Pelacarsen

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！带着成为“首款口服PCSK9抑制剂”期望的Enlicitide，6月9日被报道在两项III期临床中取得成功。一个新的降胆固醇时代，眼看要制药巨头默沙东拉开帷幕。值得注意的是，最初将他汀类药物这种当前主流治疗方案推向市场的，也正是默沙东。1976年，FDA批准首款他汀类药物Mevacor用于降胆固醇。作为廉价有效的治疗选择，他汀类药物很快引起各大制药公司的兴趣，包括辉瑞、诺华、阿斯利康等在内的MNC都推出竞品与默沙东较量。来自辉瑞的Lipitor，2004年成为第一个年销百亿美元的“重磅炸弹”。通过抑制HMG-CoA还原酶，他汀类药物能减少胆固醇合成，降低血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，避免其随时间推移堵塞血管。心血管疾病防治指南里，WHO一度对他汀类药物推荐有加。然而，业界需要面对硬币的另一面——近50年后，心脏病和中风仍然是世界头号杀手。以美国为例，四分之一的美国人LDL-C水平偏高。但只有约一半的患者坚持服用他汀类药物，约10%的人群无法将LDL-C水平降至足够低。答案已经很清楚，降胆固醇药物得再上一个台阶。靶向PCSK9疗法属于其中最有力的角逐者之一，可惜过去十年来，仅有的几款获批注射剂并不能很好地打开市场。今天在抗肿瘤领域闻名遐迩的默沙东，出于各种现实原因准备重拾荣光。尽管只有一步之遥，断崖式的胜利却并不容易：阿斯利康口服PCSK9抑制剂紧跟其后，MNC诸如礼来、安进、再生元，以及Verve Therapeutics等Biotech，也在探索核酸药物、基因疗法等路径机会。6月17日，礼来被传出正在与Verve谈判收购事宜，潜在交易金额达13亿美元，正是降低胆固醇赛道风起云涌的最新注脚。风乍起，吹皱一池春水。2025年，诸多重塑治疗范式的药物的试验结果将陆续公布。TONACEA01LDL-C杀手他汀类药物维持近半个世纪的统治地位，是在PCSK9抗体的横空出世中逐渐被动摇的。2015年，再生元和赛诺菲率先推出Praluent，随后几周，安进开发的Repatha也获得FDA批准上市。自此，超越他汀类药物的愿景初步照进现实。到2023年，信达生物旗下托莱西单抗打破MNC产品在中国市场的垄断，成为首款本土获批的PCSK9抗体。此后，康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗等国产新药鱼贯而出。这些产品都靶向PCSK9，后者会严重影响血液中的LDL-C水平。换言之，与他汀类药物抑制胆固醇的合成不同，PCSK9抗体直接跟与人体内的PCSK9结合。对于LDL-C水平偏高的患者，该靶点药物可谓救命稻草。根据公开临床数据，PCSK9抗体能把LDL-C水平降低50%以上，并减少心血管疾病风险。安全性方面，除注射部位反应外，PCSK9抗体与安慰剂相当。问题是，这类产品每年需要多次定期注射，相对于口服的他汀类药物，患者依从性就已大打折扣。而价格方面，Repatha和Praluent刚推出时的年治疗费用都超过1.4万美元，几乎是他汀类药物的350倍。面对如此高昂的定价，不论是患者群体还是医保机构，大概都会感到望而却步。销售数据证实了此间落差。获批7年后，Repatha才突破10亿美元大关。最早上市的Praluent，直到目前都仍未能成为“重磅炸弹”——2024年，Praluent营收仅有5.85亿美元。安进、赛诺菲和再生元不得不低下“高傲的头颅”。2018年，安进率先将Repatha降价60%。次年，赛诺菲和再生元也加入价格战，Praluent治疗费用同样腰斩。然而，这种策略并没有想象中那么速效。2019年，Repatha销售增速大幅下降至20%，而Praluent甚至出现负增长。随着更多PCSK9抑制剂——包括2021年诺华推出、一年仅需两次给药的首款RNAi疗法Leqvio——进入市场，这个被寄予厚望的靶点上却鲜有看到超级“大药”问世，让早年分析师的数十亿美元的图景黯然失色。如果LDL-C仍是极大的未被满足市场，靶向PCSK9确实有效，那么，是不是降低价格、升级给药方式，就可以迅速在此掘金？带着如此期待，以默沙东为首的“改良派”正在快速前进。6月9日，默沙东宣布，其开发的Enlicitide在两项III期临床中取得成功，令这家曾经引领他汀类药物风潮的MNC，再次来到口服PCSK9抑制剂的时代跟前。TONACEA02“新王”之争默沙东一项研究将Enlicitide与安慰剂对比，受试者为已服用他汀类药物且患有导致高胆固醇的遗传疾病或动脉粥样硬化风险的人群。试验显示，Enlicitide治疗组的LDL-C水平出现显著下降。另一项研究，则在服用他汀类药物且血脂水平异常偏高的患者中，评估了Enlicitide与其他口服疗法（Ezetimibe、Bempedoic acid）的疗效差异。相关具体临床数据尚未被透露，默沙东承诺，Enlicitide这两项后期研究都达到统计学意义上的LDL-C情况改善。此前，默沙东研究实验室总裁Dean Li表示，希望最大程度推广PCSK9疗法，因为这是“降低LDL-C最有效的选择”。但与其说PCSK9疗法需要默沙东，不如从反面理解：Enlicitide的成功对默沙东十分重要。发布Enlicitide的两项试验成功消息当天，默沙东股价早盘上涨2%。考虑到这家MNC过去12个月下跌了40%，个位数股价的增幅就已值得庆祝。多年来，凭借PD-1抑制剂Keytruda，默沙东在抗肿瘤领域跑马圈地。不过，当Keytruda的销售额占到公司总营收40%，人们骤然发现，这款“药王”的专利悬崖近在咫尺——仿制药竞争最早在2028年就会开始，届时，Keytruda的一项关键专利到期。默沙东一直想要找到Keytruda的替代者，只是该过程尚充满变数。2024年半年报发布之际，由于该公司当红的HPV疫苗Gardasil业绩波动，大量二级市场投资者抛售，导致默沙东当天市值蒸发约300亿美元，股价下跌近10%——创下自2021年11月以来的新纪录，也让它2024年大半年的涨幅几乎归零。所以，志在变革PCSK9药物市场的Enlicitide，当然也被纳入到“后Keytruda”的叙事里。但分析师普遍表达担忧。Barron's的一篇文章指出，虽然Enlicitide研发进展较快，但它有个重大缺陷：患者服药前八小时内不能进食。阿斯利康表示，其口服PCSK9药物AZD0780则不必如此。3月发布的公告称，AZD0780在一项针对他汀类药物治疗无效患者的IIb期临床试验中，使LDL-C水平降低了50.7%。根据预测，AZD0780的年销售峰值可能超过50亿美元。阿斯利康也有不得不下场的理由。作为阿斯利康创收第二大板块，CVRM（心血管、肾脏及代谢疾病）业务的持续增长不容有失。2024年开始，这家制药巨头就加大力度“投资新技术和新产品”。同样作为口服PCSK9抑制剂潜在王者的AZD0780，无疑有很大概率被重点开发。Citi Research分析师认为，默沙东想要真正站稳脚跟，Enlicitide至少得将LDL-C水平降低50%至60%。TONACEA03基因改变一切？为填补Keytruda上百亿美元的“专利悬崖”缺口，Enlicitide的目标还得扩大——不仅仅针对LDL-C，更要进军广阔的心血管疾病市场。默沙东正开展的一项大型III期临床采用黄金标准测试，以评估Enlicitide能否真的减少心脏病发作、中风或其他心血管疾病的发生。资料显示，该项研究招募了超过1.4万名受试者，预计将于2029年完成。如果一切顺利，只需口服的Enlicitide，将比市场上的PCSK9注射剂覆盖更多人群。可剂型恐怕并不能解决全部问题，尤其是在对应号称“一次性疗法”的基因药物竞争方面。心血管市场的规模以及目前PCSK9药物的困境，引起了基因编辑行业关注。当然，后者或许同样想完整自我救赎。到目前为止，开发基因技术的药企一直在努力说服投资者，希望证明这项被诺贝尔奖肯定的划时代技术能带来巨大利润。挑战是，头部代表如CRISPR Therapeutics，也尚且困在治疗镰状细胞病等危重但较为罕见的疾病，收入增长缓慢。好在变量不断涌现，例如，Verve从一开始就专注于心血管疾病。2020年，Verve与Beam Therapeutics达成战略合作，获得单碱基编辑技术授权。区别于第一代CRISPR/Cas9技术，Verve所采用的方法可以一次改变DNA中的一个碱基，且不依赖DNA双链断裂，理论上更安全。通过永久性地破坏PCSK基因，Verve的一次性疗法，可以带来LDL-C水平的终生降低。4月，Verve公布I期临床的初步数据。14名接受治疗的患者未出现严重副作用，即使在治疗两年后，LDL-C水平仍降低约60%——这一降幅与目前市面上的PCSK9抑制剂相当。参与了多项心血管疾病临床研究的克利夫兰诊所研究员Steve Nissen称，“基因疗法改变了一切”。对于遗传性高胆固醇的年轻人而言，一次DNA编辑就能彻底清除这个麻烦的基因，而不必终生使用他汀类药物和PCSK9药物，这实在是巨大的改变。出于确保不会出现长期副作用，FDA要求，接受基因编辑的患者将接受15年的随访。不过，其他PCSK9基因项目，正在探索非永久性但长效的修复方法。2024年，Scribe Therapeutics报告说，对开启和关闭基因的分子进行“表观遗传”编辑，在灵长类动物身上取得令人惊喜的结果。MNC也在这方面寻找机会。早前，礼来支付2亿美元预付款和5000万美元股权投资，从Beam获得与Verve联合开发、销售心血管疾病碱基编辑项目的选择权，包括针对PCSK9、ANGPTL3和一个未公开的肝脏介导的心血管靶点项目。2023年，礼来宣布与Verve开展独家合作，重点推进Verve针对LP(a)的临床前“体内基因编辑疗法”。至此，Verve所有研发管线几乎被礼来扫空。再到6月17日，The Financial Times爆料礼来考虑以13亿美元对价收购Verve，足见其兴趣和认可。TONACEA04条条大路靶向PCSK9控制LDL-C，是他汀类药物之后最热闹的“革命”道路，却并非降低胆固醇的唯一出口。业界已证明，人体中还存在其他蛋白，用来控制血液胆固醇水平，比方说CETP。5月，NewAmsterdam Pharma报告其CETP抗体Obicetrapib的两项III期临床。该抗体单药将LDL-C水平降低三分之一；与他汀类药物联合使用，降幅为一半。前述被礼来相中的ANGPTL3，同样能发挥重要作用。2021年再生元推出首款ANGPTL3抗体Evkeeza，用于治疗遗传性高胆固醇患者。2024年，Evkeeza销售额为1.26亿美元。再生元、礼来以及Arrowhead Pharmaceuticals还在尝试siRNA药物，实现对ANGPTL3的降解。虽然与抗体药物类似依赖注射，siRNA药物每次注射的效果却长达一年。同时，CRISPR Therapeutics虽说从罕见病切入市场，也未放弃向外突围。该公司4月透露，接受ANGPTL3一次性基因编辑疗法治疗的10名患者，LDL-C水平降低了三分之二，给药后的最初几个月内都没有出现任何严重副作用。CRISPR Therapeutics希望找到一个更具吸引力的定价，从而与siRNA药物阵营拉开差距。“如果是siRNA，那意味着每年3万美元，维持50年。我们可以只花费其中十分之一，单次治疗收费15万美元。对于付款人，经济效益非常明显。”CRISPR Therapeutics首席执行官Samarth Kulkarni对比说。而除了LDL-C，心脏病和中风还跟甘油三酯、LP(a)密切相关。Ionis Pharmaceuticals开发的甘油三酯抑制剂Tryngolza，每月注射一次，能使甘油三酯水平降低40%至60%，被批准用于治疗一种罕见的遗传性甘油三酯紊乱症。最近一项III期临床显示，对更常见的中度高甘油三酯患者，Tryngolza使甘油三酯水平降低60%。深耕siRNA赛道的Arrowhead对甘油三酯也进行布局。根据2024年公布的III期临床结果，Plozasiran能更大程度影响罕见遗传性疾病患者的甘油三酯水平——每三个月注射一次，指标降幅80%。至于LP(a)，携带导致这种蛋白水平较高的基因的群体，罹患心血管疾病的风险估计比正常人高出两到三倍，现阶段尚无相应疗法上市。2026年，诺华和Ionis将披露首个III期临床，验证Pelacarsen能否真的降低心脏病发作和中风的风险。早期研究中，该药使LP(a)水平降低近80%。多点开花的礼来，同样不愿错过这方面机会。最近报道的一项II期临床里，这家巨头利用长效siRNA技术，单次注射Lepodisiran即可在六个月内把LP(a)水平降低94%。值得注意的是，安进跟Arrowhead合作开发的Olpasiran也实现类似降幅。如此互相紧咬的两款siRNA药物，正在进行III期开发，以确定最终的优胜者。面对默沙东背后最新泛起的一圈圈创新涟漪，Nissen设想，如果前述不同类型、机制、给药频率的疗法最终都能进入市场，不但会给药企带来每年成十上百的收入，对于公众，或许意味着一个心脏病不再是头号杀手的未来。参考资料：1.Heart Disease Could Be a Goner When These New Drugs Arrive2.Merck claims study success with PCSK9 cholesterol pill3.Merck Pill Lowers Cholesterol Levels. By How Much Is the Critical Point.4.AZD0780, a novel oral PCSK9 inhibitor, demonstrated significant LDL cholesterol (LDL-C) reduction in PURSUIT Phase IIb trial5.Amgen escalates PCSK9 pricing war with permanent 60% price cut on Repatha6.Eli Lilly close to buying gene-editing biotech Verve Therapeutics7.A New Approach to PCSK9 Therapeutics

关注并星标CPHI制药在线RNA疗法正迅速成为现代医学中最具变革性的治疗策略之一。从反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）等精准调控基因表达的工具，到mRNA疫苗和肿瘤免疫疗法等前沿应用，RNA技术已在多个疾病领域展现出巨大潜力。近年来，随着递送系统、生物偶联技术和修饰化学的不断进步，RNA疗法的临床管线迅速扩展，涵盖了罕见病、神经系统疾病、代谢性疾病以及肿瘤等多个领域。目前，RNA疗法的临床开发全景涵盖了ASO、siRNA、mRNA、核酸适体（aptamer）等主要技术路径，在不同适应症中布局广泛，关键企业的研发动态频繁，已获批上市的代表性药物不断涌现。本文总结了现有管线和上市的 RNA疗法，将这一新兴领域的开发全景呈现出来。1. ASO类 RNA资产梳理      1.1 I期ASO资产      • Praxis       ASO资产 ：Elsunersen（PRAX-222）       靶点：SCN2A基因       适应症：由SCN2A基因的功能获得性突变引起的早发性SCN2A发育性和癫痫性脑病。      • PYC Therapeutics       ASO资产：VP-001       靶点：PRPF31基因       适应症：由PRPF31基因突变引起的视网膜色素变性11型       ASO资产：PYC-001       靶点：OPA1基因       适应症：由OPA1基因突变引起的常染色体显性视神经萎缩（ADOA）       ASO资产：PYC-003       靶点：PKD1基因       适应症：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）      • Bio-Path Holdings       ASO资产：BP1002（Liposomal Grb2 ASO）       适应症：急性髓性白血病（AML）、B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma）       技术特点：使用独特的中性脂质体递送系统（DNAbilize® Platform）递送ASO。1.2 II期ASO资产      • Stoke Therapeutics       ASO资产：Zorevunersen（STK-001）       靶点 ：SCN1A基因       适应症：Dravet综合征（一种严重癫痫）       ASO资产 ：STK-002       靶点：OPA1基因       适应症：常染色体显性视神经萎缩（ADOA）      • Entrada Therapeutics       ASO资产：ENTR-601-44       适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）       靶点 ：DMD中的Exon 44跳跃     技术特点：使用Entrada独有的分子穿透技术（Endosomal Escape Vehicle, EEV）提高细胞内递送效率。       ASO资产：ENTR-601-45       靶点：DMD基因的外显子45（Exon 45）       适应症：适用于外显子45跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）患者      • Dyne Therapeutics       ASO资产：DYNE-251      适应症：Duchenne肌营养不良（DMD），针对DMD中的Exon 51跳跃。       技术特点：使用抗体-寡核苷酸结合平台（FORCE platform）进行肌肉组织特异性递送。       ASO资产 ：DYNE-101       适应症：肌强直性营养不良症1型（DM1）       靶点：DMPK基因的异常CTG重复序列      • Ribomic      ASO资产：Umedaptanib Pegol（原RBM-007，严格来说是核酸适体aptamer，而不是典型ASO)       靶点 ：FGF2（成纤维细胞生长因子2）。       适应症：湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），软骨发育不全症       • Wave Life Sciences       ASO资产：       WVE-N531：DMD（杜氏肌营养不良症）治疗，靶向Exon 53跳跃       WVE-003：亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease, HD），靶向HTT基因突变      • PepGen       ASO资产：PGN-EDO51       适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）   技术特点：结合增强型细胞穿透肽（Enhanced Delivery Oligonucleotide, EDO）技术，提高ASO进入肌肉细胞的效率。       ASO资产 ：PGN-EDODM1       靶点：DMPK基因的异常CUG重复序列       适应症：肌强直性营养不良症1型（DM1）      • 罗氏       ASO资产 ：Tominersen（RG6042）       靶点：Huntingtin（HTT）基因       适应症：亨廷顿病（Huntington's Disease, HD）       ASO资产 ：IONIS-FB-LRx（RO7434656 / RG6299）       靶点：补体因子B（Factor B）       适应症：IgA肾病（IgAN）      • Ultragenyx       ASO资产 ：GTX-102       靶点：UBE3A-AS（UBE3A反义转录本）       适应症：天使综合征（Angelman Syndrome）1.3 ASO类3期资产      • Oncotelic Therapeutics       ASO资产：OT-101（也叫Trabedersen）       靶点：转化生长因子β2（TGF-β2）       适应症：胶质母细胞瘤（GBM）、胰腺癌、恶性黑色素瘤       机制：抑制TGF-β2，有望减轻肿瘤免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应      • 阿斯利康       ASO资产：ION449（亦称AZD8233），与Ionis合作开发的ASO疗法       靶点：PCSK9（一种影响低密度脂蛋白胆固醇LDL-C水平的蛋白质）       适应症：高胆固醇血症（hypercholesterolemia）      备注：主要竞争对手包括小分子抑制剂和PCSK9单抗（如Repatha、Praluent）      • GSK       ASO资产：bepirovirsen       靶点：乙型肝炎病毒（HBV）的前基因组RNA和mRNA       适应症：慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），通过抑制HBV基因表达，帮助病毒清除或实现功能性治愈（functional cure）。      • 诺华       ASO资产：Pelacarsen       靶点：LPA基因（编码脂蛋白(a)）       作用机制：Pelacarsen通过抑制LPA基因的mRNA，降低血液中脂蛋白(a)(Lp(a))水平，从而降低心血管疾病风险。Lp(a)是目前被认为的重要但尚无针对性治疗手段的心血管风险因子。       适应症：主要用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者中，血脂异常（特别是Lp(a)升高）的情况。       临床阶段：正在进行III期临床试验（Lp(a)HORIZON）。Pelacarsen可能成为首个专门针对Lp(a)升高治疗获批的药物。1.4 ASO类上市药物      • 渤健       Spinraza（nusinersen）       靶点：SMN2前体mRNA（促进功能性SMN蛋白表达）       适应症：脊髓性肌萎缩症（SMA）       获批时间：2016年12月（美国FDA批准）      备注：全球首个获批的SMA治疗药物。由Ionis开发，Biogen负责商业化。      • Sarepta Therapeutics       Exondys 51（eteplirsen）       靶点：DMD基因的Exon 51       适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）       获批时间：2016年9月（FDA加速批准）       Vyondys 53（golodirsen）       靶点：DMD基因的Exon 53       适应症：DMD       获批时间：2019年12月       Amondys 45（casimersen）       靶点：DMD基因的Exon 45       适应症：DMD       获批时间：2021年2月（FDA加速批准）      • Ionis Pharmaceuticals       Tegsedi（inotersen）       靶点：TTR（转甲状腺素蛋白）       适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）       获批时间 ：2018年10月（FDA，EMA批准）      Waylivra（volanesorsen）       靶点：APOC3（载脂蛋白C-III）       适应症：家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）       获批时间：2019年5月（欧洲EMA批准；未获美国FDA批准）      • NS Pharma       Viltepso（viltolarsen）       靶点：DMD基因的Exon 53       适应症：Duchenne肌营养不良（DMD）       获批时间：2020年8月（FDA加速批准）2.RNAi类 RNA资产2.1 I期RNAi资产      • Aligos Therapeutics       RNAi资产：ALG-125755       靶点：乙型肝炎病毒（HBV）RNA       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）      • Regulus Therapeutics       RNAi资产：RGLS8429       靶点：microRNA-17（miR-17家族）       适应症：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）      • Phio Pharmaceuticals       RNAi资产：PH-762       靶点：程序性死亡受体1（PD-1）       适应症：癌症免疫疗法（通过下调T细胞表面PD-1，增强免疫杀伤）       技术特点：采用其自有的INTASYL✓平台，优化了siRNA的稳定性和局部递送。      • TransCode Therapeutics       RNAi资产：VIR-2218 TTX-MC138       靶点：microRNA-10b（miR-10b）       适应症：针对转移性实体肿瘤（如乳腺癌、胰腺癌、脑肿瘤等）       技术特点：使用纳米颗粒系统高效递送siRNA药物，特别适合针对深部转移灶。2.2 II期RNAi资产      • Arbutus Biopharma       RNAi资产：AB-729       靶点：乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）       备注：AB-729是Arbutus当前最重要的核心资产之一。      • OliX Pharmaceuticals       RNAi资产：OLX703A       靶点：HBV病毒相关RNA       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）       机制：抑制HBV病毒蛋白表达      • Silence Therapeutics       RNAi资产：SLN360       靶点：LPA基因（编码脂蛋白Lp(a)）       适应症：高脂蛋白(a)血症（Lp(a)过高相关的心血管疾病）       机制：通过降低血液中Lp(a)水平，减少动脉粥样硬化风险。       备注：SLN360是Silence在心血管RNA疗法领域的主力项目。      • Sirnaomics       RNAi资产：STP705       靶点：双靶点siRNA药物，靶向TGF-β1和COX-2。       适应症：瘢痕治疗（皮肤纤维化）、非黑色素瘤皮肤癌（如基底细胞癌、鳞状细胞癌）       机制：抑制纤维化、降低肿瘤微环境免疫抑制。       备注：Sirnaomics的特点是双靶点siRNA联合递送。      • GSK       RNAi资产：GSK4532990       靶点：靶向HSD17B13基因       适应症：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）      • 礼来       RNAi项目：LY3561774       靶点：SERPINA1基因       适应症：α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）       机制 ：降低异常α1-抗胰蛋白酶（AAT）积聚      • VIR Biotechnology       RNAi项目：VIR-2218       靶点 ： HBV RNA       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）。       机制：抑制HBV表面抗原表达      • 罗氏       RNAi资产：Zilebesiran       靶点 ：肝脏表达的血管紧张素原（AGT）基因。       适应症：高血压，特别是高心血管风险患者。2.3 III期RNAi资产      • Arrowhead Pharmaceuticals       RNAi资产：ARO-APOC3       靶点 ：APOC3（载脂蛋白C-III），       适应症：高甘油三酯血症和罕见脂代谢异常      • 武田       RNAi资产：Fazirsiran       靶点：SERPINA1（编码α1-抗胰蛋白酶）       适应症：α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）引起的肝病      • 安进       RNAi资产：Olpasiran       靶点：LPA基因（脂蛋白(a)）       适应症：高脂蛋白(a)血症及其引发的心血管疾病风险       备注：这是一款非常重磅的RNAi项目，对心血管领域意义重大。      • Avidity Biosciences       RNAi资产：AOC 1001       靶点：DMPK基因（导致肌强直性营养不良症1型DM1）       适应症：肌强直性营养不良症1型（DM1）       技术特点：AOC（Antibody Oligonucleotide Conjugate，抗体-寡核苷酸偶联体），用于肌肉靶向递送siRNA。      • 赛诺菲       RNAi资产：Fitusiran       靶点：AT（抗凝血酶）       适应症：血友病A或B患者的出血预防      • VIR Biotechnology       RNAi资产：VIR-2218       靶点：HBV RNA       适应症：慢性乙型肝炎（CHB）2.4 上市RNAi资产      • Alnylam Pharmaceuticals       Alnylam是全球RNAi疗法先锋，拥有最多已上市RNAi药物。       Onpattro（Patisiran）       靶点：TTR      适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病（hATTR-PN）       批准情况：2018年FDA/EMA批准       Givlaari（Givosiran）       靶点：ALAS1       适应症：急性肝卟啉症（AHP）       批准情况：2019年FDA/EMA批准       Oxlumo（Lumasiran）       靶点：HAO1       适应症：原发性高草酸尿症1型（PH1）       批准情况：2020年FDA/EMA批准       Amvuttra（Vutrisiran）       靶点：TTR      适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病（hATTR-PN）（长效皮下注射版）       批准情况：2022年FDA批准      • 诺华       RNAi资产：Leqvio（Inclisiran）       靶点：PCSK9       适应症：高胆固醇血症，动脉粥样硬化性心血管疾病风险降低       批准情况：2020年欧洲EMA批准；2021年底美国FDA批准      • 诺和诺德       RNAi资产：Rivfloza (nedosiran)       靶点：肝脏中乳酸脱氢酶（LDH）mRNA     适应症：治疗9岁及以上、肾功能相对良好的原发性高草酸尿症1型（PH1）患者。       作用机制：抑制LDH蛋白表达，减少草酸过度生成，缓解PH1疾病过程，减少肾脏损害风险。       批准情况：2023年9月29日FDA正式批准Rivfloza上市。成为继Alnylam的Oxlumo（Lumasiran）之后，全球第二款获批用于PH1治疗的RNAi药物。3.mRNA类 RNA药物资产3.1 1期mRNA资产      • 赛诺菲       SP0237: 季节性流感 mRNA 疫苗       适应症：针对 A/H3N2 毒株的季节性流感。       SP0256 – RSV mRNA 疫苗（老年人群）       适应症：用于预防老年人群中的呼吸道合胞病毒（RSV）感染。       SP0268 – mRNA 痤疮疫苗       适应症：针对痤疮（Acne）的 mRNA 疫苗。       SP0291 – 多价呼吸道病毒 mRNA 疫苗      适应症：针对 RSV、人类偏肺病毒（hMPV）和副流感病毒 3 型（PIV3）的组合疫苗，主要用于老年人群。       沙眼衣原体（Chlamydia）mRNA 疫苗候选       适应症：预防沙眼衣原体感染，主要针对 18 至 29 岁的成人。      • Vertex       mRNA资产：VX-522：用于囊性纤维化（CF）的mRNA疗法       靶点：CFTR基因（囊性纤维化跨膜电导调节因子）。       适应症：无法通过CFTR调节剂治疗的CF（囊性纤维化）患者，尤其是那些由于CFTR基因突变导致CFTR蛋白缺失的患者。       作用机制：VX-522是一种mRNA疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送CFTR mRNA至肺部细胞，促使其合成功能性CFTR蛋白，从而恢复氯离子通道的功能。3.2 II期mRNA资产      • Gritstone Bio       GRANITE（GRT-C901/GRT-R902）      个体化肿瘤新抗原疫苗，采用腺病毒（ChAd68）和自扩增mRNA（samRNA）组成的异源prime-boost策略。       适应症：用于治疗转移性微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）。       CORAL       基于自扩增mRNA（samRNA）的COVID-19疫苗，诱导广泛且持久的中和抗体和T细胞免疫反应。      • CureVac/GSK       季节性流感mRNA疫苗候选       该疫苗候选基于CureVac的第二代mRNA平台，针对流感病毒株，包括A型和B型毒株。       COVID-19 mRNA疫苗候选CV0601和CV0701       CV0601为单价疫苗，编码Omicron BA.4/5变异株的刺突蛋白；CV0701为二价疫苗，编码Omicron BA.4/5变异株和原始SARS-CoV-2毒株的刺突蛋白。3.3 III期mRNA资产      • 第一三共       DS-5670a（原始毒株单价疫苗）       适应症：Covid-19疫苗，作为加强针用于已完成初始疫苗接种的成人和老年人。       DS-5670a/b（原始毒株与Omicron BA.4/5二价疫苗）       适应症：Covid-19疫苗，作为加强针用于12岁及以上已完成初始疫苗接种的人群。       DS-5670d（Omicron XBB.1.5单价疫苗）       适应症：Covid-19疫苗，作为季节性加强针用于12岁及以上人群，包括未接种疫苗者。      • 默沙东       mRNA资产：V940（mRNA-4157）       类型：肿瘤疫苗（个体化mRNA疫苗）       适应症：手术切除后的高风险黑色素瘤患者辅助治疗       靶点：个体化新抗原（根据患者肿瘤突变特异设计）3.4上市mRNA资产      • Arcturus Therapeutics       mRNA资产：KOSTAIVE（ARCT-154 / Zapomeran）       类型：自扩增mRNA（sa-mRNA）疫苗       适应症：用于预防COVID-19，适用于18岁及以上人群       靶点：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）      • BioNTech/辉瑞       Comirnaty       类型：mRNA疫苗       适应症：用于预防COVID-19，适用于6个月及以上人群       靶点：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）       获批时间：✓2020年12月获得FDA紧急使用授权，2021年8月获得美国FDA完全批准      • 莫德纳       Spikevax       类型：mRNA疫苗       适应症：用于预防COVID-19，适用于6个月及以上人群       靶点：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）       获批时间：2020年12月18日，美国FDA授予紧急使用授权；2022年1月31日，获得FDA完全批准Ref.       TD Cowen.       Pharmaceuticals’ websitesEND【企业推荐】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~