Ustekinumab biosimilar (Bio-Thera)

论全球生物医药领域交易和IPO的热点方向，莫过于肿瘤、免疫与炎症疾病（I&I）、减重和中枢神经。I&I领域仅次于肿瘤，是第二大药物市场。 但国内biotech“偏科”严重——肿瘤药物井喷，自免领域却略显冷清。这与国内生物医药产业还比较“年轻”有关。 毕竟，自免开头难。 自身免疫疾病是由于免疫系统针对机体自身正常成分产生免疫反应，并损害器官组织的疾病，常见类型包括银屑病、类风湿性关节炎及多发性硬化症等。 不像肿瘤治疗手段多样，自身免疫疾病的治疗手段单一，长期以来依靠激素、免疫抑制剂等传统抗风湿药。虽然近些年生物制剂发展迅速，但被验证的靶点有限，药物研发的选择和组合比肿瘤少。开发自免药物还要更多考虑安全性，因为自免患者需要长期用药，甚至终生用药。 自免疾病患者基数较大、长期用药且难以彻底痊愈，这决定了自免药物市场会持续稳定增长。但自身疾病进展缓慢，临床试验周期通常较长，三期临床动辄长达5年。不同于恶性程度更高、进展更快的肿瘤领域，轻中症自免疾病不致命，患者对有效治疗方法的需求没有那么迫切，所以上市初期放量比较缓慢。 所以，想要成就一款自免大药，需要药企的耐心，更需要一个支付能力强的市场。 从药企的角度来看，国内市场还没有一款能成为风向标的自免产品，海外动辄十亿、百亿的分子在国内通常“不接地气”，自免很多时候承载的只是肿瘤之外的“管线想象力”。 少数重注自免的药企一般基于两个判断，一是国内的自免患者基数足够大，总归有部分患者需要疗效更好的新药。二是海外市场有广阔的机会。 这两个判断正在被验证。 随着医保覆盖率提升，自免创新药在中国市场的销售额呈现几倍甚至几十倍的增长。IL-17A抗体司库奇尤单抗2020年的销售额仅为5亿元，2023年国内市场销售额约62.9亿元。赛诺菲对度普利尤单抗在中国的年销售额预期为70亿元人民币。 中国药企也尝到了全球市场大蛋糕的甜头。 6月，明济生物将处于临床前的TL1A抗体药物FG-M701授权给艾伯维，获得超17.1亿美元的潜在总交易额，其中首付款和近期里程碑付款1.5亿美元——是目前全球单个临床前药物分子拿到的最高首付款及近期里程碑付款。 更早之前，阿斯利康对亘喜生物的收购，其中一部分因素就是亘喜开创性地将CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞疗法用于治疗难治性系统性红斑狼疮，并且在美国拿到了IND批件。 ISWTB创始合伙人唐钧最近经手的项目中，有几家来自国内的自免药企想要寻找海外买家，而且已经有海外药企表现出合作兴趣。 第一批进军自免的药企已经到了兑现期。越来越多药企宣布进军自免。比如宜明昂科宣布IMC-002(CD47xCD20）项目拿到了针对系统性红斑狼疮(SLE）的IND批件。映恩生物也于近期公布首个自免ADC药物专利。值得注意的事，越是创新的自免药物，越需要全球市场，也越需要强大的临床能力和商业化能力。 自免领域接下来的看点有两个，一个是fast follow的药物如何完成国产替代，另一个是新机制、新靶点的药物如何出海？ 国产自免药物发起“围剿” 21世纪初，以TNF-α和CD20为代表的老牌自免靶点标志着生物制剂治疗自免疾病的开始，2010年前后续涌现出的IL12/23、IgE和TSLP等靶点进一步完善了自免疾病的治疗手段。最近几年，疗效更好的IL17抗体、IL23p19抗体、高安全性的新型JAK1/TYK2抑制剂和靶向组织的整联素抗体等均为药物研发的热门领域。 图片来源：兴业证券 自免药物的热门靶点不多，这带来了另一个现象，一旦有一个靶点被验证，追随者会一拥而上。 目前国内药企以生物类似药的形式追上了TNF-α靶点，填补国内自免领域的空白。三生国建的益赛普、上海赛金的强克、浙江海正的安百诺等依那西普的生物类似药，以及一系列阿达木单抗生物类似药已经获批上市。 疗效更佳的白介素类(IL-12/IL-23、IL-17等)生物制剂和JAK小分子药，成为恒瑞医药、康诺亚、百奥泰、泽璟制药、荃信生物、智翔金泰、信达生物、康方生物等自免概念股的必备。 在他们上市之前，自免市场依然是跨国药企的主场，诸如IL-17单抗可善挺（司库奇尤单抗）、拓咨（依奇珠单抗），IL12/23单抗喜达诺（乌司奴单抗），IL23单抗特诺雅（古塞奇尤单抗）和JAK抑制剂艾乐明（托法替布）。 这一批原研药在2017年之后加速在中国获批，8年来他们在开拓市场方面做了许多尝试。 以可善挺为例，2019年刚进入中国市场的定价（2998元/支）已经处于全球范围内的价格洼地，纳入国家医保目录后进一步折价（1288元/支），诺华也通过全方位的努力好取得了亮眼的市场成绩。 “像修美乐、可善挺、达必妥及喜达诺等药进入医保后都达到了几倍甚至几十倍的增长。”一位自免领域从业者称。“可负担性增强后给进口产品带来了十分显著的市场增量。” 除了医保的助力，跨国药企不断对患者和医生的教育，尽可能延长患者DOT(药物治疗持续时间)。上述从业者介绍，“说实话之前国内患者用药DOT不是很理想。生物制剂被当成‘急救药’，只有当患者症状加重，用传统治疗方式控制不了的时候，才会用一两针生物制剂。等到症状缓解，他们又用回传统药物。这对疾病管理是非常不利的。正常来看，应该稳定用药3-5年，在疾病控制不错的情况下，再遵医嘱减量用药或者增加给药间隔。” “自免疾病市场比较下沉、分散，没有肿瘤市场那么集中，所以说对于企业销售能力会要求更高。”可善挺进入中国后，诺华先做核心市场，后来发现县域市场也很有潜力，在2022年发起“千县无银”计划，提高可善挺在基层医院的渗透率。 一个普遍的认知是在下沉市场，本土药企比MNC的优势更大。一方面是本土药企市场开拓能力更强，另一方面是价格优势，MNC的价格底线一定高于本土药企。 从2023年开始，智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗，荃信生物的乌司奴单抗生物类似药相继申请在国内上市，都有望在今年获批，成为替代进口IL-17A/IL-17RA药物最有力的竞争者。此外还有的第二梯队三生国健、百奥泰、康方生物的IL-17。 上述从业人士直言，“其实都是追随者，产品本身之间差异并不大。在国内市场比拼的更多的是销售能力。” 不过，不同的企业对自免商业化的看法还是存在分歧，比如手握进度领先IL-4Ra抗体的康诺亚选择自建商业化团队挑战达必妥，而另一家港股上市的“自免标的”荃信生物，则明确展现出了合作商业化的逻辑，陆续与华东医药、翰森制药、健康元等国内头部药企绑定了商业化合作关系。 “今年是国产自免元年，本土药企能否把国内自免市场打开，抢占达必妥、可善挺及喜达诺的市场份额，这一批国产创新及类似药今明两年的销售表现会给出答案。这是我比较期待的。”上述从业者说到。 根据国产PD-1的经验，me too类药和类似药更多承担“国产替代”的角色，在海外市场的优势不大。 百奥泰想做那个例外。百奥泰的BAT1806（托珠单抗）和戈利木单抗（BAT2506），已经明确处于全球III期临床试验阶段，其他产品如BAT3306也计划进入III期临床。所以百奥泰对外授权和获批比较容易，最近BAT2506和BAT2606在巴西及拉丁美洲地区的独占商业化权益有偿许可给Stein。此前BAT1806和BAT2206（乌司奴单抗）已经授权给海外药企。 更多药企把出海的希望放在新机制和新靶点的管线上。 出海要趁早 自身免疫性疾病的地区分布和发病率存在一定的差异，比如IBD（炎症性肠病）发病率与城市化水平有关，越发达的地方发病率往往越高。再加上经济发达地区的医疗资源、诊断能力、支付能力可能更强，于是欧美成为创造自免药物销售神话的市场。 连续11年蝉联全球“药王”，累计销售额超过2000亿美元的修美乐便是神话之一。 MNC对于捧出下一个自免大药充满热情，因为自免领域还有许多未满足的需求。“说实话除了银屑病以外，其他像特应性皮炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮及COPD等用现有治疗方式带来的缓解率还相对比较低。所以很多公司想尝试一些新机制、新靶点组合提升疗效，或从长效的角度出发，提升给药间隔。” MNC更倾向于选择竞争格局相对较好的下一代自免类靶点和更新的治疗手段。这就是国内自免早期分子的机会所在。目前尝试的新机制不限于双抗、ADC、CAR-T。 其中CAR-T已经有所进展。亘喜生物将CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞疗法用于治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）在美国拿到了IND批件。不久前，邦耀生物在cell上发表了一项关于CAR-T疗法治疗自身免疫疾病研究成果，其中1例为免疫介导的坏死性肌炎（IMNM）、2例为系统性硬化症（SSc）。 “国内药企做早期研发还是有优势的，如果以出海为目的的话，最理想的情况是到临床一/二期，拖到临床后期再卖的意义不大。”唐钧建议。 一方面是人种差异大。很多资产在中国人种的数据有可能在欧美患者人群不能完全重复出来，所以仅中国一个国家的三期临床不太可能受FDA认可。 另一方面，大部分自免疾病临床试验周期通常较长，“尤其是已经有标准疗法的不太严重的自免疾病，不大可能仅凭二期数据获批，一般都需要要做三期。一期临床2年，二期一般需要2-3年，三期3-5年，算下来差不多7-10年才能够完成全部临床试验。” 在漫长的临床试验过程中，临床试验机构需要对患者进行长期观察和持续的安全性评估，不仅涉及到更加复杂的数据管理系统，还考验临床管理能力。长期用药和随访，对患者的依从性构成挑战。一旦中间有患者退出研究或失去随访，会导致样本量减少，影响统计分析的效力。 不同自免疾病在发病机制上存在一些共性，如果不想错过开发通用治疗方法的可能，自然要不断尝试拓宽适应症，在临床开发上的投资是巨大的。 越是创新的自免药物，越需要全球市场，也越需要强大的临床能力和商业化能力。 来自唐钧的第二个建议是，“大家不要执着于best in class，当一个靶点被热炒，大药厂之间会形成羊群效应。” 最近围绕TL1A靶点的一系列交易项目就说明了这一点。 默沙东率先打响了TL1A抗体的争夺战，在2023年4月16日以高达108亿美元的价格收购了Prometheus公司，获得了TL1A抗体MK-7240，目前，MK-7240已经进入临床Ⅲ期研究。 随后，罗氏和赛诺菲先后通过收购和授权协议，也入局TL1A抗体。等到艾伯维引进明济生物，已经是第四个入场的玩家。 当时很多人以为没有人再引进了，结果礼来以32亿美元的价格收购Morphic Therapeutics，Morphic核心资产是α4β7靶点管线，但它管线中也有一个处于临床前的TL1A分子。 “临床开发过程中充满意外，所以哪怕已经有了4个分子，像礼来这样的大药厂也敢继续入局，赌的就是自己在前三撞线的几率。而且在自免疾病领域市场放量是长线的，哪怕获批时间落后两年，也是有机会的。”唐钧说到。 7月2日，礼来研发的阿尔茨海默病治疗药物Kisunla获批用于治疗有该病早期症状的成人患者，上市时间比渤健与日本卫材的Leqembi晚了整整一年。华尔街对Kisunla和Leqembi销售峰值的预测是差不多的。“长线销售的管线稍微晚一两年获批没关系，只要销售团队够厉害，获批的‘second-in-class’有特色。” 曲线出海 2024年至今，海内外自免领域BD交易频发，其中不乏总额超10亿美元的重磅交易。国内药企对外授权的交易中，偏偏是没有聚焦自免的明济生物达成了一个理想化的deal——临床前分子，大药企买家，首付款和近期里程碑付款1.5亿美元。 除此之外的国产自免交易项目都有些曲折。 去年恒瑞的TSLP单抗以首付款和近期付款2500万美元、里程碑付款10.25亿美元的价格授权给Aiolos，后者5个月后被GSK以14亿美元收购，被中间商赚了一波差价。 恒瑞吸取教训后，在GLP-1管线上实践了一种自己攒局的出海方式。恒瑞找到贝恩资本一起创造中间商——由贝恩资本联合其他几家投资机构成立Hercules公司，然后恒瑞将3款GLP-1类创新药的海外权益授权给Hercules公司。恒瑞医药能获得Hercules公司支付的里程碑付款和销售提成，还将取得美国Hercules公司19.9%的股权，双方设立联合管理委员会，以协调许可产品在全球范围内的开发和商业化。 这种合作模式主要是为了防止被赚差价，如果这个公司再像之前被中间商卖掉的话，最起码恒瑞能获得股权转让的收入，而不只是纯粹的里程碑付款。 于是，康诺亚也采用了复制的恒瑞模式，将两个临床前自免双抗分子CM512及CM536在指定地区的独家许可授予Belenos Health。Belenos的大股东是著名生命科学投资机构Orbimed，康诺亚通过子公司一桥香港持有Belenos约30.01%的股权。 和黄医药是少数有海外临床成功经验的药企，但在自免领域从很早就找好了帮手，一直和创响生物保持战略合作关系。今年2月，创响生物正式获得了和黄2款候选药物IMG-007和IMG-004的授权。创响生物的优势在于全球化和聚焦自免，但它还处于临床阶段，没有商业化能力，也不像是这两款药物的最终归宿。 曲线出海方式的出现，其实代表着国产自免药有尽早出海的迫切性，又面临着大买家难寻的困境。国内自免领域还在起步期，曲线出海无非是中国药企为了争取更高成功率和利益最大化的方式。值得期待的是，站上中间商的跳板，国产自免药究竟能跳多高。 来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载） 撰稿 | 吴妮 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

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