Italfarmaco SpA

**摘要****背景** 乌帕达替尼（UPA）是首个获批用于治疗克罗恩病（CD）的口服Janus激酶（JAK）抑制剂。然而，尤其是来自大型全国性队列的真实世界数据仍然有限。本研究旨在评估UPA在CD患者中的实际疗效、安全性和治疗依从性。**方法** 这是一项多中心观察性研究，纳入了接受UPA治疗的CD患者，数据来源于一个全国性的注册数据库。患者根据活动性肠道疾病、肠外表现（EIMs）或与其他生物制剂的联合治疗进行分类。疾病活动度通过Harvey–Bradshaw指数（HBI）、C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白（FC）在基线以及第12周、24周和52周时进行评估。当有内镜检查结果时也会进行评估。同时记录不良事件（AEs）、住院情况和治疗中断情况。**结果** 共有300名患者被纳入研究，其中98%的患者之前曾使用过抗TNF药物，59%的患者接受过三种或更多种先进的治疗方法。在针对活动性肠道疾病的治疗中，第12周、24周和52周时有60%–62%的患者达到了无皮质类固醇的临床缓解。CRP水平在第12周时正常化的比例为64%，到第52周时上升至74%；FC水平从48%提高到64%。针对肠外表现（EIMs）治疗的患者实现了高且持续的缓解率，并表现出良好的治疗依从性。第12周的早期缓解与持续的缓解和显著的内镜改善密切相关。共有98名患者（39%）停止了UPA治疗。71名患者（24%）报告了不良事件。**结论** 在这项大型真实世界队列研究中，UPA显示出持续的临床和生化疗效、显著的内镜反应，以及与临床试验数据一致的安全性。早期反应成为长期预后的关键预测因素，支持了UPA的临床实用性。**关键总结** - 乌帕达替尼（UPA）是首个获批用于治疗克罗恩病（CD）的口服Janus激酶（JAK）抑制剂。 - 真实世界数据，特别是来自大型全国性队列的数据仍然有限。 - UPA显示出持续的临床和生化疗效、显著的内镜反应，以及与临床试验数据一致的安全性。 - 早期反应是长期预后的关键预测因素，支持了UPA的临床实用性。**1. 引言** 随着Janus激酶（JAK）抑制剂（如乌帕达替尼（UPA）的引入，炎症性肠病（IBD）的治疗格局发生了变化。这类口服小分子药物具有快速起效和低免疫原性的特点[1, 2]。UPA最初由欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗中重度溃疡性结肠炎，随后在2023年4月由EMA、2023年5月由FDA批准用于对传统或生物制剂治疗反应不佳、治疗无效或不耐受的中重度活动性克罗恩病（CD）患者。这一批准使UPA成为首个既可用于CD诱导治疗也可用于维持治疗的口服JAK抑制剂。在II期和III期临床试验中（包括CELEST、U-EXCEL、U-EXCEED和U-ENDURE扩展研究）中，已证明UPA在生物制剂治疗过患者中具有显著的临床、生物标志物和内镜改善效果[3-5]。然而，这些试验是在高度控制的条件下进行的，且纳入的患者群体具有选择性，可能限制了其普遍适用性。在这种情况下，真实世界证据（RWE）通过评估更广泛和异质性人群中的治疗效果、安全性、治疗依从性和治疗策略发挥了补充作用。这包括长期患病、之前接受过多种生物制剂治疗、伴有合并症以及复杂临床情况的患者，而这些情况在临床试验中往往代表性不足。尽管最近发表了多项关于UPA在CD中的RWE研究，但许多研究的样本量较小、随访期较短，并且关于早期反应和疾病结果预测因素的信息有限[6-13]。因此，本研究的目的是利用ENEIDA注册数据库中的全国性CD患者队列，评估UPA的实际疗效和安全性，重点关注临床、生化和内镜结果、治疗依从性以及治疗第一年内的早期反应预测因素。**2. 方法** **2.1 研究设计和终点** 数据来源于ENEIDA注册数据库（Estudio Nacional en Enfermedad Inflamatoria Intestinal sobre Determinantes Genéticos y Ambientales），这是一个由西班牙克罗恩病和溃疡性结肠炎工作组（GETECCU）资助的全国性前瞻性数据库，成立于2007年。ENEIDA数据库中的临床信息是在常规临床实践中前瞻性收集的。本研究是对这些前瞻性收集数据的回顾性分析。纳入的标准是：在西班牙批准UPA（2023年5月）后开始使用该药物，并且在数据提取时至少有12周的随访时间。CD的诊断依据国际标准[14]进行。UPA的处方由治疗医生根据常规临床实践决定。诱导期和维持期的剂量由治疗医生根据临床反应、治疗指征和患者特征来确定。维持期剂量个体化，对于反应不足或部分反应的患者继续使用45 mg剂量；对于反应良好或风险较高的患者则减少剂量。纳入的患者包括：（1）活动性肠道CD；（2）伴有或不伴有肠道活动的肠外表现（EIMs）；（3）与生物制剂联合治疗的活动性CD。对于仅因EIMs而接受治疗且基线时无肠道活动的患者，通过随访评估临床和生化缓解的维持情况。记录了患者的人口统计学和疾病特征、之前的治疗情况、生物制剂停药原因、心血管风险因素和合并症。心血管风险因素包括糖尿病、高血压、血脂异常、吸烟状况、肥胖（体重指数超过30 kg/m2）或缺血性心血管疾病或严重系统性疾病的历史。疾病活动度通过Harvey–Bradshaw指数（HBI）评估，客观炎症指标通过C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白（FC）评估。疾病活动度在基线以及第12周、24周和52周时进行评估。当有内镜检查结果时也会进行评估。主要终点是第12周、24周和52周时的无皮质类固醇临床缓解。次要终点包括CRP和FC的变化、内镜改善、不良事件（AEs）、住院情况、手术情况以及临床、生化和内镜反应的预测因素。**2.2 定义** 根据UPA的主要适应症，患者被分为三组： - （A）肠道疾病组：主要针对活动性肠道炎症的患者； - （B）联合治疗组：至少在诱导期（12周）内与生物制剂联合使用UPA的患者； - （C）EIMs组：主要因EIMs而开始使用UPA的患者，这些患者的FC水平正常化（< 250 μg/g）且处于临床缓解状态，因此被认为没有活动性肠道疾病。队列中记录的其他免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）被视为合并症，不用于定义这一亚组。联合治疗定义为至少在诱导期（12周）内同时使用UPA和任何生物制剂，目的是治疗活动性CD或难治性EIMs。活动性疾病的定义是HBI评分≥4和/或客观炎症指标（CRP > 5 mg/L和/或FC > 250 μg/g）[5]。临床缓解定义为HBI评分≤4分。无皮质类固醇缓解定义为在相应评估时间点未使用系统性皮质类固醇治疗的情况。FC和CRP的标准化定义为在每个评估时间点（第12周、24周和52周）分别< 250 μg/g和< 5 mg/L。主要非反应是指在诱导期内未出现临床和生化改善，导致药物停用。次要非反应是指在初始反应后停药。不耐受是指因不良事件（AEs）而停药[15]。治疗中断由医生决定。不良事件（AEs）定义为在UPA治疗期间发生的任何不良医疗事件。严重不良事件根据标准药物警戒标准定义，包括导致死亡、危及生命的情况、住院、持续残疾或其他具有医学意义的事件。CD相关并发症单独记录，除非治疗医生认为其与治疗相关。EIMs定义为影响胃肠道以外器官的炎症性疾病，包括肌肉骨骼、皮肤、眼部或口腔表现，由治疗医生记录。免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）定义为不是传统EIMs的慢性炎症或自身免疫性疾病，但可能与CD具有共同的病理机制。对于仅因EIMs或IMIDs而接受治疗的患者，反应或缓解是根据医生记录的改善情况临床评估的，反映的是常规临床实践而非特定疾病的指标。内镜评估由当地治疗医生在常规临床实践中进行，没有中央阅片。随访期间的内镜重新评估根据治疗医生的常规临床指示进行，而不是按照预定义的研究方案。内镜严重程度由当地医生根据整体黏膜炎症负担分为无活动（0）、轻度（1）、中度（2）或重度（3）。这种实用的评分方法反映了ENEIDA注册数据库中的常规临床实践，因为SES-CD评分并未在日常实践中系统记录。根据SES-CD定义，轻度疾病定义为< 50%的黏膜受累，伴有阿弗他溃疡；中度疾病定义为50%–75%的黏膜受累，伴有大溃疡；重度疾病定义为> 75%的黏膜受累（> 2 cm）。内镜变化分为恶化（+1）、无变化（0）或改善（根据程度降低为?1至?3）[16]。**2.3 统计分析** 连续变量以平均值±标准差（SD）或中位数（四分位数范围，IQR）表示，分类变量以频率和百分比表示。连续变量的组间比较使用Kruskal–Wallis检验，分类变量使用Fisher精确检验。必要时对CRP和FC值进行对数转换。结果分析采用观察到的方法；因此，只有每个时间点有临床或生物标志物数据的患者才被纳入相应分析，未对缺失数据进行插补。纵向结果使用回归模型进行分析。使用序数逻辑回归评估与内镜改善相关的因素。使用Kaplan–Meier分析和Cox比例风险回归评估治疗依从性。多变量分析仅限于因活动性肠道CD而接受UPA治疗的患者，以避免非活动性疾病或同时使用生物制剂的混杂影响。使用具有随机截距的混合效应逻辑回归模型识别临床缓解和生物标志物标准化的预测因素。结果以风险比（HR）或比值比（OR）及95%置信区间（CI）报告。双侧p值< 0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用R软件（版本4.4.1）进行。**2.4 伦理考虑** 这项队列研究基于ENEIDA数据库的数据[17]。数据库的使用获得了各参与中心的伦理委员会批准（2006年），之后数据被前瞻性收集。所有纳入ENEIDA的患者都签署了知情同意书，同意将其临床数据用于研究。该项目于2023年9月获得了GETECCU科学委员会的批准。**3. 结果** **3.1 基线患者特征** 共有300名CD患者被纳入研究。其中250名（83%）因活动性肠道疾病接受UPA治疗，26名（9%）因孤立的EIMs接受治疗，24名（8%）因与另一种生物制剂联合治疗接受UPA。结果按这三个预定义组别报告，主要分析集中在肠道疾病组。基线特征总结见表1。大多数患者患有回肠或回结肠疾病，以炎症为主要表现，约三分之一的患者有肛周疾病史。近一半的队列患者有EIMs史，最常见的是肌肉骨骼受累，11%的患者伴有其他IMIDs（表2）。特征 总队列（n = 300） 管腔型（n = 250） 联合治疗组（n = 24） 肠外表现（EIMs）（n = 26） 性别 女性：140人（47%） 男性：111人（44%） 其他：11人（46%） 其他：18人（69%） 年龄（岁） 45岁（33–54岁）：33人 45岁（32–54岁）：32人 44岁（33–54岁）：33人 48岁（36–56岁）：32人 疾病持续时间（年） 6–19年：11人 6–19年：11人 8–20年：12人 6–17年：10人 吸烟状况 从未吸烟：70人（23%） 目前吸烟：53人（18%） 过去吸烟：43人（17%） 戒烟：5人（21%） 既往手术史 有：150人（50%） 无：133人（53%） 部分有：11人（46%） 无：6人（23%） 诊断时年龄 A1期：44人（15%） A2期：180人（60%） A3期：76人（25%） A4期：152人（61%） 疾病部位 L1段：130人（43%） L2段：33人（11%） L3段：28人（11%） L4段：33人（11%） 疾病类型 B1型：159人（53%） B2型：93人（31%） B3型：48人（16%） B4型：33人（11%） 肠外表现（EIMs）： 142人（47%） 97人（39%） 19人（79%） 26人（100%） 免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）： 34人（11.3%） 25人（10%） 3人（13%） 6人（23%） 合并症或风险因素 肥胖：66人（26%） 高血压：31人（10%） 糖尿病：15人（5%） 血脂异常：26人（9%） 系统性疾病或癌症：30人（10%） 抗TNF治疗：294人（98%） IL-12/23抑制剂：213人（71%） 抗整合素药物：114人（38%） JAK抑制剂：7人（2%） UPA诱导剂量：45 mg：272人（91%）；30 mg：13人（4%）；15 mg：15人 UPA维持剂量：45 mg：45人（18%）；30 mg：177人 基线疾病严重程度 HBI评分：8–11分：8人（4%）；6–9分：30人（14%）；3–4分：94人（45%） CRP水平：10–30 mg/L：10人（33%）；6.5–17 mg/L：6人（21%） FC水平：615–211 μg/g：86人（43%）；540–1229 μg/g：130人（46%）；538–857 μg/g：15人（43%） 内镜下疾病活动度：210人（70%）；中度至重度：82人（41%） 3.2 治疗方案 大多数患者接受每日45 mg的UPA作为诱导治疗（91%）。维持治疗期间，70%患者使用30 mg剂量，12%使用15 mg剂量，18%继续使用45 mg剂量。21%患者同时使用皮质类固醇，6%患者使用免疫抑制剂。在联合治疗组（n = 24）中，UPA最常与抗TNF药物或乌司奴单抗联合使用（各8人），其次是vedolizumab（4人）和anti-IL-23药物（3人）及dupilumab（1人）。EIMs组中有2名患者在乌司奴单抗基础上加用了UPA。不同组间的诱导治疗方案存在显著差异（p < 0.0001）。联合治疗组和管腔型疾病组患者大多从最高剂量开始治疗。 3.3 应答评估 三个组均进行了临床缓解、CRP和FC的评估。HBI、FC和CRP的纵向变化见图1。管腔型疾病组患者的HBI评分从基线的6分（IQR 5–9）降至第12周的3分（IQR 1–6），第24周的3分（IQR 1–7），第52周的4分（IQR 1–6），显示出早期显著改善。FC水平从基线的540 μg/g（IQR 279–1200）降至第12周的270 μg/g（IQR 94–660），第24周的249 μg/g（IQR 122–588），第52周的148 μg/g（IQR 92–556）。CRP水平从基线的6.5 mg/L（IQR 2–17）降至第12周的2 mg/L（IQR 1–8），第24周的2 mg/L（IQR 1–9），第52周的2 mg/L（IQR 1–6）。 3.4 应答预测因素 多变量Cox回归分析显示，既往高级治疗次数与治疗持续性显著相关（OR = 0.40，95% CI：0.17–0.95，p = 0.038）。疾病部位、疾病类型、风险因素数量和基线时使用皮质类固醇与治疗持续性无关。在活跃的管腔型疾病患者中进行的逻辑回归分析见表3。 3.5 内镜检查结果 210名患者进行了基线内镜检查（70%），其中82%患者的疾病活动度为中度至重度。113名患者进行了随访内镜检查，其中46%患者内镜检查结果显示改善，16%患者达到内镜缓解。总体而言，随访时43%患者的疾病活动度较基线减轻或转为轻度。 3.6 预测因素 多变量分析显示，既往高级治疗次数与治疗持续性相关（OR = 0.40，95% CI：0.17–0.95，p = 0.038）。疾病部位、疾病类型、风险因素数量和基线时使用皮质类固醇与治疗持续性无关。重要的是，这些因素中没有一个，包括那些与临床缓解减少相关的因素，显示出与FC或CRP水平正常化或内镜改善有显著关联。早期反应强烈预示着长期结果：在第12周达到临床缓解的患者更有可能在第52周保持缓解（OR 8.1；95% CI：2.15–36.45；p = 0.0004）。同样，第12周FC（OR 5.9；95% CI：1.26–33.78；p = 0.011）和CRP（OR 7.3；95% CI：1.16–57.24；p = 0.016）的正常化与第52周的持续正常化相关。第12周有反应的患者也有更大的内镜改善可能性：临床缓解（OR 2.7；95% CI：1.1–6.7；p = 0.03）、FC正常化（OR 2.6；95% CI：0.98–6.95；p = 0.05）和CRP正常化（OR 4.2；95% CI：1.63–11.82；p = 0.004）都与内镜结果的改善有关。在第12周达到完全缓解（临床缓解加上FC和CRP正常化）增加了在第52周保持该缓解的可能性（OR 9.4；95% CI：1.53–78.34；p = 0.0057），尽管它并没有显著预测内镜改善（p = 0.08）。3.6 乌帕替尼的持续性中位随访时间为29周（IQR 17–50周）：管腔疾病组为29周（17–47周），联合治疗组为29周（21–58周），EIMs组为39周（24–69周）。随访结束时，有98名患者（39%）停止了乌帕替尼的使用，其中89例（36%）在一年内停止。最常见的停药原因是原发性无反应（n = 53），在管腔疾病组中有48名患者，联合治疗组中有3名，EIMs组中有2名。反应丧失导致了13例停药，全部发生在管腔疾病组。不良事件导致29名患者停止治疗，其中管腔疾病组有25名，联合治疗组有4名。此外，还有2名患者因持续缓解而停药，1名患者自愿停药；这三名患者都来自管腔疾病组。乌帕替尼停药后，医生采取了以下措施：42名患者接受了利桑珠单抗治疗，24名患者接受了手术，13名患者接受了抗TNF治疗，7名患者接受了乌司他单抗治疗，4名患者接受了维多利珠单抗治疗，3名患者接受了皮质类固醇治疗，1名患者接受了古塞尔库单抗治疗，还有4名患者未接受任何治疗。Kaplan–Meier曲线展示了整个队列（图4A）以及按治疗策略分层的亚组（图4B）。对于整个队列，第12周、第24周和第52周继续治疗的概率分别为93%、81%和60%。3.7 安全性概况在300名患者中，有71名（24%）报告了不良事件（AEs），各治疗组的发生率相似（表4）：联合治疗组有7名（29.2%），EIMs组有6名（23.1%），管腔疾病组有58名（23.2%）。由于AEs而停止治疗的有29名患者（9.7%），其中管腔疾病组有25名（10%），联合治疗组有4名（16.7%），EIMs组没有患者。导致停药的最常见AEs是感染、皮肤事件和胃肠道并发症。4 讨论本研究展示了乌帕替尼在克罗恩病（CD）中的实际疗效和安全性，即使在疾病晚期和之前接受过大量生物制剂治疗的队列中也是如此。重要的是，它提供了关于乌帕替尼在EIMs和IMIDs患者中的使用情况的新数据，以及与其他先进疗法联合使用的临床情况，这些情况下的证据仍然有限。总体而言，乌帕替尼与显著的临床、生化和内镜益处相关，特别是在患有活动性管腔疾病的患者和接受EIMs治疗的患者中。鉴于研究人群的异质性，本研究的主要结论主要是基于管腔疾病队列得出的，而EIMs组和联合治疗组的发现应被视为探索性的。患有活动性管腔疾病的患者在12周、24周和52周的临床缓解率和生物标志物正常化率与第3期试验（U-EXCEL、U-EXCEED和U-ENDURE）报告的结果相当或略高，其中在之前接受过生物制剂治疗的患者的52周缓解率在37%到48%之间[3-5]。结合现有的实际证据（表5），我们的发现与最近发表的队列结果大体一致，即在类似且通常经过大量预治疗的群体中，一年的缓解率约为60%–67%[6, 8-11, 19]，这支持了乌帕替尼在常规临床实践中的有效性。16%的患者实现了内镜缓解，这一比例低于一些实际队列[6, 7, 9]。然而，这一发现应考虑到在常规日常实践中非系统性的内镜重新评估，其中随访内镜通常仅针对临床或生化反应不佳的患者进行。重要的是，第12周的早期临床和生物标志物反应与随后的内镜改善有很强的相关性，这强调了即使不常规进行内镜检查，早期针对目标的策略的重要性。表5. 评估乌帕替尼在克罗恩病（管腔活动）中的实际研究| 研究（年份） | n（CD） | 第12周临床缓解 | 第52周临床缓解 | FC正常化 | CRP正常化 | 内镜缓解 ||-----------|--------|-----------|-----------|-----------|-----------|| 本研究（2025） | 250 | 60%–62% | 62% | 48%（第12周） | 64%（第52周） || Danso 2025 | 312 | 50% | ↓（显著） | ↓（显著） | 6%–12%（第24周） || Wu 2025 | 156 | 77.8% | ↓（显著） | ↓（显著） | 19.4% || Richard 2025 | 197 | 56% | N/A | 52%生物标志物 | 52%生物标志物 || Devi 2025 | 334 | 52.1% | 55.9%（6个月） | N/A | 42.7% || Papathanasioua 2025 | 24 | 85%（反应） | N/A | N/A | 第12周：84.6% || García 2025 | 49 | 54% | 38% | N/A | N/A || Farkas 2024 | 115 | 76.2% | ↓（显著） | ↓（显著） | 54.5% || Elford 2024 | 115 | 93% | 64% | ↓（显著） | ↓（显著） || Bezzio 2024 | 64 | 52%（SFCR） | 61%（第24周） | 36%–38% | 21.8%深度缓解 |注：↓（显著）：原始研究中报告的统计学显著减少，但没有可用的数值数据。缩写：CRP，C反应蛋白；FC，粪便钙卫蛋白；N/A，不适用；SFCR，无类固醇临床缓解；w，周。接受EIMs治疗的患者显示出最明显和持续的益处，具有较高的缓解率，并在整个随访期间保持了肠道缓解。值得注意的是，我们队列中的大多数EIMs是肌肉骨骼系统的，特别是周围关节病，而皮肤和眼科表现较少见。因此，这些发现主要应在风湿病表现的背景下进行解释。由于这些患者在没有活动性管腔疾病的情况下开始使用乌帕替尼，这个亚组允许独立评估肠外结果。这些发现支持JAK1抑制在控制全身炎症活动中的作用，并与临床试验和小型实际系列报告的积极结果一致[21-25]。此外，在CD相关的EIMs中观察到的有效性似乎与使用乌帕替尼治疗其他IMIDs的非IBD人群的结果大致相当，表明潜在的IBD不会负面影响治疗反应[26]。先进的联合治疗（ACT），定义为乌帕替尼与另一种生物制剂的联合使用，是为选定的难治性CD或难以控制的EIMs患者提出的新策略[27-29]。尽管证据仍然有限，但早期的观察性系列[30, 31]和UC的VEGA试验支持其可能提高疗效而不带来重大安全风险[32]。在我们的队列中，联合治疗与早期临床改善相关，但并未始终转化为持续的缓解，这突显了需要优化治疗方案、更明确的患者选择标准以及更长的随访时间来更好地定义其在临床实践中的作用[33]。然而，鉴于这个亚组的样本量小和异质性，这些发现应被视为探索性的，并需谨慎解释。需要进一步的前瞻性研究来更好地定义先进联合治疗在临床实践中的作用，包括其安全性和健康经济影响。预测分析确定了瘘管形成疾病行为、较高的心血管风险负担和基线皮质类固醇使用是与较低缓解率相关的因素，这与之前的实际研究结果一致[6, 8]。值得注意的是，之前停止生物制剂的原因并未影响乌帕替尼的结果，尽管鉴于潜在机制的异质性和分析的探索性质，这一发现应谨慎解释。有趣的是，虽然更多的先前先进疗法与较低的治疗持续性相关，但它并未显著影响缓解率。这种差异可能反映了治疗持续性和缓解率捕捉了治疗效果的不同维度，特别是在经过大量预治疗的患者中。我们队列中观察到的相对较高的停药率可能反映了研究人群的高度难治性，几乎所有患者之前都接受了抗TNF制剂（98%），71%接受了乌司他单抗，59%接受了三种或更多种先进疗法。这可能解释了与其他实际队列相比较低的持续性。观察到的安全性概况与JAK抑制剂的已知类别效应一致，并且与之前的实际报告相当[6, 9]，最常见的包括感染和皮肤事件，如痤疮，这些都是该药物类别的常见反应[34, 35]。严重的不良事件很少见，在接受联合治疗的患者中没有出现安全信号。尽管仔细的患者选择和监测仍然很重要[34, 36]，但未发现心血管或血栓形成的风险增加。带状疱疹事件不常见，这可能部分反映了在我们设置中开始使用JAK抑制剂的患者中的常规疫苗接种实践。这项研究有几个局限性，包括对前瞻性收集的注册数据的回顾性分析、不完整的内镜随访和有限的多变量分析。相对较短的中位随访时间（29周），反映了乌帕替尼的最近批准和数据收集的实际性质，可能限制了对长期有效性和反应持久性的评估。内镜重新评估并未系统地进行，而是在临床或生化反应不佳的患者中更频繁地进行，这可能影响了观察到的内镜缓解率。此外，诸如UPA重新诱导或高剂量维持等策略并未得到系统评估，因为在研究期间这些策略尚未标准化，可能影响了治疗的持续性[37]。尽管如此，这仍然是关于UC中UPA应用的最大规模的实际世界分析之一，并为代表性不足的临床情况提供了宝贵的见解。总之，UPA是UC的有效实际治疗选择，包括对治疗高度抵抗的患者，能够实现持续的临床和生化缓解，并具有可接受的安全性。在治疗EIMs的患者以及选定的联合治疗策略中也观察到了良好的结果。早期临床和生物标志物反应被证明是长期结果的关键预测因素，支持了早期重新评估策略以优化疾病控制。作者贡献：- 规划和/或进行研究、收集和/或解释数据、以及/或起草手稿：M.I.和P.N.- 收集和/或解释数据：所有作者- 所有作者均批准了手稿的最终版本文章保证人：M.I.资金：作者无需报告任何利益冲突。伦理声明：这项队列研究基于ENEIDA数据库的数据[17]。该数据库的使用在2006年获得了每个参与中心的伦理委员会的批准，之后数据被前瞻性地收集。所有纳入ENEIDA的患者都签署了知情同意书，授权使用他们的临床数据进行研究。该项目于2023年9月获得了GETECCU科学委员会的批准。利益冲突：- M.I.在研究期间报告了来自MSD、Janssen、Takeda、Kern Pharma、AbbVie、Lilly和Chiesi的资助和个人费用。- B.B.从Johnsson和Johnsson、AbbVie、Takeda、Alfasigma、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- M.D.M.-A.曾担任MSD、AbbVie、Takeda、Lilly、Pfizer、Shire Pharmaceuticals、Faes Farma、Johnson and Johnson和Ferring的演讲者、顾问和咨询成员，并接受了相关研究资助。- D.C.没有需要声明的利益冲突。- C.M.-P.没有需要声明的利益冲突。- A.G.没有需要声明的利益冲突。- P.V.从Johnson and Johnson、AbbVie、Pfizer、Takeda、Lilly和Faes Farma获得了旅行和教育活动的财务支持。- M. Moreta没有需要声明的利益冲突。- E.B.-M.曾担任Janssen和Chiesi、Kern、Takeda和Alfasigma的演讲者和顾问。- Y.G.L.从MSD、AbbVie、Pfizer、Ferring、Shire Pharmaceuticals、Tillots、Janssen、Alfasigma、Sandoz和Lilly获得了旅行和教育活动的财务支持，并作为演讲者、顾问或顾问委员会成员获得了费用。- G.E.R.G.曾担任Johnson and Johnson的演讲者，并从Johnsson和Johnsson、AbbVie、Kern Pharma、Takeda、Lilly、Chiesi、Dr. Falk和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- MV没有需要声明的利益冲突。- J.P.G.曾担任MSD、AbbVie、Pfizer、Kern Pharma、Biogen、Mylan、Takeda、Janssen、Roche、Sandoz、Celgene/Bristol Myers、Gilead/Galapagos/Alfasigma、Lilly、Sanofi、STADA、Teva、Ferring、Faes Farma、Shire Pharmaceuticals、Dr. Falk Pharma、Tillots Pharma的演讲者、顾问和咨询成员，并接受了相关研究资助。- I.O.从AbbVie、MSD、Pfizer、Takeda、Janssen、Kern Pharma、Chiesi、Falk Pharma获得了旅行和教育活动的财务支持，并担任了顾问委员会成员或演讲者。- F.A.-A.没有需要声明的利益冲突。- J.T.-C.从AbbVie、Takeda和Lilly获得了旅行和教育活动的财务支持。- R. Vicente-Lidón从Abbvie、Janssen、MSD、Pfizer、Galapagos、Lilly、Takeda、FAES Pharma和Ferring获得了会议出席、演讲费用、研究支持和咨询费用。- M.S.-A.从Johnsson和Johnsson、Pfizer、AbbVie、Takeda、Galápagos、Lilly、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- I.R.L.从Abbvie、Adacyte、Alfasigma、Biogen、Chiesi、Faes Farma、Fresenius Kabi、Galapagos、Johnson & Johnson、Eli Lilly、Merck、Pfizer、Roche、Takeda和Tillots Pharma获得了旅行和教育活动的财务支持，并担任了顾问委员会成员。- D.M.-R.从Abbvie、MSD、AstraZeneca、Tillots、Takeda、Jansen、Faes Farma、Dr. Falk获得了旅行和教育活动的财务支持。- J.M.P.没有需要声明的利益冲突。- BS从AbbVie、FAES、Chiesi、Dr. Falk、Lilly、MSD、Tillots Pharma、Khern Pharma、Janssen、Pfizer和Takeda获得了会议出席、演讲费用、研究支持和咨询费用。- I.G.-F.从AbbVie获得了旅行和教育活动的财务支持。- NJ从AbbVie获得了旅行和教育活动的财务支持。- M.B.-A.曾担任MSD、AbbVie、Janssen、Kern Pharma、Celltrion、Takeda、Alphasigma、Lilly、Pfizer、Sandoz、Biocon、Abivax、Fresenius、Faes Farma、Ferring、Tillots、Chiesi、Adacyte、Diasorin和SunRock的演讲者、顾问和咨询成员，并接受了相关研究资助。- E.B.没有需要声明的利益冲突。- I.F.-B.从AbbVie、Lilly、Ferring、Galápagos和Stada获得了旅行和教育活动的财务支持。- L.G.-A.没有需要声明的利益冲突。- J.M.H.没有需要声明的利益冲突。- SC-F没有需要声明的利益冲突。- M.J.G.从Janssen、Pfizer、AbbVie、Takeda、Kern Pharma、Lilly、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- A.G.C.从Johnsson和Johnsson、AbbVie、Takeda、Alfasigma、Lilly、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- L.R.没有需要声明的利益冲突。- M.C.曾担任Takeda、Johnson and Johnson、Tillots；Faes Farma、Falk、Abbvie、Pfizer、Adacyte Therapeutics、Ferring、Gilead、Kern Pharma的演讲者或接受了相关研究或教育资助及咨询费用。- I.V.曾担任MSD、Abbvie、Pfizer、Ferring、Shire Pharmaceuticals、Tillots、Janssen、Galápagos和Lilly的演讲者、顾问和咨询成员，并接受了相关研究资助。- C.S.-F.没有需要声明的利益冲突。- E.F.-V.没有需要声明的利益冲突。- S. Rodríguez-Sánchez没有需要声明的利益冲突。- A.M.没有需要声明的利益冲突。- A.M.没有需要声明的利益冲突。- J.B.曾担任AbbVie、Takeda、Janssen、Kern Pharma和Ferring的演讲者、顾问或接受了相关研究或教育资助。- S.L.没有需要声明的利益冲突。- D.R.C.E.从Abbvie、Pfizer、Ferring、Tillots、Janssen、Alfasigma和Lilly获得了旅行和教育活动的财务支持，并从Italfarmaco获得了演讲费用。- A.H.C.曾担任Lilly、Takeda、J和J、FAES Pharma、Falk、Abbvie、Adacyte Therapeutics、Tyllots、Ferring的演讲者或接受了相关研究或教育资助及咨询费用。- C.R.-G.从Johnsson和Johnsson、Pfizer、AbbVie、Takeda、Kern Pharma、Tillots、Galápagos、Lilly、Faes Farma和Ferring获得了旅行和教育活动的财务支持。- M.C.曾担任MSD、Abbvie、Hospira、Pfizer、Tillots、Jansen、Faes Farma、Dr. Falk Pharma、Tillotts Pharma的演讲者或接受了相关研究或教育资助。- E.R.从MSD、Abbvie、Ferring、Janssen、Johnson&Johnson、Otsuka、Pfizer、Takeda、Faes Farma、Galápagos/Alphasigma、Kern Pharma、Lilly和Fresenius-Kabi获得了会议出席、演讲费用、研究支持或咨询费用。- L.A.-M.从Abbvie、Janssen、Pfizer、Lilly、Takeda、FAES Pharma和Ferring获得了会议出席和研究支持。- A.B.没有需要声明的利益冲突。- E.D.从Abbvie、Adacyte Therapeutics、Biogen、Celltrion、Galapagos、Gilead、Janssen、Kern Pharma、MSD、Pfizer、Roche、Tillots获得了会议出席、演讲费用、研究支持和咨询费用。- P.N.从MSD、Otsuka、AbbVie、Takeda、Kern、Biogen和Ferring获得了资助和个人费用。数据可用性声明：支持本研究结果的数据可根据相应作者的要求提供。由于隐私或伦理限制，这些数据并未公开。

2025年，全球医药产业经历了一场深刻的重构。GLP-1类药物市场规模在上半年历史性超越PD-1/PD-L1，登顶全球最大药物靶点，宣告了一个以代谢疾病为核心的新时代的到来。与此同时，ADC、双抗、蛋白降解剂、RNA疗法等多元技术路线齐头并进，全球新药靶点版图正以前所未有的速度扩张。本文将基于2025年至2026年上半年的权威行业数据与学术会议信息，系统梳理全球新药靶点的最新动向，为医药同行提供一份兼具深度与时效性的全景参考。一、行业全景：研发管线持续扩张，热点靶点轮动加速根据Citeline旗下Pharmaprojects数据库发布的《2025年医药研发年度回顾》，全球药物研发管线持续保持活跃态势。从月度动态来看，2025年7月全球有766个药物有相关更新动态，其中涉及最多的靶点是CD3，其次是Topo I和GLP-1R。而在同年4月，767个有更新动态的项目中涉及最多的靶点则是GLP-1，其次为Topo I和PD-1。靶点热度的月度波动反映出不同治疗领域研发节奏的差异——GLP-1在代谢疾病领域的持续火热与CD3在免疫肿瘤领域的稳定输出，构成了当前新药研发的两大主线。在药品类别方面，2025年4月有最新进展的353个药品中，化药占比44%、抗体占比24%、ADC占比10%；7月的数据则显示化药57%、单克隆抗体9%、细胞疗法7%。ADC的占比稳定在10%左右，已成为仅次于化药和单抗的核心药物类别。适应症层面，实体瘤稳居研发投入最集中的领域。基于AACR 2025年会7100余篇摘要的分析显示，实体瘤研究占比高达89.14%，远超血液系统肿瘤的8.34%。其中，乳腺及妇科肿瘤与消化系统肿瘤并列为研究比例最高的领域（均占26.7%），呼吸系统肿瘤占16.1%。二、ADC靶点：从“单靶竞争”到“平台创新”的范式跃迁抗体偶联药物（ADC）无疑是当前最受瞩目的技术赛道之一。在AACR 2026会议上，ADC靶点的研究热度呈现出清晰的梯队结构：HER2以64篇摘要高居榜首，TROP2（33篇）和EGFR（29篇）紧随其后。值得关注的是，传统靶点正在被赋予新的内涵——HER2已从“验证靶点”演变为“设计驱动型创新空间”，差异化竞争的核心已转向payload设计、联合策略以及对HER2低表达人群的拓展。TROP2的竞争同样进入了“从有产品到有更好产品”的新阶段，重点聚焦于响应深度、旁观者效应及耐药后策略的差异化。在新兴ADC靶点方面，NECTIN4（17篇）、B7-H3/CD276（15篇）、FOLR1（12篇）、c-Met（11篇）、CDH17（10篇）、DLL3（8篇）和CLDN18.2（7篇）均表现出强劲的增长势头。这些靶点覆盖了从小细胞肺癌到消化道肿瘤的多个难治瘤种，反映出ADC技术正加速向差异化的生物学机制和难治实体瘤领域渗透。中国药企在ADC靶点创新方面表现尤为突出。据药智数据统计，目前全球在研ADC涉及的靶点已超40个，国内药企优势靶点约20个，与海外药企基本持平。国内药企率先布局了多个创新靶点或首次应用于ADC领域的靶点，例如康诺亚的CM518D1（靶向CDH17）、华奥泰生物的HB0052（靶向CD73）等。在CLDN18.2 ADC领域，信诺维、石药中奇、恒瑞医药、乐普生物等多家国内药企已将产品推进至Ⅲ期临床试验，进度位居全球前列。特别值得关注的是双抗ADC的突破。百利天恒自主研发的全球首个EGFR×HER3双抗ADC药物iza-bren（BL-B01D1），在2025年ESMO年会上公布的Ⅲ期临床数据取得了突破性成果：在复发/转移性鼻咽癌后线治疗中，客观缓解率达54.6%（对照组27.0%），中位无进展生存期为8.38个月（对照组4.34个月），显著降低疾病进展或死亡风险达56%，相关成果同步发表于《柳叶刀》主刊。这一成功验证了中国企业在原始创新领域的突破能力，也为双抗ADC这一全新药物范式提供了关键的临床验证。三、GPCR靶点：从“隐形配角”到“多元平台”的加速崛起在肿瘤创新药研发中，G蛋白偶联受体（GPCR）长期未能像HER2、TROP2等靶点那样获得广泛关注。但从AACR 2026的摘要趋势来看，这一局面正在发生深刻变化——GPCR相关项目已明显从传统小分子受体调控，延伸到肿瘤微环境、Treg清除、ADC、双抗、多特异性分子以及放射性药物等多个方向。CXCR4仍是最成熟、最接近临床转化的GPCR靶点之一。其在肿瘤中的价值主要围绕细胞迁移、转移、耐药和微环境重塑展开。AACR 2026上，CXCR4的关注点已从“做不做”转向“如何做患者分层、如何进入联合治疗”。SSTR2则是最具“核药属性”的代表靶点之一。本届会议显示，这一靶点的开发边界正在快速拓宽，从传统的神经内分泌肿瘤显像和放射配体治疗，明显延伸到肽偶联药物、双特异性ADC以及新型放射性偶联药物。Italfarmaco、基石药业、上海核舟医药等企业均带来了明确的项目线索，SSTR2正逐步演变为一个更广义的偶联递送平台靶点。CCR8是与肿瘤浸润性调节性T细胞高度相关的靶点，在肿瘤免疫抑制微环境改造中具有独特价值。从AACR 2026的摘要来看，CCR8已形成较为完整的开发梯队，布局主体包括Kainova Therapeutics、Amgen、Takeda等，产业化信号已经明确。四、蛋白降解剂与分子胶：突破“不可成药”边界的新范式传统小分子药物仅能靶向约700种蛋白质靶点，而人体内已知与疾病相关的蛋白约有5068种，还有3000多种蛋白质被归类为“不可成药”靶点。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶技术的出现，正在系统性地改写这一格局。2025年，分子胶领域延续着BD热潮，累计合作金额超110亿美元，呈现出“多靶点、多疾病”突破的发展趋势。其核心驱动力在于分子胶已证明自身并非局限于某个特殊靶点的“技巧性”工具，而是一种能够针对不同类型蛋白功能和疾病机制提供全新解决方案的普适性药物作用范式。靶点版图已从传统的转录因子扩张至激酶（CK1α）、RNA结合蛋白（HuR）、GTP酶（RAS）及翻译终止因子（GSPT1）等，达歌生物、Revolution Medicines等企业在KRAS、HuR等新兴靶点领域取得的突破，形成了强有力的“概念验证链条”。PROTAC领域同样热度不减。一项覆盖2004至2024年的综合研究分析了4840项专利申请、170条药物管线、123项临床试验和44项授权交易，从宏观层面勾勒出PROTAC技术从萌芽到快速增长的完整轨迹。全球范围内，PROTAC已从一个前沿学术概念转变为各大药企管线中的常态化布局。五、RNA疗法：从单靶沉默到多靶协同的技术跨越RNA疗法在2025年同样取得了多项里程碑式进展。在siRNA领域，大睿生物开发的RN5681是一种GalNAc偶联的双靶向siRNA，旨在同时沉默PCSK9和LPA这两个经过遗传学验证且互补的动脉粥样硬化性心血管疾病驱动因子。通过单一分子同时降低低密度脂蛋白胆固醇与脂蛋白(a)，RN5681有望实现每6至12个月给药一次的便捷方案，已于2025年12月进入临床开发阶段，预计2026年第一季度开始给药。在肿瘤RNA疗法方面，新加坡国立大学团队开发了反义寡核苷酸与免疫调节性RNA联合治疗策略，靶向KRAS突变癌细胞。该双管齐下的疗法能同时阻断致癌性KRAS活性并触发类抗病毒免疫信号，将通常逃避免疫攻击的“冷”肿瘤转化为免疫系统可识别和攻击的“热”肿瘤，在小鼠模型中减少了肿瘤负荷并延长了生存期。美国北卡罗来纳大学团队则开发出可同时沉默KRAS和MYC两个“不可成药”癌基因的RNAi分子，双基因共沉默将癌细胞活力抑制效果提升了40倍。鉴于KRAS突变存在于近25%的人类癌症中，而MYC在50%至70%的癌症中功能异常，这一“二合一”策略具有极其广阔的临床应用前景。六、中国创新力量的靶点贡献2025年，中国科学家在新靶点发现方面的贡献尤为值得关注。医药魔方发布的《100个新靶点》年度盘点中，超过半数的靶点由中国科学家团队发现，多项原创性成果登上Cell、Nature、Science等顶级期刊。从疾病领域来看，癌症相关靶点占比最高（50%），包括VDAC2、EPO/EPOR、PPP2R1A等癌症免疫治疗新靶点；神经退行性疾病领域涌现出FAM171A2、TIM-3、MEK1/2等新靶点；代谢性疾病领域则包括ALKBH5、FGF13、G3BP1、TCPTP等。合成致死领域的PELO靶点是2025年的一个标志性发现。Broad研究所及哥伦比亚大学团队发现，约5%的成人癌症严重依赖PELO基因存活，该基因的失活能够特异性杀死FOCAD或TTC37基因突变的癌细胞，为精准肿瘤治疗提供了全新的合成致死策略。在实体瘤CAR-T领域，中国药企同样展现出技术突破能力。科济药业CT041（GPC3/Claudin18.2双靶点CAR-T）在肝癌II期试验中将肿瘤逃逸率从38%降至12%，客观缓解率达到42.7%。据行业分析机构预测，2025年上半年全球CAR-T市场规模达127亿美元，中国药企贡献28%，首次超过欧洲。七、未来展望：AI赋能与多技术融合展望未来，人工智能正在重新定义新药靶点的发现范式。2025年发表在Nature Biotechnology上的共识文章指出，AI不仅能够加速药物研发流程，还可通过预测蛋白质结构与动力学变化、开展系统层面的生物学分析、指导设计全新作用机制的分子，真正为攻克不可成药靶点开辟道路。通过整合功能基因组和转录组等组学数据，AI能够识别合成致死交互基因、挖掘信号通路上可成药的上下游节点，实现间接干预，同时推动多靶点药理学的发展。GLP-1赛道的竞争格局也预示着未来的方向。诺和诺德与礼来的角力已从单纯的销售额比拼演变为贯穿全产业链的立体化战争，口服、超长效与多靶点成为定义下一阶段竞争的黄金三角。礼来率先公布了GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂Retatrutide的积极III期结果，诺和诺德则从联邦制药引进同类三靶点药物UBT251构筑防御阵线。在代谢与心血管领域，抗炎治疗已成为动脉粥样硬化的一个重要新靶点。Ziltivekimab是一种靶向白介素-6配体的人源单克隆抗体，目前已有3项相关临床试验正在开展，旨在探索抑制IL-6能否降低动脉粥样硬化和慢性肾脏病患者的心血管事件发生率。此外，2026年神经病学领域也迎来了重要突破。Orexin受体2选择性激动剂oveporexton（TAK-861）在发作性睡病1型的III期试验中达到了所有主要和次要终点，有望于2026年3月底前向FDA提交上市申请。这标志着神经病学治疗从对症治疗迈向靶向病因的新阶段。结语从GLP-1的历史性登顶，到ADC靶点的多元拓展；从GPCR的加速崛起，到PROTAC与RNA疗法对“不可成药”边界的突破——全球新药靶点的演进轨迹清晰地表明，医药创新正进入一个技术交叉融合、靶点不断扩容的新阶段。对中国医药同行而言，这既是机遇，也是挑战。唯有持续追踪前沿靶点动态、深化技术平台建设、加强产学研协同，方能在全球创新药竞争中占据有利身位。---免责声明本文所引用的数据和信息均来自公开可获取的行业报告、学术期刊、学术会议摘要及企业官方公告，截至2026年4月。文章内容仅供行业信息参考与学术交流使用，不构成任何投资建议、医疗建议或商业决策依据。药物研发处于高度动态变化的过程中，文中提及的临床试验数据、研发进展及监管状态可能随时间发生变化，读者在做出相关决策前应核实最新信息。本文作者及发布平台不对因使用本文内容而产生的任何直接或间接损失承担责任。

在肿瘤创新药研发中，G蛋白偶联受体（GPCR）一直是一个有些尴尬的靶点家族。从成药史来看，它是最成熟的一类药物靶点；但从肿瘤新药版图来看，GPCR又长期没有HER2、TROP2、CLDN18.2这类靶点那么显眼。 不过，从AACR 2026的摘要趋势来看，这种局面正在发生变化。本届会议上，GPCR相关项目已经明显从传统小分子受体调控，延伸到肿瘤微环境、Treg清除、ADC、双抗、多特异性分子以及放射性药物等多个方向。尤其是CXCR4、SSTR2、CCR8、LGR5、GPRC5D、CCR5等靶点，不仅摘要露出相对集中，而且已经出现较清晰的产品化和平台化开发路径。 1、CXCR4：成熟靶点仍在迭代，转移与微环境价值持续放大 在GPCR靶点中，CXCR4依然是最成熟、也最接近临床转化的一类。它在肿瘤中的价值主要围绕细胞迁移、骨髓归巢、转移、耐药和微环境重塑展开，因此既有基础研究深度，也有较强的临床延展性。AACR 2026上，CXCR4的关注点已经从“做不做这个靶点”进一步转向为“如何做患者分层、如何进入联合治疗，以及如何挖掘更明确的应答人群”。 从本届摘要来看，CXCR4方向既有Motixafortide这类明确分子的临床转化信号，也有TNX-1700这样的新项目线索，说明这一靶点仍然处于持续活跃状态。代表性摘要包括： CXCR4作用机制及药物研究进展 2、SSTR2：从核药标杆靶点，走向更广义的偶联平台靶点 在GPCR家族中，SSTR2是最具“核药属性”的代表靶点之一。过去提到SSTR2，首先想到的通常是神经内分泌肿瘤和放射配体治疗；但AACR 2026显示，这个靶点的开发边界正在快速拓宽，已经不再局限于传统的显像或核素治疗，而是明显延伸到肽偶联药物、双特异性ADC以及新型放射性偶联药物。从布局主体看，Italfarmaco、基石药业、上海核舟医药都带来了明确项目线索，说明SSTR2正在从“经典核药靶点”逐步演变成一个更广义的偶联递送平台靶点。代表性摘要包括： 3、CCR8：Treg清除赛道持续升温，免疫抑制微环境成为核心切口 如果说本届AACR上哪个GPCR靶点最能体现“肿瘤免疫新方向”，那CCR8一定是重点之一。CCR8与肿瘤浸润性调节性T细胞（Treg）高度相关，因此天然适合作为肿瘤免疫抑制微环境改造的切入点。相比传统免疫激活逻辑，CCR8更强调定向清除肿瘤相关Treg，这也是它快速升温的重要原因。 从今年AACR的摘要看，CCR8已经出现较完整的开发梯队：既有去除型抗体的分子特征研究，也有一期临床结果，甚至开始向ADC方向延展。布局主体包括Kainova Therapeutics、Amgen、Takeda，产业化信号已经比较明确。代表性摘要包括： 4、LGR5：从肿瘤干细胞标志物，走向ADC与双抗开发靶点 LGR5是一个典型的“生物学意义先行、药物开发逐步跟上”的靶点。它长期与肿瘤干细胞、耐药和复发相关，因此早年更多出现在机制研究中。但从AACR 2026的信号来看，LGR5正在快速摆脱“只适合做文章”的印象，转向更实在的抗体药物开发阶段。这次会议里，LGR5方向已经出现LGR5靶向ADC、EGFRxLGR5双抗、VHH抗体等多种策略，说明它正在成为实体瘤中值得重新评估的可药物化靶点。企业层面，Dragon Boat Biopharmaceutical的项目推进最为直接。代表性摘要包括： 5、GPRC5D：骨髓瘤赛道里最具热度的GPCR靶点之一 在血液瘤领域，GPRC5D已经成为继BCMA之后极具关注度的新一代靶点之一。尤其是在多发性骨髓瘤中，GPRC5D为复发难治患者提供了新的靶向维度，也因此成为多特异性抗体和T-cell engager开发中的重点对象。AACR 2026上，这一靶点已经不再只是概念验证，而是明显进入了平台竞争与分子设计优化阶段。 从摘要看，GPRC5D方向既有Talquetamab相关临床应用背景，也有多特异性抗体和多价多特异性ADC的新设计。相关布局主体包括Integral Molecular和Synthetic Design Lab，显示这一靶点正在进入“谁能做得更优”的竞争阶段。代表性摘要包括： 6、CCR5：老靶点正在被重新激活，联合治疗价值值得重估 和前面几个靶点相比，CCR5并不是一个“新方向”。它在炎症、病毒感染和免疫迁移领域早已被广泛研究，因此很多人对它的第一印象甚至不是肿瘤。但AACR 2026的一些摘要提示，CCR5在肿瘤中的开发空间远未被挖尽，尤其是在联合治疗、微环境调控和适应症拓展上仍有不少机会。 这次会议中，CCR5相关线索主要围绕leronlimab和maraviroc等已有分子的再利用展开，体现出典型的“老靶点新场景”特征。对于希望寻找机制成熟、转化路径相对清晰的团队来说，CCR5仍然值得持续关注。代表性摘要包括： 7、CXCR2：肿瘤炎症轴的关键节点，适合与免疫和微环境策略联动 在本届AACR中，CXCR2的摘要数量不算最多，但研究方向非常集中，几乎都围绕IL-8、中性粒细胞募集、肿瘤炎症和休眠细胞唤醒展开。这类靶点的价值不在于单纯作用于肿瘤细胞，而在于它连接了肿瘤与髓系免疫系统之间的通讯网络，因此很适合与免疫治疗、炎症阻断和耐药微环境调控联动。从企业化线索看，虽然本次会议上披露的成熟项目不算多，但AZD5069等已有分子仍然给出了较明确的转化方向。代表性摘要包括： 8、DRD1：神经递质受体在肿瘤中的角色，正从边缘走向前沿 如果说前面的几个靶点已经更接近“产品开发逻辑”，那么DRD1更像是本届AACR中一个值得前瞻关注的信号。作为多巴胺受体家族成员，DRD1传统上并不属于肿瘤药物开发的核心靶点，但这次多篇摘要将其与EZH2、表观遗传调控和三阴性乳腺癌进展联系起来，提示神经递质信号和肿瘤表观遗传之间的交叉正在被重新认识。目前这一方向仍以前沿研究为主，产业化布局还不密集，但恰恰因为处于早期，更值得被持续跟踪。代表性摘要包括： 回看AACR 2026，可以非常明显地感受到，GPCR已经不再只是传统小分子药物的主场。在肿瘤领域，越来越多的GPCR靶点正在进入抗体、ADC、双抗、放射性药物和免疫微环境重塑的开发体系。其中，CXCR4、CCR8、CCR5、CXCR2更偏向免疫与微环境调控；SSTR2代表的是核药与偶联药物的持续融合；而LGR5、GPRC5D则更像是GPCR靶点走向抗体工程、多特异性分子和ADC开发的标志性案例。如果说过去行业对GPCR的判断还是“肿瘤里有机会，但不算主流”，那么从今年AACR的趋势看，至少一部分GPCR靶点，已经开始真正进入主流创新药视野。