IL-21是一种由 T 细胞和自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）等分泌的细胞因子，在免疫调节中发挥关键作用，参与多种自身免疫性疾病。IL-21结构一、分子结构基本组成氨基酸序列人类 IL-21 由 133 个氨基酸组成，成熟蛋白含 4 个保守的 α 螺旋结构域（A、B、C、D），属于γ 链细胞因子家族（成员还包括 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等），共享共同的 γ 链（γc，CD132）作为受体亚基。空间结构通过 α 螺旋形成四聚体结构，与受体结合后触发信号传导。受体复合物JAK 激酶IL-21R 与 γc 结合后，激活JAK1（与 IL-21R 胞内区结合）和JAK3（与 γc 胞内区结合）。STAT 转录因子主要激活STAT3，同时可激活 STAT1 和 STAT5，调控下游基因表达（如 Bcl-6、Blimp-1、IRF4 等）。IL-21 受体（IL-21R）为 Ⅰ 型跨膜蛋白，胞外区含免疫球蛋白样结构域，与 γc 亚基结合形成功能性受体复合物。10.12688/f1000research.7634.1IL-21来源一、核心生产者：CD4⁺ T 细胞亚群1. 滤泡辅助 T 细胞（Tfh 细胞）主要存在于淋巴滤泡生发中心，是 IL-21 的主要来源之一，负责辅助 B 细胞分化、抗体类别转换和记忆 B 细胞生成。在自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮 SLE、干燥综合征）中，Tfh 细胞过度活化，分泌大量 IL-21，驱动 B 细胞产生自身抗体。转录因子Bcl-6是 Tfh 细胞分化的核心调控因子，直接促进 IL-21 基因转录。共刺激分子ICOS（诱导性共刺激分子）和CD40L增强 Tfh 细胞的 IL-21 分泌。2. 外周辅助 T 细胞（Tph 细胞）为非淋巴组织中的 Tfh 样细胞，分布于炎症部位（如类风湿关节炎 RA 的滑膜、银屑病皮损），在慢性炎症中持续分泌 IL-21。在 RA 中，滑膜 Tph 细胞通过 IL-21 诱导 B 细胞分化为浆细胞，并促进 CD8⁺ T 细胞向组织驻留记忆细胞（T RM）分化，加剧关节炎症。特征表型：高表达PD-1、CXCR5⁻（区别于 Tfh 细胞的 CXCR5⁺），依赖BATF-IRF4转录复合物调控 IL-21 表达。3. Th17 细胞主要分泌 IL-17，但在某些条件下（如肠道炎症、多发性硬化）可共分泌 IL-21，增强 Th17 细胞的致病性。在 ** 炎症性肠病（IBD）** 中，IL-21 与 IL-17 协同作用，促进肠道上皮细胞分泌趋化因子，招募中性粒细胞和单核细胞。转录因子RORγt驱动 Th17 分化，IL-23可诱导 Th17 细胞上调 IL-21 表达。二、其他 T 细胞相关生产者1. CD8⁺ T 细胞在慢性病毒感染（如 LCMV 克隆 13 株感染）或肿瘤微环境中，部分 CD8⁺ T 细胞（如耗竭前体祖细胞）可分泌 IL-21，反馈调节自身功能。作用：促进 CD8⁺ T 细胞自身存活或激活邻近免疫细胞（如 NK 细胞）。2. 自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）识别脂质抗原，在抗病毒（如流感病毒）和抗肿瘤免疫中分泌 IL-21，激活 NK 细胞和 CD8⁺ T 细胞。在银屑病中，皮肤 NKT 细胞分泌 IL-21，诱导角质形成细胞增殖和炎症因子释放。3. γδ T 细胞在肠道或皮肤中，γδ T 细胞可分泌 IL-21，参与局部免疫防御或炎症反应（如感染诱导的肠道炎症）。三、非 T 细胞来源1.ILC3 亚群在肠道黏膜中，ILC3 分泌 IL-21，协同 Th17 细胞维持肠道屏障功能，调控共生菌群平衡。缺陷时可能导致肠道炎症易感性增加（如 IL-21R 突变患者的早发性炎症性肠病）。2. 活化的 B 细胞在自身免疫病（如 SLE）中，活化的 B 细胞可短暂表达 IL-21，形成自分泌环路，促进自身抗体产生。3. 肿瘤细胞如霍奇金淋巴瘤细胞分泌 IL-21，招募 Tfh 细胞或抑制免疫监视，营造免疫抑制微环境。IL-21与自身免疫性疾病1. 系统性红斑狼疮（SLE）B 细胞过度活化Tfh 细胞分泌 IL-21，协同 CD40L 驱动 B 细胞增殖、类别转换和自身抗体（如抗 dsDNA 抗体）产生，形成免疫复合物沉积于肾脏等组织。CD8⁺ T 细胞异常IL-21 诱导 CD8⁺ T RM 细胞浸润肾脏，通过穿孔素 / 颗粒酶途径损伤肾小球。细胞因子网络失衡IL-21 与 IFNγ、IL-6 协同，放大 I 型干扰素信号，加剧炎症。临床关联患者血清 IL-21 水平与疾病活动度（如 SLEDAI 评分）正相关，且与抗核抗体滴度呈线性关联。携带 IL-21/IL-21R 基因多态性的人群易感性增加（如 rs6822844 位点）。治疗探索抗 IL-21 单抗（NNC0114-0006）临床试验显示可降低自身抗体水平，但对肾脏损伤的改善需进一步验证。JAK 抑制剂（如托法替尼）抑制 JAK1/3-STAT3 通路，减少 B 细胞活化和 T RM 细胞浸润，已用于 SLE 相关关节炎治疗。2. 类风湿关节炎（RA）Tph 细胞（PD-1⁺CXCR5⁻表型）在滑膜中分泌 IL-21，诱导 CD8⁺ T 细胞表达 CD69⁺CD103⁺（T RM 特征），持续释放细胞因子损伤关节。成纤维样滑膜细胞（FLS）通过 IL-21R 接收信号，增殖并分泌基质金属蛋白酶（MMPs），破坏软骨和骨组织。IL-21 协同 RANKL 诱导破骨细胞分化，加剧骨质疏松和关节畸形。临床关联滑膜液中 IL-21 水平与关节侵蚀程度正相关，约 80% 的 RA 患者滑膜 CD8⁺ T 细胞表达 IL-21R。抗 CCP 抗体阳性患者中，IL-21-driven 浆细胞分化更为显著。治疗进展IL-21R-Fc 融合蛋白在胶原诱导的关节炎小鼠模型中可减轻关节肿胀，减少 IFNγ⁺CD8⁺ T 细胞浸润。通过阻断 ICOS-ICOSL 共刺激通路，抑制 Tph 细胞的 IL-21 分泌，处于临床前研究阶段。3. 1 型糖尿病（T1D）CD4⁺ T 细胞（Tfh/Tph 表型）分泌 IL-21，激活 CD8⁺ T 细胞向胰岛浸润，诱导 β 细胞凋亡（通过 Fas-FasL 途径）。IL-21R 缺陷小鼠（如 NOD 模型）不发生糖尿病，CD8⁺ T 细胞浸润显著减少。IL-21 促进 CD8⁺ T RM 细胞在胰腺定植，形成持续免疫攻击。临床关联患者血液中 Tfh 细胞频率与胰岛自身抗体（如抗 GAD 抗体）水平正相关。抗 IL-21 治疗可减少 NOD 小鼠胰岛 CD69⁺CD8⁺ T 细胞，恢复 β 细胞功能。治疗探索IL-21 中和抗体联合 GLP-1 受体激动剂（如利拉鲁肽）在 NOD 小鼠中可逆转高血糖，促进 β 细胞再生。4. 银屑病表皮过度增殖真皮 CD4⁺ T 细胞（Th1/Th17 混合表型）分泌 IL-21，直接作用于角质形成细胞，诱导 CXCL8、IL-6 表达，促进细胞增殖和表皮增厚。炎症环路放大IL-21 与 IL-22 协同，激活 γδ T 细胞和中性粒细胞，形成 “细胞因子风暴”。临床关联皮损中 IL-21 水平与银屑病面积和严重程度指数（PASI）正相关，JAK 抑制剂托法替尼对斑块状银屑病疗效显著。治疗进展局部 IL-21阻断，在银屑病小鼠模型中，抗 IL-21 抗体可减少表皮厚度和炎症细胞浸润。5. 干燥综合征（Sjögren’s Syndrome）唾液腺中 Tfh 细胞（CXCR5⁺PD-1⁺）分泌 IL-21，驱动 B 细胞分化为浆细胞，产生抗 Ro/La 抗体，浸润腺泡细胞。CD8⁺ T RM 细胞（CD103⁺）通过穿孔素途径损伤上皮细胞，导致泪腺和唾液腺功能障碍。临床关联患者血清 IL-21 水平与唾液腺淋巴细胞浸润程度及自身抗体滴度相关。治疗探索B 细胞清除疗法联合 IL-21 抑制，理论上可同时减少抗体产生和 Tfh 细胞辅助功能。6. 其他自身免疫性疾病多发性硬化（MS）IL-21 促进 Th17 细胞分化，加剧中枢神经系统脱髓鞘，动物模型中抗 IL-21 治疗可减轻 EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）症状。炎症性肠病（IBD）IL-21 增强 Th1 细胞介导的肠道炎症，IL-21R 缺陷小鼠对 DSS 诱导的结肠炎抵抗。部分IL-21药物Avizakimab（Bos161721）研发公司：Boston Pharmaceuticals。NN-8828研发公司：诺和诺德。2024年授权给Almirall 。Atr-107研发公司：Pfizer。作用机制：针对IL-21R的人单克隆IgG1抗体，恒定区包含突变，可作用于IL-21R，阻断IL-21与IL-21R的结合。Denenicokin（BMS-982470）研发公司：百时美施贵宝。作用机制：IL-21抗体，可特异性地结合IL-21，阻断其生物学活性。参考资料Almirall licenses an anti-IL-21 monoclonal antibody from Novo Nordisk to develop it as a first-in-class agent in dermatology ，https://www.almirall.com/documents/portlet_file_entry/4257831/EN+-+2024_Novo+Nordisk_NN-8828.pdf/72f26e60-11de-bcb6-e9f9-afd3d1ae5613Mesas-Fernández, A., Bodner, E., Hilke, F.J., Meier, K., Ghoreschi, K. and Solimani, F. (2023), Interleukin-21 in autoimmune and inflammatory skin diseases. Eur. J. Immunol., 53: 2250075. New developments implicating IL-21 in autoimmune disease，J Autoimmun. 2021 August ; 122: 102689. doi:10.1016/j.jaut.2021.102689IL-17 and IL-21: Their Immunobiology and Therapeutic Potentials，Immune Netw. 2024 Feb;24(1):e2 https://doi.org/10.4110/in.2024.24.e2 IL-21 Signaling in Immunity，F1000Research 2016, 5(F1000 Faculty Rev):224 Last updated: 26 FEB 2016，doi 10.12688/f1000research.7634.1
