Ziritaxestat

英矽智能（03696.HK）：它真正想做的，可能不只是“AI做药” 一、市场为什么会对英矽智能产生巨大分歧 过去一年，英矽智能（Insilico Medicine）逐渐成为全球 AI 制药领域最具争议、也最受关注的公司之一。 一部分人认为它只是又一家“AI+Biotech”概念公司；另一部分人则认为，它可能正在构建一种全新的药物研发范式。 这种巨大分歧的核心原因在于： > 市场还无法确定，AI 到底只是“提高做药效率的工具”，还是会真正改变“做药这件事本身”。 而英矽智能，恰恰站在这个问题的中心。 过去传统药物研发最大的痛点，被称为“双十定律”： 10 年以上研发周期 10 亿美元以上成本 极低的临床成功率 AI 制药真正想解决的，并不是单个药的问题，而是： > 能否把药物研发从“低频、手工、经验主义”，逐渐变成“高频、工业化、系统化”。 而英矽智能，是目前全球少数几个真正试图朝这个方向推进的公司。 二、055为什么是整个AI制药行业最重要的资产之一 英矽智能现在最核心的资产，是： Rentosertib（INS018_055） 它是全球首个由端到端 AI 平台发现、并进入后期临床阶段的 TNIK 抑制剂。 但 055 真正重要的地方，不只是一个 IPF 药。 它真正的意义在于： > 它是 AI 制药行业第一次真正进入“全球后期注册临床”的验证节点。 换句话说： 055 现在承担的，已经不只是一个药物项目。 它承担的是： AI 是否真的能发现有效药物 AI 是否能提升药物研发效率 AI 平台是否具有可复制性 这些更大的命题。 如果 055 最终成功，它验证的可能不是“一个药”，而是： > “AI 能不能成为下一代药物研发体系的一部分。” 三、为什么055不像传统“随机阳性”的II期项目 很多人对 055 最大的担忧是： > “12 周 FVC 改善，会不会只是短期抗炎造成的假象？” 这个担忧其实非常专业，而且完全合理。 因为 IPF 领域历史上，确实存在： II期看起来不错 III期长期数据失败的案例。 例如： ziritaxestat PRM-151 pamrevlumab 这些项目都曾在早期显示一定希望，但最终在大样本长期临床中失败。 但 055 和很多传统失败项目最大的不同在于： 它不是只有“一个终点阳性”。 055 当前已经表现出： 剂量增加 → 疗效增强 暴露增加 → FVC 信号增强 蛋白组 biomarker 出现剂量相关变化 TNIK 本身连接多条纤维化通路 也就是说： 055 不是只有“FVC 看起来不错”。 它目前展现的是： > 机制、暴露、剂量、蛋白组、临床信号，出现了多维度一致性。 这会显著降低“纯随机统计幻觉”的概率。 --- 四、TNIK 为什么可能不是普通抗炎靶点 很多人容易把 055 理解成： > “又一个抗炎药”。 但 TNIK 真正特别的地方在于： 它不仅影响炎症。 根据公开研究，TNIK 同时连接： TGF-β / SMAD EMT / FMT NF-κB YAP / TAZ 这些都与： 成纤维细胞活化 组织重塑 上皮间质转化 纤维化进展 密切相关。 因此，055 真正想做到的，不只是“降低炎症”。 而是： > 影响纤维化网络本身。 这也是为什么市场会对它如此关注。 因为真正伟大的 IPF 药物，不是“短期让肺舒服一点”，而是： > “长期阻止肺继续纤维化。” --- 五、为什么52周长期数据才是真正核心 IPF 真正关键的指标，并不是： 12 周 FVC 是否上升 而是： 52 周 FVC 下降速度 急性加重 生存趋势 因为很多药： 可能前 12 周看起来有效，后面却重新掉下去。 所以： 055 现在真正最重要的问题已经不是： > “有没有信号？” 而是： > “长期能不能持续改变疾病轨迹？” 值得注意的是： 中国 IIa 研究在 2024 年已经完成，而美国 IIa 也在 2024 年启动。 在这个时间点，公司仍然： 推进全球 III 期 推进吸入剂型 保留全球权益 持续强化平台叙事 这意味着： > 公司内部大概率已经看过部分长期趋势。 否则，如此激进推进全球后期临床，其风险会非常高。 这并不意味着 III 期已经“稳了”。 但至少说明： > 公司内部大概率没有看到“明显长期崩掉”的情况。 --- 六、吸入剂型为什么是一个重要信号 很多人低估了吸入剂型的重要性。 吸入剂型并不只是“换个给药方式”。 它背后的逻辑其实是： > “提高肺部暴露，降低系统暴露。” 因为 055 当前最大的现实风险之一，是： 肝功能问题 尤其是与 nintedanib 联用时 而吸入剂型理论上可以： 提高肺局部浓度 降低肝脏暴露 也就是说： 吸入剂型本质上可能是在“修复长期安全性和剂量限制问题”。 更重要的是： 吸入剂型意味着： 新 CMC 新临床 新监管 新资源投入 如果公司内部已经认为 055 长期价值不成立，继续大规模推进吸入剂型，其实并不合理。 因此： > 吸入剂型继续推进，本身就是一个偏积极的行为信号。 --- 七、AI 真正可能改变的，不只是“发现药” 很多人对 AI 制药最大的误解，是认为 AI 只是： 更快生成分子 更快筛选靶点 但事实上，AI 真正可能改变的，反而是： > “后期临床设计。” 过去很多 III 期失败，问题并不一定在药本身。 而在于： 病人选错了 亚组太复杂 真正响应的人被稀释了 AI 最大的优势，在于它可以： 分析多组学 分析蛋白组 分析临床轨迹 分析复杂变量 找到： > “什么样的人真正响应这个药。” 未来 AI 最危险的地方，可能不是“发现药”，而是： > “重新定义疾病分类。” 很多疾病并不是一种病。 而是一组被粗糙归类在一起的复杂亚型。 AI 可能帮助临床试验： 更精准筛选病人 更精准定义亚组 更精准控制风险 这可能会显著提高后期临床成功率。 --- 八、英矽真正想做的事情，可能不是“AI药企” 随着对英矽研究越深，会越来越发现： 它真正的目标，可能不是： > “做几个 AI 药。” 而是： > “把药物研发工业化。” 这也是为什么 Alex Zhavoronkov 一直把英矽和 SpaceX 类比。 SpaceX 真正厉害的地方，不是“造火箭”。 而是： > “把造火箭变成可规模化的工业系统。” 而英矽真正想做的，也是： AI Agent 实验数据自动化 临床 形成： > “持续自我强化的制药工业系统。” 现在： PandaOmics Chemistry42 LabClaw LifeStar2 MMAI Gym 这些系统，正在逐渐拼成完整闭环： AI → 实验 → 数据 → AI 这个闭环，才是英矽长期真正可能值钱的地方。 --- 九、英矽真正危险的地方 现在很多人还把英矽理解成： > “一家会 AI 的药企。” 但如果未来： PCC 持续增加 临床持续推进 AI 不断优化病人筛选 LabClaw 形成实验闭环 MMAI Gym 形成训练生态 那么英矽真正危险的地方可能在于： > 它不是在“做一个药”，而是在： > “让 AI 学会如何工业化做药。” 这才是它真正的终局想象力。 --- 十、最后：英矽真正的投资逻辑 现在市场最大的分歧，不在于： > “055 有没有信号。” 而在于： > “AI 到底能不能真正改变药物研发。” 而英矽现在，正处于这个问题的核心。 如果 055 最终成功，它验证的可能不仅仅是： 一个 IPF 药 而是： AI 是否能成为下一代制药工业的一部分 这也是为什么： 英矽现在的估值，本质上是在提前交易： > “未来做药的方式，会不会被重新定义。”

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种原因不明、进行性加重的间质性肺病，以寻常型间质性肺炎（UIP）为组织学特征，患者确诊后中位生存期仅3～5年。全球荟萃分析显示，IPF发病率在北美洲最高（9.0/10万人年），欧亚依次降低，患病率约17.7/10万。自2014年吡非尼酮和尼达尼布获批以来，IPF治疗格局整整沉寂了十余年。2025年，勃林格殷格翰的PDE4B抑制剂那米司特（Nerandomilast）在中美两国先后获批，打破了这一僵局。与此同时，多个靶向新药（TNIK抑制剂、Hedgehog通路抑制剂等）在临床试验中展现出潜力，资本市场对此高度关注，但研发风险巨大——临床试验失败即可导致股价暴跌。本文系统梳理IPF的病理特征、流行病学、治疗沿革、新药研发进展及相关公司布局，旨在为理解这一“不是癌症的癌症”的现状与未来提供全景式参考。 关键词：特发性肺纤维化；寻常型间质性肺炎；抗纤维化药物；那米司特；Rentosertib；尼达尼布 一、引言 特发性肺纤维化（IPF）是间质性肺疾病家族中最为凶险的成员之一。患者肺部逐渐被瘢痕组织取代，肺组织从柔软的海绵状变成类似“丝瓜瓤”的僵硬结构，最终因呼吸衰竭而死亡。因其起病隐匿、进展不可逆且缺乏治愈手段，IPF被医患学界形象地称为“不是癌症的癌症”。 IPF的研究与开发长期面临两大困境：一是病因不清，发病机制涉及上皮细胞损伤、成纤维细胞活化、细胞外基质沉积等多重环节，精准靶点难觅；二是临床研发失败率高，自2014年两款抗纤维化药物问世以来，十余年间全球多项III期临床试验均以失败告终。2025年，随着那米司特获批以及多款新药在IIa期临床试验中交出积极数据，IPF领域正迎来久违的突破时刻。二、病理特征：从肺泡到小气道的多维度病理重塑2.1 组织学基础：寻常型间质性肺炎（UIP） IPF在组织学上以寻常型间质性肺炎（UIP）为特征——不同于这一命名中的“寻常”，UIP代表的是最典型、最致密的一类纤维化模式。在显微镜下，UIP表现为胸膜下和间隔旁的片状纤维化区域，伴有成纤维细胞灶（fibroblastic foci）的形成，后者正是疾病活动性的病理标志。IPF的疾病本质是肺泡上皮细胞损伤修复异常与成纤维细胞过度活化的恶性循环，最终导致肺组织结构的不可逆破坏。2.2 细胞与分子层面：上皮-间质转化与内皮损伤 近年来，细胞层面的研究显著深化了对IPF发病机制的理解。上皮-间质转化（EMT）被认为是IPF纤维化进程中的关键驱动事件——肺泡上皮细胞（尤其是II型肺泡上皮细胞）在持续的损伤刺激下，获得间质细胞表型并分泌大量细胞外基质。与此同时，血管内皮细胞的损伤和内皮-间质转化（EndMT）也日益受到重视，后者被认为与肺血管重塑和肺动脉高压的发生密切相关。 唐潇潇教授团队的最新研究发现，小气道上皮细胞也存在纤毛生成障碍，且这种障碍本身即可通过分泌环境因子激活成纤维细胞，提示IPF可能不仅是肺泡疾病，也是一种小气道疾病。靶向恢复纤毛生成能力在临床前模型中显示出抗纤维化效果，为IPF治疗开辟了全新方向。2.3 遗传与危险因素 IPF的病因涉及遗传与环境因素的复杂交互。遗传方面，MUC5B基因启动子区域的多态性与IPF风险显著相关，约30%～35%的IPF患者携带该基因变异。环境因素中，吸烟是最强的相关因素。此外，年龄是另一重要危险因素——IPF在50岁以上人群中急剧增多，男性患病率约为女性的2倍。三、流行病学：罕见病中的“大市场”3.1 全球发病率与患病率 IPF被公认为罕见病，但其绝对患者数量并不少。2025年发表于BMC Pulmonary Medicine的一项系统性回顾与荟萃分析（纳入26项研究）给出了迄今为止最全面的全球流行病学量化数据：基于随机效应模型合并估算，全球IPF发病率为5.8/10万人年（95%CI 4.8～6.8），全球患病率为17.7/10万（95%CI 14.0～21.5）。 不同地区之间存在显著差异。北美洲发病率高达9.0/10万人年，患病率为27.2/10万；欧洲发病率5.1/10万人年，患病率14.6/10万；亚洲发病率4.4/10万人年，患病率14.8/10万。北美洲数据较突出的原因可能与医疗系统筛查覆盖面更广、诊断编码策略不同以及环境暴露因素差异有关。3.2 中国患者的规模与负担 中国尚缺乏全国性的IPF精确流行病学调查，但根据患者登记数据库推算，2018年至2022年间国内IPF患者规模从约23.7万人增长至26.4万人，呈现逐年上升趋势。2023年中国公立医疗机构终端吡非尼酮与尼达尼布合计销售额超过9亿元人民币，同比增长57.1%，反映出患者识别率的提升和抗纤维化药物可及性的改善。3.3 预后：诊断即“倒计时” IPF的预后极为凶险。患者诊断后中位生存期仅3～5年，而部分患者的生存期甚至不足3年。5年生存率低于多种常见癌症，这也是IPF获得“不是癌症的癌症”这一称呼的重要原因。四、治疗沿革：从肺移植到“双子星”再到“三驾马车”4.1 前抗纤维化时代：无奈的支持治疗 在2014年之前，IPF患者面临的是一种近乎绝望的治疗图景。除了肺移植（受限于供体短缺和患者年龄等因素）外，可用于临床的有效药物寥寥无几。皮质类固醇、免疫抑制剂等传统抗炎药物曾被尝试用于IPF治疗，但循证医学证据不支持其常规使用，且可能带来不必要的副作用。4.2 “双子星”时代：吡非尼酮与尼达尼布 2014年10月成为IPF治疗史上的里程碑时刻。美国FDA相继批准了罗氏（Roche）/基因泰克（Genentech）的吡非尼酮（Esbriet）和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的尼达尼布（Ofev）用于IPF治疗，这是全球首批获得批准的IPF抗纤维化药物。 吡非尼酮是一种口服小分子药物，通过抑制转化生长因子β（TGF-β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血小板源生长因子（PDGF）的生成，同时发挥抗炎和抗氧化作用，从而延缓肺功能下降。 尼达尼布则是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），竞争性结合血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板源生长因子受体（PDGFR），阻断IPF发病机制中成纤维细胞的增殖、迁移和转化。尼达尼布的适应症也更为广泛，除IPF外还可用于系统性硬化症相关间质性肺疾病（SSc-ILD）和具有进行性表型的慢性纤维化性ILD。 这两款药物在全球范围内的市场规模持续扩大。据医药行业数据，2024年尼达尼布单一产品年销售额已飙升至约44.19亿美元，而吡非尼酮也维持在数亿美元的销售规模，全球IPF治疗市场规模超过40亿美元。4.3 指南演进：四大权威指南的统一与差异 2024至2025年间，美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和中国呼吸学界先后更新了IPF诊疗指南或共识，形成了“四大指南同步更新”的局面。 核心共识高度一致：IPF一旦确诊应立即启动抗纤维化治疗；吡非尼酮和尼达尼布被共同推荐为稳定性IPF的基石治疗；激素和免疫抑制剂不再常规使用。 差异化策略则反映了不同地区医疗体系的现实适配：欧洲指南强调多学科团队（MDT）决策，分型最精细；美国指南以HRCT为核心，诊断流程最简洁；日本指南针对超高龄患者设计了小剂量起步、缓慢滴定的温和方案；中国指南则立足基层医疗资源有限的现实，简化诊断标准，并将中医证候纳入综合评估体系。4.4 突破性进展：那米司特打破十年沉寂 2025年10月，勃林格殷格翰的口服磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂那米司特（博优维®，Nerandomilast/Jascayd）先后获得美国FDA和中国NMPA批准上市，用于治疗成人IPF。 这是IPF治疗领域十多年来首个获得全球主要监管机构批准的全新疗法。那米司特的获批基于关键性III期临床试验FIBRONEER™-IPF的积极结果——该试验纳入1177例患者，随机分组接受那米司特（9mg或18mg每日两次）或安慰剂治疗。结果显示，18mg组患者用力肺活量（FVC）调整后平均下降仅106mL，9mg组下降122mL，而安慰剂组下降170mL，两治疗组均与安慰剂有显著统计学差异。 那米司特通过选择性抑制PDE4B酶发挥作用——该酶在肺部高表达，与纤维化和炎症过程密切相关。作为一种兼具抗纤维化和免疫调节双重效果的药物，那米司特的获批不仅为患者提供了第三种治疗选择，也正式构建了IPF治疗药物的“三驾马车”格局。五、新药研发：管线、靶点与临床进展5.1 研发格局概览 尽管吡非尼酮和尼达尼布延缓了疾病进展，但它们无法逆转已经形成的纤维化，也无法满足患者“改善肺功能”的核心需求。全球IPF药物研发管线在经历近十年的挫折期（多个III期候选药物因无效或安全性问题终止）后，近期重获活力。目前除已上市的那米司特外，还有多款新药处于III期和II期临床阶段。5.2 备受关注的在研新药 Rentosertib（INS018-055）——全球首个AI发现药物的临床验证。 由英矽智能（Insilico Medicine）利用生成式人工智能技术发现的TNIK抑制剂Rentosertib，是全球首个由AI全程驱动的小分子药物。北京协和医院徐作军团队牵头开展的GENESIS-IPF IIa期临床试验（纳入71例患者，22家研究中心）结果于2025年发表于Nature Medicine，引起广泛关注。数据显示，最高剂量组（60mg每日一次）患者FVC平均提升98.4毫升，而安慰剂组下降20.3毫升——这不仅是延缓疾病进展，更首次显示出改善肺功能的信号。药物安全性良好，最常见不良反应为轻中度腹泻和肝功能异常（发生率均为14.8%），停药后可恢复。该药物已获得FDA孤儿药资格认定。 Taladegib（ENV-101）——Hedgehog通路抑制剂。 由ENYO Pharma（现部分权益已由礼来获得）开发的Taladegib是一种Hedgehog（Hh）信号通路抑制剂，其IIa期临床试验结果于2025年发表于The Lancet Respiratory Medicine。研究显示，Taladegib组在12周治疗结束时FVC%预测值较基线平均改善1.9%，而安慰剂组则下降1.3%，两组间差异达到统计学显著性。安全性方面，药物相关不良事件主要为味觉异常、肌肉痉挛和脱发（发生率均在52%～57%之间），但均为1～2级且可逆。2025年2月，礼来公司（Eli Lilly）以7.86亿美元的对价与Mediar Therapeutics达成全球许可协议，推进该新药的II期临床试验。 伊非尼酮——国产IPF药物的领跑者。 东阳光长江药业自主研发的伊非尼酮目前已进入III期临床阶段，是首个由中国企业自主研发并进入III期临床的IPF新药。该公司在2025年美国波士顿举行的第九届IPF峰会上首次披露了II期临床试验的关键数据，引发国际市场关注，被部分分析人士视为潜在的“重磅炸弹”式产品。 吸入式抗纤维化药物。 由Avalyn Pharma开发的吸入式药物管线——包括AP01（吸入式吡非尼酮，已完成关键临床试验）和AP02（吸入式尼达尼布，处于II期）——正在探索通过局部肺部递送以提高疗效并降低全身不良反应的全新路径。该公司在完成1亿美元超额认购融资（由Suvretta Capital Management和SR One共同领投）后，已向美国SEC提交IPO申请，拟于纳斯达克上市。 此外，百洋医药与济坤医药达成战略合作（百洋持有济坤医药24%股权），推进I类新药JK1033（全新作用机制的小分子抗纤维化化合物）的研发，该项目已在中国启动I期临床试验，并已与美国FDA完成Pre-IND沟通。5.3 研发失败的警示 IPF药物开发的高风险性在2025年得到了尤为惨痛的印证。10月13日，Tvardi Therapeutics公布了其口服STAT3抑制剂TTI-101治疗IPF的II期REVERT试验数据——结果显示400mg组、800mg组与安慰剂组在肺活量改善方面分别为39%、44%和41%，均无统计学显著差异，且治疗组因胃肠道不良反应停药率高达56.7%～62.1%。公告发布后，Tvardi股价当天暴跌84%，市值仅剩约6274万美元。 这一案例尖锐地揭示了新药研发的“赢家通吃、输家归零”法则，也解释了为何全球制药公司在IPF领域虽竞相布局，但多数研发管线停留在早期阶段的现实。六、资本市场热度：百亿蓝海背后的博弈6.1 市场规模与增长动能 全球IPF治疗市场规模目前已超过40亿美元。尼达尼布与吡非尼酮长年占据主导地位，但随着仿制药入局和那米司特的上市，市场格局正在加速演进。吡非尼酮核心专利已到期，尼达尼布中国专利于2025年左右到期、海外专利预计2026年到期，这意味着仿制药竞争即将全面来临。然而，仿制药降价虽会压缩产品单价，但患者群体扩大和渗透率提升仍有望支撑市场总量的持续增长。华福证券预测，仅中国国内IPF市场即具有百亿元人民币级别的潜在规模。6.2 公司布局与资本运作 在已上市药物领域，勃林格殷格翰（BI） 以尼达尼布和那米司特的“双药组合建仓”占据绝对优势，其新产品那米司特在中国实现了全球同步获批（仅在美国获批后两周内在中国获批），这一速度在跨国药企中极为罕见。罗氏（Roche）/基因泰克则依托吡非尼酮积累了大量真实世界数据和临床经验，在仿制药冲击下正在调整其呼吸领域战略。 在各家制药企业的在研管线中，东阳光药（01558.HK） 被视为港股中被低估的IPF管线标的，其伊非尼酮的III期临床进展备受市场关注。英矽智能作为AI制药的代表性企业，Rentosertib的积极数据进一步抬升了其在资本市场中的估值预期。Avalyn Pharma近期递交IPO申请，由摩根士丹利、杰富瑞等国际顶级投行牵头承销，反映出华尔街对IPF创新疗法的看好。韩国Biotech企业NIBEC于近期就其纤维化药物候选分子达成总额4.35亿美元的全球授权协议，授权金额接近其市值的两倍，交易公布后股价单日上涨30%。 与此同时，礼来（Eli Lilly） 以7.86亿美元对价引进Taladegib项目，百洋医药（301015.SZ）战略投资济坤医药锁定JK1033权益，均显示出大型制药企业和商业化平台对IPF市场的加码布局。6.3 资本市场的风险偏好 然而，资本热情背后是对IPF研发巨大不确定性的清醒认知。从Galapagos/吉利德的Ziritaxestat到珐博进的Pamrevlumab，再到Tvardi TTI-101的II期失败，一系列高调管线在临床阶段折戟，使得每一次关键数据读出都充满戏剧性。高风险、高回报的IPF赛道仍处于“少数突围、多数陪跑”的状态，未来资本将更加倾向于那些具备差异化机制、早期临床数据厚实以及强大产业化落地能力的公司和项目。七、展望 那米司特的获批标志着IPF治疗走入了新阶段，但离真正的突破——逆转已形成的纤维化、实现肺功能实质性恢复——仍有遥远距离。当前IPF药物开发呈现多元探索格局：TNIK靶点（Rentosertib）带来了AI赋能新药研发的全新模式；Hedgehog通路（Taladegib）验证了胚胎发育信号通路在成人纤维化中的可成药性；吸入路线（Avalyn）尝试优化药物递送和耐受性；而国产创新分子如伊非尼酮、JK1033的推进则显示出中国企业在全球IPF研发版图中的崛起态势。 就未来而言，IPF的药物研发正在从“单一延缓进展”向“综合逆转纤维化+改善肺功能+提高生活质量”的多维度目标演进。新型靶点的深入挖掘（如纤毛生成调控、内皮-间质转化、T细胞免疫调节等）、更灵敏的临床试验终点设计、真实世界数据的积累以及AI辅助药物发现技术的成熟，将共同推动这一领域在下一个十年迎来真正的变革。对于患者而言，这意味着希望正在逐年递增；对于产业而言，IPF这块“硬骨头”正在被一点一点啃下来，其百亿蓝海的价值也将逐步兑现。 参考文献 [1] Maher TM, Bendstrup E, Dron L, et al. 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