Pegbelfermin(Ambrx, Inc.)

代谢相关脂肪性肝病的 药物治疗进展 一、概述 代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated steatotic liver disease，MASLD）是全球患病率最高的慢性进展性肝脏疾病。该疾病的发生发展与肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、2型糖尿病、血脂代谢紊乱及代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）等疾病紧密关联。当前综合干预目标包括：控制体质量与腹型肥胖、纠正胰岛素抵抗、改善代谢综合征及2型糖尿病、缓解代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），并实现肝纤维化的逆转。 近年来，本领域的新型药物研发取得了关键性突破：2024年3月甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为全球首个适用于 MASH 合并显著纤维化治疗的上市药物，2025年8月胰高糖素样肽-1（GLP-1受体激动剂）代表性药物司美格鲁肽成为第二个经FDA批准的MASH治疗药物,其他大量新药处于验证阶段。本文旨在系统归纳MASLD/MASH药物治疗的最新研究进展，以及药物应用存在的不良反应与发展挑战。 二、MASLD/MASH新药应用现状 现阶段围绕 MASLD及MASH的新药研发主要分为两大研发方向：一类靶向肝脏，可特异性减轻肝细胞脂质蓄积，改善肝内炎症或抗纤维化药理效应；另一类药物针对疾病上游核心诱因，即肥胖与全身代谢功能紊乱，通过调控体质量、改善胰岛素抵抗、纠正全身代谢异常，实现肝脏组织学损伤修复。 1. 甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂 THR-β选择性激动剂通过特异性作用于肝脏中高表达的THR-β受体，发挥类似甲状腺激素的激活代谢效应，促进脂肪酸β氧化、三羧酸循环以及线粒体自噬与脂质动员过程，从而抑制肝内脂质生成，改善MASH患者的肝脂沉积及整体代谢状态，进而减轻肝脏炎症反应与纤维化进展。该类药物的重要优势在于避免对心脏及骨骼肌中THR-α受体的激活，从而降低心律失常及骨质疏松等类似甲状腺激素的不良反应风险。目前多个肝脏选择性THR-β靶向小分子化合物已进入临床试验阶段。其中Resmetirom在合并肝纤维化的MASH患者Ⅲ期临床试验中表现出良好的疗效与较高安全性，是全球首个获美国FDA批准用于MASH合并肝纤维化治疗的药物，在其Ⅲ期临床研究MAESTRO-MASH（NCT03900429，共纳入966例经活检确诊为MASH且纤维化分期为F1至F3的成年患者），其Resmetirom80 mg和100 mg剂量组52周治疗后分别有25.9%和29.9%的患者达到MASH缓解，而安慰剂组仅9.7%。且两种剂量下实现纤维化改善且未出现MASH进展的患者比例分别为24.2%和25.9%，同样明显优于安慰剂组的14.2%。VK2809作为前体类THR-β激动剂，分子结构含磷酸酯基团，进入肝细胞后经CYP3A4酶催化水解生成活性代谢产物携带负电磷酸基团，难以穿透肝外组织细胞膜，具备更高肝脏组织靶向性。其IIb期VOYAGE临床试验数据显示，75%MASH受试者实现肝脏炎症缓解且肝纤维化无进展，药物安全性良好。该类药物常见的药物不良反应仅包括轻度腹泻和恶心。 2. GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及GIP/GCGR多受体共激动剂 基于胃肠胰激素对代谢调节作用所开发的GLP-1RA及GIP/GCGR多受体共激动剂是当前MASLD治疗的另一新突破。类肠促胰素作用的GLP-1受体激动剂可通过增强胰岛素分泌、降低食欲延缓胃排空并促进体重下降，但会抑制胰高血糖素分泌。来源于小肠K细胞的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）可葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，同时调节脂质储存，减少异位脂肪堆积，并可增加胰高血糖素分泌水平。尽管其单独用于MASH治疗的效应有限，但与GLP-1联合后可产生协同效应。胰高血糖素（GCG）是胰岛α细胞分泌的激素，传统上被认为升高血糖，但在代谢调控中能促进肝脏脂肪氧化，增强能量消耗，激活棕色脂肪组织产热，改善肝脏脂质沉积。以GLP-1/GCGR、GLP-1/GIP双靶点的肽类嵌合体及多激素单分子融合药物已经成为MASLD治疗新选择。 GLP-1RA司美格鲁肽治疗合并中重度肝纤维化（F2/F3 期）MASH人群的Ⅲ期ESSENCE 3临床试验结果显示，持续72周干预后，司美格鲁肽组62.9%受试者实现MASH缓解且纤维化无进展，较安慰剂组提高应答率28.7%（P＜0.001）；同时36.8%用药受试者肝纤维化分级下降且肝炎无加重，安慰剂组仅22.4%（P＜0.001），因此目前该药物已成为第二个经FDA批准的MASH治疗药物。另有Ⅱ期随机对照研究提示，GLP-1RA口服剂型索马鲁肽可改善MASH炎症状态，但抗纤维化作用有限。GLP-1/GIP 双激动剂替尔泊肽在已有的Ⅱ期随机对照试验证实可能显著逆转 MASH 合并纤维化，更大规模确证性临床试验正在开展。我国原研的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽，GLORY‑2、DREAMS‑3 等Ⅲ期研究结果表明，该药物可以实现减重、纠正血压、血脂、尿酸胰岛素抵抗等代谢紊乱外，依托GCGR肝脏脂解效应，玛仕度肽对脂肪肝具备更强的逆转作用：24周肝脏脂肪含量平均下降73.3%，83.3%受试者肝脂含量降至5%以下。GLP-1相关药物不良反应以胃肠道症状最为常见，包括恶心、呕吐、腹泻和食欲下降，多发生于治疗初期或剂量增加阶段，通常为轻至中度并可随时间缓解，值得注意的是相关效应可产生胃潴留，在进行胃镜检查需要特别注意；此外，单药使用时低血糖风险较低，但与其他降糖药联用时仍有低血糖风险，极少数患者可能会出现胰腺炎、甲状腺髓样癌等其他副作用。因此临床上通常通过逐步加量以提高耐受性并加强相关监测。 3. 成纤维细胞生长因子21（FGF-21）模拟物 现阶段进入临床研究的FGF-21类似物主要包含Efruxifermin、Pegbelfermin、Pegozafermin三类。Ⅱa期临床研究证实，Efruxifermin可显著降低F1-F3期MASH受试者肝脏脂肪分数，药物安全性与耐受性良好。Pegbelfermin（BMS-986036）为聚乙二醇修饰重组人FGF-21，具备体内半衰期延长的优势。Ⅱa期试验结果提示，持续16周每日10mg或每周20 mg给药方案，相较安慰剂可显著缓解肝细胞脂肪变性，仅少数受试者出现轻度不耐受反应；但针对晚期MASH人群开展的Ⅱb期研究未能达到主要疗效终点，仅耐受性良好。Pegozafermin属于长效糖基聚乙二醇化FGF-21衍生物，半衰期与Pegbelfermin相近，Ⅱb期临床数据初步提示该药物在显著逆转MASH相关肝纤维化上有潜在疗效。 4. 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂 PPARs是一类核受体转录因子，主要参与调控脂质代谢及葡萄糖平衡相关基因的表达，包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ三种亚型。其中，PPAR-α主要分布于肝脏，负责脂肪酸的氧化以及酮体生成过程；PPAR-γ则主要存在于脂肪组织中，对脂质和葡萄糖代谢发挥重要调控作用；PPAR-δ主要促进脂肪酸的分解代谢。这三种亚型协同作用，共同维持机体尤其是肝脏的能量稳态。针对PPARs的调控已成为开发MASH新药的关键策略。Saroglitazar为PPARα/γ双重激动剂，真实世界临床研究证实其可降低MASLD患者血清肝酶及肝脏硬度。Lanifibranor为泛PPAR激动剂，Ⅱb期临床试验中1200mg给药组受试者MASH显著消退，然而恶心、腹泻、外周水肿、贫血、体质量上升等不良反应发生率明显升高，目前Ⅲ期临床试验正在开展以进一步验证疗效及耐受性。 5. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i） 现有临床证据表明，SGLT-2抑制剂可降低心血管不良事件发生风险、保护肾功能，减少肝细胞脂肪沉积。一项纳入16项临床试验的荟萃分析证实，SGLT-2i能够显著改善肝功能酶学指标、血脂紊乱并降低BMI水平，但是在不合并糖尿病的MASLD患者中缺乏证据。 6. 法尼醇X受体（FXR）激动剂 奥贝胆酸为口服选择性FXR激动剂，可负反馈抑制胆汁酸合成、调控胆汁排泄通路，同时参与糖脂代谢调控，曾被视作首款有望获批MASH适应症的候选药物；但由于肝脏组织学获益证据不足，且存在诱导低密度脂蛋白胆固醇升高的风险，未能获得FDA加速上市批准。除奥贝胆酸外，改良版的非甾体类FXR激动剂Cilofexor、Tropifexor在Ⅱ期临床中初步体现肝脏保护效应，但剂量依赖性皮肤瘙痒为两种药物最常见不良反应。 7. 其他 线粒体功能损伤及紊乱是MASLD发病机制中的关键环节，多种药物通过修复线粒体稳态发挥MASH干预作用：维生素E通过清除肝细胞内活性氧，减轻氧化应激介导的肝损伤；水飞蓟素及其活性组分具备抗炎、抗氧化双重药理活性。现阶段线粒体靶向药物与其他MASLD治疗方案的联合应用价值仍有待临床试验佐证。基因靶向疗法为遗传性线粒体功能异常相关MASLD提供全新干预思路，基于小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）的核酸药物可特异性调控PNPLA3、HSD17B13等易感致病基因表达。靶向HSD17B13的核酸制剂GSK4532990（ARO-HSD）概念验证试验显示，短期给药可下调肝脏HSD17B13基因转录与蛋白表达，同步降低血清ALT水平，目前包括中国中心在内的全球多中心Ⅱ期临床试验正在进行。 总结 尽管多款已上市及处于各临床阶段的靶向药物为MASLD治疗带来突破性前景，但临床应用仍需注意以下问题： 一方面MASLD发病由遗传易感因素与环境诱因共同介导，不同遗传背景、合并代谢并发症的患者对药物应答存在显著异质性，目前缺乏标准化、可重复的临床分层分型体系，临床试验入组受试者无法实现精准分层，这可能是多数Ⅲ期新药未能达到预设终点的原因。 另一方面MASLD相关肝硬化病变逆转难度较高，针对肝硬化人群开展的Ⅱ期研究多采用肝静脉压力梯度、磁共振弹性成像、纤维化血清评分等替代终点，但尚未形成统一判定标准。基于现有终点设计的新药研发均未取得理想结果，提示肝硬化阶段MASLD药物开发难度更高，该人群的治疗目标与干预策略仍需重新界定。再者，药物治疗的停药时机以及停药后反弹仍是制约MASLD疗效的瓶颈。尽管目前药物总体安全性可，但是相关不良反应仍需要重视。 参考文献 Cobbold JF, Miller H, Hallsworth K, et al. The use of pharmacotherapies in non-cirrhotic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a UK expert consensus. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Jul;11(7):616-626. Rinella ME, Sookoian S. Therapeutic targets for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a personalized approach to disease management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026 Jun;23(6):460-474. 撰稿：叶俊钊 邵琮翔 初审：林斯楠 复审：肖英莲 终审：陈崴 曾志荣

克罗恩病（CD）是一种累及全消化道的慢性复发性炎症性疾病，其病程中一个极具挑战性的并发症是肠道纤维化导致的纤维狭窄。临床数据显示，约50%的克罗恩病患者在确诊后五年内出现纤维狭窄性病变，十年内这一比例上升至约70%。这些狭窄性病变最常发生于回肠及回结肠区域，与回肠相对较小的管腔直径有关，但理论上可累及克罗恩病所侵犯的任何肠段，包括上消化道、结肠及直肠。 与炎症不同，肠道纤维化一旦发生往往是不可逆的，现有免疫抑制剂和生物制剂主要针对炎症环节，对已经形成的纤维化病变疗效有限。这直接导致克罗恩病患者中约20%需要住院治疗，其中半数在确诊十年内需要手术干预，而术后复发率在十年内仍高达44%至55%。 01 ▼ 肠道纤维化从有创到无创的诊断 肠道纤维化的及时准确诊断对克罗恩病管理至关重要，有助于预防狭窄形成和手术干预等严重并发症。 表1 克罗恩病肠道纤维化的诊断方法 ▌内镜下活检 由于理想的非侵入性诊断工具缺乏，内镜下活检仍是金标准方法，同时可识别肿瘤性病变、评估克罗恩病活动度及治疗效果。 ▌磁共振成像 近年来，影像学技术在识别克罗恩病患者肠道纤维化方面取得显著进展。磁共振成像（MRI）技术的进步，如天然T1 mapping和磁化转移成像，在克罗恩病肠道纤维化分级中显示出作为有前景的影像学生物标志物的潜力。此外，弥散加权成像序列结合表观弥散系数和弥散峰度成像可能有助于识别克罗恩病患者肠道纤维化，提高诊断准确性。 ▌超声检查 超声检查已被证明是检测狭窄的有价值诊断工具，造影增强超声和弹性成像等新技术是有前景的区分纤维性狭窄和炎症性狭窄的方法。然而，这些方法在常规临床实践中存在局限性，超声检查具有操作者依赖性和患者依赖性，某些肠段（如近端回肠、空肠盆腔袢）因肠道气体干扰难以扫描，而慢性狭窄患者常见肠道气体；此外，评估长段或多发狭窄存在挑战，尤其是定量评估需要重复测量，且需明确评估哪个狭窄段。 ▌小肠CT造影 小肠CT造影（CTE）在识别克罗恩病患者肠道纤维化方面显示出前景。近期进展如非增强多参数能谱CT结合3D打印技术在评估纤维化改变的范围和严重程度方面有效。此外，应用于CTE的基于机器学习的影像组学和深度机器学习模型在预测肠道纤维化方面表现出优于放射科医生传统评估的预测性能，提供了改进的诊断准确性。 ▌分子成像技术 分子成像技术的最新进展将成纤维细胞激活蛋白（FAP）确定为可视化纤维化组织的有前景靶点。FAP在组织重塑中发挥关键作用，在纤维化病变中常上调，使其成为克罗恩病纤维化成像的合适生物标志物。镓-68标记的FAP抑制剂（Ga-68-FAPI）用于PET/CT成像是一种有前景的区分炎症与纤维化并指导狭窄克罗恩病患者后续治疗的成像方法，但仍需进一步研究验证。 02 ▼ 抗纤维化治疗 尽管近年来生物制剂和小分子药物不断发展，纤维狭窄性克罗恩病的治疗仍面临巨大挑战。药物治疗被视为炎症性狭窄克罗恩病的一线治疗，但对纤维狭窄性克罗恩病无效，这是克罗恩病患者需要高比例手术的主要原因之一。对于症状性纤维狭窄，应考虑内镜或手术方法，选择应基于狭窄的长度、严重程度和位置。内镜狭窄成形术和球囊扩张是安全且微创的手术，并发症风险低。对于不适合内镜治疗的患者，建议手术干预，包括狭窄段切除或狭窄成形术，对于胃十二指肠区域狭窄，旁路手术是第三种选择。 随着对肠道纤维化病理生理学理解的不断深入，新的有效治疗研究正在涌现。目前尚无治疗或逆转克罗恩病肠道纤维化的获批疗法，但多项临床前研究已显示出有前景的结果。 ▌生长因子调节剂 TGF-β通路抑制剂是当前研究最深入的抗纤维化靶点。吡非尼酮（pirfenidone）作为TGF-β基因表达下调剂，已在特发性肺纤维化中获批上市。体外实验证实，吡非尼酮可抑制肠道成纤维细胞生长，并通过TGF-β1/mTOR/p70S6K信号通路减少胶原I产生；在鼠结肠炎模型中，吡非尼酮给药显著减少了胶原沉积。其他TGF调节剂如avotermin和PRM-151虽在皮肤、肺等器官中显示抗纤维化活性，但肠道数据仍不足。 CTGF抑制剂方面，Pamrevlumab（FG-3019）作为靶向CTGF的人单克隆抗体已在特发性肺纤维化中获批，但评估其在克罗恩病肠道纤维化中有效性的临床证据显著缺乏。FGF类似物如NGM282（FGF19）和pegbelfermin（FGF21）在减少肝纤维化和炎症方面显示疗效，提示其在肠道细胞外基质动态调控中的潜在应用价值。 ▌细胞内酶与激酶调节剂 MAPK信号通路中，凋亡信号调节激酶1（ASK1）通过调控先天免疫控制肠道炎症，ASK1抑制剂在随机Ⅱ期试验中改善了非酒精性脂肪性肝炎患者的炎症和纤维化。Rho激酶（ROCKs）在TGF-β诱导的肌成纤维细胞激活中发挥关键作用，局部ROCK抑制在鼠模型中通过减少肌球蛋白相关转录因子和p38激活、同时增强成纤维细胞自噬，被证明可预防和逆转纤维化。 PI3K p110δ抑制在SHIP缺陷小鼠中可减少肠道纤维化，包括肌层增厚、间充质细胞累积和胶原沉积，提示其作为治疗策略的有效性。内皮素-1（ET-1）在克罗恩病患者中水平升高，波生坦作为内皮素受体拮抗剂可减轻肠道炎症并促进愈合，但肠道抗纤维化证据仍稀少。AMPK/mTOR通路调控自噬，黄蜀葵总黄酮通过上调AMPK、降低mTOR水平，抑制成纤维细胞迁移和胶原合成，同时增强自噬和凋亡。 ▌炎症调节剂 抗TNF制剂在克罗恩病治疗中已广泛应用，但在纤维化管理中的作用存在争议。TNF-α可通过TNF受体2促进肌成纤维细胞胶原累积和增殖。临床数据显示，抗TNF制剂在约25%的症状性狭窄患者中有效，但CREOLE研究显示约三分之二的小肠狭窄患者对阿达木单抗有显著反应，超过一半患者在治疗四年后未接受手术。然而，目前尚不清楚这种反应是源于狭窄炎症成分的减少还是基础疾病的消退，需要进一步研究阐明。 IL-36R抑制剂是新兴靶点，IL-36通过其受体促进免疫细胞浸润和炎症分子分泌，阻断或敲除小鼠IL-36R基因可缓解慢性结肠炎和肠道纤维化。TL1A-DR3信号是目前最具前景的靶点之一，持续表达TL1A的转基因小鼠表现出肠道胶原沉积增加和成纤维细胞激活，且单克隆抗体中和TL1A可在动物研究中逆转已建立的纤维化。TL1A通过Rho/ROCK信号通路增强成纤维细胞功能并促进上皮-间充质转化，在炎症性肠病患者中TL1A水平升高与间充质标志物增加和上皮完整性丧失相关。靶向TL1A-DR3信号不仅有助于管理炎症，还可预防或逆转纤维化。 ▌细胞外基质调节剂 成纤维细胞激活蛋白（FAP）通过调控细胞外基质沉积参与纤维化，抗FAP抗体治疗导致狭窄组织中I型胶原和TIMP-1呈剂量依赖性减少。赖氨酰氧化酶（LOX）是另一关键靶点，狭窄肌成纤维细胞中LOX水平升高导致细胞外基质过度收缩，体内LOX抑制可恢复MMP3活性并防止过度的细胞外基质收缩，提示LOX抑制是一种潜在的抗纤维化治疗策略。 03 ▼ 重要突破： 精准靶向成纤维细胞的新方向 在肠道纤维化研究领域，FAP+TWIST1+成纤维细胞的鉴定是近年来备受关注的进展之一，为理解克罗恩病纤维化的细胞驱动机制提供了新的切入点，也标志着该领域逐步向精准细胞靶向策略拓展。 图1 FAP+TWIST1+成纤维细胞驱动克罗恩病跨壁纤维化 单细胞RNA测序技术的应用揭示了肠道成纤维细胞群体的显著异质性。在这一背景下，研究者从不同角度探索了纤维化驱动细胞的起源与调控：一方面，GREM-CD34+成纤维细胞被鉴定为FAP+成纤维细胞的潜在起源之一，其分化过程受CD150+炎症性单核细胞分泌的IL1A、IL1B、TNF和TGFB1调控；另一方面，FGFR2+成纤维细胞也被发现可通过重编程产生FAP+纤维化效应细胞，该过程由CXCL9+巨噬细胞分泌的IL1B和TGFB1驱动。上述研究共同指向TWIST1作为调控促纤维化表型的关键转录因子，通过SCENIC分析得到验证。 在功能层面，Twist1条件性敲除小鼠在DSS诱导结肠炎模型中表现出改善的疾病活动指数和减少的胶原沉积，从遗传学角度证实了该通路的重要性。药理学层面，Harmine作为Twist1抑制剂可通过促进其蛋白降解有效抑制肠道纤维化，且已在多项I期临床试验中完成安全性评估。鉴于Twist1在肾纤维化、肺纤维化等多种器官纤维化疾病中的保守作用，这一策略的潜在应用范围值得进一步探索。 需要指出的是，FAP+TWIST1+成纤维细胞仅是当前纤维化研究版图中的一个重要节点。同期研究还鉴定出CDH11+成纤维细胞等其他促纤维化群体，提示肠道纤维化可能由多种间充质细胞亚群协同驱动，未来整合多数据集交叉分析将有助于全面描绘纤维化细胞的异质性图谱。 04 ▼ 总结 克罗恩病肠道纤维化长久以来是炎症性肠病诊疗中难以攻克的瓶颈，而成纤维细胞亚群异质性的破译、多模态无创诊断技术迭代与多通路抗纤维化靶点的持续挖掘，正在打破“炎症可控、纤维化难逆”的临床困局。从依靠内镜活检的传统评估，到分子影像、影像组学实现纤维化分层可视化，再到靶向TGF-β、TL1A-DR3、Twist1等通路精准干预促纤维化成纤维细胞，整套诊疗体系正从单纯控制炎症转向兼顾基质重塑的全病程管理。当下尚无获批的特异性抗纤维化药物，细胞亚群靶向疗法也仍处在临床转化阶段，这也意味着基础科研与临床实践仍需深度联动：依托单细胞测序厘清成纤维细胞分化调控网络，依托大样本队列验证无创影像标志物效能，依托多靶点联合策略平衡抗炎与抗纤维化作用。长远来看，以成纤维细胞为核心的精准靶向研究，终将推动克罗恩病从被动应对狭窄、反复手术的治疗模式，迈向早期预警、阻断纤维化进程、保全肠道结构与功能的全程个体化防治新范式，为千万慢性反复发作的克罗恩病患者减少手术创伤、改善长期生存质量筑牢理论与临床根基。 参考文献 [1]YANG M, LIU Z. CTHRC1+ fibroblasts in intestinal fibrosis in Crohn's disease: A done deal?[J]. Med, 2026; 7(5): 101102. DOI: 10.1016/j.medj.2026.101102. [2]VIEUJEAN S, BEQUET É, STEPNIAK M, et al. La fibrose intestinale dans la maladie de Crohn : vers de nouvelles options thérapeutiques ? [Intestinal fibrosis in Crohn's disease : towards new therapeutic options?]. Rev Med Liege, 2025 Mar;80(3):154-161. French. PMID: 40079288. [3]FOUSEKIS F S, MPAKOGIANNIS K, MASTOROGIANNI I N, et al. Intestinal Fibrosis in Crohn's Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and New Therapeutic Targets[J]. J Clin Med, 2025; 14(12): 4060. DOI: 10.3390/jcm14124060. [4]LOVISA S, VETRANO S. TWISTed fibroblasts: New drivers of intestinal fibrosis in Crohn's disease[J]. Heliyon, 2024; 10(23): e40604. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e40604. “医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。 编辑：薄荷 审核：梨九 排版：蓝桉 封面图源：由AI生成 （文章中部分图片由AI生成）