Liraglutide

今年，GLP-1仍然是最热门的品类。 GLP-1受体激动剂在美国已经被确立为糖尿病和肥胖症的基础疗法，在前几日更是获得了美国FDA批准用于阻塞性睡眠呼吸暂停，再次打开了一个新市场。 但是，GLP-1的潜力不止于此，还在其他几个适应症中显示出卓越的潜力。 延伸阅读：司美格鲁肽的8大跨界 阻塞性睡眠呼吸暂停 2024年12月20日，美国FDA批准礼来的Zepbound（tirzepatide）用于治疗患有肥胖症的成人中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。 根据新闻稿，这是首个获得批准的阻塞性睡眠呼吸暂停药物。 值得注意的是，OSA影响全球超过10亿人，是最常见的呼吸相关睡眠障碍之一，尽管大多数病例未确诊。 这是一个非常大的潜在市场，礼来的Zepbound率先获批，成为该市场的首个治疗药物，后续可能会有更多的GLP-1加入该适应症的竞争。 值得注意的是，欧洲药品监管局（EMA）拒绝了tirzepatide的OSA标签拓展申请。不过，EMA确定Mounjaro（tirzepatide用于2型糖尿病的品牌名）现有的体重管理批准包括了其治疗OSA的益处，无需单独申请OSA适应症。 慢性肾脏病 2024年12月12日，诺和诺德（Novo Nordisk）今日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对Ozempic（司美格鲁肽，semaglutide）更新标签纳入降低肾病相关事件风险的信息发布了积极意见，该决定基于FLOW肾脏结局试验的积极数据。 在FLOW试验中，Ozempic相较于安慰剂显著降低患者的肾病进展、心血管和肾病相关死亡综合风险达24%。此外，试验的次要终点显示，患者发生重大心血管事件的风险降低了18%，因任何原因死亡的风险降低20%。 根据新闻稿，Ozempic将可能成为可降低2型糖尿病伴慢性肾病（CKD）成人患者肾病进展风险的首个GLP-1受体激动剂。 此外，诺和诺德也已向美国FDA提交了类似的标签扩展申请，预计将在2025年上半年获得审核结果。 礼来也在开发一款GLP-1R/GCGR/GIPR三靶点激动剂retatrutide，以改善肥胖患者的心血管疾病和/或慢性肾脏疾病。 MASH MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，这种炎症和损伤可能导致肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至肝死亡。这种病症属于代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的一种严重形式，与2型糖尿病、高血压和高血脂等代谢综合征及肥胖等因素密切相关。 最近的研究表明，GLP-1受体激动剂具有治疗MASH的潜力。 2024年6月，礼来公布了tirzepatide用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的2期临床试验SYNERGY-NASH的详细结果。疗效评估显示，试验达到主要终点，在52周的治疗中，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治疗的患者，分别有51.8%、62.8%和73.3%的患者实现了MASH缓解，且肝纤维化没有恶化，而服用安慰剂的受试者中这一比例为13.2%。 当时，礼来在一份新闻公告中警告道，SYNERGY-NASH无法明确证明tirzepatide可以显著改善纤维化。尽管如此，礼来仍在将tirzepatide推向 MASH。 2024年11月，诺和诺德公布了司美格鲁肽（semaglutide）针对MASH的3期ESSENCE研究的详细结果。试验第一部分针对第72周的主要终点的分析结果显示，接受2.4 mg司美格鲁肽治疗的患者中，62.9%实现了脂肪性肝炎缓解且肝纤维化无恶化，而安慰剂组在此数值上为34.1%。此外，37.0%的患者实现了肝纤维化改善且脂肪性肝炎无恶化，而安慰剂组仅为22.5%。次要终点的结果显示，32.8%接受2.4 mg司美格鲁肽治疗的患者同时实现了脂肪性肝炎缓解和肝纤维化改善，而安慰剂组仅为16.2%。 除了礼来和诺和诺德之外，勃林格殷格翰也正在开发用于MASH的GCGR/GLP-1R双重激动剂survodutide用于MASH治疗。此前披露的2期数据显示，83%的患者在48周时活检观察到MASH改善，纤维化没有恶化，而安慰剂对照组为18.2%。勃林格殷格翰于10月启动了survodutide的两项3期MASH试验。 另外，Hanmi制药也正在推进其GLP-1/GIP/GCG三重激动剂efocipegtrutide用于MASH，该产品目前处于2b期阶段。 阿尔茨海默&帕金森 2024年10月，发表在《阿尔茨海默症与痴呆》期刊上的一项针对2型糖尿病患者的真实世界研究显示，司美格鲁肽可将2型糖尿病患者首次被诊断为AD的风险降低40%-70%，显示出其可能具备延缓或预防AD方面的潜力。目前，诺和诺德正在进行3期EVOKE和EVOKE Plus试验，以在早期阿尔茨海默病患者中评估司美格鲁肽。 延伸阅读：司美格鲁肽可预防AD？ 2024年7月，诺和诺德在2024年阿尔茨海默症协会国际会议（AAIC 2024）上报告的一项IIb期临床研究数据表明，利拉鲁肽可以保护轻度阿尔茨海默病（AD）患者的大脑，并减缓对记忆、学习、语言和决策至关重要的脑部区域的萎缩，与安慰剂相比，在一年治疗后将认知衰退减少18%。 2024年1月，Journal of Translational Medicine刊登了一篇文章，研究阐明了礼来的tirzepatide在激活参与神经元生长的信号通路中的作用，以及它对高血糖和胰岛素抵抗介导的神经元损伤的保护作用。 Kariya Pharmaceuticals正在开发一款GLP-1/GIP双重受体激动剂KP405，用于治疗帕金森，目前处于1期临床阶段。 1型糖尿病 与2型糖尿病（T2D）不同，1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其特征是由于免疫细胞攻击胰腺中的胰岛细胞而导致胰岛素缺乏。 但是这两种糖尿病具有共同的核心特征，尤其是血液中糖分的有害累积和器官损伤的风险。由于GLP-1通过诱导胰岛素分泌以响应血糖起作用，因此GLP-1药物也可能对1型糖尿病起作用。 2024年10月，Journal of the American Medical Association所刊登的一份研究发现，从2010年至2023年，接受GLP-1受体激动剂治疗的1型糖尿病患者的比例从0.3%增加到6.6%——这表明即使没有FDA的批准，医生和处方者似乎也看到了GLP-1药物在该适应症中的价值。 此外，还有一些数据也支持了这一观点。例如，2022年发表的一项回顾性研究表明，在现实世界中，接受GLP-1受体激动剂治疗一年后，1型糖尿病患者需要的胰岛素剂量明显降低；2019年的一项审查得出结论，GLP-1疗法可以作为1型糖尿病患者的“重要附加治疗选择”。 降低与肥胖相关的癌症风险 有相关研究表明，GLP-1可以降低10种肥胖相关癌症的风险。 2024年7月，JAMA Network Open上一篇大型研究显示，接受GLP-1受体激动剂治疗的T2D患者发生肥胖相关癌症（OAC）的风险显著降低，例如接受GLP-1治疗的患者患胆囊癌和脑膜瘤的可能性分别比接受胰岛素治疗的患者低65%和63%。GLP-1还将胰腺癌的风险降低59%，肝细胞癌的风险降低53%，卵巢癌的风险降低48%。 总而言之，GLP-1受体激动剂与研究中所调查的13种OAC中的10种的风险降低相关。然而，与二甲双胍治疗相比，接受GLP-1治疗的患者出现肾癌的风险高出50%以上。 抗成瘾 另外，还有研究显示，GLP-1受体激动剂可能在成瘾障碍中具有保护作用。 不过，该领域的研究相对较少，且绝大多数是相关的，未能建立GLP-1使用与降低药物滥用风险之间的因果关系。 例如，2024年7月一项模拟试验使用了近223000名患者的电子健康记录数据，发现与胰岛素相比，司美格鲁肽与降低烟草使用障碍风险下降32%。 2024年9月，一项回顾性队列研究将诺和诺德的GLP-1类似物与较低的阿片类药物过量风险联系起来。与胰岛素和二甲双胍相比，司美格鲁肽与阿片类药物过量分别减少58%和54%有关。司美格鲁肽对噻唑烷二酮类和DPP-4抑制剂的优势最强，分别将阿片类药物过量的风险降低68%和63%。 在神经学上，肥胖和成瘾可能共享失调的多巴胺能途经，进而损害对奖励、自我控制和压力反应的敏感性。GLP-1受体激动剂是否可能作用于多巴胺级联或通过其他途径抑制成瘾冲动尚未确定。 根据Endpoints News报道，虽然礼来尚未宣布任何试验，但是首席执行官David Ricks最近在一次活动中表示，将于明年启动用于酒精和药物滥用的大规模研究。 不过，到目前为止，大学和联邦机构在这一领域处于领先地位。例如，美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所正在与北卡罗来纳大学教堂山分校合作进行一项2期试验，测试semaglutide对酒精使用障碍患者的作用。 与此同时，在宾夕法尼亚州立大学，成瘾研究员Patricia Grigson正在对诺和诺德的Victoza（利拉鲁肽）进行一项针对阿片类药物使用障碍患者的研究。 资料来源： https://www.biospace.com/drug-development/7-indications-for-glp-1s-beyond-weight-loss 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

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