JCXH-105

mRNA疫苗论坛合作热线 18801940589 一、mRNA药物概述 mRNA药物技术通过设计特定的信使核糖核酸（mRNA）序列，使细胞能产生相关蛋白质或抗原，从而激发体液免疫或细胞免疫反应。 自2020年底，美国FDA紧急批准了Moderna的mRNA1273（商品名：Spikevax）和BioNTech/辉瑞的mRNA疫苗BNT162b2（商品名：Comirnaty）这两款新冠疫苗以来，全球对mRNA技术的研究与开发投入显著增加。众多生物技术公司如Moderna、CureVac以及Arcturus Therapeutics等均在推动这项技术的创新前沿，不仅针对传染病如COVID-19和流感，还包括HIV等全球性难以治疗的疾病，mRNA技术的应用正在从传统的传染病疫苗快速扩展到癌症治疗、遗传性疾病和自身免疫疾病等多个医疗领域。 01 分为非复制型mRNA疫苗与自扩增型mRNA疫苗 目前 mRNA 疫苗主要分为两种：  1）非复制型mRNA疫苗在体外转录好的一段完整的mRNA。优点是结构简单、序列简短、只编码目标抗原。缺点是在体内的半衰期短、抗原表达量较低，需要较高的剂量才能诱发有效的免疫应答。  2）自扩增型mRNA疫苗通过基因工程改造过的mRNA。因为含有能够复制RNA的基因，因此可在体内实现自我扩增，较少的量就可以诱发有效的免疫应答。 近期，诺和诺德总deal5.5亿美元下注srRNA，与Replicate Bioscience的新型srRNA平台合作，开发新的治疗候选药物，用于治疗肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病。其治疗管线靶向IL-1受体激动剂和IL18结合蛋白，用于双重阻断炎症小体激活下游的细胞因子，在慢性IBD、痛风和复发性心包炎等炎症性疾病中起着关键作用。Replicate的srRNA狂犬病疫苗（RBI-4000）已成功完成了一项1期试验，证明了其在人类中产生保护性免疫反应的潜力，并且是在所有已报告的RNA技术中剂量最低的。 国内方面，嘉晨西海构建了srRNA技术平台，带状疱疹疫苗JCXH-105头对头与GSK的Shingrix对比展现出相当的T细胞激活水平，已获FDA批准开展2期临床试验。另外JCXH-211是全球首个进入临床试验的编码IL-12的自复制RNA药物，适应症为黑色素瘤、乳腺癌、头颈癌、鼻咽癌、肉瘤等多种实体瘤，1a期临床试验（NCT05727839）的数据显示，10例晚期癌症患者中有3例患者（乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤）在JCXH-211治疗后，病灶缩小，缩小率分别为13.0%（5μg）组、33.3%（25μg组）、43.0%（50μg组）。25μg剂量组的头颈癌患者，其非注射部位病变也缩小31%，提示存在远端效应。 02 mRNA结构与改进方向 mRNA药物设计流程包括mRNA的设计、合成、包封、药效学、药代动力学、体内和体外安全性评价、生产和临床试验。其中mRNA的设计和合成是关键步骤，想要获得高度生物活性RNA也通常依赖于可靠的设计。mRNA序列由 5'端帽子、5'-及 3'-端的非编码区（UTR）、开放编码区（ORF）以及 Ploy（A）尾巴组成，针对不同的区域采取不同的优化策略能够显著改善mRNA 疫苗的理化性质，其中最重要的是在药物稳定性与翻译效率之间进行权衡抉择。 帽子结构是真核生物在转录后修饰过程产生的位于5’端的特殊结构，帽子结构包裹住mRNA的5’端，使其免于核酸外切酶的降解，还可促使mRAN环化，并募集核糖体启动翻译进程。非翻译区（UTR）包括5’UTR和3’UTR两个部分，可调节mRNA的翻译和半衰期等。编码区ORF由起始密码子开始，到终止密码子结束，每三个碱基构成一个密码子，编码一个氨基酸。3’UTR尾部是一段Poly A序列，与帽子结构类似，Poly（A）尾也能起到保护mRNA防止被核酸外切酶降解的作用。尾部结构也参与到翻译及其调控过程中，可与多聚腺苷酸结合蛋白（PABP）结合形成环状复合物，参与翻译的起始过程。 03 核心壁垒：药物设计与递送系统 1）mRNA序列优化及结构修饰：克服免疫原性、提高药物稳定性及表达效率  mRNA疫苗进入人体后，会被免疫系统识别为外来物质，从而激发针对它们的免疫反应，这种免疫反应会导致疫苗还没开始发挥作用就被免疫系统销毁。另外mRNA进入体内后易被核糖核酸酶降解，递送技术相对复杂，需要通过分子优化和提送技术改进提高mRNA稳定性及翻译效率。 2）递送系统：稳定性、靶向性  递送系统是mRNA疫苗能够靶向发挥稳定药效的保障，各公司基于不同的技术原理研发了 LNP（脂质纳米颗粒)、LPX（阳离子脂质体）和 LPP（多聚物纳米载体脂质体）等。 在众多技术中，LNP是目前最主流的递送系统，目前全球进入临床的大多数mRNA疫苗项目均采用LNP技术。LNP的核心技术在于可电离的阳离子脂质体，该脂质体的极性能够随着pH的变化而变化。在低pH时，它自身携带正电荷与呈负电的mRNA分子形成复合体，保护其稳定存在、不被降解；在中性pH时，它能保护LNP 结构的完整，减少毒副作用的发生。虽然已发展了多种载体，但mRNA的递送技术仍有巨大的提升空间。如LNP存在过敏反应、易氧化降解、制备重现率差等问题都亟待解决。不仅如此，载体技术背后的专利壁垒对于mRNA公司未来的发展也至关重要。 二、国外代表性公司 01 Moderna：后疫情时代核酸巨头的转型 在2025年第二季度，Moderna的财务状况面临着巨大挑战。财报数据显示，该季度公司总营收仅为1.42亿美元，与去年同期相比大幅下降了41% ，曾为公司带来巨额收入的新冠疫苗Spikevax，本季度销售额为1.14亿美元，同比下降38%，虽然仍是营收的主要来源，但下滑趋势明显，第二季度公司净亏损8.25亿美元，尽管与2024年同期相比有所改善，亏损幅度收窄，但整体的财务压力依然沉重，这对公司的持续发展构成了严峻考验。2025年7月末宣布全球裁员10%，收紧支出的同时探索新的发展方向，寻找新的营收增长点，向肿瘤学、罕见病、潜伏病毒等领域大力倾斜 。平台的拓展性对于Moderna来说至关重要，亟需肿瘤管线的突破改变公司目前过度依赖呼吸道疫苗的局面。 肿瘤方面，mRNA–4157有望成为率先上市的肿瘤新抗原疫苗，适应症为黑色素瘤术后防复发，目前已完成3期入组 。在前期的临床试验中，mRNA-4157联合K药显示出良好的疗效，将患者的复发或死亡风险降低了49%，远处转移或死亡风险降低了62%，2.5年无复发生存率达到74.8%。 另外Moderna计划在10月将一种神秘的T细胞接合剂mRNA-2808推进临床，用于评估在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）参与者中的安全性和耐受性。 针对罕见病领域，Moderna也在积极布局，研发针对丙酸血症（PA）和甲基丙二酸血症（MMA）等罕见病的疗法 。 02 BioNTech BioNTech聚焦于“免疫疗法”，研发管线涵盖了mRNA疫苗、CAR-T细胞疗法、靶向癌症抗体、抗体-药物偶联物（ADC）等多项技术领域。2025年上半年收入为4.436亿欧元，聚焦在基于mRNA的癌症免疫治疗候选药物以及BNT327，一种靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体候选药物，与BMS达成全球战略合作，另外公司还收购了另一家mRNA知名企业CureVac 。 mRNA癌症疫苗仍是BioNTech的重点研发方向。其中进展最快的是Autogene Cevumeran（BNT122），这是一款基于BioNTech专有iNeST技术平台生成的个体化新抗原疫苗，可以编码超二十种肿瘤新抗原，用于治疗黑色素瘤、结直肠癌和胰腺癌等实体瘤。目前，BNT122已进入2期临床试验阶段，显示出良好的治疗效果和安全性。其他进入2期临床的管线包括BNT111、BNT113、BNT116等。 鉴于新冠mRNA疫苗的成功经验，BioNTech也启动了多项传染病mRNA疫苗管线，涵盖流感（BNT161）、单纯疱疹（BNT163）、带状疱疹（BNT167）、猴痘（BNT166）、疟疾（BNT165）、结核（BNT164）等流行性疾病。 此外，BioNTech还在开发其他多种基于抗体、ADC、细胞疗法的癌症治疗候选产品。BNT323/DB-1303是一款靶向人表皮生长因子2（HER2）蛋白的ADC候选管线，已获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗晚期子宫癌和实体瘤。CTLA-4靶向抗体BNT316/ONC-392（gotistobart）正在进行III期临床研究，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。双特异性抗体BNT311/GEN1046（acasunlimab）也在开展关键临床研究，同时靶向PD-L1和4-1BB。 三、国内管线盘点 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 mRNA疫苗论坛合作热线 18801940589 戳“阅读原文”立即领取mRNA论坛免费参会名额!