Givinostat Hydrochloride

当Sarepta Therapeutics本月披露其两种上市的杜氏肌营养不良药物（Vyondys 53和Amondys 45）的确认性试验未能达到主要终点时，这可能意味着治疗的终点。 但公司领导层还没准备好放弃。相反，他们计划与FDA会面，讨论“从加速批准转为传统批准”，基于6至13岁受试者中其他临床意义上的变化。 Sarepta并不是第一个认识到试验失败并不一定等同于死刑的公司，而且它已经挽救了一种药物免于濒临死亡边缘。其DMD基因疗法Elevidys获得了全面批准并扩展了标签，尽管晚期试验未能达到主要终点。 这种灵活的做法也并非没有批评。一些专家表示，当药物试验失败时，公司应当明确停止。 耶鲁医学院医学与公共卫生教授约瑟夫·罗斯博士说：“我心里没有回应的余地。”“我无法理解一个旨在证明药物是否有效的试验，如果失败了，药物怎么可能获得批准使用。因为审判的意义何在？” 试验已经设计成让产品有最佳机会展示其益处。 “所以如果是无效的，那就是无效，”他说。 速度的需求 FDA的加速审批流程为治疗选择较少的严重疾病如DMD的药物提供了更多自由度。公司可以基于替代终点（如实验室结果或其他显示药物有潜力的指标）快速获得批准，即使尚未显示临床益处。但他们必须通过后续试验确认结果才能获得全面批准。如果做不到，药物可能会被下架。 加速审批流程是帮助重症患者更快获得新药的重要机制。但这一过程也可能引发伦理和安全问题。 约瑟夫·罗斯博士 约瑟夫·罗斯博士，耶鲁医学院教授 近年来，FDA批准了数十种未达标的药物。根据罗斯合著的一项研究，2018年至2021年间约有10%的批准涉及在关键试验中至少漏掉一个主要终点的药物。 他说：“我曾是那些认为FDA在允许药物进入市场上时证据不确定性过大的一员之一。”“但不仅仅是FDA。国会、行业和患者维权组织不断推动他们朝这个方向发展。” 除了批准疗效有限或存疑的药物外，2022年监察长办公室的一份报告还发现，公司在需要后续试验方面往往进展缓慢，许多试验未完成或延迟。 通过FDA加速流程的批准取得了成果，包括加快患者获得救命HIV抗逆转录病毒药物的速度。但这也导致了患者受伤。辉瑞的Oxbryta于2019年获得FDA加速批准，但因安全问题（包括多起患者死亡报告）而撤回。 他们也引发争议。例如，百基因和爱宰的阿尔茨海默病药物Aduhelm，尽管其两项三期试验中的一项失败，仍获得了批准。该药确实显示出大脑中淀粉样斑块数量的减少，但临床症状仅有适度改善。后来，在保险公司和CMS对保障范围的反对下，该项目被撤出市场。 这是一个冒险的提议 当药物在没有明确益处证据的情况下获批时，会带来安全性和成本方面的多重风险。 “这些非常昂贵的基因疗法、生物制剂和其他特殊药物可能会让家庭破产，”他说。更广泛的公众也承担了部分经济负担，比如更高的保险费和其他费用。 他说，FDA需要更严格的标准来保护患者。 “我的总体看法是，如果作为社会，我们要允许产品在证据不确定的情况下获得批准，以便更早送达患者手中，我们需要更好地确保公司在上市后期内完成确认性试验，确保它们有效，患者不会浪费钱，罗斯说。 他表示，确保治疗效果的另一种方法是利用现有数据创建证据生成系统，实现产品监测，超越临床试验，确保安全性和有效性。加强监管有助于在更快将有前景的新疗法送达患者手中，同时确保科学严谨性，实现平衡。 缺乏这些防护措施，可能带来超越单一药物的更广泛公共健康影响。 罗斯说：“这削弱了公众对FDA的信心。” 原文链接： https://www.pharmavoice.com/news/drugs-approval-fda-sarepta-dmd-yale-pharma/805168/ 肌肉再生！纳米颗粒用作将 microRNA 递送到细胞治疗杜氏肌营养不良症 “有意义的希望”：Elevidys基因疗法(SRP-9001)帮助艾略特轻松行动 Yeni Şafak 作家 Yaşar Süngü 写道：一种药物要 300 万美元吗？ 吉维斯塔副作用-高甘油三酯和低血小板 givinostat吉维斯塔临床入组2男孩6年效果视频 国际DMD组织： World Duchenne Organization (世界杜氏肌营养不良组织) 网址：https://www.worldduchenne.org/ Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) - 美国 网址：https://www.parentprojectmd.org/ Duchenne UK - 英国 网址：https://www.duchenneuk.org/ Action Duchenne - 英国 网址：https://www.actionduchenne.org/ Duchenne Parent Project - 西班牙 网址：https://www.parentproject.es/ Duchenne Foundation - 澳大利亚 网址：https://www.duchenne.org.au/

免疫类器官（immune organoid）是一种利用体外3D培养技术构建的、模拟体内真实肿瘤免疫微环境的类器官模型。与传统的2D 细胞培养相比，免疫类器官能够更好地模拟肿瘤细胞和免疫细胞在体内的空间结构、细胞间互作和周围细胞因子等复杂的生理环境，从而为深入研究肿瘤的免疫学机制、筛选和评估免疫治疗药物的作用提供新的平台。中医药以整体观念和辨证论治为指导，其作用于人体具有多途径、多靶点和多通路的特点，然而，传统动物模型和细胞模型难以精准评价中医药治疗作用，无法体现中医药整体观和动态思维。免疫类器官的出现，将体内肿瘤细胞和免疫细胞在体外重现，更加精准和全面地反映了肿瘤的发生发展过程，为中医药防治肿瘤的研究提供了新的工具。本文综述了免疫类器官在肿瘤研究和药物研发的研究进展，结合现有研究成果，对免疫类器官技术在中医肿瘤研究中的应用进行了探讨和思考，并提出了免疫类器官对中医药未来发展的影响和面临的挑战。 类器官，顾名思义，类似于组织器官，指的是由相关的干细胞经体外培养产生的“类似”器官样、具有自我更新和组装能力、能模拟真实器官的微观结构和功能的三维细胞结构。自2009 年肠道类器官成功“问世”以来，类器官培养技术取得了长足的进步。然而，传统的类器官并不具备完全成熟的结构特征，也无法全面模拟复杂的细胞类型和器官功能，且由于类器官缺少血管系统，使得类器官无法模拟真实器官的全身物质交换，极大地限制了其应用。因此，开发更加精准地模拟体内真实肿瘤免疫微环境的免疫类器官至关重要。 肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是肿瘤细胞产生和生活的内环境，包括肿瘤细胞、周围的成纤维细胞、免疫细胞、炎性细胞、胶质细胞，以及细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。肿瘤微环境中复杂的多细胞系统显示出的整体性特征，与中医学“整体观念”不谋而合。正如中医理论认为人体各个组织器官之间相互联系、相互影响一样，TME 中各类细胞也通过旁分泌、直接接触等多种方式相互作用，共同调控肿瘤的发生发展进程。免疫类器官借助于3D 培养体系，模拟肿瘤细胞和免疫细胞在体内的空间结构，以客观化、可视化、精准化为特点，应用高分子材料技术、干细胞技术和生物化学技术，使肿瘤免疫微环境最大化地在体外重现。免疫类器官不仅有效避免了动物模型物种间差异所造成的实验结果偏差，同时弥补了细胞模型缺少整体性和异质性的不足，在模拟疾病发生发展、药物有效性筛选及新药研发、器官移植和再生医学等多个方面具有特定的优势。从中医整体观到现代免疫类器官技术，都体现了对生命系统整体性的深刻认识。免疫类器官通过整合肿瘤细胞、免疫细胞和细胞因子，能够更精确地模拟肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用，因此成为研究肿瘤免疫逃逸机制、免疫系统与肿瘤之间的相互作用和抗肿瘤药物筛选的更加理想的工具，也为中医“整体观念”在现代生物医学研究中的应用提供了新的平台。 中医药以整体观念和辨证论治指导临床实践，其多途径、多靶点、多通路的作用特点难以通过传统动物和细胞模型完整复现。传统模型受限于肿瘤免疫微环境的复杂性，既无法体现中医药“整体观”的治疗思想，也难以动态解析中医的药效作用和机制，导致中药筛选及中药安全性评价效率较低。免疫类器官的出现为这一困境提供了新的突破：其体外培养的动态可视化特性，结合活细胞成像与实时生物传感技术，可实时追踪中药成分对肿瘤-免疫互作的调节作用，精准阐明中医药动态的药效机制。通过构建肿瘤细胞、免疫细胞（T 细胞、NK 细胞等）与微环境共培养的三维模型，免疫类器官模拟出微型的“整体系统”，能系统还原中药复方多种成分多靶点的作用机制，为探索中医药重塑肿瘤免疫微环境的整体效应提供平台。此外，结合高通量芯片，可同步评估中药成分对肿瘤细胞凋亡、免疫活化等多维度指标的影响，显著提升抗肿瘤活性成分的发现、筛选和验证效率。本文系统综述免疫类器官领域的最新研究进展，着重探讨其在中医肿瘤学临床和基础研究中的具体应用，旨在强化中医“整体观念”理论在免疫类器官技术研发与应用中的指导价值，以期建立符合中医肿瘤学特色的免疫类器官研究体系。一、类器官及其在中医肿瘤领域中的应用1.1 类器官是中医药基础科研的重要研究体系 中医“辨证论治”的治疗理念深刻认识到每个患者都是独特的个体，每个个体的体质特征、环境暴露及心理状态等“异质性”，决定了每个肿瘤患者的症状体征表现、即“表型”的不一样。表型即通过四诊收集的患者症状、体征等外在表现，结合病因、病机和患者体质所归纳出的具有特定病理意义的综合状态。然而，传统动物模型与细胞系因遗传背景高度同质化，在开展中医药基础研究与临床前研究中存在显著局限性。类器官可由具体患者的细胞培养而来，保留了个体生物学特征，体现出不同患者之间的“异质性”，将患者来源的“类器官”用于中医学的病理生理研究和疗效评估中，则更加具有说服力，也使中医药的临床前研究更加精确，提高中医治疗疗效。因此，“类器官”在某种程度上弥补了动物和细胞模型在中医研究中的不足。韩毅 将手术或者穿刺组织肺癌肿瘤标本转移到实验室进行肿瘤类器官建模抗癌中药先导化合物筛选，得到的代表性有效成分澳洲茄边碱，并研究了其药效学和抗肿瘤相关机制，该研究体现了类器官在中医中药的具体应用。这种将传统中医理论与现代生物医学技术相结合的研究模式，不仅体现了对中医“整体观念”和“辨证论治”理念的深刻理解，也为中医药研究提供了更加科学和精确的技术支撑。1.2 类器官是深入探索中医药作用机制的重要工具 无论古代经典名方还是近现代名医验方，在临证应用时往往需根据患者的实际情况加减化裁。但处方的优化主要依赖临床经验，缺乏客观量化的评价体系，制约了方药的推广应用以及基础研究的开展，对于临床患者的预后判定也缺少客观的证据支持。免疫类器官技术的引入提供了新的解决方案。在临床上，对于辨证存在模棱两可或者治疗后效果不佳的患者，可根据患者体质情况进行个体化辨证施治后再制定治疗的处方和加减，在遵守相应法律法规条件下，通过开展基于患者源性类器官的药物敏感性检测，综合判断中医处方的优劣，从而进一步修正临床治疗方案。例如，范斯文[11]从乳鼠的心脏内提取原代心脏细胞，包括心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞等，将其在超低吸附孔板中共培养，成功建立了中药冠心宁注射剂的药效评价模型，并认为该类器官能模拟器官组织的生理及病理状态，更为细胞间相互作用研究提供了仿生微环境。贾梓淇等 在应用肺癌类器官进行肺癌精准治疗中指出，利用肺癌类器官指导精准医学是根据“黑箱理论”在药物作用于肿瘤细胞时具体发挥的分子机制未知的前提下，直接根据体外模型对药物的敏感度预测该药物针对患者体内肿瘤的疗效，由此提出了基于类器官的肺癌治疗“黑箱”决策体系，这与中医学临证诊断和遣方用药的“司外揣内”相似。中医学理论体系兼具人体结构与功能的双重认知维度，强调对机体状态的连续性、动态性观察及干预，重视对于药物和治疗方法等“输入”的反馈（输出）。因此，类器官可以作为中医学研究的重要手段。例如，研究者通过建立C57BL/6J和db/db 小鼠小肠类器官，结合转录组测序分析昆仑雪菊醇提物黄诺玛苷对胰岛素抵抗小鼠小肠类器官的影响，从分子水平上分析了黄诺玛苷的潜在靶点和机制，为中医药理论的现代阐释提供了新的研究思路。1.3 类器官是验证中医药安全性的重要载体 基于中药多组分、多靶标的特点，中药的安全性始终是中药学研究的关键问题，尤其在中药毒性物质筛选及中药安全性评价方面，现有动物模型和细胞系并不能准确预测中药在人体的不良反应，致使进行中药研究所投入的时间和精力远超于化学药物研究。由于动物水平毒性研究往往需要3 ～ 6 个月的给药周期，难以进行大规模的实验，二维细胞培养缺乏细胞和胞外基质的相互作用，在缺少生理功能的情况下会影响细胞功能的完整表达，因此研究模式体系的选择也成为中药新药研发及评价中的瓶颈问题，而类器官的无疑为标准化中药筛选和安全性评价提供了新的思路。例如，孙昊堃等通过将成人细胞重新编程为多能干细胞，再分化为心脏细胞获得个体化的心脏组织类器官，从而为心脏安全药理学评价策略和中药心脏毒性风险评估等提供了重要工具。类器官与中医理论的关联和应用见图1所示。 图1 类器官与中医理论的关联和应用Figure 1 The Association and application of organoids with Traditional Chinese Medicine theory二、免疫类器官概述 免疫类器官是指在体外构建的可模拟人类免疫系统功能和免疫微环境的三维培养系统。与传统类器官相比，免疫类器官侧重于免疫微环境的再现和功能重建，以便于更好在体外实现肿瘤微环境中肿瘤细胞和免疫细胞间的互动。免疫类器官的制作比类器官更加复杂（见图2）。首先，将肿瘤细胞在三维基质材料（如Matrigel 或生物可降解支架）中培养，形成三维组织结构，从而模拟体内的细胞-细胞和细胞-基质间的相互作用；随后结合多种类型的免疫细胞，建立肿瘤和免疫细胞的共培养系统，通过微流控技术或生物反应器控制培养环境，精确调控细胞微环境，提升模拟的精准度；最后，对所建立的共培养系统进行功能性验证，可采用特定的抗原、细菌或病毒等进行刺激，观察免疫类器官的免疫反应，检测相关免疫标志物的改变，从而评估其功能。关于免疫类器官的组成、功能和应用的区别可见表1 和图2。 表1 免疫类器官与传统类器官的异同Table 1 The similarities and differences between immune organoids and traditional organoids 图2 免疫类器官与传统类器官的异同Figure 2 The similarities and differences between immune organoids and traditional organoids三、免疫类器官在肿瘤免疫治疗中的应用 斯坦福大学医学院James T. Neal 等采用“空气—液体界面”培养方法，从人类和小鼠的肿瘤组织中提取出肿瘤细胞进行体外培养，同时保留肿瘤的上皮和间质成分，甚至包括肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）等免疫细胞，从而确保模型中的TILs 与原发肿瘤中的TCR谱系高度一致，在体外最大化模拟了体内的肿瘤微环境。在这个模型上，采用PD-1/PD-L1 免疫检查点进行干预，观察到TILs 激活和肿瘤细胞杀伤，为研究肿瘤免疫微环境及个体化免疫治疗提供了新的工具。目前，关于免疫类器官的模型研究，除了上述的“气液界面”型类器官，还开发了出了包括“组装体（Asscembloids）”、“器官型肿瘤球状体”和“患者来源的肿瘤碎片”等。这些模型更好地模拟了免疫肿瘤微环境，为研究疾病发生机制、功能化免疫细胞产生和预测免疫检查点抑制剂治疗响应等方面提供了有利的研究工具，显示出了巨大的应用潜力。免疫类器官具体应用于如下几个领域：3.1 研究疾病发生机制 免疫类器官作为类器官的一种更高级的形式，同样可以作为模拟体内特定器官的“化身”，能够准确地反映疾病的发展状态，且能够对类器官的疾病变化实现更好的观察。因此，免疫类器官能够作为研究疾病发生机制和进展的工具。为了更好地研究人类胃肠道相关疾病，研究人员开发出一种包含了功能性免疫系统的复杂肠道类器官。这种“免疫类器官”可以支持迁移的免疫组织，且免疫组织中的免疫细胞具有识别外来抗原的能力，这为研究影响机体消化道免疫功能的疾病提供了很好的工具。李思琪等采用腺样体肥大手术摘除后的人扁桃体组织，在体外利用2.5D 培养体系，建立了人扁桃体类器官模型，并进行了单细胞转录组测序，分析了流感病毒感染扁桃体后的细胞亚群分布，从而直观地了解了流感病毒感染后，人扁桃体内的免疫细胞活化及分泌抗体的能力。Jiaye Liu 等通过构建三维共培养模型，研究肝癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAFs）在肝癌细胞生长和药物耐药性中的作用。证实CAFs 通过直接接触和分泌趋化因子促进肝癌细胞生长，且CAFs 培养上清亦能增强其对抗肝癌药物的耐药性。免疫类器官可作为研究不同肿瘤微环境细胞类型功能的工具，如巨噬细胞、髓系抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）、树突状细胞（dendritic cell，DCs）、B 细胞、内皮细胞和癌症相关成纤维细胞等，进而揭示这些细胞在肿瘤进展中的作用。多项研究显示，患者来源的免疫类器官中存在活跃的MDSCs，去除MDSCs可增强对免疫检查点抑制剂的反应，而B细胞和树突状细胞在免疫类器官中的功能研究仍然有限。Zheng Ao 等开发了一种利用3D 打印技术构建的人脑小器官微生理分析平台（microphysiological analysis platform，MAP），可非侵入性地引入单核细胞，实时观察免疫细胞与小器官的相互作用，模拟免疫驱动的大脑衰老过程。该模型为研究衰老性疾病、神经免疫性疾病、自身免疫疾病和肿瘤发病机制提供了有前景的解决方案。3.2 抗肿瘤药物和细胞的筛选 Zhuolong Zhou 等通过模拟胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的免疫抑制性微环境，建立了包含肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的模型，并在外层包裹肿瘤特异性T细胞，模拟其在实体瘤中的渗透并与肿瘤细胞相互作用，筛选出了两种调控剂ITF2357 和I-BET151，与PD-1 抑制剂联合使用可增强抗肿瘤免疫效果，为PDA 免疫治疗新药物的高通量筛选提供了有效平台。Zhiqiang Wang 等将多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）诱导成间充质祖细胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC），随后iMP 细胞与MS5-hDLL4 细胞共聚集形成iPSC 间充质器官（iPSC mesodermal organoid，iMO），转移到人工胸腺器官（artificial thymic organoid ，ATO）培养系统中诱导向T 细胞分化，最终从ATO 系统中收获分化得到的CAR 阳性T 细胞。实现了通过3D器官培养系统从人多能干细胞生成高功能性嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T 细胞的方法，从而为开发“现成”的CAR-T 细胞产品提供了思路。Lenti 等建立以淋巴结基质前体细胞和去细胞化的细胞外基质为基础的支架，成功生成功能性的合成“淋巴类器官”（lymphoid organoids，LO），将LO 移植受损的淋巴结后，LO 完全成为内源淋巴血管的一部分，有效地恢复了该区域的淋巴引流和灌流，同时具备原生淋巴组织的特性，能够产生特异性抗原的免疫反应，该研究为在淋巴结清扫术后的淋巴和免疫细胞功能恢复提供了潜在方法。Wenwen Wang 通过肝胆肿瘤小器官模型系统性分析肿瘤特异性新抗原，筛选出多个具有强免疫原性的新抗原肽，并将筛选出的新抗原肽与HLA 匹配的正常外周血单核细胞共培养，检测T细胞的免疫应答。这些研究，都为免疫类器官作为抗肿瘤药物和细胞的筛选提供了方向。3.3 评估免疫治疗策略 当前，虽然肿瘤的精确治疗手段不断发展，免疫治疗药物的开发也日新月异，极大地提高了肿瘤临床的疗效并减少了不良反应。然而，用于指导免疫治疗决策和预后的生物标志物仍然不足。尽管使用了新一代测序技术和开发出最新的免疫检查点抑制剂，但传统的标志物如PD-L1 表达水平、 错配修复蛋白缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB），在不同的肿瘤中预测价值不一致，甚至在同种肿瘤的不同患者的预测价值亦有偏差。例如，PD-L1 表达在非小细胞肺癌中具有明确预测价值，但在头颈部鳞状细胞癌中呈现显著个体差异；而错配修复蛋白缺陷对部分子宫内膜癌患者中未能呈现预期相关性。鉴于肿瘤组织的高度复杂性和异质性特征，患者来源的肿瘤免疫类器官模型为临床前治疗效果的预测与评估提供了更为精准的研究平台。 Votanopoulos 等 指出，患有黑色素瘤的患者的免疫细胞/肿瘤细胞组成的“类器官”，可以模拟免疫系统与肿瘤之间的交互作用，进行肿瘤药物筛选、细胞活力评估并动态监测免疫细胞的激活状态，从而用于预测患者对个性化免疫疗法的临床反应。Jeong 等 提出，建立患者来源的肿瘤细胞和T细胞共培养模型，可以忠实复制原发肿瘤的特征和遗传特征，模拟体内的肿瘤-免疫相互作用。在这一模型中，研究人员可以观察免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）（如PD-1/PD-L1 抑制剂）在体外的作用，从而评估免疫检查点抑制剂对特定患者肿瘤的疗效。Chakrabarti 等 使用仓鼠来源的胃癌器官样体系，结合其自体免疫细胞进行共培养，以研究肿瘤微环境中PD-L1/PD-1 相互作用的方法以及预测免疫治疗在个体患者中的功效，并提出，通过针对特定患者的器官样体系进行药物筛选，有望提供更有效的个性化治疗方案，减少对于患者不必要的治疗和副作用。Cansu cimen 等 将患者的肿瘤碎片嵌入基质中，以避免免疫细胞的外流，依此建立了类器官PDTF 平台，用于研究肿瘤对PD-1 抑制剂的早期免疫反应。通过在不同类型的肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾细胞癌）中的PD-1 阻断后，将体外的类器官平台中免疫反应和接受PD-1 阻断治疗的患者的临床结果进行比较，证实体外的类器官治疗结果，能够预测免疫检查点阻断治疗的临床效果。Jie Mei等 采用人来源的肿瘤细胞包裹在生物水凝胶内制作成三维结构，并与免疫细胞共培养，构建肿瘤组装体PDTOs，然后将将PDTOs 集成到微流控芯片上，构建肿瘤芯片模型，模拟肿瘤细胞与微环境的相互作用，用于个性化药物筛选、评估免疫检查点抑制剂和各种形式的过继细胞治疗（adoptive cell therapy，ACT），如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗、T 细胞受体工程化T 细胞（T cell receptor，TCR-T）治疗和嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）治疗效果，并认为，由于纳入了免疫成分，能更好地代表原始肿瘤的遗传特征和肿瘤微环境，因此有望替代动物模型用于临床前研究。四、免疫类器官在中医肿瘤领域的应用 由于免疫类器官能够在体外条件下精准地模拟和重建肿瘤微环境，包括肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）、基质细胞（成纤维细胞、内皮细胞）以及其他细胞外基质成分（胶原蛋白、纤连蛋白）的复杂三维空间相互作用，为系统性研究TME 对血管生成、免疫逃逸、耐药机制等发展进程的影响提供了重要工具，也为评估不同免疫治疗策略对特定肿瘤的疗效提供了更可靠的方法。同样，由于免疫类器官模型的组分更加复杂和全面，更好地契合和模拟了中医学的 “整体观念”，又可模拟中药复方多靶点、多通路的协同作用机制，为以 “辨证论治”为治疗精髓的中医个体化治疗研究提供了更加理想的工具。例如，李婷婷等[29] 采用液滴重叠法构建肝癌的类器官3D 培养模型，评价中药何首乌的有效成分的肝损伤作用基于类器官3D 培养的何首乌易感物质肝毒性评价，相较于传统2D 肝细胞培养模型，该3D 类器官模型在肝脏合成代谢功能的仿生模拟方面具有显著优势，其肝脏合成和代谢功能显著优于普通2D 培养肝细胞模型，3D 培养的L02细胞和HepG2 细胞的白蛋白表达分别提高至2.5 倍和6.7 倍，尿素生成水平则分别提高至8.3 倍和15.5 倍，为中药肝毒性评估提供了更可靠的体外研究平台。黄楚月等采用气液交互法构建患者来源的结直肠癌类器官模型，通过高度模拟原发肿瘤的结构异质性及免疫微环境（如保留内源性T 细胞、B 细胞及基质成分），建立了评价扶正类中药多糖（白术多糖、茯苓多糖等）活性成分效用的创新平台，发现患者来源的结直肠癌类器官保留了免疫微环境的特点，其中含有T 细胞与B 细胞，进一步研究发现，白术多糖、茯苓多糖、香菇多糖能够提升类器官肿瘤微环境中B细胞的比例，且白术-茯苓多糖联合使用时，效果最为显著。该研究突破了传统共培养模型免疫成分单一、动物模型种属差异的局限，为揭示中药多靶点协同调节肿瘤免疫的分子机制提供了动态可视化工具。五、免疫类器官在中医肿瘤领域应用的展望和思考 需要指出的是，当前免疫类器官在中医药领域的研究仍处于探索性阶段。首先，尽管现有免疫类器官模型能够部分模拟肿瘤细胞及其微环境特征，但在整体肿瘤微环境重构方面仍存在显著的不足。受限于技术的复杂性和构建成本，此类模型的微环境模拟本质上是基于生理环境的“简化模型”，关键缺陷体现在血管系统、淋巴循环及神经支配等核心要素的缺失。值得注意的是，现有研究多聚焦于淋巴细胞发育及功能模拟，而对髓系免疫细胞、基质细胞等关键成分的体外重构存在显著局限性，这种系统性缺陷直接导致学术界对免疫类器官的的实际应用价值持审慎态度。其次，中医的“整体观念”不仅将人体的脏腑、经络和气血津液等要素视为有机整体，更强调将人体与自然环境、脏腑间相互作用乃至“形和神”等视为整体，这构成了中医诊疗体系的理论基础。现有免疫类器官仅通过体外共培养单一肿瘤细胞与有限种类的免疫细胞及基质构建而成，其组分配置既无法体现脏腑功能协同性，也难以模拟经络运行及气血津液代谢等中医核心生理机制。因此，中医理论体系对这类简化的体外模型认可度较低，故而难以广泛应用于中医基础理论研究、中药作用机制解析及临床疗效综合评价等领域。最后，尽管“辨证论治”和患者来源的免疫器官都蕴含“个体化治疗”的治疗理念，但中医“辨证论治”是通过四诊合参，综合评估患者的体质特征、病因属性、病位深浅及病性本质，而免疫类器官只能反映患者当前的病理状态和免疫微环境特征，离体培养下的微环境无法体现机体疾病转归的过程，更无法反映出病因、性质、病位以及邪正消长关系。因此，在免疫类器官上的中医用药和中药筛选，无法全面体现出中医“辨证论治”的精髓所在。例如，徐晓楠等指出，类器官能高度模拟人体组织的生理病理特征，且直观呈现药物作用靶点和复杂病理过程（如肿瘤异质性），故而可与“病证结合”模型互补——通过模拟具体疾病（西医病理）辅助“辨病”，但同时也指出，这种类器官无法体现中医证候的完整动态演变（如舌脉症信息），且缺乏机体整体调节的反馈机制。随着技术的不断进步，借助先进的基因编辑技术，如CRISPR/Cas9，研究人员已经能在免疫类器官中实现特定基因的靶向调控，从而深入解析关键基因在肿瘤免疫逃逸等关键过程中的作用。此外，利用微流控技术，可以在单一的平台上同时评估多种治疗策略，大幅提高了实验效率和准确性。可以预见，免疫类器官技术将持续深化其在中医药研究领域的应用维度，为阐释中药复方多靶点调控机制构建更为系统可靠的研究工具。