Brain cancer vaccine(Northwest Biotherapeutics)

树突状细胞（DC）因其独特的分支突起（称为树突）而得名，存在于淋巴结、皮肤真皮层等处，1973年由RalphSteinman博士率先发现，并因此而获得诺贝尔奖。 DC细胞作为至关重要的前哨细胞，在肿瘤免疫中发挥着关键作用 ，研究人员经过数十年的努力，终于“物尽其用”研发出针对各类癌种的树突细胞疫苗，目前该肿瘤疫苗正在全球范围内被迅速、广泛的研究，并取得了积极的成果。其中， 肾癌、黑色素瘤、脑癌的树突细胞疫苗已进入临床三期研究阶段 ，距离上市“指日可待”，此外，还有部分国家的树突细胞疫苗已经正式进入临床应用，剑指多款癌种。 免疫细胞疗法“狙击手”：树突状细胞 树突状细胞（dendritic cell，DC）是一类 多功能抗原呈递细胞（包括巨噬细胞、DC细胞、B淋巴细胞） ，通过 捕获、处理抗原 ，并将其 呈递给其他免疫细胞 （主要是T细胞），来发挥抗癌作用。 树突状细胞的抗癌原理 众所周知，肿瘤中含有异质癌细胞，这也是导致癌细胞经常逃避免疫监视，甚至有时对化疗药物表现出相对抵抗力的原因之一，而树突状细胞（DC）可激活T细胞，以克服癌细胞异质性引起的耐药性。 一方面，DC细胞作为T细胞的导师，可 识别、处理和呈递抗原 ：即先教育初始T细胞进行适应性免疫反应，然后识别多样化和异质性的癌症抗原，并将其加工成小的生物活性肽，最后再将抗原呈递给T细胞等其他免疫细胞。 另一方面，DC细胞有助于 调节炎症、维持免疫激活、抑制和记忆之间的平衡 ，从而在肿瘤治疗领域展现出巨大的应用潜力。 树突状细胞（DC）的治疗流程 第一步： 抽取患者的外周血，从中分离提取单核细胞（树突状细胞前体），然后经过培养、扩增、诱导分化为DC。 第二步： 制备患者自身肿瘤组织裂解物，将其呈递给前述的树突状细胞，来识别肿瘤特异性抗原。 第三步： 将活化完成的DC，回输到患者体内，以增加体内DC细胞的数量，并对免疫系统下达“消灭指令”，让免疫细胞能精准识别并杀灭这类带有特异性抗原的“癌细胞”。 “定制版”WT1-DC治疗肺癌全身转移，无进展生存期超577天 ▲截图源自“Cureus” “WT1-DC”即“WT1树突状细胞疫苗”，是根据 人类白细胞抗原（HLA） 检测结果，将适合患者的 WT1肽 （日本树突状细胞疫苗的常用抗原，在多类肿瘤中高表达），掺入培养的 树突状细胞 中，制备 与患者HLA相容且疗效更好的“定制版”树突状疫 苗，可用于 实体瘤 及 血液肿瘤 的治疗。知名医学杂志《Cureus》报道了一例“ 复发性和多发性肺癌全身转移患者，经WT1-DC治疗后，肿瘤明显缩小，无进展生存期超过577天 ”的案例。 该患者为一名69岁男性，诊断为“ 右肺中叶IV期鳞状细胞癌 ”，伴 多发性肝转移、多发性骨转移、双侧肾上腺转移 等全身转移症状，此时已无法接受手术和放射治疗。抱着最后一丝希望，患者接受了“ WT1-DC （WT1树突状细胞疫苗） 联合化疗 （紫杉醇+卡铂AUC6）”后，结果显示： 1、 实验室检查 ：白细胞总数减少，中性粒细胞百分比降低，C反应蛋白（CRP）降低，N/L比（中性粒细胞对淋巴细胞比率）降低。在治疗第254~577天， N/L平均值为3.27，始终保持在低水平 ；淋巴细胞百分比平均值为21.0%，保持相对有利。 2、 CEA ：CEA（癌胚抗原）持续升高，在联合雷莫芦单抗+多西他赛后， CEA值降至5.9 。 3、 胸部CT ：患者在 诊断时 的胸部CT显示，原发性肺癌（右下肺），同时伴左右胸腔积液；治疗第114天，胸部CT显示 肺部原发病灶几乎消失 ；在治疗第213天，原发病灶有一定程度的复发；但在治疗第338天复查胸部CT示， 原发性及复发性病灶缩小 （详见图1）。 图1 治疗前后胸部CT图像对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：图1 A：诊断时治疗前的CT图像。 图1 B：治疗第114天的CT图像。 图1 C：治疗第213天的CT图像。 图1 D：治疗第338天的CT图像。 4、 PET-CT ：在治疗第479天，PET-CT显示，患者除肝脏转移病灶（1.7cm）、右肺转移病灶（1.0cm）外， 未见其他转移灶 （详见图2）。 图2 治疗前后全身PET-CT对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：图2 A（诊断时治疗前的全身PET-CT）：右下肺原发肿瘤，伴双侧肾上腺转移、多发性肝转移、多发性双侧肺内转移、多发性骨转移。 图2 B（治疗第479天的全身PET-CT）：右肺可见2个小转移（直径为1.0cm），肝脏有1处小转移（直径为1.7cm）。 5、 其他 ：患者 无进展生存期（PFS）＞577天 ， 体能状态为1 ，可正常的生活，临床状况良好。 总之，WT1是一种常见的癌症抗原，在鳞状细胞肺癌中的表达率超过90%，上述结果表明， WT1-DC改善了患者免疫系统，并可长期维持化疗的显著效果 。可提交病历至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 ADC疫苗联合Avelumab治疗结直肠癌，中位OS达12.2个月 一项关于“ 阿维单抗（Avelumab）联合自体树突状细胞（ADC）,治疗转移性结直肠癌" 的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03152565）。在入组可评估疗效的18例患者中，既往均接受过伊立替康、奥沙利铂和氟嘧啶治疗，年龄≥18岁、体能状态为0或1。入组接受Avelumab联合ADC疫苗治疗后，结果显示： 1、 中位无进展生存期（PFS） ： PFS为3.1个月 （2.1~5.3个月）。 2、 中位总生存期（OS） ： OS为12.2个月 （3.2–23.2个月）。优于使用抗PD-1作为单一疗法的5个月、使用其他策略的10~11个月。 3、 病情稳定（SD） ： 22% （4例）患者病情稳定。 4、 安全性 ：治疗的 耐受性良好 ，未见3-4级毒性。患者治疗后的常见不良反应包括 疲劳、腹泻、流感样症状 等。 综上，阿维单抗联合ADC疫苗是安全且耐受性良好的，而且其在转移性结直肠癌治疗中表现出适度的临床活性。 树突疫苗DCVax-L为脑胶质瘤带来希望，5年生存率翻倍！ 全球备受瞩目的脑瘤树突细胞疫苗-DCVax®-L的Ⅲ期临床研究（NCT00045968）结果已公布，能 显著延长脑胶质瘤患者的生存期 ，至此，这项长达15年的研究终于交出了满意答卷，也给无数饱受脑瘤摧残的患者带来了新的希望！这也是近20年来首个针对全身性治疗的Ⅲ期研究。 “DCVax-L疫苗”即“自体肿瘤裂解物负载树突状细胞疫苗” ，是由美国Northwest Biotherapeutics生物科技公司研发的一款使用患者自身的肿瘤标本，来制造针对 脑胶质瘤的树突状细胞疫苗 ，对新诊断和复发性脑胶质瘤的长期存活率都有显著影响。本次研究共入组331例患者（232例新诊断GBM、64例复发性GBM），中位（范围）年龄为56（19-73）岁，所有患者在入组前均接受了手术切除、白细胞去除术和6周的术后SOC放化疗。入组治疗后结果如下： 对于新诊断的脑胶质瘤（nGBM）患者 1、 中位总生存期（OS） ：OS为DCVax-L组 19.3个月 vs 对照组 16.5个月 （详见下图）； 图3 新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存期 ▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 生存率 ：4年的生存率为DCVax-L组 15.7% vs 对照组 9.9% ；5年的生存率为DCVax-L组 13.0% vs 安慰剂组 5.7% 。这意味着，相较于安慰剂组而言， DCVax-L组的5年生存率翻了一倍多！ 对于复发性脑胶质瘤（rGBM）患者 1、 中位总生存期（OS） ：OS为DCVax-L组 13.2个月 vs 对照组 7.8个月 ，这意味着首次复发时接受DCVax-L治疗的患者，其 死亡风险降低了42% （详见下图）。 图4 复发性胶质母细胞瘤患者的总生存期 ▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 总生存率 ：复发后2年的总生存率为DCVax-L组 20.7% vs 对照组 9.6% ；复发后30个月的总生存率DCVax-L组 11.1% vs 对照组 5.1% 。这意味着随着时间推移，存活率持续升高。 小编寄语 癌症作为一种高度突变的复杂疾病，很难仅靠单一治疗手段，达到理想的治疗效果。目前比较理想的治疗手段是在权威医院（手术、放化疗等）传统治疗的基础上，结合患者 病情、个体情况，突变靶点、经济状况 等，辅助 靶向药、免疫细胞治疗 （如CAR-T、NK细胞疗法、DC疫苗）、 电场疗法、质子治疗 等新型治疗手段，以达到 巩固传统治疗效果、降低肿瘤复发风险、提高患者生存质量、延长生存期 等目的。 其中，树突状细胞（DC）作为唯一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体免疫中发挥着重要的作用。DC疫苗就是利用其独特的免疫特性，来治疗癌症的方法！ 参考资料 [1]Wang Y,et al.Dendritic cell biology and its role in tumor immunotherapy[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13: 1-18. https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00939-6 [2]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10). https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/ [3]Español-Rego M,et al.A Phase I-II multicenter trial with Avelumab plus autologous dendritic cell vaccine in pre-treated mismatch repair-proficient (MSS) metastatic colorectal cancer patients; GEMCAD 1602 study[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy,2023, 72(4): 827-840. https://link.springer.com/article/10.1007/s00262-022-03283-5 [4]Liau L M,et al. Association of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination with extension of survival among patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma: a phase 3 prospective externally controlled cohort trial[J]. JAMA oncology, 2023, 9(1): 112-121. https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2798847

引言传统上，疫苗被用来预防感染性疾病，通过包含能够让免疫系统识别病原体的蛋白质，比如病毒，从而在未来对其进行有力的应对。然而，免疫系统不仅仅是对抗外来的入侵者，它还能应对体内的威胁，如癌症。癌细胞携带着可以被免疫系统识别的独特蛋白质，称为抗原(antigens)，免疫系统不断地侦测并销毁突变细胞，通常能够防止肿瘤的发展。然而，有时癌细胞会获得机制来逃避免疫系统的攻击。为了对抗这些细胞，一些研究者开始转向疫苗，不是为了预防癌症，而是为了治疗它。过去几十年里，针对患者自身肿瘤的癌症疫苗研究虽然持续进行，但成效甚微。然而，对这一问题的新方法已经激发了人们的期待，认为形势可能即将发生变化。早期的工作通常与传统的感染性疾病疫苗相似，它们传递一种或几种通常由某些癌症表达的蛋白质。这样的疫苗仍在开发中，但2010年代中期几种共享抗原(shared-antigen) 疫苗在大型临床试验中的失败，使研究者的注意力转向了更加个性化的方法。其中最有希望的是基于信使核糖核酸(messenger RNA, mRNA) 技术的新抗原(neoantigen) 疫苗，这种技术在COVID-19大流行期间得到了发展。新抗原是由个体癌症的独特突变产生的蛋白质。首先，对肿瘤样本进行基因测序，然后通过计算机模型选择几十种可能产生强烈免疫反应的新抗原。这些抗原可以以mRNA、DNA或蛋白质的形式通过注射传递。其他方法绕过了识别癌症抗原的需要。体外(ex vivo) 细胞疫苗将肿瘤样本与树突状细胞(dendritic cells) 结合培养。这些细胞在激活和指导杀伤肿瘤的T细胞中起着至关重要的作用，它们摄取肿瘤中的大量新抗原。然后，被激活的树突状细胞被送入个体体内。另一种方法——与传统免疫接种最不相同的方法是原位(in situ) 疫苗接种，整个过程在个体体内进行。这种方法不是通过注射传递抗原，而是利用肿瘤中已经存在的抗原。使用放射疗法或病毒杀死癌细胞，局部释放新抗原。同时，给予患者药物以动员和激活树突状细胞，使其摄取这些新抗原并引发免疫反应。随着临床试验的推进，每种方法的相对优势将变得更加明显。除了疫苗的功效外，生产成本等因素也将影响疫苗的临床应用。而且，无论采用哪种方法，单独一个疫苗可能不足以使免疫系统克服肿瘤的防御——许多持续的试验将疫苗与增强T细胞功能的药物结合使用。但随着几项早期试验取得了令人鼓舞的结果，肿瘤学家对免疫疗法即将带来的变革性进展持乐观态度。（3月27日 Nature “Cancer-vaccine trials give reasons for optimism”）癌症疫苗的发展历程从20世纪末的初步探索到21世纪的技术革新，癌症疫苗的发展经历了多个重要阶段。初始阶段：理念的孕育在20世纪90年代，研究人员开始探索利用免疫系统对抗癌症的可能性。早期研究集中在识别肿瘤特异性抗原，并尝试通过这些抗原激活人体的免疫反应，从而攻击癌细胞。这一时期的研究奠定了癌症疫苗研发的基础，尽管遇到了诸多挑战，如疫苗的特异性和免疫应答的有效性。技术突破：个性化疫苗的崛起进入21世纪，随着基因组学和生物信息学的飞速发展，癌症疫苗研究迎来了技术突破。研究人员开始开发个性化癌症疫苗，这种疫苗根据患者自身肿瘤的遗传特征定制，针对个体癌症的特定变异产生免疫反应。这种方法提高了疫苗的效率和精准性，为癌症治疗带来了新的希望。新技术应用：mRNA疫苗的革命mRNA技术的发展，特别是在COVID-19疫苗研发中的成功应用，极大推动了癌症疫苗领域的进步。mRNA疫苗可以快速设计并生产，能够有效编码癌细胞的特异性抗原，引导免疫系统识别并消灭癌细胞。这一创新技术为癌症疫苗研发提供了更为灵活和有效的新途径。临床试验与应用：迈向临床现实随着研究的深入，多种癌症疫苗进入临床试验阶段，一些疫苗显示出在特定癌症治疗中的潜力和有效性。这些临床试验不仅验证了癌症疫苗的可行性，也为疫苗的改进和优化提供了宝贵的数据和经验。同时，研究人员也在探索将癌症疫苗与其他治疗方法如免疫检查点抑制剂联合使用，以增强治疗效果。癌症疫苗的工作原理免疫系统与癌症的斗争免疫系统在人体的健康中扮演着至关重要的角色，它不仅能够对抗外来的病原体，还能够识别并清除体内的异常细胞，包括癌细胞。然而，癌症的发展往往伴随着对免疫系统的逃避和抵抗，这场看似隐匿的斗争，是癌症疫苗研究的核心。免疫系统的基本机制人体的免疫系统由两部分组成：先天免疫和适应性免疫。先天免疫提供即时的防御反应，而适应性免疫则能够记忆特定的病原体，针对性地攻击并消灭。在对抗癌症的过程中，适应性免疫发挥着至关重要的作用，特别是T细胞和B细胞的激活和介导的免疫应答。癌症与免疫逃逸癌细胞为了生存和增殖，会发展出多种机制来逃避免疫系统的监视和攻击。它们可能改变自身的表面抗原，减少免疫系统识别的可能性，或者通过分泌某些分子来抑制免疫细胞的功能。这种能力使得癌细胞能够在体内不受控制地增长和扩散。免疫监视与癌症免疫编辑免疫系统具有监视体内细胞状态的能力，这称为免疫监视。它可以识别并消灭那些开始表现异常的癌前细胞。然而，在癌症发展的过程中，某些癌细胞可能逃脱这一机制，这个过程被称为癌症免疫编辑。在这个阶段，癌细胞与免疫系统之间进行着持续的适应与反适应的过程。破解免疫逃逸的策略为了有效对抗癌症，研究人员在开发癌症疫苗时，致力于破解癌细胞的免疫逃逸机制。通过设计能够激活免疫系统并识别特定癌细胞抗原的疫苗，可以促使免疫系统重新识别并攻击癌细胞。这种方法不仅增强了免疫系统对癌细胞的攻击能力，还有助于克服癌症的免疫抵抗现象。传统癌症疫苗与新型癌症疫苗的区别癌症疫苗的研发历程中，传统癌症疫苗与新型癌症疫苗的对比揭示了科技进步与治疗策略的演变。传统癌症疫苗的特点传统癌症疫苗主要基于已知的肿瘤相关抗原，这些抗原在不同个体的癌细胞中普遍存在。这类疫苗的设计旨在激活免疫系统，使其能够识别和攻击包含这些共享抗原的癌细胞。然而，由于癌症的高度异质性和复杂性，这些疫苗往往面临效果有限和缺乏针对性的挑战。普遍性抗原：使用广泛存在于多种癌症中的抗原，便于大规模生产和应用。免疫反应限制：可能由于抗原的普遍性，导致免疫系统反应不够强烈或特异性不足。新型癌症疫苗的发展新型癌症疫苗，特别是基于个体特异性新抗原（neoantigens）的疫苗，代表了癌症治疗的新方向。这些疫苗通过分析患者特有的肿瘤细胞，识别只在个体的癌细胞上出现的新抗原，从而定制个性化疫苗。个性化设计：根据个体的癌症特征量身定做，提高疫苗的针对性和效果。强化免疫应答：通过激活针对特定新抗原的免疫反应，增强免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。效果与应用的差异传统癌症疫苗由于其开发的通用性，更适合于广泛的人群使用，但可能因免疫反应的泛化而限制了其在特定癌症治疗中的有效性。相比之下，新型癌症疫苗的个性化策略虽然在生产和应用上更为复杂和成本更高，但其针对性强、效果显著的特点，为高度个性化的癌症治疗提供了可能。mRNA疫苗技术在癌症疫苗中的应用mRNA疫苗技术已经成为现代医学研究的一大突破，特别是在癌症疫苗的开发领域展现出巨大潜力和前景。mRNA疫苗技术的基本原理mRNA（信使核糖核酸）疫苗技术利用合成的mRNA分子，编码特定的蛋白质或抗原，引导细胞生产这些蛋白质，从而激发免疫系统的响应。这种方法不需要直接使用活病原体，减少了传统疫苗开发中的风险和复杂性。高度可定制：可以根据不同的癌症类型设计特异性的mRNA序列，针对性强。快速生产：mRNA疫苗的生产周期短，能够迅速适应和应对新的癌症变异。mRNA疫苗技术在癌症疫苗中的应用在癌症治疗领域，mRNA疫苗技术被用来开发个性化的疫苗。通过分析患者的肿瘤样本，研究人员可以确定特定的癌症相关新抗原，然后设计mRNA疫苗来针对这些新抗原，激发强烈的免疫反应。个性化治疗：mRNA疫苗可以为每位癌症患者提供量身定做的治疗方案。免疫应答增强：通过准确的抗原目标选择，mRNA疫苗能够有效激活免疫系统，提高对癌细胞的识别和杀伤能力。虽然mRNA技术在癌症疫苗中具有巨大的潜力，但也面临一些技术挑战，如mRNA分子的稳定性和有效传递。为克服这些问题，研究人员正在开发新型的纳米颗粒载体系统来保护mRNA，确保其能有效地到达目标细胞并被利用。稳定性增强：通过化学修饰和封装技术，提高mRNA的稳定性和传递效率。递送系统创新：利用纳米技术等先进方法，优化mRNA分子在体内的递送和释放。癌症疫苗的不同类型和方法共享抗原疫苗的局限性在癌症疫苗的发展史上，共享抗原疫苗曾被视为一种有前景的治疗方式。然而，随着研究的深入，这类疫苗的局限性逐渐显现。共享抗原疫苗主要基于在多数同类型癌症患者中普遍存在的抗原。这些抗原被认为是癌细胞的共同特征，因此被用来激发针对癌细胞的免疫反应。广泛应用：由于抗原的共性，这种疫苗能够覆盖更广泛的患者群体。开发效率：相比于个性化疫苗，共享抗原疫苗的研发和生产过程更加简便和经济。局限性分析尽管共享抗原疫苗在理论上具有广泛的适用性，但在实际应用中却面临着多方面的限制。免疫应答的个体差异：不同患者对相同抗原的免疫应答存在差异，这使得共享抗原疫苗在不同患者中的效果不一致。癌细胞变异和逃逸机制：癌细胞能够通过各种机制改变其抗原表达或掩盖抗原特征，从而逃避由共享抗原疫苗引发的免疫攻击。免疫耐受性问题：长期暴露于共享抗原的患者可能发展出免疫耐受性，使得疫苗效果减弱。共享抗原疫苗的局限性推动了癌症疫苗领域的进一步研究和发展，特别是对个性化癌症疫苗的探索和应用。研究人员开始更加关注癌症的个体异质性和复杂性，以寻找更有效的治疗方法。研究重点转移：从开发普遍适用的疫苗转向设计针对个体癌症特征的疫苗。技术进步促进：先进的基因测序和生物信息学技术的应用，使得识别个体特异性新抗原成为可能。新抗原疫苗新抗原疫苗的开发是癌症免疫治疗领域的一项重要进展，它为个体化治疗提供了新的可能性。新抗原疫苗是基于肿瘤特异性新抗原设计的，这些新抗原由癌细胞的突变产生，对每个患者来说是独特的。这种疫苗通过激活针对这些特异性新抗原的免疫应答，直接攻击癌细胞。高度个性化：新抗原疫苗针对每位患者的肿瘤突变进行定制，提供个性化的治疗方案。免疫系统激活：通过引入肿瘤特异性新抗原，有效激活患者的免疫系统对抗癌细胞。新抗原疫苗的研发包括几个关键步骤，从肿瘤样本的采集和分析开始，到新抗原的识别、疫苗的设计和生产。肿瘤样本分析：通过高通量测序技术分析患者肿瘤样本，识别特定的突变和新抗原。新抗原预测与筛选：利用生物信息学工具预测可能诱发免疫应答的新抗原，并进行筛选。疫苗设计与制造：根据筛选出的新抗原，设计并制造出能够引发特定免疫反应的疫苗。新抗原疫苗虽然前景广阔，但在实际应用中仍面临诸多挑战，例如新抗原的高效准确识别、疫苗的个性化生产和成本控制。技术精准度：不断优化基因测序和生物信息学分析技术，提高新抗原识别的准确性。生产效率与成本：发展更高效的疫苗生产技术，降低个性化疫苗的生产成本。临床验证：加强临床研究，确保疫苗的安全性和有效性，并优化治疗方案。体外细胞疫苗体外细胞疫苗代表了癌症免疫治疗的另一种创新途径，通过体外操纵和增强免疫细胞来对抗癌症。体外细胞疫苗主要涉及将患者的免疫细胞，如树突细胞或T细胞，从体内提取出来，然后在实验室中对其进行培养和激活，以增强其识别和攻击癌细胞的能力。细胞提取与培养：从患者体内提取免疫细胞，并在实验室条件下进行培养。免疫激活：通过特定的生物学方法激活免疫细胞，使其能够有效识别和攻击癌细胞。体外细胞疫苗的研发过程涉及到复杂的生物技术，需要精确控制细胞培养和激活的条件，确保免疫细胞的活性和特异性。个性化治疗：根据患者的免疫特性和肿瘤类型定制治疗方案。安全性与有效性：体外操纵减少了直接在体内进行免疫激活可能带来的风险，提高了治疗的安全性和有效性。尽管体外细胞疫苗展现出巨大的潜力，但在临床应用中仍面临技术和成本等方面的挑战。技术复杂性：细胞的提取、培养和激活过程技术要求高，需要专业的实验设施和人员。成本考虑：高度个性化的治疗过程涉及昂贵的医疗费用和资源消耗。长期效果研究：需要更多的临床数据来验证治疗的长期效果和潜在风险。原位疫苗接种原位疫苗接种（In situ vaccination）是一种创新的癌症治疗方法，通过直接在肿瘤部位激活免疫反应，引导免疫系统识别和攻击癌细胞。原位疫苗接种涉及将免疫激活剂直接注射到肿瘤组织中，以刺激和强化局部和全身的免疫反应，目的是使免疫系统能够识别并消灭肿瘤细胞。直接作用于肿瘤：通过在肿瘤局部产生强烈的免疫激活，增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。免疫记忆效应：激发长期的免疫记忆，有助于防止癌症复发。原位疫苗接种可以通过多种方式实施，包括使用免疫刺激剂、病毒载体、或者与放疗等其他治疗手段结合使用。免疫刺激剂：直接注射能够激活免疫细胞的化合物。病毒载体：使用经过改造的病毒来引导免疫系统识别并攻击癌细胞。与放疗结合：利用放疗引发的癌细胞死亡来释放肿瘤抗原，增强免疫系统的反应。原位疫苗接种虽然前景广阔，但仍面临诸如肿瘤微环境的复杂性、治疗效果的个体差异等挑战。肿瘤微环境的适应性：需要研究如何克服肿瘤微环境中的免疫抑制因素。个体差异问题：探索如何根据个体的肿瘤特征和免疫状态定制化治疗方案。综合治疗策略：研究如何将原位疫苗接种与其他治疗手段如免疫检查点抑制剂、化疗等结合，以提高治疗效果。癌症疫苗的临床应用早期临床试验的成果早期临床试验为癌症疫苗的研究和应用提供了重要的基础，展示了一些鼓舞人心的成果和潜在的治疗前景。在早期临床试验中，一些癌症疫苗显示出对特定癌症类型的有效性，为进一步的研究和开发奠定了基础。免疫反应激活：部分试验表明，特定的癌症疫苗能够有效激活针对癌细胞的免疫反应，提高患者的免疫系统对抗癌症的能力。疾病控制和生存期延长：在某些研究中，疫苗接种的患者展现了疾病控制的改善和生存期的延长。mRNA疫苗在胰腺癌治疗中的应用："Memorial Sloan Kettering Cancer Center"的研究，通过利用胰腺肿瘤中的蛋白质（被称为"新抗原"(neoantigens)）来警示免疫系统识别癌细胞为外来物，从而训练身体保护自己免受癌细胞的侵害。该研究目前已经进入了II期的临床试验，旨在测试这种疗法在减少胰腺癌复发风险方面的有效性。"Hitchhiking" 癌症疫苗：在麻省理工学院（MIT）的一项研究中，研究人员开发了一种名为"ELI-002"的疫苗，针对携带KRAS基因突变的癌症，特别是胰腺导管腺癌（PDAC）。这种疫苗有望成为治疗这一高度侵袭性且治疗选择有限的癌症的重要手段。在相关的I期临床试验中，84%的参与者显示出显著的抗肿瘤T细胞数量增加，其中24%的参与者血液生物标志物完全消除，显示了这种疫苗的潜力。脑癌疫苗：在一项关于新诊断和复发性胶质母细胞瘤患者的III期临床试验中，添加自体肿瘤裂解物结合的树突状细胞疫苗（DCVax-L）到标准治疗中可以延长患者的生存期。对于新诊断的胶质母细胞瘤患者，接受DCVax-L治疗的中位生存期为19.3个月，而标准治疗的对照组为16.5个月。这项研究显示了DCVax-L在提高患者生存期方面的潜力。早期临床试验虽然取得了一定的成果，但也面临了许多挑战，包括疫苗的安全性、有效性以及免疫持久性等。安全性评估：早期试验重点关注疫苗的安全性，监测可能的不良反应，并评估其临床可接受性。疗效和持久性：评估疫苗的短期和长期疗效，包括其在阻止癌症进展和提高生存率方面的潜力。个体差异响应：研究不同患者对疫苗的反应差异，探索如何个性化疫苗治疗方案以优化疗效。疫苗与免疫增强剂的联合应用疫苗与免疫增强剂的联合应用是癌症治疗领域的一项创新策略，旨在通过协同作用提高免疫系统对癌细胞的攻击效率和持久性。在这种策略中，癌症疫苗负责引导免疫系统识别特定的癌细胞，而免疫增强剂则用于增强免疫系统的反应能力，帮助疫苗更有效地发挥作用。免疫系统的协同激活：通过联合使用疫苗和免疫增强剂，可以在多个层面上激活和增强免疫反应。持续的免疫记忆：这种联合策略有助于形成更强大的免疫记忆，提高防御癌症复发的能力。联合应用疫苗和免疫增强剂的策略在临床试验中显示出了良好的应用前景和潜力。治疗效果提升：相较于单独使用疫苗，联合应用可显著提高治疗的有效性，尤其在难治性或晚期癌症中。副作用管理：合理配合疫苗和免疫增强剂的使用，可以有效管理治疗过程中可能出现的副作用。尽管联合应用疫苗和免疫增强剂在癌症治疗中具有明显的优势，但在实践中也面临一些挑战。个体差异：不同患者对联合治疗的反应可能存在显著差异，需个性化调整治疗方案。成本与资源：联合治疗通常需要更多的医疗资源和较高的成本，可能会限制其广泛应用。成本和生产的挑战癌症疫苗的研发和生产不仅是科学技术上的挑战，同时也面临经济成本和生产效率的考量。癌症疫苗的高研发成本和生产费用是推向市场过程中的主要障碍之一，尤其是对于个性化疫苗而言。研发成本：从研究初期到临床试验，每一步都需要大量资金支持，包括昂贵的实验材料、先进设备的使用和人才成本。生产费用：个性化癌症疫苗的生产过程复杂，需要特定的技术和设施，导致生产成本显著提高。生产效率与规模化难题癌症疫苗的生产不仅需要考虑成本，还要面对生产效率和规模化生产的挑战。生产效率：高效的生产流程对于降低成本和满足市场需求至关重要，需要不断优化生产技术和管理流程。规模化生产：对于广泛应用的癌症疫苗，实现规模化生产是进入市场的关键，这需要克服技术、质量控制和供应链管理等方面的挑战。创新策略和政策支持为了解决成本和生产的挑战，需要采取创新策略并获得相应的政策支持。技术创新：开发更高效的生产技术和流程，减少生产成本，提高生产速度和规模。政策和资金支持：政府和相关机构可以通过提供资金支持、税收优惠等措施，鼓励癌症疫苗的研发和生产。跨界合作：与制药公司、研究机构和生产企业的合作可以提高资源利用效率，共同推进癌症疫苗的研发和生产。技术创新与癌症疫苗的未来技术创新是推动癌症疫苗发展的核心动力，未来的癌症疫苗研究将依赖于新技术和新方法的不断涌现。创新技术的推动作用在癌症疫苗的研发过程中，创新技术如基因编辑、纳米技术、人工智能和大数据分析等，正在逐步改变疫苗的设计、制造和评估过程。基因编辑技术：如CRISPR/Cas9技术，为精准定位和修改肿瘤相关基因提供了可能，有助于开发更具针对性的疫苗。纳米技术：用于疫苗递送系统的优化，提高疫苗的稳定性和生物利用度，增强免疫反应效率。人工智能与大数据：通过分析大规模的生物医学数据，预测新抗原，优化疫苗配方和治疗方案。未来疫苗的发展趋势随着科技进步，未来的癌症疫苗将朝着更加个性化、精准和多功能的方向发展。个性化免疫疗法：基于个体的基因组信息和肿瘤特征，定制个性化的疫苗，提高治疗的针对性和效果。多功能疫苗：开发能同时针对多个肿瘤标志物的疫苗，增强治疗的广泛性和持久性。整合疗法：将癌症疫苗与其他治疗方法（如手术、放疗、化疗和免疫治疗）结合，形成综合治疗策略，提升治疗效果。面临的挑战技术创新虽然为癌症疫苗的发展提供了广阔的前景，但同时也带来了新的挑战，如技术转化的可行性、治疗成本和伦理问题等。技术转化：需要将实验室的研究成果转化为临床应用，这一过程需要克服技术、法规和市场的多重壁垒。成本控制：随着治疗方案的复杂化，如何控制治疗成本，使之能够为广大患者所接受，是一大挑战。伦理和法律问题：个性化疫苗的开发和应用需解决相关的伦理和法律问题，保障患者的权益。政策、伦理和可接受性的考量在癌症疫苗的研发与应用过程中，政策、伦理和可接受性的考量是不可忽视的重要方面，它们对疫苗的推广和接受度有着深远的影响。政策支持与法规框架政策支持对于癌症疫苗的研发和推广至关重要。合理的法规框架可以促进疫苗研发的投资和创新，同时确保公众健康安全。研发投资：政府和相关机构应提供资金支持，鼓励科研机构和企业进行癌症疫苗的研发。法规标准：制定明确的法规标准和审批流程，确保疫苗的安全性、有效性和质量控制。伦理考量在癌症疫苗的研发和应用中，必须严格遵守伦理原则，尊重患者的权益，保护个人隐私和数据安全。患者同意：确保患者充分理解疫苗治疗的可能效果和风险，自愿做出治疗选择。数据保护：在疫苗研发和临床试验中，应严格保护患者的个人健康数据，遵守隐私保护法律和规定。可接受性和公众信任疫苗的可接受性和公众对其的信任是决定癌症疫苗成功推广和广泛应用的关键因素。公众教育和沟通：通过有效的公众教育和沟通活动，提高社会对癌症疫苗的认知和接受度。透明度和信息公开：公开疫苗的研发信息、临床试验结果和可能的副作用，增强公众信任和支持。Q&A癌症疫苗如何工作？癌症疫苗通过引入肿瘤特定的抗原或增强体内的免疫反应来实现这一目的，从而帮助身体识别并消灭含有这些抗原的癌细胞。-激活免疫反应：疫苗激活免疫系统，促使其识别和攻击癌细胞。-长期记忆：疫苗帮助建立长期的免疫记忆，提高免疫系统防御癌症复发的能力。为什么传统癌症疫苗效果有限？传统癌症疫苗通常针对特定的癌症抗原，这些抗原在不同患者的肿瘤中可能并不普遍存在。因此，这种疫苗在面对肿瘤异质性和复杂性时可能效果有限。-肿瘤异质性：癌症的异质性意味着即使是同一类型的癌症，其抗原表达也可能在不同患者之间有很大差异。-免疫逃逸机制：癌细胞可能发展出机制来逃避免疫系统的监测和攻击，减少疫苗的效果。新抗原疫苗与其他癌症疫苗有何不同？新抗原疫苗的研发是基于一个核心理念：每个人的癌症都是独一无二的，因此，治疗方法也应当是高度个性化的。这一理念与传统癌症疫苗的开发理念存在根本的区别。传统疫苗往往针对的是一种或几种普遍存在于某类型癌细胞中的抗原，这意味着它们在不同个体中的效果可能差异巨大。而新抗原疫苗则是利用每个患者肿瘤中特有的变异产生的抗原，这些抗原被称为“新抗原”，它们为免疫系统提供了更明确的靶标，从而使疫苗能够更有效地激活针对特定肿瘤的免疫反应。癌症疫苗的临床试验现状如何？目前，许多新抗原疫苗都处于早期临床试验阶段，初步结果显示了它们在激活针对特定肿瘤的免疫反应方面的巨大潜力。例如，一些针对黑色素瘤和非小细胞肺癌的新抗原疫苗已经显示出在一部分患者中诱导强烈的免疫反应，并且与传统治疗方法相比，这些疫苗的副作用相对较小。此外，结合使用新抗原疫苗和其他免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1抑制剂）的策略也在临床试验中显示出了积极的迹象。然而，需要注意的是，尽管这些早期成果令人鼓舞，但新抗原疫苗的开发之路仍然充满挑战。疫苗的个性化生产流程复杂且成本高昂，且如何准确预测哪些新抗原能够引发有效的免疫反应仍然是一个难题。因此，尽管新抗原疫苗在理论上具有极大的潜力，但其在临床实践中的广泛应用还需要克服诸多科学和技术障碍。原文链接https://www.nature.com/articles/d41586-024-00840-zDrew L. Cancer-vaccine trials give reasons for optimism. Nature. 2024 Mar;627(8005):S33. doi: 10.1038/d41586-024-00840-z. PMID: 38538945.责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述