Brepocitinib

点击关注『免皮前研』，跟踪最新免疫性皮肤病动态 全文共7393字，全文阅读时间约半小时 本篇内容为免皮前沿编辑中译版本 下载该英文版全文Current the rapeutic overview and future perspectives regarding the treatment ofpsoriasis请下滑至留言区 ABSTRACT 摘  要 银屑病是一种影响全球数百万人的慢性炎症性皮肤病，其特征是角质形成细胞的快速增殖、免疫细胞浸润和系统性炎症。随着时间的推移，治疗策略已从传统的局部疗法和光疗发展为先进的系统性选择，如生物制剂以及最近的口服小分子药物。本综述旨在深入探讨当前银屑病的治疗方法，重点关注生物制剂、口服小分子药物以及新兴疗法。目前已有多类生物制剂获批用于银屑病治疗，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂、白细胞介素（IL）-12/23抑制剂、IL-17抑制剂和IL-23抑制剂。生物制剂改变了银屑病护理模式，改善了患者的疾病管理和生活质量，且总体安全性良好。然而高昂的费用、潜在的免疫原性及用药复杂性等挑战引发了对替代治疗方案的关注。口服小分子药物，特别是Janus激酶（JAK）抑制剂，因疗效显著且口服便捷而备受瞩目。 这些药物提供了精确靶向特定信号通路的口服选项，标志着治疗范式的转变。除现有疗法外，本综述还重点探讨了可能重塑银屑病治疗未来的新兴疗法，包括新型小分子抑制剂。早期临床试验表明这类药物有望改善银屑病患者的治疗结局。当前研究日益聚焦于疾病复发机制，特别是组织驻留记忆T细胞（TRM）的影响。抑制其增殖可能是减轻复发的关键。尤其值得关注的是，由CD301b+细胞产生的IL-23与刺激皮肤中TRM增殖相关。该发现表明IL-23抑制剂及靶向CD301b+细胞的治疗方案是维持缓解和预防复发的有前景的策略。综上所述，银屑病治疗领域正快速发展，个性化疗法日益受到重视。在未来的研究有望持续优化针对该复杂疾病的治疗方案。 01 介绍 银屑病是一种慢性、免疫介导的皮肤病，影响全球约2%~3%的人口。该病不仅伴随显著的共病负担，还会导致患者工作能力下降、生产力受损，每年相关的医疗费用超过350亿美元。多项流行病学研究报道，银屑病的患病率约为30~320例/10万人，此种差异与年龄、性别、种族以及一系列遗传和环境因素密切相关。对生活质量的持续影响，加之经济负担，凸显了有效长期疾病管理的必要性。 银屑病的严重程度通常由皮损范围、累及部位及是否合并银屑病关节炎（PsA）等共病情况决定 。治疗目标是实现缓解或接近缓解，从而显著改善生活质量。此外，日益增多的证据表明，银屑病是一种系统性疾病，常合并多种共病，包括心血管疾病、代谢综合征、PsA、抑郁症和焦虑症等。因此，管理银屑病及其相关共病对于及时干预和有效治疗至关重要。 近年来，银屑病的靶向治疗取得了显著进展，包括生物制剂和口服小分子药物等。生物制剂包括多种类别，如TNF-α抑制剂（如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗）、IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗）、IL-23抑制剂（如古塞奇尤单抗、替瑞奇珠单抗、利生奇珠单抗）以及IL-12/IL-23抑制剂（乌司奴单抗）。尽管这些进展提高了治疗效力和安全性，但仍需要能够提供更好皮损清除率和长期有效性的新疗法。此外，一些治疗随时间推移会失效，促使寻找替代方案。 研究目的 本综述旨在展示当前银屑病治疗的所有可能性，并重点阐述近期关于银屑病发病机制的知识如何导致额外治疗靶点——包括IL-36抑制剂、磷酸二酯酶（PDE）-4抑制剂、JAK抑制剂、酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂、RORγt抑制剂以及A3腺苷受体激动剂的发现。同时本文也将尽可能全面地概述生物制剂、口服小分子药物及新兴药物在银屑病治疗领域的最新进展。帮助读者了解当前所有的银屑病治疗方案，展望未来方向。本文的价值在于拓宽读者对银屑病当前及未来潜在治疗策略的视野，从而更新日益个性化的疗法以惠及患者。我们认为，新的治疗机制和新药（包括联合使用）有望为银屑病领域带来重大药理学创新，实现更具决定性的治疗。 02 当前可用的银屑病生物疗法 多项全基因组关联研究（GWAS）及临床试验均证实，TNF/IL-23/IL-17信号通路在银屑病的发病机制中起关键作用。TNF-α作为一种关键的促炎细胞因子，在银屑病皮损中显著高表达，是疾病发展的基础，TNF-α靶向治疗的成功证明了这一点。 银屑病中涉及的各种细胞类型，包括角质形成细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、肥大细胞、NKT细胞、Th17及Th22细胞均可产生TNF-α。TNF-α发挥双重作用：抑制浆细胞样DC（pDC）产生干扰素（IFN）-α，这可能在TNF-α抑制剂治疗期间加重或诱发反常性银屑病；另一方面，TNF-α又能促进pDCs成熟为更为经典的DC表型，刺激IL-23的产生。此外，TNF-α还可促进IL-12和IL-18的合成，此二者均是IFN-γ的强诱导剂，从而进一步调控Th1免疫应答。TNF-α与IL-17A协同作用，共同调节角质形成细胞中与银屑病相关的细胞因子和基因，因此在角质形成细胞功能中扮演重要角色。 总之，这些观察结果强调了TNF-α在IL-23/IL-17轴内的关键功能。IL-23是一种主要由DC产生的异源二聚体蛋白，在银屑病中显著升高。其在银屑病皮损中的浓度远高于正常皮肤，这凸显了IL-23在该疾病发病机制中的关键作用。IL-23通过其受体复合物作用于CD4+辅助T细胞，特别是Th17细胞。这进而通过细胞内信号通路驱动Th17细胞分泌IL-17——银屑病中的另一个关键细胞因子。IL-17家族由六种结构相关的细胞因子（IL-17A至IL-17F）组成，其中IL-17A表现出最强的生物活性，并且在银屑病中表达量高。由于其促炎作用和在自身免疫性疾病中的作用，IL-17A（通常简称为IL-17）备受关注。IL-17，特别是IL-17A和IL-17F，主要影响角质形成细胞，触发细胞因子、抗菌肽（AMP）和β-防御素的释放。它还促进趋化因子如CXCL1、CXCL2、CXCL8和CCL20的产生，这些因子在银屑病皮损中升高，并有助于招募中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。 此外，IL-17刺激角质形成细胞增殖。银屑病的特征是一个复杂的细胞和分子相互作用网络。其进展的核心是适应性免疫系统和固有免疫系统之间的相互作用，这驱动了众多细胞因子的产生，使病理表现在真皮和表皮中持续存在。角质形成细胞也促进局部炎症和免疫激活。其他通路，包括CCL20-CCR6轴、IL-36/IL-1通路、IFN信号通路以及其他细胞因子如IL-22和IL-6，正在被探索作为新治疗开发的潜在靶点。图1展示了这些相互作用的示意图。表1总结了目前市场上或处于晚期临床阶段的所有用于治疗银屑病及相关疾病的主要药物（包括生物制剂和口服小分子药物），并阐明了各自的作用机制。 2.1 TNF-α抑制剂 目前获批上市的可用的TNF-α抑制剂包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗。1998年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准依那西普作为首个用于治疗中重度类风湿关节炎（RA）的抗TNF抑制剂。与依那西普相比，英夫利西单抗在治疗早期显示出更快、更显著的效果。此外，英夫利西单抗在缓解PsA患者的皮损和关节疼痛方面非常有效。 阿达木单抗是治疗成人中重度慢性斑块状银屑病的重要选择，并为四岁及以上的儿童和青少年提供了系统性治疗选项。赛妥珠单抗与聚乙二醇偶联，由于缺乏Fc片段而具有药代动力学优势，导致胎盘转移极少、母乳喂养期间婴儿暴露量低，以及口服生物利用度降低。 因此，赛妥珠单抗是治疗中重度斑块状银屑病的有价值的方法，尤其适用于育龄期妇女。戈利木单抗是一种全人源抗体，具有二价Fab区，与英夫利西单抗和阿达木单抗相比，对可溶性和跨膜形式的TNF-α具有更高的亲和力。这使其能有效降低循环TNF-α水平并减少其受体结合。此外，戈利木单抗已显示出比其他TNF-α抑制剂更低的免疫原性。然而，使用阿达木单抗的患者报告了血小板减少症和白细胞减少症等副作用。 2.2 IL-23抑制剂 靶向IL-23的单克隆抗体对参与银屑病的细胞因子发挥直接抑制作用。目前，主要的IL-23抑制剂包括古塞奇尤单抗、替瑞奇珠单抗、利生奇珠单抗和米吉珠单抗。古塞奇尤单抗是首个于2017年获FDA批准用于中重度斑块状银屑病的IL-23抑制剂，已证明对多种银屑病亚型有效。 VOYAGE 1/2试验是古塞奇尤单抗治疗银屑病的开创性III期研究，将患者随机分组接受安慰剂、阿达木单抗或古塞奇尤单抗（在第0、4周以100 mg给药，之后每8周一次）治疗。这些研究表明，到第16周，接受古塞奇尤单抗治疗的患者中有85%达到IGA 0或1分，PASI 90应答率为73%，优于安慰剂和阿达木单抗。不良反应发生率与其他治疗相当。 替瑞奇珠单抗是一种人源化单克隆抗体，在改善银屑病皮损方面显示出持久的疗效和良好的耐受性，且对心血管代谢风险因素影响很小，表明其安全性良好。成本效益分析表明，替瑞奇珠单抗是中重度银屑病最经济实惠的一线选择之一。类似地，利生奇珠单抗是一种靶向IL-23 p19亚基的IgG1单克隆抗体，与乌司奴单抗和阿达木单抗相比，已证明具有更优的治疗效果。与针对IL-23 p19、IL-12/IL-23 p40和IL-17的其他生物制剂相比，它似乎能提供更好的结果和更少的风险。 2.3 IL-17抑制剂 IL-17通路在银屑病的发展中至关重要，靶向IL-17或其受体的抑制剂已被证明是一种有效的治疗方法。三种获FDA批准用于银屑病的生物制剂通过此通路起作用，包括两种对IL-17A具有强亲和力的单克隆抗体：司库奇尤单抗和依奇珠单抗。司库奇尤单抗是此类中首个单克隆抗体，于2015年获FDA批准用于治疗银屑病。临床研究证明其能够通过降低IL-17A水平来逆转斑块状银屑病的组织病理学特征，从而导致斑块消退。ERASURE和FIXTURE等主要试验报告了高PASI 75应答率，接受300 mg司库奇尤单抗治疗的患者中有77.1%~81.6%实现PASI 75应答，150 mg剂量组在第12周时PASI 75应答率为67.0%~71.6%。除斑块状银屑病外，司库奇尤单抗在治疗甲银屑病和PsA中也显示出有效性。 此外，与阿达木单抗相比，司库奇尤单抗在PsA中表现出更好的治疗持续性。依奇珠单抗作用机制与司库奇尤单抗相似，在治疗银屑病方面显示出相当的疗效。一项III期试验发现，持续使用依奇珠单抗的中重度斑块状银屑病患者中至少有87.0%达到PASI 75应答。依奇珠单抗在临床效果上也优于依那西普。然而，感染、头痛、中性粒细胞减少症和炎症性肠病等不良反应与司库奇尤单抗和依奇珠单抗均有关联。除了IL-17A抑制剂，布罗利尤单抗直接靶向IL-17RA，并已被证明可有效治疗银屑病。III期试验（AMAGINE-2和AMAGINE-3）报告，隔周注射布罗利尤单抗后，PASI 75应答率分别为85.0%和86.0%。布罗利尤单抗在治疗PsA中也显示出有效性。 最近，FDA于2023年10月批准了比美吉珠单抗，这是一种单克隆IgG1抗体，也是首个IL-17F和IL-17A双重抑制剂。在一项III期、多中心、双盲、安慰剂对照随机试验（BE READY）中，91%的斑块状银屑病患者在使用比美吉珠单抗后第16周达到PASI 90应答，显示出比先前IL-17和IL-23抑制剂更快、更强的效果。比美吉珠单抗还能持续缓解皮肤和关节症状长达56周。研究表明，比美吉珠单抗治疗PsA和斑块状银屑病与阿达木单抗效果相当，且皮损清除率优于司库奇尤单抗。然而，比美吉珠单抗与较高的口腔念珠菌病风险相关，需要进一步研究以平衡其治疗益处与潜在的安全问题。 2.4 其它可用于银屑病治疗的白细胞介素抑制剂 乌司奴单抗于2009年获FDA批准用于治疗银屑病，并且仍然是该适应症唯一获批的IL-12/IL-23p40抑制剂。它通过靶向IL-12和IL-23共有的p40亚基起作用，破坏配体-受体结合后激活的信号通路。在PHOENIX 1和PHOENIX 2临床试验中，在第0、4周给药，之后每12周一次，45 mg剂量组的12周PASI 75应答率分别为66.7%和67.1%，90 mg剂量组分别为66.4%和75.7%。乌司奴单抗还显示出持续疗效，显著应答率在治疗开始后可持续长达三年。 比较研究表明，乌司奴单抗的应答率优于依那西普，但在标准银屑病治疗12周后效果不如布罗利尤单抗。银屑病治疗的另一个关键药理学靶点是IL-36/IL-1轴，尤其与泛发性脓疱型银屑病（GPP）相关。两种单克隆抗体，imsidolimab和佩索利单抗，在涵盖GPP患者的全球临床试验中显示出有希望的结果。佩索利单抗是一种靶向IL-36R的选择性、人源化抗体，是首个专门设计用于阻断IL-36通路治疗急性GPP的疗法。 在一项涉及7名受试者的I期研究中，单次静脉注射佩索利单抗（10 mg/kg）后，所有患者在四周内皮损快速改善。这些结果得到了II期Effisayil-1试验的进一步支持，该试验中85%的中重度急性GPP患者在治疗12周后无可视脓疱，80%实现显著缓解或皮肤症状完全消退。类似地，II期GALLOP试验证明了imsidolimab的疗效，基于这些积极发现，该试验现已进入III期。其他抗IL-1药物，如阿那白滞素、gevokizumab和卡那单抗，在银屑病管理中也显示出有希望的结果。 然而，需要更大规模、前瞻性、随机试验来确认这些疗法对急性GPP的疗效和安全性。此外，在使用外源性IL-36Ra治疗的难治性PsA患者中观察到IL-8水平显著降低，突出了IL-36轴在PsA炎症过程中的作用。然而，目前尚无临床证据支持IL-36R靶向疗法对PsA的疗效。 03 新型和新兴口服小分子药物 Janus激酶抑制剂（JAK抑制剂）已在全球广泛用于治疗包括各型银屑病在内的一系列免疫介导的炎症性疾病。尽管JAK抑制剂的安全性数据总体令人放心——因为在银屑病患者中未发现意外的安全问题——但由于患者用药时间相对较短，可用信息仍然有限。 随着JAK抑制剂的全球使用扩大以及银屑病治疗适应症的增加，通过积累的登记数据和更广泛的临床经验，我们对这些药物长期安全性的了解将得到加强。银屑病患者总体风险通常低于RA患者，这是由于多种因素，如皮质类固醇使用减少、年龄较轻和合并症较少。值得注意的是，Oral Surveillance研究出现的数据为患者管理提供了重要的考量。这些发现强调了仔细选择适合JAK抑制剂治疗的候选者的必要性，并强调了为每位患者权衡风险与获益、根据其具体临床情况定制治疗计划的至关重要性。 JAK-STAT通路在银屑病治疗中起关键作用，是自身免疫性疾病中细胞因子信号传导和炎症的核心。该通路调控干扰素-α、-β和-γ等细胞因子，这些是银屑病的关键参与者。因此，人们对JAK-STAT抑制剂的兴趣日益增长，这些抑制剂在管理银屑病方面显示出前景。许多临床试验正在进行中，以评估这些抑制剂的疗效和安全性（图2）。一些第一代JAK抑制剂已被批准用于银屑病治疗。例如，FDA批准的托法替布通过结合蛋白质的ATP结合位点中断JAK信号传导，显著减轻PsA症状。 在一项III期试验中，每日两次服用5 mg托法替布的患者超过50%有改善，每日两次服用10 mg的患者超过60%有改善。尽管在治疗斑块状银屑病方面取得成功，但由于对其长期安全性的担忧，托法替布未获FDA批准该适应症。乌帕替尼于2022年获批用于PsA，在临床试验中也显示出疗效和安全性，尽管目前尚无计划研究其用于银屑病。巴瑞替尼和芦可替尼也是第一代JAK抑制剂，靶向相同通路并诱导Th17细胞凋亡，提供有效的银屑病治疗。 然而，第一代抑制剂由于广泛靶向各种JAK蛋白而带来风险，包括恶心、感染、血红蛋白降低和胃肠道穿孔。第二代JAK抑制剂，如氘可来昔替尼（2022年FDA批准），提供更高选择性的靶向疗法。氘可来昔替尼特异性抑制TYK2，并在一项III期试验中每日口服6 mg持续16周后显示出强效治疗应答。另一种TYK2抑制剂PF-06826647最近完成了其II期试验，显示中重度斑块状银屑病患者的PASI评分显著降低。一项关于PF-06826647的研究显示，接受100 mg和400 mg剂量的患者平均PASI评分分别降低了-14.62和-24.18，而安慰剂组为-11.13。Brepocitinib是一种选择性TYK2/JAK1抑制剂，也正在开发用于银屑病治疗。I期和II期试验显示了剂量依赖性疗效，PASI评分显著改善，且治疗相关不良事件较少且轻微，如头痛和上呼吸道感染。 尽管大多数选择性JAK抑制剂仍在研究中，但由于其改善的安全性，它们被视为有前景的药物。其他口服治疗，如腺苷A3受体激动剂piclidenoson (CF101)，在银屑病等炎症性疾病中显示出疗效。在涵盖529例患者的双盲III期COMFORT-1试验中，piclidenoson显示出随时间推移疗效增加且安全性良好。ROCK2抑制剂Belumosudil (KD025)在寻常型银屑病患者中显示PASI 50应答率达46%。该治疗还减少了表皮厚度和T细胞浸润，同时增加了应答者中的IL-10水平，表明其能够下调Th17自身免疫反应而不损害免疫系统。选择性RORγt抑制剂Vimirogant (VTP-43742)在斑块状银屑病的II期试验中显示出前景，但与不良事件相关。另一种RORγt反向激动剂Cedirogant (ABBV-157)在最近涉及中重度斑块状银屑病患者的试验中显示出有利结果。PDE4抑制剂因其强效抗炎作用也备受关注。阿普米司特于2014年获批用于中重度斑块状银屑病，在PALACE 1和ESTEEM 1等试验中显示出显著疗效，应答率高于安慰剂。 尽管有这些积极结果，但恶心等副作用限制了PDE4抑制剂在银屑病治疗中的更广泛应用。然而，正在进行的相关研究旨在进一步探索这该靶点，并改善患者治疗结局。 未来展望 当前研究日益关注疾病复发，特别是TRM的影响。新兴研究表明，旨在阻止TRM细胞增殖的早期干预可能对减轻复发至关重要。具体而言，由CD301b+细胞产生的IL-23与皮肤中TRM细胞增殖的刺激有关。这一发现凸显了IL-23抑制剂和靶向CD301b+细胞的治疗是维持缓解和预防复发的有前景的策略。然而，尽管取得了这些进展，一些挑战仍然存在。许多患者对现有治疗的应答仍不理想，或随时间推移产生耐药性。银屑病患者共病的管理也带来了挑战。 此外，不太常见的银屑病类型，如掌跖银屑病和脓疱型银屑病，通常对常规疗法应答不佳，这凸显了为该类患者开发更有效治疗药物的迫切性。另一个令人振奋的研究方向是银屑病代谢方面。最近的研究已经确定了几种可能与疾病相关的代谢分子；然而，对银屑病代谢效应的全面理解仍然难以捉摸。 随着单细胞代谢组学和空间代谢组学等创新技术的进步，研究人员渴望创建一个针对银屑病的复杂代谢网络。这些见解可能为靶向代谢疗法铺平道路，由于代谢的复杂性、异质性和潜在的副作用，这些方法仍处于早期阶段。识别精确的代谢靶点预计将在银屑病的未来管理中发挥关键作用。 此外，一个重要的研究目标是发现可作为银屑病早期诊断指标的遗传生物标志物，以促进及时诊断和个性化治疗。口服疗法，特别是小分子药物和基于微生物组的疗法，与目前的生物制剂相比，有望成为更便捷、更具成本效益的银屑病治疗选择。尽管针对银屑病的靶向口服治疗方案有限，但近年来已取得重大进展，导致了几种新口服药物的开发。在2022年6月30日至2023年10月1日期间对ClinicalTrials.gov的检索，确定了目前正在研究用于银屑病的各种口服疗法，包括JAK-STAT抑制剂、RORγt抑制剂、PDE4抑制剂和A3腺苷受体激动剂。其中几种药物已进入III期临床开发阶段。靶向PDE4、腺苷A3受体和鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1PR1）的疗法也在进展中，有几个已进入III期临床试验。 此外，基于微生物组的口服疗法的早期研究已显示出前景。随着这些新型口服疗法的持续开发，真实世界证据和比较研究对于指导其最佳使用以及确定其在更广泛患者群体中的疗效和安全性至关重要。 04 结论与展望 近年来，对银屑病免疫病理学的深入理解推动了治疗选择上的显著进步。靶向特定免疫通路的生物制剂在改变疾病进程方面显示出巨大潜力，甚至可能通过抑制皮肤中TRM的形成来预防银屑病。然而，有效管理银屑病仍面临挑战。与治疗相关的副作用、停药后复发以及生物制剂的高成本仍然是巨大的障碍。长期使用某些疗法可能导致免疫耐受，出现疗效衰减。 此外，医疗系统的经济负担是一个紧迫的问题，因为这些治疗的高成本可能危及国家卫生服务的可持续性。本综述研究的目的是梳理和强调当前所有银屑病的治疗方法，并预测可能作为新药开发基础的分子机制。这项工作旨在让读者熟悉所有可能被利用的病理生理机制，以改善银屑病的治疗管理，即使在共病情况下以及应对患者面临的持续复发时也是如此。希望很快，随着能够全面改善患者生活的口服制剂的出现，该疾病的治疗前景将进一步扩大，使患者能够与疾病和平。 免责声明 信息性质：本文内容为健康知识科普，仅基于公开信息进行整理与分享。文章内容不属于医疗诊断、治疗建议或专业医学意见，不可替代专业医疗建议。 信息准确性：我们力求内容准确，但医学知识更新迅速，不保证信息的绝对准确性与完整性，若有疏漏欢迎指正。 版权声明：尊重原创与版权。如内容涉嫌侵权，请提供证明与我们联系，我们将及时处理。 点分享 点收藏 点在看 点点赞