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更新于：2026-03-06
Crenezumab
克雷内治单抗
更新于：2026-03-06
概要
基本信息
原研机构 |
在研机构 |
最高研发阶段临床2期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)暂停 |
特殊审评- |
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结构/序列
Sequence Code 10232L
来源: *****
Sequence Code 214960H
来源: *****
关联
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项与 克雷内治单抗 相关的临床试验NCT03977584
Tau PET Longitudinal Substudy Associated With: A Double-Blind, Placebo-Controlled Parallel-Group Study in Preclinical PSEN1 E280A Mutation Carriers Randomized to Crenezumab or Placebo, and in Non-randomized, Placebo-treated Non-carriers From the Same Kindred, to Evaluate the Efficacy and Safety of Crenezumab in the Treatment of Autosomal-Dominant Alzheimer's Disease
This substudy will evaluate the effect of crenezumab on the longitudinal tau burden in a subgroup of preclinical Presenilin1 (PSEN1) E280A mutation carriers and non-carriers, who were enrolled in study NCT01998841 (GN28352). Participants will receive up to three intravenous (IV) injections of [^18F] Genentech Tau Probe 1 (GTP1) and will undergo a tau positron emission tomography (PET) scan after each IV injection of [18^F]GTP1. The purpose of this substudy is to increase the understanding of disease progression in the preclinical stage of familial Alzheimer's Disease (AD).
开始日期2019-06-10 |
申办/合作机构 |
NCT03491150
A Multicenter, Open-Label, Long-Term Extension Of Phase III Studies (BN29552/BN29553) Of Crenezumab In Patients With Alzheimer's Disease
In the BN40031 OLE study, a dose of crenezumab of 60 mg/kg intravenous (IV) every 4 weeks (Q4W) will be offered to all participants who complete Study BN29552 or BN29553 and who meet eligibility criteria in order to evaluate safety in participants on long-term crenezumab treatment and to investigate the effect of crenezumab on the underlying disease process and disease course as an exploratory efficacy objective.
开始日期2018-04-11 |
申办/合作机构 |
NCT03114657
A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Efficacy and Safety Study of Crenezumab in Patients With Prodromal to Mild Alzheimer's Disease
This randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study will evaluate the efficacy and safety of crenezumab versus placebo in participants with prodromal to mild AD. Participants will be randomized 1:1 to receive either intravenous (IV) infusion of crenezumab or placebo every 4 weeks (Q4W) for 100 weeks. The primary efficacy assessment will be performed at 105 weeks. The participants who do not enter open-label extension will enter for a long term follow-up period for up to 52 weeks after the last crenezumab dose (Week 153).
开始日期2017-03-29 |
申办/合作机构 |
100 项与 克雷内治单抗 相关的临床结果
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100 项与 克雷内治单抗 相关的转化医学
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100 项与 克雷内治单抗 相关的专利（医药）
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项与 克雷内治单抗 相关的文献（医药）2026-02-01·LANCET NEUROLOGY
Safety and efficacy of crenezumab in cognitively unimpaired carriers of the PSEN1 mutation at risk for autosomal-dominant Alzheimer's disease in Colombia (API ADAD Colombia Trial): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Article
作者: Sink, Kaycee M ; Xu, Yi Ran ; Bittner, Tobias ; Ríos-Romenets, Silvia ; Langbaum, Jessica B ; Doody, Rachelle S ; Dolton, Michael ; Espinosa, Alejandro ; Ospina, Paula ; Giraldo-Chica, Margarita ; Schneider, Lon S ; Thomas, Ronald G ; Villegas, Gustavo ; Muñoz, Claudia ; Nguyen, Jonas ; Collazos, Mario Muñoz ; Cai, Yuqi ; Reiman, Eric M ; Cardona, Eugenia ; Selkoe, Dennis J ; Quiroz, Yakeel T ; Lopez, Hugo ; Luna, Ernesto ; Alvarez, Sergio ; Tirado, Victoria ; Clayton, David ; Ashton, Nicholas J ; Tariot, Pierre N ; Denkinger, Marisa N ; Schneider, Andres ; Sánchez, Gregorio ; Castaño, Marisol Londoño ; Chen, Kewei ; Poon, Victor ; Jakimovich, Laura J ; Bocanegra, Yamile ; Acosta-Baena, Natalia ; Hu, Nan ; Ostaszewski, Beth ; Su, Yi ; Alexander, Robert C ; Henao, Eliana ; Lopera, Francisco S ; Aguillón, David
BACKGROUND:
To have maximal benefit, Alzheimer's disease-modifying treatments might need to be started before the onset of clinical symptoms. Mutations of the PSEN1 gene are inherited as fully penetrant, autosomal-dominant traits, which almost always result in the clinical onset of Alzheimer's disease before the age of 65 years. We aimed to evaluate the efficacy, including possible delayed emergence of cognitive impairment, and safety of crenezumab, an anti-amyloid monoclonal antibody, in cognitively unimpaired carriers of the PSEN1Glu280Ala mutation at high imminent risk of developing symptoms due to Alzheimer's disease.
METHODS:
This 5-8-year common-close, double-blind, placebo-controlled, single-centre trial screened kindred members aged 30-60 years from the main health-care site in Medellín, Colombia. Participants who were cognitively unimpaired and carried the PSEN1Glu280Ala autosomal-dominant mutation were randomly assigned 1:1 to receive placebo or subcutaneous crenezumab (investigators and participants were masked to treatment allocation), with an initial 300 mg dose every 2 weeks that increased to 720 mg every 2 weeks, and a later optional increase to 60 mg/kg intravenously every 4 weeks. Randomisation was stratified by age, education, APOE ɛ4 carrier status, and baseline Clinical Dementia Rating. Mutation non-carriers received placebo and were included in a 1:2 ratio of non-carriers to carriers to maintain genotype masking and include a genetic kindred control. Dual primary outcomes were the annualised rates of change in the Alzheimer's Prevention Initiative (API) preclinical autosomal-dominant Alzheimer's disease (ADAD) composite test total score and Free and Cued Selective Reminding Test-Cueing Index (FCSRT-CI) assessed in randomised participants who received at least one dose of the study drug, according to treatment assignment. Primary endpoints were assessed with a random coefficient regression model with a missing-at-random assumption adjusting for randomisation factors. Safety endpoints for mutation carriers were assessed in randomised participants who received at least one dose of the study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT01998841) and is completed.
FINDINGS:
619 Colombian API registrants were prescreened, 315 were assessed for eligibility, and 252 were enrolled (crenezumab-carrier, n=85; placebo-carrier, n=84; placebo-non-carrier, n=83; 160 [63%] women and 92 [37%] men) between Dec 20, 2013, and Feb 27, 2017. 237 (94%) completed the trial, with final data collection on March 22, 2022. The annualised rate of change in the API ADAD composite was -1·10 (SE 0·29) in the crenezumab group and -1·43 (0·29) in the placebo group (between-group difference 0·33 [95% CI -0·48 to 1·13]; p=0·43). The annualised rate of change in FCSRT-CI was -0·03 (0·00) in the crenezumab group and -0·04 (0·00) in the placebo group (between-group difference 0·01 [0·00 to 0·02]; p=0·16). All participants had at least one adverse event; serious adverse events occurred in 23 (27%) of 84 in the crenezumab group and 21 (25%) of 84 in the placebo group. No fatalities occurred.
INTERPRETATION:
Crenezumab therapy administered for 5-8 years did not result in significant benefits on our primary clinical outcomes in cognitively unimpaired participants predisposed to developing ADAD dementia; secondary and exploratory outcomes also showed no significant effect on removal of amyloid plaques or other clinical or biomarker outcomes. Together with the results of other anti-amyloid β trials, robust fibrillar amyloid removal appears necessary for clinical efficacy in people with elevated brain amyloid. This study will further inform the biomarker, cognitive, and clinical trajectory of preclinical ADAD, the risk of clinical progression in amyloid-positive and amyloid-negative mutation carriers, and the size and design of future secondary and primary prevention trials.
FUNDING:
US National Institute on Aging (NIA), Banner Alzheimer's Institute, Genentech, F Hoffmann-La Roche.
2025-12-01·Alzheimers & Dementia
Characterizing Tau Accumulation and Amyloid‐Tau Interactions in the Alzheimer’s Prevention Initiative Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease Colombia Trial and Their Implications for Advancing Drug Development
Article
作者: Tatton, Nadine ; Reiman, Eric M. ; Klein, Gregory ; Pedretti, Nicolo Foppa ; Su, Yi ; Tariot, Pierre N. ; Karten, Yashmin ; Alexander, Robert C. ; Zhang, Yi ; Insel, Philip S.
Abstract:
Background:
Alzheimer’s disease (AD), particularly its autosomal dominant form (ADAD), presents unique challenges for drug development. Clinical trials involving cognitively healthy individuals with ADAD can provide a useful model for sporadic Alzheimer's disease. They can aid in studying the early stages of the disease, which is challenging in sporadic cases due to heterogeneity. The CPAD consortium integrates clinical trial and observational data to develop tools to accelerate drug development. A key goal is to create a comprehensive drug‐disease‐trial model for ADAD, using data from multiple sources to address critical questions on tau and amyloid pathologies, biomarker‐cognition relationships, and disease progression.
Methods:
The Alzheimer’s Prevention Initiative ADAD Colombia Trial1 is a placebo‐controlled clinical trial of crenezumab in 252 cognitively unimpaired Presenilin 1 (PSEN1) E280A kindred members. Initial research questions guiding this study include: (1) evaluating regional tau accumulation patterns in ADAD compared to sporadic AD to determine whether the same brain regions show the fastest tau accumulation; and (2) estimating the association between changes in regional tau and amyloid PET to assess whether local amyloid‐tau relationships within regions are stronger than across‐brain correlations. We use a linear mixed effect model to evaluate longitudinal outcomes with a model specification including fixed effects for mutation status, time, interaction terms, and random effects structured to account for individual heterogeneity. Model comparison techniques are used to select the most parsimonious random effects structure, focused on regional tau accumulation patterns and amyloid‐tau relationship dynamics across brain regions.
Results:
Linear mixed effect models revealed distinct tau accumulation patterns in carriers compared to non‐carriers. Regional tau protein accumulation differed across brain regions, with specific variations in baseline amyloid‐related dynamics and demographic effects. The analysis distinguished cognitive progression characteristics between ADAD and sporadic AD, highlighting longitudinal neurodegenerative mechanisms.
Conclusion:
We characterize distinct tau accumulation patterns and amyloid‐tau interactions, particularly in ADAD mutation carriers, offering valuable insights into early disease progression. We tested our model assumptions and methods, further strengthening the framework for advancing therapeutic research and understanding the neurodegenerative mechanisms underlying both ADAD and sporadic AD.
2025-12-01·Alzheimers & Dementia
Estimated age of amyloid plaque onset and impact of APOE4 in longitudinally assessed presenilin 1 E280A autosomal dominant Alzheimer’s disease mutation carriers
Article
作者: Duque, Sindy ; Su, Yi ; Protas, Hillary D. ; Guerrero, Alejandro ; Espinosa, Alejandro ; Alexander, Robert C. ; Leon‐Varela, Yudy M ; Quiroz, Yakeel T. ; Lopera, Francisco ; Aponte, Claudia ; Langbaum, Jessica B. ; Sohankar, Javad ; Alvarez, Sergio ; Baena, Ana Y ; Chen, Yinghua ; Muñoz, Claudia ; Tariot, Pierre N. ; Ghisays, Valentina ; Giraldo‐Chica, Margarita M. ; Luo, Ji ; Serna, Laura ; Aguillon, David ; Ospina, Paula ; Reiman, Eric M. ; Martínez, Juan F ; Chen, Kewei ; Bittner, Tobias ; Henao, Eliana ; Ríos‐Romenets, Silvia ; Tirado, Victoria ; Acosta‐Baena, Natalia ; Li, Shan ; Castaño, Marisol Londoño ; Bocanegra, Yamile ; Cardona, Eugenia ; Johnson, Sterling C.
Abstract:
Background:
We previously estimated the age of amyloid plaque onset at 28.2 years using florbetapir PET measurements of cerebral amyloid deposition in a cross‐sectional study of a convenience sample of PSEN1 E280A carriers and non‐carriers, ages 20‐56, recruited from the world's largest autosomal dominant Alzheimer’s disease (ADAD) cohort. Here we capitalized on longitudinal data from a different sample than used previously, to estimate the age of amyloid onset (EOA) in carriers who were cognitively unimpaired at baseline and examine differences associated with apolipoprotein ε4 (APOE4) status and between men and women.
Method:
We analyzed baseline, 2‐year, and 5‐year florbetapir PET scans from 161 initially cognitively unimpairedPSEN1 E280A carriers (ages 30–56) enrolled in the Alzheimer’s Prevention Initiative (API) ADAD Colombia Trial of crenezumab vs placebo, in which crenezumab did not lower brain amyloid (NCT01998841). We included PSEN1 E280A carriers with at least 1 amyloid‐positive (A+) PET scan, using cortical‐to‐pontine standard‐uptake value ratios converted to centiloids (CL). Out of the 169 PSEN1 E280A carriers in the trial, 12 were A‐ and 149 were A+ at baseline, we excluded 1 PSEN1 E280A carrier who did not have A+ longitudinal data and 7 who did not have A+ scans at baseline or follow‐up. The Sample Iterative Local Approximation (SILA) model was applied to estimate EOA using a 20 CL threshold for positivity. We estimated amyloid chronicity and compared EOAs, adjusted for baseline age, between A+ male (
n
=68) and female (
n
=98) PSEN1 E280A carriers and between A+ PSEN1 E280A APOE4‐carriers (
n
=35) and non‐carriers (
n
=126).
Result:
Median EOA was 26.1 years (SD ±7.89, range 1‐54) and estimates were normally distributed. PSEN1 E280A females had a mean EOA of 25.8 years which was not significantly different than the estimates in males (M=27.8 years). PSEN1 E280A APOE4 carriers had an EOA about 3 years younger (M=24.1) than APOE4 non‐carriers (M=27.3,
p
=0.03).
Conclusion:
This study illustrates the ability to use longitudinal biomarker data to characterize the onset of biomarker changes and impact of putative disease modifiers like APOE4 in ADAD mutation carriers.
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项与 克雷内治单抗 相关的新闻（医药）2026-02-09
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《柳叶刀-神经病学》
2026年2月期
Volume 25 | Number 2 | p115-212
论著 / Articles
Door-in-door-out times and outcomes in patients with acute ischaemic stroke transferred for endovascular therapy in the USA: a retrospective cohort study
美国急性缺血性卒中患者转诊接受血管内治疗的入院 - 出院时间与预后：一项回顾性队列研究
Regina Royan,Brian Stamm,Mihai Giurcanu,et al.
许多急性缺血性卒中患者需要院间转运以接受血管内治疗。本研究旨在探讨入院至转出时间（DIDO）是否与患者功能预后相关。
这是一项回顾性队列研究，纳入了 2019 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间，从急诊医疗机构转运至参与美国全国性 “遵循指南 — 卒中” 登记项目的医院、接受血管内治疗评估的急性缺血性卒中患者，且脑血管影像学可见明确靶血管闭塞。主要暴露因素为入院至转出时间（自患者抵达首诊急诊科至离开该科室的时间），随访截至患者出院。主要结局为出院时改良 Rankin 量表（mRS）有序评分，据此计算出院时 mRS 评分每升高 1 分的比值比（有序移位）。次要结局包括 mRS 二分法结局（mRS 3–6 分对比 0–2 分、mRS 4–6 分对比 0–3 分）、是否接受血管内治疗、出院时行走能力以及再灌注治疗后并发症。研究采用广义线性混合模型，依次校正人口学特征、危险因素、接收医院及临床特征。
在 22410 例因急性缺血性卒中接受转诊、拟评估血管内治疗的患者中，从入院至转出的中位时间（DIDO 时间）为 121 分钟（四分位距 89–175 分钟）。其中 16976 例患者（75.8%）在接收医院接受了血管内治疗。与 DIDO 时间≤90 分钟相比，更长的 DIDO 时间与出院时改良 Rankin 量表（mRS）评分升高 1 分的风险增加相关（91–180 分钟：校正比值比 [aOR] 1.29，95% CI 1.20–1.37；181–270 分钟：1.49，1.36–1.64；＞270 分钟：1.70，1.53–1.89），同时与接受血管内治疗的可能性降低相关（91–180 分钟：0.71，0.65–0.79；181–270 分钟：0.50，0.44–0.57；＞270 分钟：0.35，0.30–0.40）。采用 mRS 二分类终点分析时结果相似。此外，更长的 DIDO 时间还与再灌注治疗后独立行走能力下降及并发症发生率升高相关。
研究结果显示，入院至转出时间（DIDO）越长，与血管内治疗率越低、并发症发生率越高以及功能预后越差显著相关。通过体系层面的策略尽可能缩短 DIDO 时间，对于优化急性缺血性卒中救治流程、改善患者预后至关重要。
Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):160-169.
doi: 10.1016/S1474-4422(25)00478-8.
PMID: 41579902
Herpes zoster vaccination and incident dementia in Canada: an analysis of natural experiments
加拿大带状疱疹疫苗接种与新发痴呆的相关性研究：一项自然实验分析
Michael Pomirchy,Seunghun Chung,Christian Bommer,et al.
两项自然实验研究已发现证据表明，减毒活带状疱疹疫苗可预防或延缓痴呆的发生。本研究旨在通过加拿大安大略省的一项自然实验，探究减毒活带状疱疹疫苗对 70 岁及以上人群新发痴呆确诊的影响，并通过安大略省第二项自然实验及加拿大多省份数据的准实验设计对研究结果进行交叉验证。
这项研究对象为 1930 年 1 月 1 日至 1960 年 12 月 31 日期间在加拿大出生、且于 2016 年 9 月 15 日在加拿大初级保健哨兵监测网络（CPCSSN）1434 家初级保健机构中任意一家登记在册的人群。主要分析中，我们对比了 1946 年 1 月 1 日之前与之后不久出生的患者；次要分析中则对比了 1945 年 1 月 1 日之前与之后不久出生的患者，上述时间分界点决定了安大略省居民是否符合带状疱疹疫苗接种条件。该自然实验的核心优势在于，两组人群仅存在微小年龄差异，其健康状况与行为特征理论上不存在系统性差异。痴呆确诊依据 1990 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 30 日期间初级保健机构的电子健康记录判定。本研究采用安大略省 65 岁及以上人群代表性调查数据评估带状疱疹疫苗接种率。通过回归间断设计分析，我们估算了疫苗接种资格分界点前后出生人群的疫苗接种率及痴呆确诊率差异。此外，本研究采用合成双重差分法与合成对照法，对比安大略省符合接种条件的出生队列在疫苗接种项目启动前后的痴呆发病趋势，并与加拿大其他省份同出生队列（均不符合接种条件）进行比较。
研究结果为带状疱疹疫苗预防/延缓新发痴呆提供了证据，与以往更为常规的观察性数据分析结果相比，本研究证据更有可能反映因果关联。
Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):170-180.
doi: 10.1016/S1474-4422(25)00455-7.
PMID: 41579903
Safety and efficacy of adjunct dexamethasone in adults with herpes simplex virus encephalitis in the UK (DexEnceph): a multicentre, observer-blind, randomised, phase 3, controlled trial
英国单纯疱疹病毒性脑炎成人患者加用地塞米松的安全性与有效性研究（DexEnceph 试验）：一项多中心、观察者设盲、随机、3 期对照试验
Tom Solomon,Cory Hooper,Ava Easton,Anna Rosala-Hallas,et al
单纯疱疹病毒性脑炎以脑部炎症与水肿为主要特征，常导致患者死亡或遗留严重的神经认知后遗症。单纯疱疹病毒性脑炎的标准治疗为抗病毒药物阿昔洛韦，但该病仍存在较高的死亡率与致残率。临床有时会联合使用糖皮质激素辅助治疗，但其能否改善患者预后尚不明确。本研究旨在探讨在单纯疱疹病毒性脑炎治疗中，辅助应用糖皮质激素的安全性与有效性。
这项多中心、观察者设盲、随机对照 3 期试验纳入英国 53 家医院收治的单纯疱疹病毒性脑炎成年患者，随机分为两组：试验组接受静脉注射地塞米松（10 mg/kg，每日 4 次，共 4 天）联合静脉阿昔洛韦（10 mg/kg，每日 3 次，疗程至少 14 天）治疗，对照组仅接受静脉阿昔洛韦治疗。入选标准为年龄≥16 岁、临床疑似脑炎（发热伴新发癫痫、局灶性神经系统阳性体征，或意识、认知、人格、行为改变），且脑脊液 HSV-1 或 HSV-2 核酸检测阳性。受试者由各研究中心试验团队通过安全的网络随机化系统进行分组。主要结局指标为 26 周时的言语记忆评分，采用韦氏记忆量表第四版（WMS‑IV）听觉记忆指数评估。主要与次要结局采用改良意向治疗法进行分析，安全性分析则基于受试者是否至少接受过一剂研究药物。负责评估主要结局的神经心理测评人员及研究统计人员均对治疗分组设盲。
研究结果表明，在单纯疱疹病毒性脑炎成年患者中，地塞米松联合阿昔洛韦治疗的安全性良好，但与单用阿昔洛韦相比，并不能改善言语记忆评分。鉴于糖皮质激素在其他炎症性脑炎中已被证实具有明确作用，本研究结果提示，在疑似脑炎早期使用糖皮质激素大概率不会增加不良风险。未来研究应探索针对单纯疱疹病毒性脑炎、更具靶向性的免疫调节治疗策略。
Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):136-146.
doi: 10.1016/S1474-4422(25)00454-5.
PMID: 41579900
Safety and efficacy of crenezumab in cognitively unimpaired carriers of the PSEN1Glu280Ala mutation at risk for autosomal-dominant Alzheimer's disease in Colombia (API ADAD Colombia Trial): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
克雷内珠单抗用于哥伦比亚常染色体显性遗传性阿尔茨海默病高风险人群 ——PSEN1 基因 Glu280Ala 突变且认知功能未受损携带者的安全性与有效性研究（API ADAD 哥伦比亚试验）：一项 2 期、随机、双盲、安慰剂对照试验
Pierre N Tariot,Francisco S Lopera,Silvia Ríos-Romenets,et al.
为使阿尔茨海默病的疾病修饰治疗获得最大获益，可能需要在临床症状出现前即启动干预。PSEN1 基因突变以完全外显的常染色体显性方式遗传，几乎总会导致患者在 65 岁前出现阿尔茨海默病临床症状。本研究旨在评估克雷内珠单抗（一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体）对认知功能正常、携带 PSEN1 Glu280Ala 突变且近期发病风险极高的人群的疗效（包括是否可延缓认知损害出现）及安全性。
这项为期 5 至 8 年、采用共同终止设计的双盲、安慰剂对照、单中心试验，在哥伦比亚麦德林市主要医疗中心对 30–60 岁家族成员进行筛查。将认知功能正常且携带 PSEN1 Glu280Ala 常染色体显性突变的受试者按 1:1 比例随机分配至安慰剂组或皮下注射克雷内珠单抗组（研究者与受试者均对治疗分组设盲）；初始剂量为每 2 周 300 mg，随后增至每 2 周 720 mg，后期可选择进一步调整为每 4 周静脉输注 60 mg/kg。随机化按年龄、受教育程度、APOE ε4 携带状态及基线临床痴呆评级进行分层。非突变携带者接受安慰剂，并按照非携带者与携带者 1:2 的比例纳入研究，以维持基因型设盲并设立家族遗传对照。主要终点为两项复合指标的年变化率：阿尔茨海默病预防计划（API）临床前常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）综合量表总分，以及自由与线索选择性回忆测验线索指数（FCSRT-CI），分析对象为接受至少一剂研究药物并按分组进行评估的随机受试者。主要终点采用随机系数回归模型分析，假设数据缺失为随机，并校正随机化分层因素。突变携带者的安全性终点在接受至少一剂研究药物的随机受试者中进行评估。
研究结果显示，为期 5 至 8 年的克雷内珠单抗治疗，在易发生常染色体显性遗传性阿尔茨海默病痴呆、且认知功能正常的受试者中，并未对本研究的主要临床结局产生显著获益；次要结局与探索性分析同样显示，该药在清除淀粉样斑块及其他临床或生物标志物结局方面均无显著效果。结合其他抗 β 淀粉样蛋白抗体相关试验结果提示，若要在脑内淀粉样蛋白水平升高的人群中实现临床疗效，有效清除纤维状淀粉样蛋白似乎是必要条件。本研究将进一步为临床前常染色体显性遗传性阿尔茨海默病的生物标志物、认知及临床病程轨迹，淀粉样蛋白阳性与阴性突变携带者的临床进展风险，以及后续二级、一级预防试验的样本量与研究设计提供重要依据。
Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):147-159.
doi: 10.1016/S1474-4422(25)00426-0.
PMID: 41579901
专题综述 / Series
朊病毒病研究进展 / Advances in Prion Diseases
Genetic causes and modifiers of prion diseases
朊病毒病的遗传病因与修饰因素
Simon Mead,Peter Hermann,Tze How Mok,Piero Parchi,Inga Zerr
朊病毒病是由朊蛋白（PrP）错误折叠所引发的一类可传播性神经退行性疾病。所有遗传性朊病毒病，包括遗传性克 - 雅病、格斯特曼 - 施特劳斯勒 - 申克综合征以及致死性家族性失眠症，均由朊蛋白基因（PRNP）的致病性突变所致。突变类型在一定程度上决定了发病年龄与临床表型，其作用机制推测与影响朊蛋白的错误折叠过程相关，但即便在同一家系内部，患者的临床表型仍可存在显著差异。在散发性朊病毒病中，遗传因素同样发挥关键作用：朊蛋白基因多态性可影响疾病易感性、毒株特异性及疾病进展进程。此外，新近研究证据表明，朊蛋白基因以外的遗传修饰因子可调控疾病易感性，相关机制涉及蛋白转运与脂质代谢通路。由于携带遗传风险的个体可在症状出现前多年即被识别，这为开展早期甚至症状前的治疗干预提供了独特契机。朊蛋白作为明确且机制清晰的分子靶点，加之诊断生物标志物的不断研发，可为疾病修饰治疗的研究构建良好基础。
Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):181-194.
doi: 10.1016/S1474-4422(25)00451-X.
PMID: 41579904
朊病毒病研究进展 / Advances in Prion Diseases
Advances in biomarkers for diagnosis and prognosis of prion diseases
朊病毒病诊断与预后生物标志物的研究进展
Inga Zerr,Peter Hermann,Tze How Mok,Simon Mead
种子扩增检测技术已显著提升朊病毒病的诊断准确性，基于血液的诊断生物标志物目前已接近临床应用阶段。尽管临床诊断可达到较高准确度，但生物标志物研究对于推动治疗药物研发仍至关重要；相关研究正探索其在致病基因突变携带者临床前期的应用价值，重点聚焦于无创采样方式。部分生物标志物已在血液、泪液及尿液中完成检测验证，未来有望形成易于普及的检测平台。新兴生物标志物可预测朊病毒病发病时间或反映疾病临床进程，或将成为评估新型治疗药物的关键工具。此外，在健康致病基因突变携带者的临床前期即可检测到错误折叠朊蛋白，这一发现提示，有必要对其与其他同样可在发病前检出的分子信号之间的关联展开全面探讨。未来临床研究应对基于生物标志物的新型疾病分期体系进行评估验证。
Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):195-205.
doi: 10.1016/S1474-4422(25)00406-5.
PMID: 41579905
速览综述 / Rapid Review
Early blood pressure management in acute ischaemic stroke before and after reperfusion treatment
急性缺血性卒中再灌注治疗前后的早期血压管理
Lili Song,Yu Mao,Else Charlotte Sandset,et al.
急性缺血性卒中患者常伴有血压升高。既往临床指南普遍建议，此类患者在启动再灌注治疗前应将血压控制在收缩压低于 185 mmHg，而新近证据对这一长期推荐提出了挑战。近期重要进展显示，多项大型临床试验（INTERACT4、MR-ASAP 及 RIGHT-2）与一项观察性研究（TRUTH）均表明，急性缺血性卒中患者在启动再灌注治疗前进行强化降压，与死亡及残疾风险升高相关。类似证据也已改变我们对大血管闭塞所致急性缺血性卒中、成功接受血管内取栓术后患者的血压管理策略。脑缺血的核心机制可能涉及侧支循环及微循环层面的脑血流改变。未来研究方向上，现有证据已明确提示，在急性缺血性卒中再灌注治疗前后，将收缩压强化降至 140 mmHg 以下存在不良风险。尽管获取高质量随机对照证据仍面临诸多挑战，但当前亟需开展相关研究，以明确此类患者的血压升高是否需要主动干预控制，还是应允许其自然下降。
Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):206-212.
doi: 10.1016/S1474-4422(25)00378-3.
PMID: 41579906
——THE END ——
合集
Lancet-神经病学 2025年文献快读
— 本文仅供学术交流和学习参考之用 —
临床研究临床结果疫苗
2025-12-22
·有驾
2022年，跨国药企在新药研发领域遭遇了多重挑战，包括高昂成本和漫长回报周期，尽管对研发的热情高涨，药物研发过程中的失败率依然不可忽视。这一领域面临的挑战显而易见，包括高昂的成本投入、漫长的回报周期以及不可预测的研发失败率。一款新药的上市之路，往往充满了未知与挑战。
2022年，新药研发领域频频传来坏消息，多款新药在研发过程中遭遇失败。8月17日，赛诺菲宣布其口服选择性雌激素受体降解剂amcenestrant在联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究中未能达到主要终点，因此决定终止该药的全球临床开发计划。此前，赛诺菲在3月份就曾表示，其评估amcenestrant的2期AMEERA-3临床试验同样未能达到改善无进展生存(PFS)的主要终点。今年以来，赛诺菲在新药研发方面屡遭挫折，除了amcenestrant以外，其与再生元合作的Dupixent治疗慢性自发性荨麻疹的一项3期试验也因无效判定而宣布停止。
同样，跨国药企默沙东也未能幸免。8月初，默沙东宣布其PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗，常称K药)联用Lenvima(仑伐替尼/乐伐替尼)的一项III期临床试验失败。该试验研究的优效性假设为帕博利珠单抗+乐伐替尼治疗HCC(即肝细胞癌)患者的疗效优于乐伐替尼单药，但数据结果却出现了“反转”，未能达到统计学显著改善的意义。此外，默沙东与卫材也宣布k药联用Lenbima一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究同样未达到主要终点。
▲ 新药研发失败案例分析
这些新药研发的失败案例表明，尽管全球对新药研发的热情持续高涨，但该领域仍面临诸多挑战。多款药物如赛诺菲的amcenestrant和默沙东的Keytruda(帕博利珠单抗)不同程度地在临床试验中未达预期目标，暴露出研发路径的不确定性。此外，还有罗氏的crenezumab在阿尔兹海默症预防倡议项目中的II期临床，以及PO-L1+TIGIT联合一线治疗非小细胞肺癌的三期临床研究未能达到主要研究终点。
▲ 市场前景与警示
尽管存在挑战，创新药市场因政策利好的影响尚有广阔前景，然而药企在研发中面临失败的示例仍提供了警示。利好政策和资本加码为创新药市场带来了广阔前景，但这些跨国药企新药研发的失败案例仍为其他药企提供了宝贵的警示。
▲ PD-1抑制剂的市场挑战
对于已经存在市场竞争者的药物来说，如PD-1抑制剂，获批更多适应症可能是稳固其市场地位并提高营收的关键。作为热门赛道上的药物，PD-1抑制剂面临激烈竞争，获批更多适应症被视为关键策略。以默沙东的K药为例，其在开拓新适应症的过程中遇到了不小的挑战，特别是在前列腺癌、小细胞肺癌、肝癌和胃癌等领域。这一过程充满挑战和不确定性，持续的资金投入、面临竞争对手的冲击以及企业自身的研发能力、财力和耐力都是这一过程中不可或缺的考量因素。
2025-12-03
·未卜先智
罗氏制药近日披露的最新中期临床数据显示，其用于阿尔茨海默病的新一代抗体药物 trontinemab 在一项正在进行的早期至中期研究中，实现了对脑内β-淀粉样斑块的快速、深度清除，超过九成受试者在约半年内达到PET成像阴性标准。这被视为罗氏在多款阿尔茨海默病候选药物遭遇失败后，再次聚焦抗淀粉样途径的重要节点，也为即将启动的多项三期研究提供了关键依据。
研究与试验背景
Trontinemab 是罗氏开发的一款靶向β-淀粉样蛋白的单克隆抗体，结合了公司自有的 Brainshuttle 技术，旨在提高药物跨血脑屏障的效率，从而更有效地清除脑内淀粉样斑块。与传统单抗相比，该分子通过“双特异性”设计，将抗体与转运结构相连，希望在维持靶向性的同时提高进入中枢神经系统的药物暴露。
该药物目前主要在一项名为 Brainshuttle AD 的一期b/二期临床试验中进行评估，入组对象为轻度至中度阿尔茨海默病患者。研究采用多剂量组设计，通过PET成像和体液生物标志物等多种指标，观察淀粉样负荷变化、安全性及药代特征。
关键PET成像结果
根据公开报道，在Brainshuttle AD研究中，使用 trontinemab 治疗的患者中，约92%在治疗后达到淀粉样水平低于24 centiloid 的预设“阳性阈值”，PET 成像被判定为阴性。此前在同一项目的剂量扩展部分数据中，3.6 mg/kg 剂量组在28周时有约91%的受试者达到PET阴性，且部分患者实现更深层次的“深度清除”，其淀粉样水平降至11 centiloid 以下。
这些结果表明，药物在约6个月内即可在绝大多数受试者中实现显著降低淀粉样负荷的效果，且斑块清除具有剂量依赖性特征。研究方指出，在深部脑区等以往抗体难以充分清除的部位，trontinemab 也显示出斑块负荷明显下降的影像学表现。
生物标志物变化
除PET结果外，试验中还监测了多种阿尔茨海默病相关生物标志物，包括总tau蛋白以及磷酸化tau（如 pTau181、pTau217）和突触相关标志物 neurogranin 等。最新数据提示，在完成既定周期治疗后，这些脑脊液和血浆中的标志物水平均出现早期且显著的降低趋势，与PET所见斑块清除方向一致。
研究方认为，这一组标志物变化为 trontinemab 在抑制病理蛋白积聚方面提供了额外支持，并为后续在认知与功能结局上的探索奠定了生物学基础。不过，目前公开信息主要集中在影像学与生物标志物层面，关于认知和临床功能量表的完整结果尚未披露。
安全性与ARIA信号
在安全性方面，淀粉样相关影像异常（ARIA）仍是关注重点之一。来自Brainshuttle AD研究的最新盲法安全性汇总显示，ARIA-E（脑水肿/渗出）发生率在1.8 mg/kg与3.6 mg/kg两组合计不足5%，在149名受试者中可见病例数为个位数水平，且均为影像学轻度，临床症状轻微且为暂时性。
此前阶段的研究中，曾报告一例接受该药物治疗的78岁女性受试者在试验期间发生脑出血并死亡，后续影像与病史提示其存在脑淀粉样血管病及可能的遗传易感因素。这一事件促使试验方在入组筛查和剂量管理方面做出调整，包括通过MRI加强对潜在高风险人群的排查。目前披露的数据中，除上述个案外，整体出血及ARIA相关不良事件发生率维持在相对较低水平。
三期研究与研发规划
在多次学术会议及公司发布中，罗氏已明确 trontinemab 将进入三期临床阶段，覆盖早期症状性阿尔茨海默病以及临床前期高风险人群。其中，两项名为 TRONTIER 1 和 TRONTIER 2 的三期试验将以3.6 mg/kg剂量为核心方案，重点评估在早期有症状患者中的认知和功能结局，并纳入生活自理能力和心理健康等多维度终点。
此外，罗氏还规划一项名为 PrevenTRON 的三期研究，面向尚处临床前期但已存在生物标志物异常的人群，以评估在疾病早期甚至症状出现前使用该药物是否能够延缓或阻止临床症状的发生。公司表示，当前一期b/二期项目中获得的PET和生物标志物结果，是启动上述三期项目的重要依据之一。
与既往项目的承接
在此之前，罗氏在阿尔茨海默病领域已投入多年，但多款候选药物在三期试验中未能达到预设的临床终点，包括单抗 crenezumab 和 gantenerumab 等。相关试验的阴性结果导致公司一度调整阿尔茨海默病管线布局，并终止部分与合作方的抗体项目授权安排。
在此背景下，trontinemab 被视为基于既往经验迭代的新一代候选分子，其通过引入Brainshuttle平台试图提高跨血脑屏障效率，同时在剂量与给药方案上借鉴前几代抗体的安全性与有效性数据。当前披露的中期结果显示，该药物在斑块清除速度和深度上较以往抗淀粉样抗体有较为突出的表现，为公司在这一治疗方向上继续推进提供了新的基础。
相关诊断工具与配套布局
在药物研发之外，罗氏也在阿尔茨海默病诊断与监测领域同步推进配套产品，包括血液和体液生物标志物检测项目。近期，一款用于检测阿尔茨海默病相关生物标志物的血液检测产品已获得美国监管机构的批准，用于帮助评估是否存在淀粉样病理，从而为用药选择和试验入组提供参考。
公司在多个国际会议上还展示了利用 pTau 等血浆标志物改善早期筛查与风险分层的研究数据，试图构建从早期识别到干预随访的整体解决方案。在trontinemab 的临床研究中，上述诊断和标志物工具亦被用于辅助评估病理变化与治疗反应，为后续大规模三期试验的设计提供基础数据支撑。
Source：
BioSpace: Roche Is Back in Alzheimer’s as Latest Antibody Clears Amyloid Plaques
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 遗忘 | 临床3期 | 西班牙 | 2017-03-21 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 美国 | 2016-03-22 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 日本 | 2016-03-22 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2016-03-22 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 保加利亚 | 2016-03-22 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 加拿大 | 2016-03-22 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 哥斯达黎加 | 2016-03-22 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 克罗地亚 | 2016-03-22 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 捷克 | 2016-03-22 | |
| 阿尔茨海默症 | 临床3期 | 丹麦 | 2016-03-22 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | 阿尔茨海默症 PSEN1 Glu280Ala mutation | 252 | 鏇窪遞顧餘積觸蓋獵廠(壓遞膚廠範獵憲積餘選) = 簾醖網鹹鑰艱鹽廠鹹繭 鹽顧獵廠網鹹觸範齋鏇 (鏇構衊鏇鹹淵範範衊齋 ) | 不佳 | 2026-02-01 | ||
Placebo | 鏇窪遞顧餘積觸蓋獵廠(壓遞膚廠範獵憲積餘選) = 艱獵繭顧顧遞鏇鹹願糧 鹽顧獵廠網鹹觸範齋鏇 (鏇構衊鏇鹹淵範範衊齋 ) | ||||||
临床2期 | 114 | (Crenezumab - Mutation Carriers) | 範製齋願鑰獵鬱觸窪遞(衊醖遞膚憲簾襯壓衊網) = 鏇獵餘顧遞網範齋衊積 蓋廠鏇壓廠簾糧壓網鬱 (遞膚壓蓋襯顧選窪簾顧, 0.00752) 更多 | - | 2024-03-15 | ||
(Placebo - Mutation Carriers) | 範製齋願鑰獵鬱觸窪遞(衊醖遞膚憲簾襯壓衊網) = 壓淵齋壓憲觸鹽鏇鹽鏇 蓋廠鏇壓廠簾糧壓網鬱 (遞膚壓蓋襯顧選窪簾顧, 0.00768) | ||||||
临床2期 | 252 | (Study Period A: Crenezumab - Mutation Carrier) | 鹹醖廠鏇願窪糧網鹽膚(齋鏇鏇繭範簾範醖網遞) = 獵憲鹽憲鬱網選製憲蓋 餘糧蓋鑰選鹽鑰艱醖顧 (壓鹹簾築醖遞艱觸醖醖, 0.29) 更多 | - | 2023-09-22 | ||
Placebo (Study Period A: Placebo - Mutation Carriers) | 鹹醖廠鏇願窪糧網鹽膚(齋鏇鏇繭範簾範醖網遞) = 襯醖築觸憲鑰廠艱鹽鏇 餘糧蓋鑰選鹽鑰艱醖顧 (壓鹹簾築醖遞艱觸醖醖, 0.29) 更多 | ||||||
临床3期 | 阿尔茨海默症 PSEN1 E280A autosomal-dominant mutation | 252 | 範鏇願窪鹹糧鏇廠衊觸(壓壓廠淵艱憲夢獵網淵) = 構淵製顧醖鹹簾構衊膚 艱壓積餘獵窪襯艱獵蓋 (鏇製齋獵觸憲窪襯願繭 ) 更多 | 积极 | 2022-12-03 | ||
临床3期 | 813 | 構獵選積鑰簾獵願鬱願(壓糧鏇鏇選膚鑰醖壓鏇) = 窪鏇觸鹽鹽顧壓網壓衊 齋構鑰簾簾餘膚艱顧遞 (願齋齋衊憲鏇膚顧窪網, 3.07 ~ 4.11) 更多 | 不佳 | 2022-09-19 | |||
Placebo | 構獵選積鑰簾獵願鬱願(壓糧鏇鏇選膚鑰醖壓鏇) = 餘繭構襯蓋遞積鹽膚選 齋構鑰簾簾餘膚艱顧遞 (願齋齋衊憲鏇膚顧窪網, 2.90 ~ 3.93) 更多 | ||||||
临床2期 | 252 | 蓋淵獵鏇觸願憲製網範(遞獵壓壓廠襯齋網繭範) = 獵鑰簾襯襯廠襯簾鹽築 廠範鬱顧網獵簾範艱夢 (淵構廠遞遞觸淵夢憲範 ) 更多 | 不佳 | 2022-08-02 | |||
Placebo | - | ||||||
临床3期 | 813 | Placebo (Placebo) | 鹽繭襯壓衊獵憲願淵鏇(構遞構憲壓範廠顧齋淵) = 製鏇齋憲窪製壓顧鹽鹽 壓餘襯醖鏇艱糧衊膚鏇 (選淵壓衊蓋壓齋蓋範蓋, 0.263) 更多 | - | 2020-07-16 | ||
(Crenezumab) | 鹽繭襯壓衊獵憲願淵鏇(構遞構憲壓範廠顧齋淵) = 餘蓋築觸願顧願簾顧襯 壓餘襯醖鏇艱糧衊膚鏇 (選淵壓衊蓋壓齋蓋範蓋, 0.264) 更多 | ||||||
临床3期 | 806 | Placebo (Placebo) | 壓廠淵遞壓繭獵繭壓遞(鏇繭糧憲廠醖積鏇蓋鑰) = 鑰遞窪憲憲繭鑰鏇衊膚 獵憲夢醖襯製艱夢蓋醖 (積構醖襯襯鏇窪憲網膚, 0.434) 更多 | - | 2020-07-16 | ||
(Crenezumab) | 壓廠淵遞壓繭獵繭壓遞(鏇繭糧憲廠醖積鏇蓋鑰) = 觸構壓築積範選繭鹹憲 獵憲夢醖襯製艱夢蓋醖 (積構醖襯襯鏇窪憲網膚, 0.471) 更多 | ||||||
临床3期 | 149 | (Parent Placebo) | 鏇製鑰憲繭夢觸醖簾鏇 = 製鹹願齋膚網鹹壓繭網 鬱蓋襯積選膚廠選糧艱 (築繭鹽鏇齋襯簾襯構衊, 廠糧簾獵繭顧觸選範憲 ~ 鹽憲簾構衊構艱夢選獵) 更多 | - | 2020-06-09 | ||
(Parent Crenezumab) | 鏇製鑰憲繭夢觸醖簾鏇 = 蓋鹹選襯鬱鑰壓衊遞淵 鬱蓋襯積選膚廠選糧艱 (築繭鹽鏇齋襯簾襯構衊, 淵鹹窪範網鑰遞鬱淵夢 ~ 觸網鹹觸鹽簾淵繭餘鑰) 更多 | ||||||
临床1期 | 52 | 鏇淵構衊廠艱獵製齋築(積鹽觸築蓋淵醖齋構蓋) = 繭願夢淵遞醖觸獵衊顧 衊範壓鹽鬱憲顧範齋製 (簾餘鹹淵衊觸廠壓齋餘 ) 更多 | 积极 | 2016-12-09 |
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