Pelacarsen

9月22日，Ionis与大冢（Otsuka）公布了ulefnersen的3期FUSION顶线结果：在FUS基因突变导致的渐冻症（肌萎缩侧索硬化，ALS；该亚型简称FUS-ALS）患者中，这款反义寡核苷酸（ASO）在综合"功能 + 生存"的主要终点上显著优于安慰剂（p=0.0005），血清神经丝轻链（NfL）和"死亡/永久通气/救援/因进展退出"时间等关键次要终点同样显著。 这是 ALS 领域第一次有一款针对致病基因的药物，在随机、双盲、安慰剂对照的3期试验里，把"功能"和"活着"同时做成阳性。它覆盖的人群极小，约占全部 ALS 的 0.6%，商业价值有限；但它回答了一个困扰这个领域三十年的问题：ALS 不是不可治，而是过去我们一直在打错靶子。 更耐人寻味的是时间点：就在两个月内，Ionis 刚经历了 eplontersen（ATTR 心肌病）和 pelacarsen（Lp(a)）两场大型 3 期失败。同一个平台，为什么在心血管输了，却在"坟场中的坟场"赢了？01 | 渐冻症（ALS）是什么 渐冻症，医学上称为肌萎缩侧索硬化（ALS），是一种同时破坏大脑和脊髓中上、下运动神经元的神经退行性疾病。患者从手脚无力开始，逐步失去行走、吞咽、说话能力，最终死于呼吸衰竭，中位生存期通常只有确诊后2–5年。下图展示散发性ALS中常见的TDP-43从细胞核异常转移至胞质、RNA剪接受扰、运动神经元退化，最终出现肌肉萎缩与无力的过程。 约90%的ALS为散发性，病因不明；约10%为家族性，与SOD1、C9orf72、FUS、TARDBP等基因突变相关。FUS-ALS是其中最凶险的亚型之一：发病年龄可低至青少年，在青少年及儿童ALS中占到 43–52%，部分早发患者从出现症状到呼吸衰竭仅1–2年。其机制相对清晰：突变的FUS蛋白在运动神经元中异常聚集，从而产生毒性。02 | 为什么是"创新药坟场中的坟场" 神经科本就是新药研发成功率最低的领域之一，而ALS是其中最惨烈的一块。 药物 获批 证据 结局 利鲁唑（riluzole） 1995 3 期 仅延长生存约 2–3 个月 依达拉奉（edaravone） 2017（美） 3 期，限定人群 仅适用于早期、快速进展亚群；EMA 未批 Relyvrio（AMX0035） 2022 2 期 CENTAUR（137 人） 3 期 PHOENIX（664 人）p=0.667，2024 年撤市 Qalsody（tofersen） 2023 加速批准 3 期 VALOR 主要终点未达成 基于 NfL 下降获批，SOD1-ALS 专用 利鲁唑之后的二十年里，超过 50 项临床试验先后折戟。失败的根源大致有四类： 1. 疾病异质性极高。 同叫ALS，底层可能是十几种不同的病，把它们混在一个试验里，任何只对部分人有效的药都会被稀释。 2. 靶点多是"下游"而非"病因"。 抗氧化、抗兴奋毒性、抗炎、神经营养……大多针对的是神经元死亡过程中的伴随现象，而不是启动开关。 3. 终点难做。 ALSFRS-R 量表波动大；患者死亡或上呼吸机后无法继续评分，数据缺失本身就带有偏倚。 4. 药物进不去。 血脑屏障挡住了大部分大分子，而运动神经元一旦死亡便无法再生，治疗窗口极窄。 Relyvrio的例子最具警示性：监管在患者群体强烈诉求下基于2期数据放行，3期却彻底落空。它让"ALS 药物"在投资人眼里几乎等同于高风险彩票。03 | 拆解 FUSION：数据说了什么，还没说什么 项目 内容 设计 全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照 1–3 期；72 周双盲期后进入开放标签延伸 主要分析人群N=73 主要终点 联合秩次分析（joint rank）：死亡/永久通气时间 + 救援时间 + ALSFRS-R 变化（至第 505 天） 结果p=0.0005 关键次要终点 血清 NfL、"死亡/永久通气/救援/因进展退出"时间，均统计学显著 安全性 多数不良事件为轻中度 联合秩次终点是这次成功的关键设计之一。 它把每位患者按"是否死亡或上呼吸机 → 何时需要救援 → 功能评分变化"依次排序，死亡或进展的患者不会因为"缺失数据"从分析中消失。在 ALS 这种脱落本身由疾病驱动的场景下，这是更诚实的衡量方式。 生物标志物与临床终点同向移动更为重要。NfL是轴突损伤后释放到血液中的蛋白，反映运动神经元死亡速度。tofersen当年是"NfL 降了、主要临床终点没达成"，只能走加速批准；FUSION则是生物标志物和临床结局一起动。 ⚠️ 需要保持的清醒 目前只有新闻稿，未披露效应量：p 值很小不等于获益幅度很大，联合秩次的胜率比、各分项贡献、生存曲线都有待学术会议公布。 救援设计允许达到预设进展标准的患者提前进入开放标签期，需要看完整数据判断其对各组结局的影响。 FUS 突变内部同样异质：以P525L为代表的青少年快速进展型与成年晚发型病程差异很大，亚组结果值得关注。 不宜直接与 VALOR 比较：两者终点（联合秩次 vs ALSFRS-R 变化）、随访时长（72 周 vs 28 周）、人群自然病程均不同。04 | Ionis 为什么能赢 第一，靶点就是病因本身。 这是最核心的一条。FUS-ALS是单基因、高外显率的"获得性毒性"疾病：有毒的是蛋白本身，把它降下来，就是在拆除启动开关。ulefnersen不区分突变型和野生型，一并降低FUS蛋白；而早期研究显示成熟神经元能耐受正常 FUS的减少，这让"全部敲低"在安全性上可行。 对照Ionis今年的两场失败就更清楚了：pelacarsen大幅降低了 Lp(a)，eplontersen大幅降低了TTR，但在已有他汀或稳定剂等标准治疗的复杂心血管人群里，"把靶点降下去"没能转化为事件获益。同一个平台、同样漂亮的靶点沉默，结果截然不同，差别不在技术，而在靶点与疾病之间的因果距离。FUS与FUS-ALS之间几乎没有距离。 这也解释了为什么"针对基因"本身并不保证成功：同属遗传型ALS的C9orf72，Biogen的BIIB078与Wave的WVE-004都失败了，后者降低了毒性二肽重复蛋白却没有临床获益。C9orf72的致病机制是RNA毒性、二肽蛋白毒性和功能缺失的混合体，单一敲低未必对症；FUS的机制则干净得多。 第二，人体概念验证在 3 期之前就已完成。 这款药起源于2019年哥伦比亚大学Neil Shneider与Ionis为一名叫Jaci Hermstad 的年轻患者定制的同情用药，药名 jacifusen 即以她命名。首例患者未能被挽救，但尸检显示 FUS 病理减少；2025 年《柳叶刀》发表的12例病例系列中，一名年轻女性重新恢复了独立行走和自主呼吸，这在ALS中闻所未闻。3 期启动时，团队已经知道药物能进入靶组织、能降低靶蛋白，风险主要剩下"效果多大"。 第三，十年鞘内 ASO 的平台积累。 从脊髓性肌萎缩症的 Spinraza、SOD1-ALS的Qalsody，到近期获批用于亚历山大病的Zanvastro，Ionis是全球最懂"把寡核苷酸打进脑脊液"的公司。剂量、给药频率、NfL的解读方式、监管沟通路径，都是tofersen替它趟过的。 第四，试验设计从失败中学习。 在N=73的超罕见病里，选择把功能和生存合并排序的联合终点，本身就是对ALS过往"量表波动淹没信号"教训的回应。05 | 渐冻症还有哪些关要过 FUSION打开的是一扇窄门。要走向更多患者，至少还有五道关： 1. 散发性ALS仍是主战场。 国内读者最熟悉的渐冻症患者、前京东集团副总裁蔡磊先生，罹患的就是占绝大多数的散发性 ALS。这意味着，FUSION的成功并不能直接惠及像他这样的患者：没有一个明确的致病基因可以"关掉"。约97%的ALS患者存在TDP-43蛋白病理，这可能是散发病例的共同通路。针对TDP-43功能丧失后果（如STMN2、UNC13A隐性外显子）的疗法正在推进，但尚无后期数据。这也是为什么蔡磊多年来推动大规模患者基因检测和科研数据平台建设：散发病例的突破，首先需要找到新的靶点。 2. C9orf72需要新思路。 作为欧美最常见的遗传病因，前两代ASO相继失败，下一代需要更精准地处理多重毒性机制。 3. 越早越好，但"早"需要基因检测先行。 FUS和SOD1的经验都指向同一方向：神经元死了就回不来。tofersen的症状前试验ATLAS正在验证这一逻辑，而前提是突变携带者能被尽早识别。 4. 给药方式。 反复腰穿鞘内注射对患者负担不小。能穿越血脑屏障的递送平台、一次性的基因编辑或基因治疗，是下一代技术要解决的问题。 5. 超罕见突变的"N-of-1"模式如何规模化。 jacifusen本身就是N-of-1起家；哥伦比亚与n-Lorem的Silence ALS 项目已在更罕见的TARDBP、CHCHD10突变患者中尝试定制ASO。监管如何评价这类"一人一药"，谁来买单，仍无答案。 对中国尤其值得一提的是：中国ALS的遗传谱与欧美明显不同。一项汇总分析显示，中国家族性ALS中SOD1突变约占25.6%，FUS约5.8%，而欧美最常见的C9orf72仅约3.5%；在一项东南部队列中，FUS更是早发散发性ALS中最常见的致病基因。换言之，tofersen 和 ulefnersen 这类"对因"药物，在中国的相对适用人群可能高于欧美，而基因检测的普及程度将直接决定有多少患者能等到它们。06 | 小结 对 Ionis 而言，ulefnersen 的直接商业价值不大：公司此前估计G7国家约有350名FUS-ALS患者，且全球商业化权益在大冢手中，Ionis获得的是里程碑与分级特许权使用费。市场也给出了冷静的反应：在此前两周因pelacarsen失败累计下跌约18%之后，FUSION发布当天股价仅小幅波动。 但它的意义在于修复"沉默靶点 ≠ 患者获益"的平台质疑。今年的失败提醒市场，RNA 药物的风险不在"能不能降下来"，而在"降下来有没有用"；FUSION 则展示了平台在"靶点即病因"场景下的真正上限。未来评估 Ionis 及同类 RNA 公司的管线，与其问"技术是否领先"，不如逐个问：这个靶点离疾病有多近？ 如果你喜欢这类有数据、有框架、有结论的深度内容，欢迎加入「阿尔法Biotech」知识星球。星球持续更新全球Biotech公司、医药产业、临床数据、并购与估值研究，并完整收录公众号已经发布及未来更新的全部付费文章。 免责声明：本文仅为行业研究与科普分析，不构成任何投资建议。文中临床数据来自公司新闻稿及公开文献，完整数据以学术会议及同行评议发表为准。

2026年9月的医药圈，算是见证了一场相当震撼的黑天鹅事件。诺华在短短一周时间里，接连撞上三道研发的大坎，好几个重点临床项目相继受挫，消息砸出来之后，整个全球创新药市场都跟着抖了一抖。最先引爆市场的，是del‑desiran的III期临床试验宣告失败。很多人对这款药不会陌生，这可是诺华在今年2月豪掷120亿美元收来的明星产品，瞄准的是1型强直性肌营养不良这个难治罕见病。当时这笔收购落地的时候，行业里一片哗然，所有人都觉得，诺华押下的这一大笔赌注，很有可能会打开罕见病领域的全新局面。谁也没有料到，仅仅过去七个月，寄予厚望的III期结果就直接不及预期，之前花出去的巨额真金白银，一瞬间仿佛打了水漂。消息对外公布的当天，诺华股价直接暴跌13.93%，创下2020年3月疫情以来最大的单日跌幅，单日市值蒸发接近300亿美元。资本市场向来对研发结果反应极其敏感，一纸临床失败公告，就可以把几百亿的市值直接抹去，这种场面，在创新药行业并不少见，但落到诺华身上，冲击力依旧让人唏嘘。事情还没有就此结束，雪上加霜的是pelacarsen的III期同样遭遇失利。这一款疗法的受挫，影响范围早就不局限于诺华一家。同赛道布局的安进，也被这波利空直接带崩，同一天股价大跌超过10%。一个药企的临床失败，直接拖累整条赛道的估值，这种连锁反应，充分展现出创新药领域牵一发而动全身的特点。更值得留意的是，这并不是孤立的个案。就在诺华接连受挫的同一时间段，行业里多家头部巨头都传出了项目终止的消息。GSK果断叫停了难治性慢性咳嗽的III期疗法开发，罗氏宣布放弃两项亨廷顿病的临床项目，辉瑞也选择终止间皮素ADC的开发。一时间，各大跨国药企的管线收缩的信号，变得格外清晰。很多人看完这一连串新闻，忍不住发出感慨，曾经高举高打的全球大药企，现在怎么开始频频砍项目了。不少圈外人看到这些消息，第一反应会简单归结为科学上的失败，觉得是药物研发本身不确定性太高，实验做不出来，项目就只能宣告结束。但如果静下心来看完整的行业大背景，就会发现，这一轮集中的项目受挫与终止，并不单单只是科研层面的问题，背后更多是商业化压力之下，巨头们在做的战略性收缩。创新药研发本来就充满不确定性，这是这个行业与生俱来的属性。从早期分子筛选，到I、II、III期临床，一路走到上市，无数候选药物都会倒在中途。但是过去很长一段时间，跨国药企手里资金充裕，愿意去赌那些高风险、高回报的靶点和疾病领域，哪怕部分项目风险偏高，也愿意投入资源去推进，期待赌出一款重磅炸弹药物。可现在的环境已经和过去不一样了，资本市场对药企的考核逻辑发生了明显改变。投资者不再只看管线的丰富度，更看重每一个项目能不能跑通商业化，能不能带来实实在在的营收回报。诺华这笔120亿美元的收购，放在过去，是典型的巨头买买买的操作。高价拿下潜力明星资产，寄希望于产品成功上市之后，能够带来丰厚的回报，弥补研发投入。可现实就是，商业故事讲得再动听，最终还是要拿临床数据说话。III期临床是绕不开的一道大关，一旦结果达不到预期，再美好的想象全部都会落空。一百二十亿美元的真金白银，押在一个产品身上，一周之内，几乎就面临归零的局面，这种代价，对任何一家企业来说都是难以承受的。很多人会疑惑，为什么现在这么多大药企，不约而同选择砍掉部分管线。一方面是全球宏观环境带来的压力，融资环境收紧，资本市场更加理性，不再愿意为单纯的概念买单。另一方面，集采、支付环境的变化，也在改变药物上市之后的盈利预期。就算药物顺利走完临床成功上市，也不代表就可以躺赚，未来的定价、医保准入、市场竞争，每一环都充满变数。当企业算完账，发现一个项目就算成功，未来的收益也很难覆盖巨额的研发成本，那么及时止损，就变成了理性的选择。我们也不能把所有项目终止，都理解成药物本身没有科学价值。有些项目，靶点本身是成立的，前期的临床数据也有一定亮点，只是走到III期，没能达到预设的主要终点。可企业要面对的不只是科学，还有商业。企业是商业主体，不是纯粹的科研机构，在有限的资金、人力之下，必须要做取舍。把资源从前景渺茫的项目抽离出来，集中投向更有机会的管线，这就是当下很多大药企正在执行的策略。但这种战略性收缩，也带来了行业层面的隐忧。不少罕见病、难治性疾病，本身市场规模有限，商业化前景并不亮眼。这类领域的药物，本来就高度依赖大型药企的投入。如果巨头们一味只盯着商业化回报，大量砍掉高风险的罕见病、疑难病项目，那么很多无药可医的患者，未来等待新药的周期只会变得更长。资本追逐回报本无可厚非，但如果所有药企都只愿意做能赚大钱的项目，那些小市场的未满足医疗需求，谁来去填补。对于医药从业者，还有关注医药投资的人来说，这一轮事件也算是一次很现实的风险教育。很多人习惯看到企业公布亮眼的早期临床数据，就开始畅想产品上市后的千亿市场，把管线的潜力当成确定的收益。可创新药的世界里，II期的美好，不等于III期的成功，收购时候画下的蓝图，也未必能够照进现实。哪怕是手握巨额资金的全球头部药企，一样会踩大坑，一样会付出百亿级别的代价。诺华这次的崩盘，不只是一家企业的失利，它折射出整个全球创新药行业正在发生的转变。过去那种不计成本疯狂扩张管线的时代正在慢慢过去。巨头们开始更加精打细算，重新评估每一个项目的科学价值和商业价值，做减法，砍掉包袱，把弹药留给真正有机会的资产。但做减法的同时，行业也要面对一个现实问题，高风险的创新，本身就需要容忍失败。如果整个行业都过度惧怕失败，只愿意做确定性高的项目，那真正颠覆性的新药，又从哪里诞生。当然，我们也不用过度悲观。临床失败不等于完全判了死刑，部分项目或许还有后续调整的机会，也不代表诺华就此一蹶不振。只是这一连串事件摆在眼前，提醒着所有人，创新药从来不是一场稳赚不赔的游戏。巨额的投入，宏大的商业故事，都抵不过真实的临床数据。资本可以助推研发，但永远不能替代科学本身。对于身处行业的人，不管是做研发，做投资，还是做产业，都需要看清现在的局面。高风险依旧是这个行业的底色，只是如今的市场环境，已经不再允许企业盲目去赌。在追逐商业回报的同时，也依然要记得，新药研发的起点，终究是为了解决患者的未满足需求。当商业压力和科学探索发生碰撞，如何找到平衡点，会是未来很长一段时间，全球大药企都要面对的课题。扩展阅读：256家药企，裁了3.8万人！BD圈无间道：张稣诉讼风波，窥见博瑞医药出海的急迫与两难！2026年有医院规定不许离职：拿欠薪锁人，锁得住肉身，锁得住人心么？家里小朋友问：奥特曼可不可以当医药代表！脑机接口：就是在脑袋上插根电线？一日双爆！圣诺生物、天麦生物双双踩入监管大坑！免责声明：本文基于公开新闻与行业公开信息做个人观点探讨，不构成任何投资建议，不针对企业做定性评判，文中事件为公开报道，不代表全部事实全貌，仅供行业交流参考，投资有风险，入市需谨慎。