和场景说清楚。 中国项目下一题是证据主导权 中国相关 Drug/Biological 记录约 2,199 条，但更值得追踪的是谁主导、终点硬不硬、对照强不强、能否全球可读。 数量存在感之后，证据主导权会变得更重要。数据口径 维度 说明 数据源 ClinicalTrials.gov API v2 公开注册数据 时间窗口 2026年1月1日—5月31日首次公开记录 纳入口径 干预类型含 Drug 或 Biological 机制识别 标题/适应症/干预名称/关键词粗筛，非严格靶点数据库分类先讲清楚：注册数据能看什么 本文基于 ClinicalTrials.gov 公开注册数据，观察 2026 年 1 月 1 日至 5 月 31 日首次公开的临床研究记录。 纳入口径是：StudyFirstPostDate在上述窗口内，且干预类型包含 Drug或 Biological的记录。 ClinicalTrials.gov 记录的是公开注册行为，适合观察研究开始往哪里走、Sponsor 把资源投向哪些问题、哪些方向进入更大样本和更强对照。 它不等同于疗效结果或监管批准结果。中国部分项目也可能登记在中国药物临床试验登记与信息公示平台、ChiCTR 或其他地区平台；不同地区和机构的注册习惯，会影响数据分布。 本文更关注的问题是：从公开注册动作看，创新药行业正在把资源投向哪些更重的证据问题？一、底盘仍然很热，但热闹不等于成熟 先看总体。 口径 数量 全部首次公开记录 23,281 Drug/Biological 相关记录 6,472 Drug/Biological 且 Interventional 6,078 Phase I / Early Phase I 1,914 Phase II 2,156 Phase III 912 Phase IV 659 无 Phase 标签 1,460 这组数字说明，药物和生物制品临床注册活动仍然很密集。 再看月度节奏，前 5 个月 Drug/Biological 记录分别为 1,386、1,285、1,402、1,181、1,218 条，基本维持在每月 1,200—1,400 条附近。 月份 Drug/Biological Phase I/Early I Phase II Phase III 2026-01 1,386 420 430 196 2026-02 1,285 364 418 177 2026-03 1,402 411 488 218 2026-04 1,181 345 416 158 2026-05 1,218 374 404 163合计6,4721,9142,156912 注：Phase 统计为非互斥口径。Phase I/II、Phase II/III 等复合阶段会同时计入对应阶段，因此各阶段数量相加不等于总数。 这更像是持续稳定在高位，而非某一个月的短期波动。 但问题也在这里：当项目越来越多，“数量”本身就变得没那么有信息量了。 真正值得看的，是谁愿意进入更难的问题：谁在做强对照，谁在做硬终点，谁在做大样本，谁在做全球多中心，谁能把中国项目变成全球可读的证据。二、Phase 不只是进度条，也是问题类型 临床试验的 Phase 常被当作进度条：I 期早，II 期中，III 期晚。 这个理解有帮助，但还不够。更有用的读法是：不同 Phase 对应不同临床问题。 I 期常被理解成“新靶点入口”，但大量 I 期研究其实在做开发工程：健康受试者、PK/PD、药物相互作用、食物影响、生物等效、不同剂型或给药方式比较。 II 期更像风险过滤器：筛剂量、筛人群、筛组合、筛终点，决定项目是否值得进入更贵的 III 期。 III 期是高成本验证：大样本、强对照、长随访、硬终点，以及监管、指南和支付体系能否接受。 阶段 容易误读成 更应该看什么 I期 新不新 剂量、暴露、安全窗、人体入口 II期 有没有信号 随机化、对照组、人群、终点、可复制性 III期 规模大不大 硬终点、强对照、全球可读性和临床路径改变能力 这也是注册数据的价值：它能提前暴露一些信号，哪些假设还在试，哪些路线正在筛，哪些项目已经准备拿硬证据说话。三、GLP-1：减重曲线之后，开始拼结局证据 GLP-1 是最适合观察“硬证据变贵”的赛道。 过去，公众最容易记住的是“能瘦多少”。但对医生、监管和支付方来说，体重下降只是第一层证据。 真正决定长期价值的，是药物能不能减少心血管事件，能不能改善心衰症状和预后，能不能覆盖 T2D、OSA、MASH 等共病场景，能不能让指南和支付体系认可。 SELECT 研究让 semaglutide 从“减重药”进一步进入心血管结局叙事[10]；STEP-HFpEF 显示 semaglutide 在肥胖相关 HFpEF 人群中改善症状、身体限制和体重[11]；SUMMIT 则把 tirzepatide 推向肥胖合并 HFpEF 的心衰结局问题[12]。 这些研究改变了 GLP-1 的行业想象。 GLP-1 后半场真正比的，可能是谁能证明更硬的长期获益。 代表项目 观察点 NCT07567001：NNC0487-0111，肥胖合并心衰，Phase III，计划入组 5,610 人 肥胖药物进入心衰共病场景，竞争不再停留在体重终点 NCT07564414：CagriSema vs semaglutide，肥胖/T2D，Phase III，计划入组 2,500 人 头对头和剂量比较会成为差异化证据的一部分 NCT07481747：tirzepatide，肥胖/超重伴共病，Phase III，计划入组 2,539 人 减重药物继续向共病人群扩展 这几个项目不应该只被理解成“减重药又多了几个”。更重要的变化是：代谢药正在从体重秤，走向慢病结局。 对后续开发来说，竞争会越来越重。只证明体重下降不够，还要解释心血管获益、心衰获益、长期安全性、停药反弹、肌肉量变化、依从性和支付价值。四、肿瘤药：靶点之后，真正难的是临床场景 肿瘤方向永远不缺新故事。 ADC、KRAS、双抗、PD-1 组合、细胞治疗，每个方向都能讲出很漂亮的科学逻辑。 但肿瘤药真正难的地方，往往不在“靶点是否新”，而在更具体的问题：剂量是否合理，毒性是否可控，组合是否真的有增益，适合哪一线治疗，对照组是否足够强，患者如何筛选，疗效能否抵消安全性和成本。 FDA Project Optimus 就是一个重要背景[6]。它传递的信号是：肿瘤药早期开发不能只靠“找到最大耐受剂量”往后推。尤其在靶向药、ADC、双抗和免疫治疗时代，剂量选择本身就是证据质量的一部分[7]。 ADC 是最典型的例子。从机制上看，ADC 是抗体、连接子和 payload 的组合。但进入临床以后，它就变成了安全窗问题、剂量问题、组织表达问题、旁观者效应问题和治疗顺序问题。 近年的 ADC 安全性讨论反复提醒：ADC 不能只看“靶点是否对”。不同 payload、靶点表达、组织分布和联合方案，都会改变毒性谱[13]。 所以 ADC 后半场比的是谁能把疗效、安全性和治疗线数讲清楚。 KRAS/RAS 也类似。过去它常被写成“难成药终于突破”。但一旦进入后期开发，问题会立刻变得具体：G12C、G12D 还是 pan-RAS？胰腺癌还是肺癌？一线还是后线？单药还是联合化疗？对照方案能不能代表真实临床选择？ 代表项目 观察点 NCT07549412：Precemtabart tocentecan ± bevacizumab，mCRC，Phase III，计划入组 1,020 人 ADC/抗体偶联类项目进入标准后线方案比较 NCT07491445：Daraxonrasib ± GnP，一线转移性胰腺癌，Phase III，计划入组 900 人 RAS 路线进入胰腺癌一线治疗问题 NCT07318558：Sacituzumab tirumotecan，卵巢癌，Phase III，计划入组 900 人 ADC 后期竞争继续向适应症和治疗线数展开 肿瘤创新当然仍然重要。恰恰相反，它正在进入更真实的阶段。 过去讲“机制突破”，现在要讲“临床位置”。谁能找到正确患者、正确剂量、正确组合、正确线数，谁才更有机会把科学故事变成临床方案。五、心血管：没有捷径，只有大样本和硬终点 心血管药物研发没有那么多短平快故事。因为它常常绕不开大样本、长随访和事件终点。 MACE、卒中、血栓、出血、住院、死亡，这些终点很硬，也很贵。 所以心血管方向最能检验一个项目是否真的愿意投入硬证据。 2026 年前 5 个月，Factor XI 和 Lp(a) 是两个值得关注的方向。 Factor XI 路线的核心问题，是能否在抗栓有效性和出血风险之间找到更好的平衡。这个问题不能靠小样本讲完，也不能只靠机制推理解决，必须放进真实风险人群里看事件。 Lp(a) 的核心问题，是降低遗传性残余风险能否转化为心血管结局获益。这个问题同样需要长期、大样本、硬终点。 代表项目 观察点 NCT07318610：REGN7508/REGN9933，外周动脉疾病，Phase III，计划入组 7,050 人 Factor XI 路线进入大样本血管事件验证 NCT07517263：Pelacarsen，心血管疾病/Lp(a)，Phase III，计划入组 5,700 人 Lp(a) 方向瞄准长期心血管结局 NCT07493304：REGN7508 vs apixaban，癌症相关 VTE，Phase III，计划入组 1,600 人 头对头比较更接近真实临床替代问题 这类项目不一定最容易传播，却最能体现研发资源的真实重量。 因为心血管药物最后拼的是事件减少。一个机制再漂亮，如果不能减少心梗、卒中、住院、死亡，或者不能在安全性上带来清楚优势，就很难真正改变治疗路径。 这也是“硬证据变贵”的另一面：越接近真实临床价值，验证成本越高。六、中国项目：从数量存在感，走向证据主导权 中国相关项目已经有足够存在感。在 Drug/Biological 口径下，关键词粗筛显示，中国相关记录约 2,199 条。 这个数字不能简单理解为“中国药企项目”。它里面至少包含三类角色：第一类，是中国 Sponsor 主导的新分子或后期验证。第二类，是中国医院主导的临床问题研究。第三类，是国际多中心研究里的中国 site。 这三类角色都重要，但含义完全不同。 如果是中国 Sponsor 主导的新分子，重点要看能否进入全球可读的 III 期，能否做强对照，能否在国际注册和商业化路径里站住。 如果是中国医院主导研究，重点要看能否把真实诊疗问题转化成高质量随机对照研究，能否形成可被指南采纳的本土证据。 如果只是国际多中心里的中国 site，说明中国仍然是全球临床研究网络的重要组成部分，但不能直接等同于“中国创新药主导力”。 这也是为什么，中国项目下一步不能只看数量。更应该看几个问题：谁是 lead sponsor，研究问题是否由中国机构提出，终点是否够硬，对照组是否够强，有没有全球多中心，结果能否被国际同行读懂，最终能否进入监管、指南和支付体系。 代表项目 观察点 NCT07551492：HRS9531，ASCVD，Phase III，计划入组 9,262 人 中国 Sponsor 出现在代谢-心血管大样本验证中 NCT07432178：复旦大学 CDK4/6 强化以省略化疗，Phase III，计划入组 2,288 人 中国临床机构把治疗策略问题转化为注册研究 NCT07575672：浙大二院 Finerenone 用于 TAVI 合并 HFpEF，Phase III，计划入组 2,832 人 医院主导研究进入心血管复杂共病问题 这些项目值得关注，关键在于它们触及了更难的问题：大样本、治疗策略、复杂共病、终点设计和临床证据主导权。 中国创新药过去几年已经证明了“能做项目”。下一步要证明的是“能主导高质量证据”。七、真正该看的，是谁在为硬证据付钱 这批注册数据最有价值的地方，不是告诉我们哪家公司会赢，而是提前暴露一件事：谁已经开始为更难的问题付钱。 愿意做强对照，说明 Sponsor 已经准备把自己放到更严格的比较里。 愿意做硬终点，说明项目不再只满足于短期指标或替代终点，而是要回答患者是否真正获益。 愿意做全球多中心，说明它希望让证据被更多地区、更多监管体系和更多临床场景读懂。 这些动作背后，其实是政策和证据环境在变化。 FDAAA Final Rule 让临床试验注册和结果披露变得更透明；ICH E8(R1) 强调临床研究要围绕关键问题和质量设计展开；FDA Project Optimus 则把肿瘤药早期剂量优化推到更重要的位置。 这说明，监管并不只是看“有没有一个新机制”，而是在看这个机制是否被放进了合理的人群、剂量、对照和终点里。 指南和支付端也在做类似的事。一个药物如果只证明“指标好看”，未必能改变临床路径。它还要证明安全性可接受，获益足够明确，适用人群说得清楚，并且相对于已有治疗有足够价值。 这也是为什么 GLP-1 要走向 ASCVD、HFpEF 和 OSA，ADC 要面对安全性和治疗线数，Factor XI 和 Lp(a) 要进入大样本事件终点，中国项目要从“参与研究”走向“主导证据”。 创新药不缺故事。接下来更值得看的，是谁愿意把故事放进更贵、更慢、更难，但也更有说服力的证据体系里。数据处理说明 本文统计来自 ClinicalTrials.gov API v2 公开注册数据。 时间窗口为 2026 年 1 月 1 日至 5 月 31 日，纳入 StudyFirstPostDate在窗口内、且干预类型包含 Drug或 Biological的记录。 Phase 统计采用非互斥口径，Phase I/II、Phase II/III 等复合阶段会同时计入对应阶段。机制和方向识别为关键词粗筛，主要用于观察方向暴露频率，不作为严格疾病分类、靶点数据库分类或商业数据库结论。 主要信息来源 [1]ClinicalTrials.gov API v2 https://clinicaltrials.gov/data-api/api [2]NLM Technical Bulletin, ClinicalTrials.gov modernized API https://www.nlm.nih.gov/pubs/techbull/ma24/ma24_clinicaltrials_api.html [3]FDAAA 801 Final Rule https://www.federalregister.gov/documents/2016/09/21/2016-22129/clinical-trials-registration-and-results-information-submission [4]FDA, Step 3: Clinical Research https://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research [5]ICH E8(R1), General Considerations for Clinical Studies https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E8-R1_Guideline_Step4_2021_1006.pdf [6]FDA Project Optimus https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-optimus [7]FDA final guidance, Optimizing Dosage for Oncologic Diseases https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/optimizing-dosage-human-prescription-drugs-and-biological-products-treatment-oncologic-diseases [8]Wong CH, Siah KW, Lo AW. Estimation of clinical trial success rates and related parameters https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29394327/ [9]BIO, Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020 https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020 [10]SELECT, semaglutide cardiovascular outcomes https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37952131/ [11]STEP-HFpEF, semaglutide in HFpEF and obesity https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622681/ [12]SUMMIT, tirzepatide in HFpEF and obesity https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39555826/ [13]Optimizing the safety of antibody-drug conjugates for patients with solid tumours https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37296177/ 声明 本文内容仅代表个人学习、观察与思考，不代表任何任职单位、合作机构或相关组织立场。内容基于公开可查的信息来源，不构成投资、医疗或商业决策建议。如需转载，请注明出处，不得进行删改或断章取义。数据来源详见文末参考文献。文中涉及的企业、政策案例均基于公开信息，如有引用不当或版权疑问，请联系修正。 知而后闻，闻而后观 一起看懂医药趋势 知闻观