作者:十七
前 言
瘙痒,这种人类最古老的不适体验,在慢性自发性荨麻疹(CSU)患者身上被无限放大。当风团在皮肤下此起彼伏,当抗组胺药从一片加到四片仍无法止息,当每月两次的注射成为生活的固定节奏——患者和医生都在追问:是否存在更优解?
这个看似简单的皮肤病,实则是免疫系统的精密"叛乱":肥大细胞脱颗粒、组胺风暴、自身免疫抗体、JAK-STAT信号通路的异常激活……层层交织的机制网络,既构成了治疗的挑战,也埋下了突破的线索。
从诺华折戟的Ligelizumab(IgE单抗)到全球首个获批的CSU口服靶向药瑞米布替尼,再到蓄势待发的Barzolvolimab(c-Kit单抗)与长效Ozureprubart(IgE单抗)——一场针对荨麻疹的精准治疗革命正全面爆发,其中,Barzolvolimab标志着治疗策略从"间接阻断肥大细胞活化信号"向"直接耗竭致病细胞"的根本性范式转变,通过靶向KIT受体从源头清除肥大细胞,为奥马珠单抗难治性患者提供了突破性解决方案,具有重塑临床实践的划时代意义。
01
荨麻疹分类和作用机制
荨麻疹是一种常见且具有异质性的炎症性皮肤病,据报道,2017年,全球荨麻疹患病率估计为8600万例,年发病率为1.6亿例。然而,每种荨麻疹亚型在不同人群中的患病率各不相同。急性荨麻疹在<5岁儿童中患病率最高,而慢性荨麻疹,尤其是慢性自发性荨麻疹(CSU),在>30岁女性中最为常见。
所有类型荨麻疹和急性荨麻疹的终生患病率分别为3-22%和6-19%。慢性荨麻疹的总体终生患病率为4.4%,慢性荨麻疹的点患病率(大多数研究中的1年患病率)在美国和欧洲为≤1.5%,在墨西哥、韩国和中国为3-4%(图1)[1]。
图1. 慢性荨麻疹的全球患病率
荨麻疹首先根据病程分为急性荨麻疹(AU),持续时间≤6周;或慢性荨麻疹(CU),持续时间>6周。荨麻疹进一步分为诱导性和自发性两种类型。在诱导性荨麻疹中,体征和症状由特定亚型明确的诱因引发,例如寒冷性荨麻疹(ColdU)中的寒冷刺激。在自发性荨麻疹中,体征和症状自发出现,没有明确的诱因,尽管压力、感染和其他加重因素可能增加部分患者的疾病活动度。自发性荨麻疹比诱导性荨麻疹更为常见,且两种类型可在同一患者中共存(图2)。
图2.不同类型荨麻疹的比较
急性荨麻疹大多为自发性且病因不明,尽管感染以及药物或食物摄入被认为与部分患者相关。慢性诱导性荨麻疹(CIndU)的潜在病因仍不清楚,而慢性自发性荨麻疹(CSU,既往称为慢性特发性荨麻疹)的两种病因已被确认:涉及IgE自身抗体的自身过敏性(也称为I型自身免疫),以及涉及IgG自身抗体的IIb型自身免疫。这些激活肥大细胞的自身抗体,连同细胞浸润、凝血和补体激活,被认为是CSU发病的关键驱动因素。
慢性自发性荨麻疹(CSU)的风团和血管性水肿由肥大细胞活化驱动,涉及多种受体、信号通路和介质,是治疗的关键靶点。
肥大细胞活化机制包括:1.活化受体:FcεRI、MRGPRX2等接收激活信号;2.核心信号通路:LYN→SYK→BTK级联反应,其中BTK是关键的调节激酶;3. 生存调控:SCF-KIT信号维持肥大细胞存活。治疗靶点有抑制性受体,如Siglec-8、CD200R等可阻断肥大细胞活化以及关键药物靶点,如BTK抑制剂、抗IgE、抗KIT抗体等(图3)。
图3. 荨麻疹发病的关键通路,包括当前和未来的治疗靶点
02
荨麻疹的治疗药物
荨麻疹的药物治疗遵循阶梯化原则,根据病情严重程度和一线治疗反应逐步升级。
一线治疗:第二代非镇静抗组胺药
首选药物包括氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、依巴斯汀和左西替利嗪等。与第一代抗组胺药(如扑尔敏)相比,第二代药物具有明显优势:副作用显著减少,几乎无嗜睡作用,不影响患者的日常工作、学习和生活质量,因此成为国内外指南一致推荐的首选方案。
二线治疗:生物制剂与靶向小分子药物
这是近年来荨麻疹治疗领域最重大的突破。当足量抗组胺药治疗2-4周后仍控制不佳时,建议优先升级至二线治疗,而非直接使用传统免疫抑制剂。主要选择包括:
瑞米布替尼(Remibrutinib):作为BTK抑制剂类小分子靶向药,具有起效极快(最快1周显效)、疗效持续至52周、口服便捷无需注射等优势,且获得高证据等级推荐。该药于2025年11月在国内获批,但尚未纳入医保。
奥马珠单抗(Omalizumab):抗IgE生物制剂,需皮下注射,是目前临床证据最充分的生物制剂,12周有效率高达87%-98.7%,超半数患者1个月内即可起效,安全性良好,已进入国家医保目录。
度普利尤单抗(Dupilumab):IL-4/IL-13抑制剂类生物制剂,对瘙痒和风团改善效果明确,已填补2-11岁低龄儿童的治疗空白(欧盟已建议批准)。该药在国内已获批特应性皮炎等适应症,荨麻疹适应症正在积极推进中。
瑞米布替尼(Remibrutinib)由诺华研发的全球首个获批用于治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的口服BTK抑制剂,它的上市是荨麻疹治疗领域的一个里程碑,具有突破性意义,为患者提供了全球首个口服、小分子靶向药物的选择,无需注射,只需口服,极大地提高了患者长期治疗的依从性。
瑞米布替尼的获批基于两项关键性III期临床试验:REMIX-1和REMIX-2研究。
在 REMIX-1 研究中,共有 470名患者被随机分配接受瑞米布替尼(313 例)或安慰剂(157 例);在 REMIX-2研究中,共有 455名患者 被随机分配接受瑞米布替尼(300 例)或安慰剂(155 例)。
研究结果显示在 第 12 周,瑞米布替尼组的 (7日荨麻疹活动度评分)降幅显著大于安慰剂组,其中REMIX-1研究中UAS7最小二乘均值变化为 -20.0 ± 0.7 vs -13.8 ± 1.0(P < 0.001),REMIX-2研究中UAS7最小二乘均值变化为 -19.4 ± 0.7 vs -11.7 ± 0.9(P < 0.001),这一疗效在第24周仍持续维持(图4)[2]。
在 第 12 周,瑞米布替尼组中 UAS7 ≤ 6 分(疾病完全控制) 的患者比例显著高于安慰剂组:
REMIX-1:49.8% vs 24.8%(P < 0.001)
REMIX-2:46.8% vs 19.6%(P < 0.001)
瑞米布替尼组中 UAS7 = 0 分(症状完全消失) 的患者比例也显著更高:
REMIX-1:31.1% vs 10.5%(P < 0.001)
REMIX-2:27.9% vs 6.5%(P < 0.001)
在安全性方面,瑞米布替尼组与安慰剂组的 不良事件发生率 和 严重不良事件发生率 总体相似。但在 瘀点(皮下小出血点) 的发生率上,瑞米布替尼组略高于安慰剂组(两组合并分析:3.8% vs 0.3%)。
图4. REMIX-1和REMIX-2的24周临床疗效
这种改善在长达52周(一年) 的治疗中持续维持,研究结果显示:在第52周时,随机分配至瑞米布替尼组的患者每周荨麻疹活动评分(UAS7)较基线的改善持续保持,REMIX-1:-23.22(-24.78,-21.66);REMIX-2:-22.98(-24.51,-21.44)];而第24周从安慰剂转为瑞米布替尼治疗的患者也观察到相似的应答(最早在转换后1周即显效)。经52周瑞米布替尼治疗后,不良事件、严重不良事件及导致停药的不良事件的发生率经暴露时间校正后,与24周分析结果保持一致(图5)[3]。
图5. REMIX-1和REMIX-2的52周临床疗效
诺华目前已启动了一项名为RECLAIM的III期临床试验,直接比较瑞米布替尼与度普利尤单抗(另一种生物制剂)的疗效,探索哪种方案能为患者带来更快的早期症状缓解。
三线治疗:传统免疫抑制剂
对于上述治疗均无效的极少数难治性患者,可考虑使用环孢素、甲氨蝶呤或霉酚酸酯等传统免疫抑制剂。其中环孢素疗效确切,但高血压、肾损伤等副作用风险较高,属于疗效与风险并存的选项;其他药物证据相对有限,仅用于特定难治病例,需严格监测不良反应。
03
荨麻疹重磅在研药物
荨麻疹治疗领域一直是新药研发的热点,但开发过程充满挑战。例如,2023年4月,诺华宣布终止Ligelizumab在慢性自发性荨麻疹(CSU)适应症的III期开发——尽管该药在PEARL 1和PEARL 2研究中疗效优于安慰剂,但未能证明其对奥马珠单抗的优效性。
不过,仍有众多创新药物取得积极进展,为CSU患者带来新的治疗希望。这些在研药物包括:Celldex Therapeutics的Barzolvolimab、康方生物的AK139、济煜医药的Ozureprubart、高光制药的Genosicitinib(TLL-018)、Evommune的EVO-756,以及Septerna的SEP-631等,涵盖单克隆抗体、小分子靶向药等多种类型(图6)。
1. 代表性药物 Barzolvolimab
Barzolvolimab是由Celldex Therapeutics开发的人源化单克隆抗体,靶向KIT受体酪氨酸激酶(c-Kit, CD117),通过阻断KIT信号通路导致肥大细胞耗竭,从而治疗肥大细胞介导的炎症性疾病(图7)[4]。
图7.Barzolvolimab结构
Barzolvolimab的Phase 2研究(NCT05368285)入组了抗组胺药难治性中重度CSU患者,包括既往奥马珠单抗治疗失败或不耐受者,随机接受150 mg每4周一次或300 mg每8周一次治疗,总周期为52周活性治疗期加24周停药随访期(图8)。
图8. Barzolvolimab的Phase 2研究(NCT05368285)方案
研究结果显示,用药后第1周即观察到具有临床意义的快速症状改善,这在CSU治疗领域较为罕见;第12周时,150 mg组完全缓解率达51%,疾病控制率显著优于安慰剂,生活质量明显改善;疗效随治疗持续深化,至第52周完全缓解率提升至71%,86%患者达到良好疾病控制,基线有血管性水肿的患者中77%完全清除水肿,完成52周治疗的依从患者中87.3%达到完全缓解(图9)。
图9.Barzolvolimab的Phase 2研究结果
最令人瞩目的是第76周(停药后28周)数据,完全缓解率仍维持41%,48%患者报告疾病对生活质量无影响,且52周时达良好控制者中69%仍维持良好控制、50%维持完全缓解,提示该药可能具有疾病修饰作用(图10)。
图10. Barzolvolimab的76周研究结果
2025年12月,Metz等人报道了Barzolvolimab治疗结节性痒疹(PN)的临床1b期积极结果。该研究评估了单剂量Barzolvolimab在中重度PN患者中的安全性、有效性、药代动力学、药效学和免疫原性。
研究将成人患者按1:1:1比例随机分配至安慰剂组、Barzolvolimab 1.5 mg/kg组或3.0 mg/kg组,接受静脉输注并随访24周。安全性方面,Barzolvolimab治疗组的治疗期间不良事件发生率为40.0%(6/15),低于安慰剂组的62.5%(5/8),且所有不良事件均为轻度或中度,在研究期间自行缓解。
疗效数据显示,Barzolvolimab 3.0 mg/kg组在第8周表现出显著临床获益:最严重瘙痒数字评分量表平均降低46.1%,57.1%的患者达到≥4分的临床意义改善,而1.5 mg/kg组和安慰剂组分别为29.7%和25.0%。值得注意的是,3.0 mg/kg组中有2例患者在第2周即早期达到≥4分的瘙痒改善(图11)[5]。
图11. 结节性痒疹患者不同治疗组最严重瘙痒数字评分量表(WI-NRS)较基线的百分比变化。
此外,研究者总体评分为0/1(完全清除或几乎完全清除)的患者比例在3.0 mg/kg组为29%,安慰剂组则为0%(图12)。
图12. 疗效指标从基线至第8周随时间的变化
2. Ozureprubart(JYB1904)
Ozureprubart(JYB1904)最初是由上海济煜医药研发的一款新一代超长效抗IgE单克隆抗体,用于治疗食物过敏、慢性自发性荨麻疹(CSU)等过敏性疾病,2024年12月,RAPT与济煜医药达成独家许可协议,获得JYB1904(RAPT内部代号:RPT904)在大中华区以外全球范围的开发及商业化权利,济煜医药获得3500万美元首付款,里程碑付款总额最高可达6.725亿美元,外加未来销售提成。
Ozureprubart的临床1期试验显示,Ozureprubart在人体内的半衰期约为奥马珠单抗的2.5倍,这是其实现更长给药间隔的药理学基础。这一特性意味着患者每年仅需注射4-6次,相比现有疗法(每年12-26次注射),能显著提升治疗便利性和长期依从性(图13)[6]。
图13. Ozureprubart的PK数据
Ozureprubart的1期数据同时显示,在同等剂量下,Ozureprubart对游离IgE的抑制活性强于奥马珠单抗。这意味着它不仅能“更持久”,还能“更有力”地阻断过敏反应的核心环节(图14)。
图14. Ozureprubart的临床1期疗效
3. 吉诺昔替尼 (Genosicitinib / TLL-018)
TLL-018是由杭州高光制药有限公司自主研发的一款高选择性口服小分子JAK1/TYK2双靶点抑制剂,旨在通过调控关键免疫炎症信号通路,用于多种自身免疫及炎症性疾病的治疗。
截至目前,TLL-018已在中国和美国累计超过1,000名受试者中接受评估。目前,吉诺昔替尼正在中国开展针对慢性自发性荨麻疹(CSU)及类风湿性关节炎(RA)的Ⅲ期临床试验。
2025年10月,Chen等人报道了一项TLL-018治疗中重度斑块状银屑病的Ib期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT05342428)。该研究将73例患者按2:2:2:1的比例随机分配至TLL-018 10mg、20mg、30mg或安慰剂组,口服给药每日两次,持续12周。入组患者年龄18-75岁,筛选前至少6个月确诊为银屑病,且PASI≥12、体表面积受累≥10%、PGA≥3分。研究以安全性为主要终点,疗效终点包括第12周时PASI 75、PGA 0/1及皮肤病生活质量指数0/1的应答率。
结果显示,TLL-018耐受性良好,多数不良事件为轻至中度。第12周时,10mg、20mg、30mg及安慰剂组的PASI 75应答率分别为40%(8/20)、48%(10/21)、62%(13/21)和9%(1/11),PGA 0/1应答率依次为35%、43%、71%和0%。此外,30mg组有48%(10/21)的患者达到PASI 90[7]。
2026年1月18日,高光制药宣布TLL-018治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的III期临床试验中期分析达到主要终点。
4. SEP-631
SEP-631是由 Septerna 研发的一款口服MRGPRX2拮抗剂,SEP-631作为一种负向别构调节剂(NAM),能够精准地阻断MRGPRX2受体,从而从源头上抑制肥大细胞的激活和炎症介质的释放。这种机制有望填补现有疗法在非IgE介导的荨麻疹(如部分慢性自发性荨麻疹和物理性荨麻疹)中的治疗空白(图15)。
图15.SEP-631的作用机制
2026年3月, Septerna 公布了SEP-631的1期临床数据,研究结果显示:SEP-631能强效且呈剂量依赖性地抑制风团形成,在低至每日一次10毫克的剂量下,即可实现完全抑制风团反应(图16)。
在所有测试剂量下,SEP-631均表现出良好的耐受性,其不良事件发生率与安慰剂组相当,在健康志愿者中未发现显著的安全信号。
图16. SEP-631的临床1期疗效
药代动力学(PK)数据显示,其支持每日一次的口服给药方案,且不受进食影响,这将极大地方便患者长期使用。
图17. SEP-631的临床1期PK
Septerna 计划于2026年下半年正式启动SEP-631的临床2期试验,首先在慢性自发性荨麻疹(CSU) 患者中验证疗效(图18)。
随后,公司计划开展一项针对慢性诱导性荨麻疹(CIndU),特别是症状性皮肤划痕症的开放标签研究。此外,由于MRGPRX2也表达在其他组织的肥大细胞上,该药未来还有潜力拓展至哮喘、特应性皮炎、间质性膀胱炎等更多肥大细胞驱动的疾病。
图18. SEP-631的临床2期试验方案
04
小 结
荨麻疹作为一种常见的肥大细胞驱动性疾病,其发病机制涉及IgE介导的I型变态反应、自身免疫机制及多种炎症信号通路的复杂交互。近年来,随着对疾病本质认识的深入,治疗策略已从单纯的症状控制转向精准的免疫靶向干预。当前,第二代非镇静抗组胺药仍是基石治疗,而奥马珠单抗作为首个生物制剂开创了CSU靶向治疗的新纪元。
尤为值得关注的是,2025年瑞米布替尼的获批标志着口服靶向疗法的重大突破,BTK抑制剂、JAK/TYK2抑制剂及IL-4/IL-13通路阻断剂等新一代药物正加速涌现,不仅为难治性患者提供了更多选择,更以"快速起效、长效维持、给药便捷"的优势重塑治疗格局。
展望未来,随着Ozureprubart(IgE单抗)等长效制剂进入III期、以及针对奥马珠单抗难治人群的精准分型治疗策略不断完善,荨麻疹治疗正迈向个体化、多元化的新时代,最终实现让患者摆脱瘙痒困扰、重获高质量生活的目标。
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参考文献
1. Pavel Kolkhir et.al, Urticaria, Nature Reviews Disease Primers volume 8, Article number: 61 (2022)
2. Martin Metz et.al, Remibrutinib in Chronic Spontaneous Urticaria, N Engl J Med 2025;392:984-94.
3. Ana Maria Gimenez-Arnau et.al, Remibrutinib in chronic spontaneous urticaria: 52-week results from two phase 3 studies, J Allergy Clin Immunol2026;157:143-54.
4. https://ir.celldex.com/static-files/2ec282d1-1dea-48bb-84ff-0dea215437fd
5. Safety and efficacy of barzolvolimab, an anti-KIT monoclonal antibody, in adults with moderate-to-severe prurigo nodularis: A randomized phase 1b intravenous single dose study
6. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Immunogenicity Profiles of a Single- Dose JYB1904 in Healthy Chinese Participants: A Phase Ia, Randomized, Double- Blind, Placebo- Controlled Study, Clinical and Translational Science, 2025; 18:e70264
7. Safety and efficacy of the selective tyrosine kinase 2/Janus kinase 1 inhibitor TLL-018 in moderate-to-severe plaque psoriasis: a phase Ib, randomized, double-blind, placebo-controlled study
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