Liraglutide

//  •GLP-1产品已经一只脚迈入口服时代；•使用GLP-1受体激动剂的患者在1年时有53.6%停药，2年时有72.2%停药；•小分子GLP-1受体激动剂的开发是非常具有挑战的药物化学项目；•礼来正在开展一项注射+口服的长期续贯治疗研究；•GLP-1口服赛道已经站了不少中国企业，并达成多起交易。有时候，即便是极其强调科学性的药物开发，也不得不感叹命运的翻云覆雨手。上周五（5月16日），诺和诺德宣布首席执行官周赋德（Lars Fruergaard Jørgensen）将离任的消息。援引FiercePharma的说法，更换CEO是因为“weight of market pressure”。而就在一个月前，礼来的口服小分子GLP-1产品orforglipron 3期临床试验ACHIEVE-1获得积极结果，像一把利剑刺中了诺和诺德要害。几乎同一时间，由于在安全性方面闯关失败，辉瑞宣布终止口服GLP-1受体激动剂danuglipron的临床开发。没有人知道辉瑞在这一时刻的扼腕，就像没人知道它再度重启临床试验时的决心。随着诺和诺德口服版减重司美格鲁肽Wegovy（25mg）4月21日美国上市申请获得受理，一个新故事的雏形正在展开：口服产品将如何搅动GLP-1的天下？小分子与多肽掰手腕实际上，GLP-1产品已经一只脚迈入口服时代。早在2019年，司美格鲁肽口服降糖版Rybelsus获FDA批准。2025年Q1，司美格鲁肽为诺和诺德打下了557.76亿丹麦克朗（约合78.64亿美元）的江山，成为今年第一季度的新药王。其中，降糖口服版Rybelsus卖出了56.95亿丹麦克朗（约8.03亿美元）。作为GLP-1的开山者，口服版司美格鲁肽利用SNAC吸收促进剂创新技术，越过了多肽类药物在生物利用度上的先天缺陷。那么，当礼来的orforglipron交出3期临床积极结果的时候，给诺和诺德带来的是危机，还是高手在山顶相逢的惺惺相惜？礼来公布的信息显示，在 ACHIEVE-1 研究中，orforglipron达到主要终点，即40周时，经orforglipron治疗后糖化血红蛋白（A1C）的降幅显著优于安慰剂组，A1C自8.0%的基线平均降低1.3%至1.6%（使用有效性估计目标）。同时，在关键次要终点，超过65%的患者接受最高剂量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美国糖尿病协会定义的糖尿病阈值。在另一个关键次要终点，接受orforglipron的患者在最高剂量下平均减重7.3kg（7.9%），鉴于患者在研究结束时尚未达到体重平台期，可能表明尚未实现完全减重。诺和诺德为了证明司美格鲁肽口服剂与注射剂一样安全有效，开展了PIONEER系列3期临床试验。结果显示，在所有分组中，26周时，口服司美格鲁肽组比安慰剂组、恩格列净组或西格列汀组都显示了更大的糖化血红蛋白降低效果，与利拉鲁肽组大体持平。达到美国糖尿病协会推荐的降低糖化血红蛋白水平至7.0%（53 mmol/mol）的患者比例，口服司美格鲁肽组（7mg，42%~69%；14mg，55%~77%）高于安慰剂组（7%~31%）和其它对照药物组（25%~62%）。拓展阅读零的突破：口服司美格鲁肽的故事“一般情况下，大分子总是比不过小分子的，这就是为什么在大分子药物成功上市之后，总是会有人继续寻找小分子替代。但是反过来，从来没有人想用大分子去替代小分子。如果只看口服的生物利用度，小分子具有绝对优势。尽管这仍旧是药物化学中的一个难题，却是一个可以被攻克的难题。这是药物开发者的共识。”曾在默沙东参与糖尿病药物西格列汀研发的梁贵柏博士说。“而半衰期正好反过来。大分子药物有很多每周一次、每月一次，甚至每半年一次注射，诺和诺德的司美格鲁肽长达160个小时。小分子要做到每周一次很难。但是口服药物没有必要，每天一次是最理想的，患者依从性最好。”梁贵柏分享了他对于口服小分子和多肽类产品各自优劣的看法。安全性可能是小分子药物很难绕过的潜在风险。“小分子的毒副作用很难预见，绝大多数来源于分子本身。药物化学的解决方法是换一个化学结构不一样的先导去做优化。但是，小分子GLP-1受体激动剂很难找到好的lead。如果礼来的orforglipron 在药效与副作用方面没有明显的短板，这是一个可遇不可求的分子，其中也包括一部分运气。”orforglipron 最早由中外制药（Chugai Pharmaceutical）发现，2018年礼来以5000万美元获得这款产品的开发和商业化权益。据礼来公布的信息，orforglipron 的结构复杂，为保证药效，研发者设计开发的分子量为882.96，已接近小分子药物分子均量的上限（1000），从起始物料到制备orforglipron原料药共需要28步反应。这显然增加了抄作业的难度。回过头来看辉瑞的danuglipron，从一开始就不被业内看好，硬着头皮重启临床2期，结局可想而知。不知道它的追随者们在眼下这个十字路口将如何选择。当然，这也不是辉瑞第一次在口服GLP-1产品上折戟，前有lotiglipron因转氨酶升高的原因，于2023年停止开发。停药的情况明显今年1月，美国医学会旗下期刊JAMA Network Open刊登了一篇研究报告：一项针对125474名使用GLP-1受体激动剂患者的队列研究显示，在两年内，共有81919名患者停用了GLP-1受体激动剂。考虑到删失情况，1年时有53.6%的患者停药，2年时有72.2%的患者停药。其中，2型糖尿病患者的停药率更低（1年时为46.5%，2年时为64.1%）；而无2型糖尿病的患者在1年时停药率为 64.8%，2年时为84.4%。对此，哈佛医学院糖尿病、肥胖症与技术领域负责人Robert Gabbay博士在其社交媒体上表示，“尽管 GLP-1 类药物在减重方面效果显著，但这项研究发现，65%因肥胖而服用此类药物的患者在一年内就停止用药。目前没有很好的数据来解释这一现象。推测可能是多种因素共同作用的结果，包括成本和获取途径、副作用、无效（很多病例可能没有意识到往往需要数月才能显著减重）、用药的方便程度。”来源|JAMA Network OpenStructure Therapeutics CEO Raymond Stevens在近期的一次媒体采访中同样提到，“85%使用GLP-1患者在两年内停药，这是否暗示了口服产品将迎来全面超车？”信达生物高级副总裁钱镭博士在接受研发客采访时，提出了自己的观点。他认为，口服药和注射药物一直是“五五开”局面，有一部分人更倾向于注射类药物，一部分人选择口服。“小分子和注射类药物各自都有优缺点。前者成本低，服用方便，但很容易有脱靶风险，导致肝脏损伤。并且，容易与其他药物互相影响。注射产品成本高，而且注射治疗可能会影响顺应性。实际上，一周一次的注射治疗已经相当方便，而未来一个月一次的治疗药物顺应性会更好。当然，注射产品另一个优势是靶向精确，不容易脱靶，安全性和疗效目前来看都优于小分子。”钱镭表示。至少礼来并没有放慢注射类产品的推进速度。就在两天前，礼来公布了替尔泊肽与司美格鲁肽头对头研究（SURMOUNT-5研究）的详细结果。在第72周时，替尔泊肽达到主要终点和所有五个关键次要终点，再次叫板司美格鲁肽。拓展阅读礼来公布头对头详细结果 替尔泊肽全面优于司美格鲁肽“实际上，礼来正在开展一项研究，使用替尔泊肽把体重降下来之后，再以口服小分子药物长期续贯治疗，这也是一个非常合理的思路。”钱镭透露。在口服的路上狂奔距离辉瑞宣布danuglipron停止开发已经过去一个月。这一消息一度让Structure Therapeutics和Viking在二级市场收获了不小的涨幅。两家公司手中各自握有小分子口服GLP-1在研产品。Structure的创始人及CEO Raymond Stevens对自家的产品颇为自信。他认为，2025 年将是所有口服GLP-1小分子药物在肥胖及相关疾病治疗领域的变革之年。公司在 2024年财报中提到，小分子口服GLP-1产品aleniglipron 的ACCESS 和 ACCESSⅡ 两项研究已全部招募完毕，预计将于2025年底公布顶线数据。毫无疑问，这个跑道上已经站了不少中国企业，并达成了多起交易。其中，诚益生物的ECC5004授权给了阿斯利康，获得6000万美元首付款。这款产品应该走的是礼来orforglipron的技术路线。翰森制药的HS10535也在这条跑道上，已授权给默沙东，并获得了1.12亿美元预付款。箕星药业从闻泰医药引入了一款GLP-1小分子产品。先为达生物则在今年初与Verdiva Bio达成超24亿美元授权交易，这家公司的管线中也有一款小分子GLP-1产品。今年3月，恒瑞医药已正式启动其自主研发的口服GLP-1受体激动剂HRS-7535的3期临床研究，用于超重或肥胖人群减重适应症。华东医药的HDM1002（conveglipron），已完成体重管理适应症临床3期研究首例受试者入组。信达生物布局了口服小分子GLP-1、GIP抗体偶联GLP-1/GCG受体双激动剂、PCSK9偶联GIP/GCG/GLP-1三靶点激动剂。此外，锐格医药、德睿智药、海思科、信立泰、歌礼制药等公司的产品处在不同临床阶段。随着新选手的不断加入，会不会有更多的黑马胜出？“其实，小分子药物开发门槛低，大家都觉得自己有能力做，表面上看竞争会非常激烈。但真正有实力的并不多。小分子GLP-1受体激动剂的开发是非常具有挑战的药物化学项目，这跟GLP-1受体的结构和活化机理有关。成功的关键是一个成药性好的先导化合物。目前大家的方向是想办法绕过orforglipron的专利，争取差异化。减肥药物的市场足够大，应该可以容得下不少差异化的小分子药物。在这个过程中，AI可能会发挥它的价值，帮助大家找到更好的分子。”梁贵柏说。当然，辉瑞应该不会甘心放弃这个还在膨胀的市场，不知道它会在中国淘到哪块“金子”。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2439期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

5月16日，全球制药巨头诺和诺德发布公告：执掌公司八年的CEO Lars Fruergaard Jørgensen将卸任。这位曾带领公司实现销售额、利润和股价三倍增长的丹麦老将，竟以“被董事会共同决定”的方式黯然离场，成为诺和诺德自1960年以来首位非主动卸任的CEO。约根森在电话会议中坦言，自己也是“最近才得知消息”……Jørgensen见证了诺和诺德的崛起，也见证了大大小小的危机。自1991年加入公司，他亲历了胰岛素业务的全球扩张，并在2017年掌舵后押注GLP-1药物司美格鲁肽（Semaglutide）。后续结果证明了这张决策的英明之处，糖尿病版Ozempic和减重版Wegovy的相继获批，让诺和诺德从一家专注慢病的北欧药企，跃升为市值超越LVMH的全球药王。2024年财报显示，司美格鲁肽系列贡献了公司总营收的71%，仅Wegovy单季度销售额就同比暴增83%。这一红火局面却在礼来替尔泊肽（Tirzepatide）的横空出世后迅速改变，诺和诺德股价在一年内暴跌60%，市值蒸发超3000亿美元，礼来公布的临床数据显示其减重效果显著优于Wegovy。董事会显然认为，Jørgensen未能有效应对一系列危机。成也GLP-1，败也GLP-1，暴露出了诺和诺德过度依赖单一产品的问题。尽管公司试图通过口服剂型CagriSema、AI药物研发合作等举措拓展管线，但资本市场更关注眼前的竞争格局。礼来的替尔泊肽在美国市场周处方量已比Wegovy高出10万张，且获批适应症拓展至睡眠呼吸暂停等新领域。Jørgensen在电话会议中将增长乏力归咎于“美国复方制剂挤压市场渗透率”，却未能给出令投资者信服的破局方案。当股价成为衡量CEO价值的唯一标尺，昔日的功臣也只能沦为资本博弈的牺牲品。从诺华到拜耳，越来越多欧洲药企选择任命美国籍CEO，试图破解“研发强、商业化弱”的魔咒。这种转型的迫切性在GLP-1赛道体现得尤为明显：尽管司美格鲁肽的分子结构诞生于丹麦实验室，但其商业成功高度依赖美国市场的支付体系与营销网络。Jørgensen任内，美国市场贡献了诺和诺德过半营收，但这也让公司深陷定价悖论，Ozempic在美国售价高达600美元，在德国仅59美元，中间差价被药房福利管理公司（PBM）层层盘剥。当政治压力与公众舆论迫使药企降价，诺和诺德既无法绕过PBM的利益链，又难以承受销量下滑的风险，最终陷入“涨价被骂、降价亏钱”的两难。与此同时，礼来凭借对美国市场规则的熟稔持续攻城略地。其CEO戴文睿（DavidRicks）2920万美元的年薪不仅是薪酬差异，更折射出两种商业文化的分野：美国药企高管薪酬与股价深度绑定，倒逼管理层追求短期业绩；而欧洲企业更倾向长期主义，却在资本市场的快节奏中屡屡失分。诺和诺德董事会此次打破102年来的本土CEO传统，考虑从外部引入继任者，本质上是对欧洲保守基因的一次颠覆。这种转变能否成功尚存疑问，毕竟，当一家公司的战略重心完全向华尔街倾斜，其引以为傲的研发根基也可能被动摇。诺和诺德的换帅风波，恰逢GLP-1市场从爆发期步入整合期的关键节点。表面上看，这场竞赛仍是诺和诺德与礼来的双雄对决，2025年一季度，司美格鲁肽以78.6亿美元销售额超越默沙东K药登顶“药王”，而礼来替尔泊肽也以61.5亿美元紧追不舍。但水面之下，整个行业生态正在发生深刻变革。首先，仿制药的阴影已然逼近。司美格鲁肽的专利将于2026年3月到期，梯瓦、山德士等企业的生物类似药虎视眈眈。诺和诺德第一代GLP-1产品利拉鲁肽（Victoza）在仿制药冲击下销售额腰斩的教训近在眼前。尽管公司试图通过超适应症拓展延长生命周期，但仿制药的低价策略仍可能撕开市场缺口。其次，治疗场景的边界正在模糊。GLP-1药物从糖尿病、肥胖症向酒精成瘾、阿尔茨海默症等领域的跨界探索，既带来新增量，也加剧了医疗资源的争夺。当减重需求与慢性病治疗在处方端产生冲突，药企不得不重新平衡商业利益与社会责任。同时，GLP-1狂热导致了一定程度的盲目竞争。截至2023年8月，全球共有106个GLP-1类减肥药进入临床，其中40%来自中国企业。这种扎堆研发虽加速了技术进步，却也导致同质化竞争与资源浪费。诺和诺德与Neomorph合作开发分子胶降解剂、押注AI驱动研发等举措，可视为跳出红海的尝试，但这些长线布局难以在短期内对冲GLP-1市场的波动风险。目前礼来在替尔泊肽基础上已布局口服制剂、复方疗法，默沙东、辉瑞等巨头也通过并购加速入场。当GLP-1赛道从“创新驱动”变为“资本驱动”，诺和诺德的研发底蕴是否敌得过美国药企的激进扩张？答案或许藏在下一个CEO的选择中，究竟是继续倚重内部培养的丹麦老将，还是引入擅长资本运作的美国精英？我们拭目以待，不过，Jørgensen也表示在新任CEO上任之前，自己依然会坚守岗位，等待工作交接。信息来源：［1］https://www.cls.cn/detail/2033453［2］https://www.yicai.com/news/102620047.［3］https://www.mrjjxw.com/articles/2025-05-18/3878638.html药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿