Pelacarsen

十月的核酸药圈，像同时开了庆功宴和清仓会。10月19日，德国默克拟掏约13亿美元收购Silence，报价较前一个交易日收盘价溢价130%。同一个月，基因编辑公司Caribou宣布计划停止两项核心产品的后续开发，寻找战略出路。有人等来买家，有人等不到下一笔钱。坐在屏幕前的投资者，难免嘀咕：大家买的还是同一轮技术革命吗？130%的溢价：价格美丽，现实感人默克盯上的是Silence的siRNA药物divesiran，主攻真性红细胞增多症。通过调节铁代谢，它试图给过度生产红细胞的身体踩刹车。二期数据已经出炉，默克准备支持它走进三期。130%的溢价很容易触发补涨冲动：隔壁被收了，我手里的也该涨吧。但事实上，二级市场得扣掉后续融资带来的稀释，产业买家可以把自己的临床与商业体系接上去。同一支药，放进两张报表里，身价可以差很远。这笔收购给小核酸添了一个退出案例。至于130%，它属于Silence股东，暂时没有给全行业发红包。Ionis：平台没崩，预期摔了两次最适合给小核酸股东做情绪按摩的，其实是Ionis。7月，它与阿斯利康合作的eplontersen，在ATTR心肌病三期试验中未达主要终点。9月，它与诺华合作的pelacarsen，又在心血管结局三期中失手。尤其扎心的是，pelacarsen确实显著降低了脂蛋白(a)，心血管事件的主要终点却没过。指标下去了，预期中的临床回报没跟上。把化验单做漂亮，和让患者少一次心梗、少一次卒中，中间隔着一场昂贵的考试。但紧接着到了10月20日，Ionis终于迎来好消息：GSK获得FDA批准，推出双方合作的乙肝ASO药Hibsago。试验治疗组约19%的患者，在停用全部乙肝治疗24周后，仍保持病毒受控、乙肝表面抗原检测不到等“治愈指标”。适用人群限定为部分无肝硬化成人：已抗病毒治疗至少半年、病毒受控，表面抗原不高于3000 IU/mL。注射结束后，原有抗病毒药仍需继续至少24周。药品附有严重肝脏反应及血小板减少的黑框警告。不过需要指出的是，19%的分母，是经过筛选的试验患者。但这张批件足以让乙肝的商业故事换个讲法：长期压制病毒的市场，多了一款帮部分患者争取停药的药。Ionis几个月内喜忧参半。股东可以松口气：同一家公司的平台没有随着每次读数反复报废。但也得接受另一件事——研发工具可以复用，临床成功没有批发价。旁边的mRNA也没轻松。BioNTech在10月13日披露，BNT113联合帕博利珠单抗治疗特定头颈癌的二/三期试验，未达无进展生存期主要终点。另一个主要终点总生存期仍在评估，按预设设计仍有取得阳性结果的机会。靠疫苗赚过大钱，到了肿瘤考场也得重新答题。一亿美元，够开张，也可能不够继续营业Caribou的故事更冷。10月6日，这家CRISPR基因编辑公司宣布，计划停止vispa-cel与CB-011两项异体CAR-T项目后续开发，并大幅裁员。它说，vispa-cel已经具备推进关键试验的准备，但融资困难。截至6月底，公司现金、现金等价物及有价证券还有1.138亿美元。一亿美元，在融资新闻里叫重磅，在后期临床预算里可能只叫首付。十天后，做多囊肾基因治疗的新公司Estuary宣布，合计获得1.03亿美元承诺融资，包括9300万美元A轮及此前的种子轮。一边缺钱停项目，一边拿钱开公司。这个反差更像融资接力出了断点：早期资金愿意买一张远期门票，临近关键试验时，却需要有人连续支付大额账单。技术走到后半程，资金链反倒先喘了。中国队，各有千秋小核酸的新想象，正在从“打掉哪个靶点”，转向“送进哪个器官”。因为大多数小核酸都是直接走肝代谢，所以基本解决的都是能经过肝脏去解决的疾病。但10月14日，Arrowhead给了一个新的研发动向：公司披露，皮下注射ARO-MAPT后，健康志愿者高剂量组第105天脑脊液总tau蛋白平均下降73%。患者的认知改善数据尚未给出，但皮下注射后出现这份中枢药效学读数，已经让递送技术多了谈价的筹码。于是，中国公司的交易也指向肝脏之外。10月13日，大睿生物把靶向ALK7的RNAi项目全球权益授权给罗氏，瞄准脂肪细胞、肥胖及代谢疾病。首付款与近期里程碑合计最高1亿美元，另有最高10.6亿美元后续里程碑，以及销售分成。首付款和总价都不算低，但这件事背后涉及到的点在于罗氏这两年除了肿瘤，整个综合线其实也在拼命发力。因此，早在今年年初，圣因生物与罗氏旗下基因泰克签约，约定2亿美元首付款，就前者专有的RNAi药物研发平台共同推进一款RNAi疗法的开发。也是还没定具体的项目，一个临床前的项目卖到这个数，还是相当惊艳的。除了前面两家，减重这桌饭，小核酸公司已经陆续落座。瑞博生物在10月19日披露，拟换股收购瑞典子公司Ribocure余下49.71%股权。这家公司承担全球临床开发与商务拓展职能。换股省下现金，代价是股本增加；买回的是海外开发队伍的完整控制权。悦康药业的减重项目YKYY036，也在同月披露获得中美临床试验许可。不过，这两家小核酸领域的“A股这边武大郎”，吃肉的时候没赶上太多，挨打那真是一棍没少。结语总的来说，整个创新药板块一种全球分工在进一步加深：ADC、双抗继续在肿瘤联合治疗中加码，小核酸把资本的视线拉向慢病、长效给药和肝外递送。减重尤其有意思，围绕脂肪细胞的机制，给了它争取联合用药席位的理由——八仙过海各显神通。不过，递送拓展会增加可开发的项目，心血管结局试验却在提醒市场：多一批项目，不等于多一批准上市药。小核酸想象空间大，但因为作用链条长、机理复杂，确定性要比肿瘤和一般的多肽类代谢药物低很多。是个“高弹性、低确定性”的标的选择。被最近的失败消息砸懵，可以看看Ionis；被收购溢价撩得坐不住，可以拆拆大睿的付款表。在小核酸这张桌上，最贵的习惯，是把别人的喜报，提前记进自己的利润表。延申阅读：创新药的修罗场

2026 年 10 月 13 日到 19 日，7 天，三笔十亿美元级交易落定。钱数接近，买法完全不同：罗氏买一颗靶点，德国默克买一整家公司，礼来买一套递送工具。同一个 7 天里，产业链上三个不同位置同时被报了价。下面把这三笔钱的构成拆开看：钱花在哪、什么时候付、付的是什么。01｜三笔交易，挤在 7 天里 10 月 13 日，大睿生物（Rona Therapeutics）把一款靶向 ALK7 的 RNAi 药物全球权益独家授权给罗氏，用的是大睿自研的 APOLLO 肝外递送平台。钱分两段：首付加近期里程碑最高 1 亿美元，开发、注册、商业化里程碑最高 10.6 亿美元，名义合计约 11.6 亿美元，另加全球净销售额分级特许权使用费，比例未披露。 10 月 19 日，德国默克（Merck KGaA，达姆施塔特）宣布全现金收购英国 Silence Therapeutics，每股 ADS 20 美元，股权价值约 13 亿美元、企业价值约 11 亿美元，比 10 月 16 日收盘价高 130%，比 30 日成交量加权均价（10.99 美元）高 82%。钱来自新债务融资，预计 2027 年一季度交割。 同一天，港股上市的剂泰科技（METiS TechBio，7666.HK）宣布与礼来达成战略合作：首付逾千万美元，开发、监管及商业里程碑最高约 11 亿美元，另按合作产品年度净销售额付个位数百分比的分级特许权使用费。标的是一套 AI 设计的组织特异性 LNP 递送系统。 三笔的名义金额加起来约 35.6 亿美元——罗氏和礼来这两笔报的是上限，默克那笔是确定对价。这个数不能直接拿去用，第 05 节再拆。 三笔挤在 7 天里，后两笔还撞在同一天。落点在产业链上也分得很开：一颗还没进临床的靶点、一家产品快到 III 期的公司、一套还在验证的递送工具。三笔的名义价差不多，但交割时买方真掏出来的钱，差了一百倍。02｜罗氏：11.6 亿美元，买一颗没有临床数据的靶点 ALK7 由 ACVR1C 编码，属 TGF-β 受体超家族，主要在脂肪细胞表达，管脂肪储存、脂解和能量稳态。人体遗传学这边有支撑。UK Biobank 40.5 万人的外显子组分析找到 4 个 ACVR1C 编码变异，携带者的腰臀比（校正 BMI）更低、腹部脂肪比例更低；合并四个变异计算，ACVR1C 带来的 0.2 个标准差腰臀比下降，对应 2 型糖尿病风险低 30%（OR 0.70）。 大睿 2021 年成立，管线里进度更靠前的是 INHBE siRNA（RN3161），2025 年 12 月完成 I 期首个队列给药。这次授权出去的 ALK7 项目在 APOLLO 平台上，公司没有披露任何临床数据，按公开信息还在临床前。 那 1 亿美元首付加近期里程碑，对应的是两样东西：靶点身上的人体遗传学证据，和罗氏认可的那套肝外平台。资产本身没有数据。 国内不少报道把这事写成"国产小核酸肝外递送技术出海获验证"。方向没错，但漏了一个前提：标的是临床前资产。罗氏这 1 亿美元更像入场费，买的是在这套平台上继续做题的权利；10.6 亿里程碑才是为结果付的钱。 这颗靶点也不是没人碰。Arrowhead 的 ARO-ALK7 在 2025 年 5 月启动 I/IIa 期，第二部分直接和替尔泊肽联用，计划入组一百多例肥胖患者，试验预计 2026 年 7 月完成。今年 1 月已经出了第一批人体数据：单次给药第 8 周，内脏脂肪安慰剂校正后降 14.1%，ALK7 mRNA 平均降低 88%、最高 94%。样本很小，每组只有几个人，但这是第一次在人身上证明脂肪组织的 siRNA 敲低能做成。罗氏买下的，是一颗刚被证明"能做"、远没证明"有用"的靶点。这个时间差，构成了首付的定价基础。 今年同一颗靶点已经被买过两次。5 月 6 日，时安生物把 ALK7 siRNA（SA030）中国大陆、香港、澳门及台湾以外权益授权给 GSK，首付加里程碑最高 10.05 亿美元，当时 SA030 刚进 I 期。两家 MNC，两家中国公司，同一个靶点，两笔都过 10 亿美元。不像巧合，更像扫货：在同一颗靶点上买两个不同平台，用组合分散单点失败。03｜默克 KGaA：13 亿美元，把 Silence 整个买下来 先分清公司。默克 KGaA 在德国达姆施塔特，跟中文读者更熟的美国默沙东（MSD）是两家。一战后 Merck & Co. 的美国资产被剥离，1919 年凡尔赛条约确认分家，此后再无股权关系。"Merck" 商标只在美国、加拿大两地属于默沙东，出了这两地就属于默克；默沙东在美国和加拿大之外统一用 MSD。这笔 13 亿美元的交易，是前者做的。 Silence 的核心资产是 divesiran，一款靶向 TMPRSS6 的 GalNAc-siRNA。机制绕开了红细胞本身：TMPRSS6 是铁调素（hepcidin）的负调控因子，沉默它，铁调素升高，骨髓能用的铁减少，红细胞生成跟着下降。适应症是真性红细胞增多症（PV），一种要靠长期放血控制的骨髓增殖性肿瘤。 2026 年 8 月 10 日 II 期 SANRECO 顶线：48 例放血依赖的 PV 患者，主要终点是第 18 至 36 周不放血且血细胞比容低于 45%，响应率 88%，安慰剂组 19%，p<0.0001；按给药间隔分，每 6 周组 93.8%、每 12 周组 81.3%；36 周内平均放血 0.2 次，安慰剂组 2.1 次。公司计划 2027 年上半年启动 III 期。 价格上有个细节值得看一眼。8 月数据公布后，Silence 以 13.50 美元/ADS 增发，募了约 2.01 亿美元；两个月后默克给的是 20 美元。按 130% 溢价倒推，10 月 16 日收盘约 8.7 美元。 这笔钱买的东西相对好算。III 期还没做，但 II 期终点硬、效应量大（88% 对 19%）、给药频率低（每 12 周一次）。机制上，现有治疗要么反复放血，要么用羟基脲这类细胞减灭剂或 JAK 抑制剂压症状，都不是从铁代谢这条路上动手。这条轴上跑在最前面的是 Takeda 与 Protagonist 的 rusfertide——外源 hepcidin 类似物，已经进 III 期；divesiran 走的是更上游，沉默 TMPRSS6 让内源 hepcidin 升高，好处是每 12 周一次皮下注射即可。这类资产在跨国药企的并购清单里属于低风险、能定价的一档。 13 亿里还有一块容易漏掉：zerlasiran（Lp(a)）。II 期 36 周时间加权、安慰剂校正后降幅超过 80%（最高降幅超过 90%，178 例），但要跑大规模心血管结局试验，成本太高，Silence 一直没启动 III 期，在等合作方。默克接手后，这件事从"要找外部伙伴"变成"内部可以决策"，这是并购比授权多出来的一层价值。只是这个决定现在更难下：今年 9 月 4 日，诺华 pelacarsen 的 Lp(a)HORIZON 在 8,323 人里把 Lp(a) 降了下来，心血管事件没降。降得下来不等于事件降得下来，默克要决策的第一件事，可能是先不跑。 再加上 mRNAi GOLD 平台和柏林的研究基地，13 亿不是一款药的报价，是"一款临近 III 期的药 + 一个能复用的平台 + 一条期权管线"打包在一起。04｜礼来：11 亿美元，只买一套设计能力 剂泰做的是 AI 驱动的脂质纳米颗粒设计：用生成式模型在高通量组合筛选里找构效关系、设计可电离脂质，目标是做到组织和细胞层面的选择性递送——平台叫 AiLNP，底层是自研的 NanoForge。这次和礼来合作做的是组织特异性递送，公司对外口径称"肝外 LNP"，即把递送从肝脏推到别的组织。首付逾千万美元，里程碑最高约 11 亿美元，另按年度净销售额付个位数百分比的分级特许权使用费。 这是三笔里最不像买药的一笔。没有靶点，没有适应症，没有临床数据，买的是一套设计能力。 LNP 是核酸药共同的瓶颈。siRNA 靠 GalNAc 已经解决了肝细胞，肝外呢——脂肪、肌肉、心脏、中枢神经——到现在没有通用解。谁先在肝外做出可重复的靶向递送，谁就拿到下一批适应症。这套 LNP 也不只服务 siRNA：同样的脂质能用在 mRNA、基因编辑、体内细胞治疗上。礼来花一份钱，买四种模态的可能性。 首付低、里程碑高，是典型的期权结构。结果没出来之前只付占位费，验证了再付大钱。05｜首付占比：三笔钱分别在为什么付 把"首付占名义总额"算出来，梯度很清楚。 默克 KGaA，13 亿对 13 亿，100%。并购一次性取得控制权，没有里程碑条款。 罗氏，1 亿对 11.6 亿，约 8.6%。这 1 亿是首付加近期里程碑的合计上限，纯首付没有单独披露。 礼来，逾千万美元对约 11 亿，约 1% 到 3%。 这个比例本身就是风险折价。默克买的是已经发生的事：II 期数据在手里，III 期路径清楚，监管和商业化能力现成，所以愿意一次付清，还给 130% 溢价。罗氏买的是很可能发生的事：靶点有人体遗传学证据、平台被认可，但资产没有临床数据，先付 8.6%，剩下的挂在里程碑上。礼来买的是可能发生的事：一套 AI 设计方法能不能做出可成药的肝外 LNP，还没验证，只付 1% 到 3%。同一门生意里，确定性的价格差可以到一百倍。 第二个观察：卖方拿到的现金比标题数字小得多。三笔名义合计 35.6 亿美元，交割时真掏出来的大约是默克 13 亿、罗氏 1 亿、礼来 0.1 至 0.3 亿，合计 14.1 到 14.3 亿美元。剩下 21 亿多全挂在"如果成功"上。交易新闻里的总额是给对方画的饼，首付才是对方真信的那部分。 第三个观察：这三笔买的东西，没有一笔是平台故事本身。2021 年前后，小核酸公司的估值逻辑是平台值钱——有一个递送平台就能讲一个很长的故事。这三笔给出的定价是：平台只有附着在具体资产上才有价格。默克为平台付钱，因为平台上长出了 II 期数据；罗氏为平台付钱，因为平台上长出了一颗被遗传学验证的靶点；礼来为平台付钱，因为平台上长出了一套能算的脂质设计。没长出东西的平台，这三笔里一笔都没被单独定价。06｜10 月 16 日那份公告 10 月 16 日，商务部、科技部就修订《中国禁止出口限制出口技术目录》公开征求意见（2026 年第 48 号公告）。40 项拟新增技术里，生物医药占 5 项，其中两项直接落在小核酸身上。 拟禁止出口的是 262705J，管的是 siRNA 药物技术工艺平台，禁的只是所有权对外转让。对外授权许可、用这套技术给境外做外包研发和生产、以及 BD 过程中为研发生产所必需的技术工艺，都在排除之列。拟限制出口的是 262706X，管的是 siRNA 全新靶点发现和验证技术，没有这条豁免：授权出去同样受限，只是公共卫生事件、人道救援、联合研发等情形可用自动许可等便利措施。 一个是"卖"才算，一个是"租"也算——两条的分界线就在这里。 还有个字面细节：项目名写"小核酸药原创技术"，但控制要点只界定 siRNA，ASO 和 PMO 不在字面上。 现阶段是登记，不是禁止。自发布之日起到《目录》正式实施，四类情形要在商务部业务系统统一平台登记：技术所有权出境、境内技术授权境外使用、控制人变更为境外主体等。征求意见到 11 月 15 日，效力要等正式实施才产生。 这条规则解释了一种结构性差异：中国的 siRNA 平台，所有权不能卖、授权可以；英国的平台公司可以直接买下来。同一个月里，一笔中国资产以授权出海，一笔英国资产被整体买走。但这不是赶在规则落地前抢跑，罗氏、礼来本来就是授权结构，默克买的是英国公司。规则影响的是往后：中国平台公司"卖公司"这条路变窄，整体出售一次兑现和授权按里程碑慢慢收，两条路的现值差很多。07｜本号观察 这一轮并购和授权的分界线，是"有没有临床数据"。有 II 期阳性数据、路径清楚的资产，买家愿意整体买断；只有平台和靶点的，只肯付授权费。这不是估值偏好，是风险定价的结果。 MNC 买中国资产的方式也在变，从"买一个分子"变成"买一个平台的使用权"。ALK7 这两笔都是肝外递送平台打包一颗早期资产，靶点相同、平台不同。买方在做组合对冲，卖方在证明平台可复用，被定价的是"能不能再做出一颗"。 递送正在变成独立标的。礼来这单没有买药，只买"怎么把药送进去"，这种交易形态过去几年很少见。递送从平台的一部分，变成可以单独卖的产品。对国内做肝外递送的公司，这是个信号：不必等管线跑到临床，工具本身就有买家。 最后一句提醒。名义总额不等于收入，三笔合计 35.6 亿美元，实付约 14 亿。读交易新闻，先看首付占总额多少，再看这笔钱买的是"已经发生"还是"可能发生"。 —— 觉得有用，欢迎点"在看"和转发。