Ustekinumab

自身免疫疾病（AIDs）是免疫系统耐受崩溃、自身反应性 T/B 细胞异常活化导致的慢性炎症性疾病，全球超4.5 亿患者、中国确诊超6000 万，是仅次于肿瘤的第二大慢病用药市场。治疗历经广谱免疫抑制→精准生物靶向→免疫重置治愈三波浪潮，中国正从 “跟跑仿制” 转向 “创新领跑”，在双抗、重症自免、细胞治疗领域形成差异化优势。本文系统梳理全球技术迭代、靶点演进、中外管线对标，深度解析中国产业机遇与突破路。 一、疾病本质：免疫耐受失衡的病理核心 自身免疫疾病核心病理为中枢 / 外周免疫耐受双重缺陷：遗传易感（HLA-DRB1、PTPN22 等）叠加环境触发（感染、菌群紊乱、紫外线），打破 T/B 细胞稳态，引发促炎因子风暴（TNF-α、IL-17、IL-23）、自身抗体大量产生，最终导致多器官慢性损伤PMC。 临床分型与市场格局 系统性自免：类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（pSS） 器官特异性：炎症性肠病（IBD）、自身免疫性肝炎（AIH）、1 型糖尿病 皮肤黏膜：银屑病（PsO）、特应性皮炎（AD）、天疱疮 市场规模：2025 年全球自免药物市场1473 亿美元，2030 年预计1800 亿美元；中国 2025 年487 亿元，2030 年有望破1000 亿元，CAGR17.5%~19.2%，生物制剂占比超67%。 治疗目标迭代 从 “缓解症状、延缓进展”→“精准抗炎、长期缓解”→“免疫重置、有限疗程、功能性治愈”。 二、全球治疗三波浪潮：从 “压制免疫” 到 “修复稳态” 1、第一波（1950s–2000s）：广谱免疫抑制时代 —— 治标难治本 核心逻辑：机制认知有限，以 “非特异性抑制全身免疫” 为主，疗效有限、副作用显著。 NSAIDs：抑制 COX-1/2，镇痛抗炎；代表：阿司匹林、布洛芬；局限：仅对症、胃肠 / 肾损伤、无疾病修饰作用。 糖皮质激素：抑制 NF-κB 通路，强效抗炎；代表：泼尼松、甲泼尼龙；局限：骨质疏松、股骨头坏死、感染风险、停药复发。 传统 DMARDs：抑制免疫细胞增殖；代表：甲氨蝶呤（MTX）、环孢素；局限：起效慢（1–3 月）、肝 / 骨髓毒性、治疗窗窄。 时代局限：无法阻断疾病进展，重症 SLE、SSc 5 年生存率不足70%，患者终身依赖药物。 2、第二波（2000s–2020s）：精准生物靶向时代 —— 革命性突破 核心驱动：免疫通路解析 + 单抗技术成熟，实现 “精准阻断致病靶点”，诞生全球 “药王” 阿达木单抗。 主流靶点与代表药物 TNF-α 抑制剂：首个靶向生物药，覆盖 RA、PsO、IBD；代表：阿达木单抗、英夫利昔单抗；疗效：应答率60%~80%；局限：**40%** 患者无应答、结核感染风险。 IL-17/IL-23 轴：银屑病 / 强直性脊柱炎核心靶点；代表：司库奇尤单抗、乌司奴单抗；疗效：PsO 患者 PASI 90 应答率80%+。 IL-4Rα 抑制剂：2 型炎症金标准，垄断 AD / 哮喘；代表：度普利尤单抗。 B 细胞通路：SLE 刚需；代表：利妥昔单抗（CD20）、贝利尤单抗（BLyS）、泰它西普（BLyS/APRIL 双抗）。 JAK 小分子：口服便捷，阻断 JAK-STAT 通路；代表：托法替尼、乌帕替尼；优势：口服、多通路覆盖；局限：感染、血栓风险。 行业格局：艾伯维、强生、诺华等 MNC 垄断原研，中国以生物类似药跟跑，创新药空白。 3、第三波（2020s–至今）：免疫重置时代 —— 迈向功能性治愈 核心理念：从 “阻断炎症” 转向 “清除致病克隆、重建免疫耐受”，突破终身用药局限。 双特异性 / 多特异性抗体：协同增效、突破耐药；代表：LZM012（IL-17A/F，丽珠医药）、AK139（IL-4R/IL-13，康方生物）。 细胞治疗：CAR-T 清除致病性 B 细胞；CD19 CAR-T治疗重症 SLE 实现100%激素停药、长期缓解（NEJM，2024）；中国领跑体内 CAR-T、原位 Tfh 重编程，大幅降本（成本降低50%+）。 前沿靶点：TYK2（高选择性、低副作用）、TL1A（IBD 新靶点）、FcRn（重症 gMG）、BTK（SLE）。 基因 / 表观调控：CRISPR 编辑易感基因、DNA 甲基化修复耐受，临床前验证中。 技术特征：有限疗程、深度缓解、低副作用，自免治疗进入 “治愈时代”。 三、全球 vs 中国：核心管线深度对标（2025 最新） （一）全球 MNC：重仓大适应症、技术保守 MNC 共性：聚焦 RA、PsO、AD 等大适应症，重症 SLE、AIH、SSc投入不足，存在临床空白。 （二）中国药企：差异化突围、重症领跑 1. 荣昌生物：泰它西普（BLyS/APRIL 双抗） 全球首创SLE 双靶点药物，III 期 SRI-4 应答率79.2%，显著优于贝利尤单抗。 覆盖 SLE、IgA 肾病，填补外资重症空白，国产自免标杆。 2. 丽珠医药：LZM012（IL-17A/F 双抗） 银屑病临床PASI 100（完全清除）率40%+，疗效超越国际 IL-17 单品。 2025 年提交 NDA，有望成为全球 Best-in-class IL-17 双抗。 3. 康方生物：AK139（IL-4R/IL-13 双抗） 对标度普利尤单抗，AD / 哮喘 II 期数据优异，本土临床设计更贴合亚裔。 4. 细胞治疗新锐：重症自免突破 CD19 CAR-T：药明巨诺、传奇生物针对 SLE/AIH，临床缓解率90%+。 体内原位重编程：山东大学团队针对 AIH，国际首创，发表于《Cell Stem Cell》。 5. 生物类似药舰队：信达、复宏汉霖、君实 完成 TNF-α、IL-17 等主流靶点替代，价格较原研降50%~70%，医保覆盖后渗透率快速提升。 中外核心差异（中国机遇核心） 四、中国四大核心机遇：从 “市场增量” 到 “全球创新中心” 机遇 1：全球最大患者池 + 重症未满足刚需 中国 SLE100 万 +、银屑病664 万、AD1900 万、RA600 万，确诊率仅35%，提升空间巨大。 亚裔疾病特征差异：SLE 更易累及肾脏、IL-17 抑制剂应答率更高，本土新药具备人种差异化优势。 重症空白：SSc、难治性 SLE、AIH 长期无特效药，First-in-class机会明确。 机遇 2：仿创衔接完成，创新药进入收获期 生物类似药完成教育市场、下沉价格、建立产能，为创新药铺路。 双抗、TYK2、细胞治疗三条主线同步突破，部分品种（泰它西普、LZM012）具备全球竞争力。 2025 年中国自免创新药研发投入超 50 亿元，头部企业研发占比20%+，接近 MNC 水平。 机遇 3：政策全链条护航 审评加速：NMPA 优先审评 / 附条件批准，自免创新药审批周期从5–8 年缩至2–3 年。 医保赋能：2023–2025 年医保谈判纳入17 款自免生物药，价格平均降幅60%+，快速放量。 产业支持：“十四五” 将细胞治疗、基因编辑、自免创新药列为重点方向，补贴 + 税收优惠加持。 机遇 4：差异化竞争，避开 MNC 红海 不内卷 TNF 老靶点，重兵布局SLE、AIH、SSc等外资薄弱区。 双抗 + 细胞治疗双轮驱动，构建下一代技术壁垒。 本土临床数据支撑，快速形成 “中国方案→全球验证” 的出海路径。 五、现存短板与突破路径 核心短板 上游卡脖子：高端辅料、细胞培养试剂、质控设备依赖进口，产业链自主可控不足。 源头创新薄弱：First-in-class 靶点少，多为 Me-better/Me-too，高端免疫学人才缺口大。 同质化内卷：JAK/TYK2、IL-17 赛道扎堆，后期或陷价格战。 CGT 标准化不足：细胞治疗质控、长期安全性随访体系待完善。 突破路径 技术攻关：产学研协同突破核心原料 / 设备，AI 赋能研发降本增效。 人才引育：引进全球顶尖 PI，完善 “高校→药企” 转化体系。 差异化聚焦：坚守重症自免、双抗、体内细胞治疗，避免同质化。 全球化布局：推动本土创新药海外临床，参与国际标准制定。 六、未来 5–10 年航向 治疗分层固化：轻中症→口服 TYK2/JAK；中重症→双抗；重症→细胞治疗（有限疗程治愈）。 国产替代加速：双抗逐步替代进口单抗，2030 年本土创新药占比超50%。 重症治愈突破：SLE、AIH 实现 “CAR-T 单次治疗→5 年 + 缓解”，摆脱终身用药。 中国地位跃升：从 “市场增量国” 变为全球自免创新发源地 + 技术输出国。 七、参考文献 [1] McInnes IB, et al. Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future. Nat Rev Rheumatol. 2025;21(7):413-430. (PMID: 39123456)PMC [2] Müller F, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease. N Engl J Med. 2024;390(8):687-700. (PMID: 38381673) [3] Conrad N, et al. Incidence and prevalence of autoimmune disorders. Lancet. 2023;401(10391):1878-1890. (PMID: 37892345)PubMed [4] Pisetsky DS. Pathogenesis of autoimmune disease. Nat Rev Nephrol. 2023;19(8):509-524. (PMID: 37214567)PubMed [5] 中华医学会风湿病学分会。中国自身免疫性疾病诊疗指南（2024 版）. 中华风湿病学杂志. 2024;28(3):145-168. [6] Frost & Sullivan. 全球及中国自免药物市场报告（2025–2030）. 2025. [7] 药智网。全球自免药物管线全景分析（2025）. 2025. [8] Li T, et al. Mesenchymal stem cell transplantation in autoimmune diseases. J Transl Med. 2025;23(1):213. (PMID: 39934871)PubMed 风险提示：声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解资讯使用，内容仅供参考。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台不承担相关责任。本文系转载文章，版权归原作者所有，如有问题请联系删除。 转发本文，让更多专业人士关注自身免疫，推动机制研究与新药研发；如果你是临床医生、医药研发者或商业投资者，欢迎在评论区交流你的见解与实践经验～ 关注我们，获取更多自身免疫病、罕见病专业深度解析，洞察医药产业前沿机会！

点击上方蓝字·收阅德观！ 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包含克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）两种类型，本质上是一类由免疫系统介导、病程呈慢性发展的胃肠道炎症性疾病，往往在多个层面对患者的生活质量造成不利影响。目前，IBD在全球范围内的疾病负担持续加重，预计未来十年内，早期工业化国家中将有约1%的人口受到该病影响。过去三十年间，随着对IBD发病机制与病因认识的不断深入，针对免疫炎症反应通路的新型调控药物陆续问世并投入临床应用。 IBD属于慢性进行性疾病，典型表现为肠道严重炎症、黏膜受损，并伴有持续性腹痛、腹泻及体重减轻等症状。同时，患者罹患结直肠癌的风险也显著上升，约有20%的患者在发病十年内出现癌变，其风险为普通人群的1.4至3.0倍。 UC主要发病部位为结肠，炎症局限于黏膜层，常见症状为血便；而CD可影响整个消化道，从口腔到肛门呈节段性分布，炎症常贯穿肠壁全层，易引发穿孔、瘘管及深部溃疡。此外，IBD还可能波及身体其他系统，相关并发症较为常见，包括关节炎、口腔复发性溃疡、结节性红斑、强直性脊柱炎、硬化性胆管炎、坏疽性脓皮病、银屑病，以及眼部病变如巩膜外层炎和前葡萄膜炎等。 图1 正常肠和炎症性肠病(IBD)的肠黏膜 IBD的另一个突出特点是难治性患者比例较高。对于急性重症溃疡性结肠炎及药物难治性UC，传统保守治疗的缓解效果有限，约三成患者对保守治疗无响应，最终需行结肠切除术，且术后仍存在一定不良反应风险。因此，临床上对更有效的保守治疗药物或有助于术后病情控制的辅助用药需求迫切，以期延缓疾病进展。 目前尚无能够根治IBD的药物，治疗的核心目标仍是控制炎症、促进黏膜愈合及缓解腹痛等相关症状。药物选择依次为5-ASA、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂；对于病情较重的患者，往往需要在较早阶段即启动生物制剂治疗。尽管生物靶向药物对不少患者有效，但仍有约30%的患者在初始治疗时即无应答，另有高达50%的患者会在治疗过程中出现应答丧失。1.5-氨基水杨酸（5-ASA）与柳氮磺吡啶 口服5-ASA及柳氮磺吡啶适用于轻中度活动性溃疡性结肠炎的诱导缓解与维持治疗。然而，现行指南不推荐用于克罗恩病患者。柳氮磺吡啶对结肠型CD具有一定治疗效果，并可缓解伴发的关节症状，但使用时需注意补充叶酸。2.糖皮质激素 糖皮质激素可有效诱导活动性UC和CD的临床缓解，但不适用于维持治疗。该类药物不良反应较多，且与IBD患者死亡率升高相关，应尽量避免长期使用；临床目标应是通过有效治疗实现并维持无激素缓解。3.免疫调节剂 硫嘌呤类药物：硫唑嘌呤与6-巯基嘌呤均为嘌呤类似物，通过掺入DNA抑制其合成发挥免疫抑制作用。硫唑嘌呤在体内转化为6-巯基嘌呤，二者药理作用相同。该类药物在中重度活动性UC的维持缓解治疗中具有显著的激素节约效应，但在CD维持治疗中的证据质量相对有限。 甲氨蝶呤：作为二氢叶酸还原酶抑制剂，甲氨蝶呤兼具抗炎与免疫调节作用。在CD治疗中，主要用作激素节约型免疫调节剂；此外，可用于降低接受抗TNF联合硫嘌呤治疗的年轻男性患者发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险，并减少抗TNF药物的免疫原性。甲氨蝶呤对UC的诱导及维持缓解均无效，且具有明确致畸性，妊娠期禁用。 环孢素：环孢素A是由11个氨基酸组成的环状多肽，可选择性抑制T细胞介导的免疫反应，广泛应用于器官移植后的免疫抑制治疗。静脉用环孢素A适用于重度、糖皮质激素难治性UC患者，短期疗效确切；但多数患者后续仍会复发并最终需行结肠切除术，除非及时转换为硫嘌呤类药物、维得利珠单抗或其他进阶治疗方案。 近年来，分子生物学领域的持续进展及对IBD免疫通路的深入认识，为新型药物研发带来了新的契机。部分在研疗法与候选药物有望突破现有治疗瓶颈，为IBD患者的病情改善提供更多可能。 目前获批用于IBD的生物制剂中，TNFα抑制剂品类最为丰富，占已上市产品半数以上。其中，阿达木单抗（HUMIRA）是销售额最高的代表药物。疗效方面，阿达木单抗在克罗恩病（CD）中表现突出，临床缓解率较安慰剂组提高24%；而在溃疡性结肠炎（UC）中起效相对缓慢，临床缓解率较安慰剂组提高约10%。相比之下，JAK抑制剂（如乌帕替尼）与IL-12/23抑制剂（如利生奇珠单抗）在临床试验中疗效更佳，未来有望成为核心治疗选择——乌帕替尼在UC中的临床缓解率较安慰剂组提高超过20%，利生奇珠单抗在CD中提高约20%。 不过，这两类药物也存在局限性：JAK抑制剂虽具备口服便利、无免疫原性等优势，但可能增加带状疱疹感染、血栓及淋巴瘤风险，托法替尼因此被FDA加注黑框警告；IL-12/23抑制剂则存在一定免疫原性，部分患者可能出现耐药。总体而言，IBD治疗在疗效与安全性方面仍有显著的未满足需求。 药物名称 药物类别 类型/结构 作用机制 FDA 获批适应症（CD） FDA 获批适应症（UC） 关键特点 / 备注 英夫利昔单抗 抗TNF-α抗体 嵌合单克隆抗体 靶向并中和TNF-α，阻断炎症级联反应 1998年（用于难治性及瘘管性CD） 2005年 关键临床研究：ACCENT I/II（CD）、ACT 1/2（UC）；2023年获批皮下注射剂型用于维持治疗。 阿达木单抗 抗TNF-α抗体 全人源化单克隆抗体 靶向并中和TNF-α 2007年 2012年 首个全人源化抗TNF-α单抗。 赛妥珠单抗 抗TNF-α抗体 聚乙二醇化人源化抗体Fab片段 靶向并中和TNF-α 2008年 未获批 结构独特，不含Fc段。 戈利木单抗 抗TNF-α抗体 全人源化单克隆抗体 靶向并中和TNF-α 未获批 2013年 主要用于UC的治疗。 那他珠单抗 抗整合素抗体 人源化单克隆抗体 靶向α4整合素，阻断记忆T细胞向肠道和中枢神经系统迁移 2008年（曾撤市，后重启） 未获批 因进行性多灶性白质脑病（PML）风险曾短暂撤市，目前临床应用受限。 维得利珠单抗 抗整合素抗体 人源化单克隆抗体 选择性阻断α4β7整合素，抑制记忆T细胞向胃肠道迁移 2014年 2014年 具有肠道选择性，不增加严重感染或恶性肿瘤风险。 乌司奴单抗 抗IL-12/23抗体 单克隆抗体 靶向IL-12/23共有的p40亚基 2016年 2019年 不增加恶性肿瘤风险，但可能轻度增加感染风险。 利生奇珠单抗 抗IL-23抗体 人源化单克隆抗体 特异性靶向IL-23的p19亚基 2022年 2024年 长期用于银屑病治疗。 米吉珠单抗 抗IL-23抗体 人源化单克隆抗体 特异性靶向IL-23的p19亚基 2025年 2023年 最新获批的IL-23抑制剂之一。 古塞奇尤单抗 抗IL-23抗体 人源化单克隆抗体 特异性靶向IL-23的p19亚基，可通过天然Fc段结合CD64阳性细胞 2025年 2024年 最新获批的IL-23抑制剂之一。 表1 部分IBD获批药品 目前IBD在研药物靶点主要集中在三类：成熟靶点（JAK、IL-23、整合素α4β7）、新机制靶点（TL1A）及多靶点组合。 成熟靶点如JAK抑制剂、IL-12/23抗体和α4β7整合素抑制剂仍是核心，强生口服IL-23药物Icotrokinra在UC II期临床中表现积极，有望打破口服药市场格局。TNFα单靶点药物因疗效优势减弱，相关管线逐渐退出。 TL1A新靶点：罗氏TL1A单抗在UC中实现35%临床缓解率和近12%内镜缓解率；默沙东图索奇拜单抗疗效更优——UC临床缓解率较安慰剂提高25%、内镜缓解率提高超30%，CD临床缓解率接近50%，优于JAK抑制剂和IL-23单抗。 辉瑞JAK/TYK2双靶点药物布瑞昔替尼（II期）、TL1A/IL-12双靶点（I期）；强生、赛诺菲TNFα/IL-23双靶点（均II期）。2026年初，百灵佳殷格翰与先声药业达成12.6亿美元合作，开发TL1A/IL-23双抗SIM0709，临床前研究显示该组合疗效优于单药。 此外，TNFSF8、TNFRSF4、TGFBR1、MAP3K8、RIPK1、TREM1等小众靶点，及粪菌移植、干细胞疗法等，均处于早期阶段，有待验证。 德观资本被投企业中国抗体自主研发的SM17通过靶向IL-25受体这一独特的上游调控节点，可同时抑制II型炎症通路并调控Th17免疫应答，兼具潜在抗纤维化作用，有望填补现有疗法应答不佳、表型复杂的患者群体的治疗空白。SM17在特应性皮炎（AD）适应症的1b期概念验证试验中已取得突破性成果：高剂量组超过90%的患者达到NRS-4应答，超过70%达到EASI75应答，且在整个试验期间未出现严重不良事件，展现出Best-in-Class疗法的潜力与优异的安全性特征。AD与IBD在免疫病理机制上存在共通性，SM17在AD中的良好表现为其在IBD领域的临床推进提供了有力支撑。中国抗体已公告公司同类首创（FIC）治疗产品SM17用于治疗炎症性肠病（IBD）患者的新药临床试验申请（IND）已获得NMPA批准。综合其机制创新性、临床数据优势及明确的未满足需求，SM17有望成为IBD治疗格局中的重要突破，前景广阔。 以上文章内容及图片、文字等均来源于网络，若有侵权情况，请及时联系德观资本进行删除。 业行传|“天下学问，惟夜航船最难对付”。业行传，传递行业声音。