EVO-756

今天的文章开头先唠点湿： 去年12月初，Kymera凭借其蛋白降解机制在自免疫特应性皮炎领域实现了机制验证，股价应声大涨。而就在这一周，Corvus也因其靶向ITK的新机制在同样的适应症中初步走通，股价同样走出了强势的抛物线行情。市场对这种“新机制验证即大涨”的现象，表面追捧，实则暗含不少质疑——真金白银的认可，恐怕还要时间来验证。 但这里我倒想说点别的：首先，特应性皮炎的市场其实非常大，规模与溃疡性结肠炎相近，都以两三百亿美元为计量单位。所以Kymera和Corvus能走强，不是纯粹炒概念，背后确实有扎实的市场基础。 更重要的是另一个行业级驱动因素：目前AD领域的“药王”达必妥（Dupixent）预计在2030年前后专利到期。对于赛诺菲而言，时间表已经相当紧迫；对原研方赛诺菲以及其他大药企来说，寻找“下一个达必妥”也早已是战略级的任务，不会白白丢掉这个药物市场。 因此，凡是能在机制或疗效上接近达必妥或JAK类药物的在研产品——无论来自Kymera、Corvus还是其他药企——都将被置于聚光灯下。这不是单纯的情绪炒作，而是管线迭代与市场格局重塑双重逻辑下的价值重估。 初步结果只是门票，市场才是考场。未来几年，自免领域的创新故事还会继续，但真正能走出来的，必然是那些不仅机制新颖、更能解决真实临床需求的产品。 好，AD这两天的热点先说到这边，之前看皮肤适应症时，捎带也看了下慢性自发性荨麻疹（简称CSU），但当时觉得这病这些年没出啥新的药出来，并且这个领域的药王奥马珠单抗疗效，安全性都挺好，就懒得研究了，最近看到一家Evommune公司的EVO756，数据看起来挺有希望的。今天简单聊一下，从它的原理到临床表现，再对比一下其他药物，希望能帮到那些正为荨麻疹烦恼的朋友。 先说说慢性自发性荨麻疹是个啥 想象一下，正忙着工作，突然身上冒出一片片红肿的风团，还奇痒无比，抓挠也没用。这种情况如果持续超过6周，而且没明显诱因，那就是CSU了。它不是过敏那么简单，而是身体里的肥大细胞（mast cells）出了问题。这些细胞像个“警卫队”，一激动就释放组胺、胰蛋白酶等物质，导致皮肤血管扩张、渗液，形成风团和肿胀。更糟糕的是，它还会影响睡眠、情绪和工作，生活质量直线下降。全球有0.5%~1%的人受影响，在美国有170万人，中国估计也不少。女性更容易中招，大概是男性的两倍。市场规模呢？2023年全球约140亿美元，到2034年可能翻倍到324亿美元，主要因为诊断越来越准，但有效药还不够多。 CSU的发病机制主要是肥大细胞异常激活。简单说，皮肤里的这些细胞被刺激后“爆炸”，释放炎症介质，引起神经兴奋、血管扩张和细胞聚集。常见诱因包括自身免疫问题、压力或感染，但很多时候找不到根源。传统治疗从抗组胺药入手，但有40%~50%的患者用着用着就无效了，这时候就需要更强的药。 EVO756：一个新型口服药的“双重打击” EVO756是Evommune开发的口服小分子药，针对的是MRGPRX2这个受体。啥是MRGPRX2？它主要分布在肥大细胞和外围感觉神经元上，像个“开关”。平时安静，但一遇到炎症信号（如组胺或神经肽），它就激活，导致肥大细胞脱颗粒（degranulation），释放大量炎症介质。同时，它还刺激神经元，放大瘙痒感。EVO756就是个高选择性的拮抗剂，能精准堵住这个开关，既抑制肥大细胞的“爆炸”，减少炎症，又调节神经元，快速止痒。和其他药不同，它不只针对下游（如组胺），也进行上游阻断，适用于IgE高低不同的患者。简单比喻，它像个“防火墙”，从源头防患。 在健康志愿者和CSU患者的Phase 1试验中，EVO756耐受性好，支持一天一次口服，没严重不良事件。在Phase 2试验（针对慢性诱发性荨麻疹，CIndU，30人），用300mg每天一次或50mg两次，4周后93%的患者有临床响应：FricTest分数改善70%，完全响应30%；瘙痒NRS降低82%，≥4分改善41%。起效快，第一周就见效，IgE高低患者都行。安全上，没严重事件或停药。现在Phase 2b在CSU和AD（特应性皮炎）中进行，数据预计2026年上半年出。 和其他药比：数据说话 CSU治疗一线是抗组胺药（如氯雷他定），但无效时用生物制剂或免疫抑制剂。EVO756的初步数据不错，对比一下主要药物的临床试验结果。重点看UAS7（荨麻疹活动评分，包含瘙痒和风团）和响应率。这些是不同试验的，不能完全等同，但能大致比较疗效和安全。 药物 类型 关键试验数据 响应率（完全响应/良好控制） 安全（常见不良事件） Omalizumab (Xolair) 抗IgE生物制剂，300mg每4周皮下注射 ASTERIA II试验：每周瘙痒分数变化-9.8 vs 安慰剂-5.1（P<0.001）；UAS7变化-10.45。起效2周。 完全响应35.8% vs 8.8%（12周）；良好控制51.9% vs 11.3%。 注射部位反应12%；总体AE率类似安慰剂，严重AE低（1.09）。 Dupilumab 抗IL-4Rα生物制剂，300mg每2周皮下注射 LIBERTY-CUPID Study A：UAS7差异-8.5（P=0.0003），瘙痒ISS7-4.2（P=0.0005）。Study B（奥马珠单抗不耐受者）：UAS7-5.8（P=0.039），但瘙痒不显著。起效24周。 完全响应30-31%（24周）。 注射部位反应；TEAE 57.3%，整体与安慰剂类似。 Remibrutinib 口服BTK抑制剂，25mg两次/天 REMIX-1/2：UAS7变化-20.0 vs -13.8（P<0.001）；起效1周，持续24周。 完全响应31.1% vs 10.5%（12周）；良好控制49.8% vs 24.8%。 呼吸感染11%，头痛6%；AE率与安慰剂类似，但瘀点3.8% vs 0.3%。 Cyclosporine A 免疫抑制剂，3-5mg/kg/天口服 Meta分析（18研究，909人）：低-中剂量（2-5mg/kg）UAS7改善显著，但变异大。 4周54%，8周66%，12周73%。 AE率中剂量57%（高血压、肾功能异常）；整体AE odds 2.16。 EVO756 口服MRGPRX2拮抗剂，300mg/天或50mg两次 Phase 2（CIndU，30人）：FricTest改善70%，瘙痒降低82%。起效1周。 临床响应93%；完全响应30%（4周）。 耐受好，无严重AE或停药。 Omalizumab是生物制剂的标杆，疗效强但需注射。Remibrutinib口服方便，起效快，但有轻微AE。Dupilumab在奥马珠单抗失败者中效果一般。Cyclosporine有效但AE多，适合短期。EVO756的初步数据突出快速止痒和广谱性（IgE无关），口服更方便。如果Phase 2b确认，它可能填补空白，尤其对注射怕麻烦的人。 EVO756的独特之处、催化剂 除了双重机制（肥大细胞+神经元），EVO756口服一天一次，起效一周，比很多生物药快。还可能用于AD或其他肥大细胞病。相比注射药，它更便捷。 预期2026上半年公布试验数据，下半年AD，现在两个前辈KYME以及CRVS在前面也打好样，若试验成功，如何表现。 PS：这公司的两个创始人很有意思，也有实力。