Relmapirazin

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球范围内最常见的原发性肝脏恶性肿瘤[1]。流行病学数据显示，HCC的年发病率高居全球恶性肿瘤第6位，而致死率则位列第3，患者5年生存率普遍低于20%，凸显了其侵袭性强、预后差的临床特点[2]。全球约80%的HCC病例集中分布于亚洲与非洲地区[3]，其发生与乙型肝炎病毒慢性感染、膳食黄曲霉毒素暴露等区域性高危因素密切相关，揭示了其独特的病因学背景[4-5]。当前，HCC的临床管理策略包括手术切除、局部消融、经动脉化疗栓塞、分子靶向治疗及免疫治疗等，虽已形成多元化格局，但仍面临显著局限。这些疗法的应用与疗效高度依赖于肿瘤分期和患者肝脏功能储备[6-7]。对于早期患者，根治性手术虽为首选，但术后复发率居高不下[7]；对于占据诊断时多数比例的中晚期患者，现有治疗手段疗效有限，且常伴随耐药性及治疗相关不良反应，严重制约了患者的长期生存与生活质量[8-9]。因此，深入探索HCC的发病机制，并致力于发掘高效、低毒的新型治疗药物，已成为改善临床预后、破解当前治疗困境的核心挑战[6,10]。从天然产物中寻找具有抗肿瘤活性的先导化合物是药物研发的重要途径之一。高良姜素是从高良姜Alpinia officinarumHance根茎中提取的天然黄酮类活性成分[11-13]，传统用于温胃散寒、消食止痛。现代药理学研究表明，其独特的化学结构（特别是3,5,7-位酚羟基）赋予其卓越的抗氧化与抗炎能力[11]。进一步研究发现，高良姜素具有诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期等直接抗肿瘤作用[12-13]。初步研究虽已提示高良姜素具有抗肿瘤潜力，然而其抗HCC的具体机制仍未明确。值得注意的是，HCC的发展与持续的氧化应激及慢性炎症密切相关[14]。高良姜素能够协同抑制这2个关键致病环节，凸显了其多靶点作用的独特优势，也使其成为极具开发潜力的抗HCC候选分子[15-16]。因此，系统阐明其药理机制，将为开发高效低毒的HCC治疗新策略提供关键的理论基础。基于此，本研究整合网络药理学、分子对接与体外细胞实验，系统探究高良姜素抗HCC的潜在作用靶点与信号通路[17-20]。首先，通过网络药理学构建“药物-成分-靶点-疾病”网络，从系统层面预测其整体调控机制；继而，利用分子对接技术在原子水平模拟高良姜素与关键靶蛋白的结合模式与亲和力，阐明其相互作用的分子基础；最终，通过体外细胞实验对理论预测进行验证，考察药物对HCC细胞增殖、凋亡等表型的影响。本研究通过多层次证据链的相互印证，旨在阐明高良姜素诱导HCC细胞凋亡的作用机制，为拓展HCC治疗路径提供新视角和实验依据。1 材料1.1细胞人肝癌PLC/PRF/5细胞由海南省肿瘤发生和干预重点实验室保存。1.2 药品与试剂1.3仪器NU-5700型二氧化碳培养箱、MB-102型蛋白恒温金属浴组件（美国Thermo Fisher Scientific公司）；Ts2/*型倒置式生物显微镜（日本尼康公司）；Cytation 5型酶标仪、Tanon 5200型免疫印迹化学发光系统、Vortex Genie2型震荡混悬系统（上海天能科技有限公司）；SPRING-R20（i+）型超纯水制造仪器、Mini-PROTEAN®Tetra cell型蛋白免疫印迹电泳系统、Mini Trans Blot cell型蛋白免疫印迹转膜系统（美国Bio-Rad公司）；Thermo Mixer®C型平衡摇床（德国Eppendorf公司）。2方法2.1网络药理学分析2.1.1高良姜素作用靶点的筛选从PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）检索并下载高良姜素的二维（2D）化学结构。将该2D结构文件提交至SwissTargetPrediction在线平台（http:// www.swisstargetprediction.ch），以预测其相关作用靶点[21-24]。同时，从PubChem数据库获取高良姜素的三维（3D）结构，并上传至PharmMapper（http:// lilab-ecust.cn/pharmmapper/submitfile.html）服务器进行互补性靶点预测。在PharmMapper中，将靶点集参数设定为“human protein targets only”，专一筛选人类蛋白靶点。对预测结果进行筛选，仅保留标准化打分（normalized fit score）不低于0.9的条目，并通过UniProt数据库（https://www.uniprot.org）将所得靶点统一转换为标准基因名称。合并2个数据库的预测结果并去重，得到高良姜素的潜在基因靶点集合。2.1.2HCC疾病相关靶点的收集以“hepatocellular carcinoma”为关键词，系统检索OMIM（www.omim.org）、GeneCards（www. genecards.org）与TTD（https://db.idrblab.net/ttd/）3大数据库，并限定物种为“人类”。合并3个数据库的检索结果并去重，得到HCC的潜在靶点。2.1.3 “药物-成分-靶点-疾病”网络的构建与分析将高良姜素作用靶点与HCC疾病靶点取交集，获得候选基因。运用Cytoscape软件构建“药物-成分-靶点-疾病”网络[25]。2.1.4蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络构建与核心靶点筛选将候选基因列表导入STRING（www.string-db.org）在线数据库，相互作用置信度阈值设为＞0.4。将获得的PPI网络数据导入Cytoscape软件进行拓扑学分析，利用内置网络分析工具计算各节点的连接度值[26]，基于连接度值对潜在核心靶点进行优先级排序。2.1.5基因本体（gene ontology，GO）功能与京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析采用R语言ClusterProfiler软件包对筛选所得基因集进行GO功能与KEGG通路富集分析[27]。GO功能注释涵盖生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）与分子功能（molecular function，MF）3个范畴。所有分析结果均通过微生信平台（http://www.bioinformatics.com.cn）进行可视化[28]。2.1.6化合物核心靶点与疾病核心靶点的分子对接为验证高良姜素与HCC核心靶点间的相互作用，选取节点度值较高且参与HCC相关KEGG通路的蛋白质作为受体，开展分子对接验证。首先，从PubChem数据库获取高良姜素的二维结构，通过ChemBio2D软件转化为三维结构；其次，自PDB蛋白质结构数据库下载对应蛋白的三维晶体结构；随后，运用PyMOL软件去除蛋白质结构中的水分子及原始配体[26]，并使用AutoDockTools将蛋白与配体分子文件统一转换为pdbqt格式；最后，采用AutoDock Vina（https://autodock-vina.readthedocs.io/ en/latest/index.html）完成分子对接计算，评估结合能并分析对接结果。2.2 细胞实验验证2.2.1 细胞培养PLC/PRF/5细胞用含10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素双抗的DMEM高糖培养基，于37 ℃、5% CO2的恒温培养箱中培养，选取处于对数生长期的细胞进行后续实验。2.2.2 CCK-8法检测细胞存活率PLC/PRF/5细胞以5×104个/mL接种于96孔板中，每孔100 μL，于37 ℃、5% CO2培养箱中培养24 h。分别用含1、2、4、8、16、32、64、128、256μmol/L高良姜素或1、10、15、20、25、30、40、50μmol/L仑伐替尼的新鲜培养液处理细胞，另设置不给药的对照组和不接种细胞不给药的空白组。作用48 h后，吸去各孔内液体，每孔加入100 μL含10% CCK-8试剂的基础培养液，继续孵育1 h。使用酶标仪在450 nm波长下测定各孔吸光度（A）值，计算细胞存活率。细胞存活率＝2.2.3流式细胞术检测细胞凋亡取对数生长期的PLC/PRF/5细胞，以2×105个/孔接种于6孔板中，待细胞融合度达到75%时，弃去原有培养基，分别加入含20 μmol/L高良姜素或8 μmol/L仑伐替尼的新鲜培养基继续培养24 h，另设置不给药的对照组。培养结束后，收集细胞上清液，用PBS轻柔冲洗细胞3次。加入胰蛋白酶消化细胞，将消化后的细胞与收集的细胞上清液混合后离心，并用预冷的PBS洗涤3次。以500 µL结合缓冲液重悬细胞，加入5µL Annexin V-FITC，避光条件下室温孵育15 min；再加入5 µL碘化丙啶（propidium iodide，PI）染色液，避光孵育5 min。于1 h内使用流式细胞仪进行检测分析。2.2.4Western blotting检测EGFR-PI3K/Akt信号通路及凋亡相关蛋白表达按“2.2.3”项下方法进行给药，培养24 h后，收集细胞，加入裂解液提取总蛋白并使用BCA法进行定量。蛋白样品经十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转至PVDF膜，用5%脱脂牛奶于室温封闭1 h，加入一抗，4 ℃孵育过夜。TBST洗涤后，加入HRP标记的二抗，于室温孵育1 h。使用ECL化学发光试剂显影。2.2.5统计学分析实验数据以表示，采用GraphPad Prism 9.0软件进行统计学分析与图表绘制。以单因素方差分析及非参数检验进行多组间的结果比较；以t检验进行两组间的结果比较。3结果3.1 高良姜素潜在靶点的筛选从SwissTargetPrediction数据库（http:// www.swisstargetprediction.ch）获得105个潜在靶点，从PharmMapper数据库获得293个潜在靶点，对所得靶点进行去重整合后，共得到360个高良姜素的潜在作用靶点，用于后续分析。3.2 HCC疾病相关靶点的筛选从OMIM数据库收集到289个靶点，从GeneCards数据库（设定评分阈值＞1）获取1 688个靶点，从TTD数据库中获得1个靶点。合并所有数据库的检索结果并去除重复项后，最终共得到1 909个的HCC潜在疾病靶点，用于后续分析。3.3 “药物-成分-靶点-疾病”网络的构建利用JVenn工具将360个高良姜素潜在作用靶点与1 909个HCC相关疾病靶点进行取交集分析，获得142个共同作用靶点（图1）。借助Cytoscape软件将交集靶点构建成可视化互作网络（图2）。在该网络中，节点分别代表高良姜素、HCC及其作用靶点，边则表征它们之间的相互作用关系。该网络拓扑结构直观地揭示了高良姜素可通过多靶点、协同性的方式发挥抗HCC作用。3.4PPI网络的构建3.5GO功能和KEGG通路富集分析为阐明潜在靶点的生物学功能，对142个候选基因进行GO功能富集分析（图4）。在BP类别中，显著富集的通路主要涉及激酶活性的正调控、PI3K信号传导、蛋白质自磷酸化、细胞对化学及氧化应激的反应、对氧水平降低及有毒物质的反应等。在CC类别中，靶点显著富集于膜筏、膜微区、囊泡腔、分泌颗粒腔、蛋白激酶复合体、黏着斑以及转移含磷基团的转移酶复合体等结构。在MF类别中，跨膜受体蛋白激酶活性（包括酪氨酸激酶及丝氨酸/ 苏氨酸激酶活性）、核受体活性、配体激活的转录因子活性、组蛋白激酶活性，以及与转录调控相关的结合功能（如转录共激活因子结合、RNA聚合酶Ⅱ特异性DNA结合转录因子结合）显示出高度相关性。以上结果表明，高良姜素可能通过调控激酶活性、应激反应及核受体相关信号通路，进而影响HCC的生物学进程。为系统解析高良姜素抗HCC的潜在作用通路，将142个作用靶点导入微生信平台进行KEGG通路富集分析，并绘制气泡图（图5）。结果显示，共同作用靶点富集到167条通路，其中显著性排名前10的包括癌症中的蛋白聚糖、脂质与动脉粥样硬化、PI3K/Akt信号通路、前列腺癌、FoxO信号通路、化学致癌作用-活性氧类、孕酮介导的卵母细胞成熟、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路、内分泌抵抗以及化学致癌作用-受体激活等。提示高良姜素可能通过调控包括PI3K/Akt、FoxO和MAPK在内的多条信号通路，参与细胞增殖、凋亡、氧化应激及代谢等多种生物学过程，从而发挥其抗HCC作用。3.6分子对接验证为验证高良姜素抗HCC的作用机制，基于PPI分析获得的核心靶点进行分子对接验证。高良姜素与各核心靶点的结合能见表1，结合能低于−5 kcal/mol（1 kcal/mol＝4.182 kJ/mol）表明配体与受体间具有良好亲和力。选取每组对接构象中结合能最优的结果进行可视化（图6）。分子对接结果显示，4组复合物的结合能均低于−5 kcal/mol，提示高良姜素与各靶蛋白均可有效结合。其中，高良姜素与Akt1和CASP3未观察到特异性次级键相互作用，仅展示整体对接构象；高良姜素与EGFR和HSP90AA1均形成稳定氢键网络（高良姜素可与EGFR的THR-205、GLU-206、ALA-208残基结合，高良姜素可与HSP90AA1的LEU-48、ASN-51、ASP-93残基形成氢键）。以上结果从结构层面揭示了高良姜素与核心靶点之间的相互作用模式，为其多靶点抗HCC机制提供了理论依据。3.7 细胞实验结果3.7.1 高良姜素对PLC/PRF/5细胞活力及形态的影响如图7-A、B所示，高良姜素和仑伐替尼处理PLC/PRF/5细胞48 h后，显著抑制细胞活力（P＜0.01、0.001），且呈剂量相关性。表明高良姜素在体外实验中表现出较强的抗HCC增殖活性。如图7-C所示，与对照组比较，各给药组细胞形态均发生显著的病理改变。经20 μmol/L高良姜素或8 μmol/L仑伐替尼处理后，PLC/PRF/5细胞的密度显著降低，并出现典型的凋亡形态特征：细胞普遍皱缩、变圆，伪足回缩，导致细胞间隙增大、贴壁能力丧失，悬浮细胞及细胞碎片明显增多。这些形态学变化与CCK-8法检测到的细胞活力下降趋势高度吻合，从直观层面共同证实了高良姜素对HCC细胞增殖的抑制作用。3.7.2 高良姜素对PLC/PRF/5细胞凋亡的影响如图8所示，与对照组比较，各给药组细胞凋亡率显著升高（P＜0.001），表明高良姜素能够有效诱导HCC细胞凋亡。3.7.3 高良姜素对PLC/PRF/5细胞中EGFR-PI3K/Akt通路及凋亡相关蛋白表达的影响如图9所示，与对照组比较，高良姜素组p-EGFR、p-PI3K及p-Akt的蛋白表达水平均显著下降（P＜0.05），而总蛋白水平未发生明显改变，表明高良姜素特异性抑制了EGFR-PI3K/Akt信号通路的磷酸化激活过程。与对照组比较，高良姜素组凋亡相关蛋白cleaved Caspase-3和Caspase-9的表达水平显著升高（P＜0.05、0.01），提示细胞凋亡程序被有效激活。上述结果表明，高良姜素可能通过抑制EGFR及其下游PI3K/Akt信号通路的磷酸化，解除其对凋亡过程的抑制作用，进而促进Caspase-9的活化并最终激活凋亡执行蛋白Caspase-3，诱导细胞凋亡。返回搜狐，查看更多

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、2025药物研发趋势 2、2025年医药研发年度回顾:深度解析年度关键研发管线趋势，洞悉药物开发领域发展动态 3、最新报告解读:2025新药研发模式的发展态势 4、2025年生物制药五大趋势 5、全球新药研发|九大趋势 一、2025药物研发趋势 （药研报告） 二、2025年医药研发年度回顾:深度解析年度关键研发管线趋势，洞悉药物开发领域发展动态 （Citeline 医学联络官 ） 在本年趋势分析的前言中，我们将首先审视当前研发管线中的药物总量，为后续分析奠定基础。本报告所有研究均围绕这些药物展开，因此有必要首先明确“研发管线”的具体定义范围。我们对制药企业披露的所有在研药物进行了系统性统计，覆盖从临床前研究、各期临床试验到监管审批及上市的全生命周期。已上市药物仅在其仍进行新适应症开发或市场拓展时纳入统计，已终止研发或完成开发的药物则不予计入。所有数据采集于2025年1月2日至3日期间。 2025年的医药研发“衣橱”是否需要扩容？图1展示了本年度研发管线的总体规模数据。数据显示，全球在研药物数量再创新高，高达23875个。这一数字较2024年增长4.60%，增速较去年（7.20%）明显放缓，略低于2021年（4.76%），创下了近十年来的最低增长率。 三、最新报告解读:2025新药研发模式的发展态势 （原创 小药说药 小药说药） 参考文献： 1.BCG 《New Drug Modalities 2025》 四、2025年生物制药五大趋势 （赛柏蓝） 一览恒瑞、百济、信达等领军企业战果。 01 2025年76个创新药上市 国产率高达85.53%，其中化药领先 国家药监局数据显示，2025年我国已批准上市的创新药达76个，数量同比增长53.33%，创历史新高。 从来源构成看，2025年国产创新药占据主导地位，76个创新药中，仅11个为进口创新药，国产率高达85.53%。具体而言，47个化药中，38个为国产创新药，9个为进口创新药；23个生物药中，21个为国产创新药，2个为进口创新药。 从细分领域来看，呈现“化药数量主导、生物药国产率亮眼、中药稳步提升”的情况。 1.化学药品占据主力地位，共有47个获批，占比高达61.84%。 2.生物药获批23个，国产率高达91.30%。 国家药监局药品注册管理司副司长蓝恭涛表示，我国患者可以更早地获得全球生物医药创新最新成果的治疗，标志着我国生物医药领域实现了从跟跑到并跑、部分领跑的跨越。 3.中药获批6个，数量高于往年水平。 “十四五”期间中药领域共28个中药创新药获批，尤其2025年获批6个，是2024年的两倍。 如治疗过敏性鼻炎的芪防鼻通片、复方比那甫西颗粒、养血祛风止痛颗粒目前均已纳入2025版医保目录，2026年1月1日各地已开始执行。 值得关注的是，复方比那甫西颗粒是国家药监局批准的首个以维吾尔医药理论组方的复方制剂，核心功效为清除体内异常体液质，是目前唯一以该机制治疗感冒的药品。 02 恒瑞创新药数量位居榜首 百济、信达、东阳光药等多个药上榜 从企业获批数量上看，恒瑞以7款自研创新药位居榜首，各大热门靶点均有新药获批。其中5个为化药，2个为生物药，目前恒瑞已上市创新药达24个。 如苹果酸法米替尼胶囊的获批上市，标志着我国在宫颈癌靶向与免疫联合治疗领域取得重大突破——联合注射用卡瑞利珠单抗用于既往接受含铂化疗治疗失败但未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者。 生物药注射用瑞卡西单抗为降脂创新药，是全球首个超长效PCSK9单抗，突破了现有PCSK9单抗2周注射一次的瓶颈。注射用瑞康曲妥珠单抗则成为当前HER2突变晚期肺癌领域唯一纳入医保的靶向治疗药物。 恒瑞2025年前三季度研发费用高达49.45亿元。恒瑞董事长孙飘扬表示，2026年恒瑞将持续加大研发投入，聚焦肿瘤、自免、代谢疾病等重点领域。 据悉，目前恒瑞痛风新药SHR-4640片、双靶点GLP-1药物HRS-9531注射液、不孕不育药物SHR-7280片、艾玛昔替尼软膏和舒地胰岛素注射液等1类创新药也递交了上市申请。 此外，百济神州、东阳光药、信达生物、中美华东和轩竹生物等企业也有多个产品在榜单之中。 百济神州2025年前三季度研发费用为111.59亿元，投入力度位居所有A股上市药企之首。 2025年百济神州上市的注射用泽尼达妥单抗在胆道癌领域，是全球首个且唯一获批用于HER2高表达（IHC3+）不可切除局部晚期或转移性胆道癌的靶向药。索托克拉片则是我国首个且目前唯一获批用于BTKi 治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）的抑制剂。 对于未来发展，百济神州总裁、全球研发负责人汪来向深蓝观表示，短期3-5年内把在慢淋领域的产品矩阵做起来，现在已经有泽布替尼和索托克拉，还有第三款BTK的降解剂，如无意外，2027年也会上市。然后把慢淋的成功，复制到其他的领域。 信达生物的玛仕度肽注射液的临床试验主要基于中国人群数据，更适合中国患者的代谢特征。目前已获批用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制以及治疗2型糖尿病两大核心适应症。海通国际预测，玛仕度肽在2026年的销售额有望达到18亿元。 东阳光药的艾考磷布韦片和磷酸萘坦司韦胶囊先后获批，有望在丙肝用药领域快速实现进口替代；轩竹生物的吡洛西利片成功填补中国晚期HR+/HER2-乳腺癌后线单药治疗空白；中美华东的瑞玛比嗪注射液和马来酸美凡厄替尼片，米内网预测未来均具备10亿元销售峰值的潜力。 整体来看，肿瘤领域仍是创新药研发的主战场，如ADC药物、双特异性抗体、CAR-T疗法均是研究热门。其次是代谢性疾病领域、自身免疫疾病领域，如上述提及的玛仕度肽注射液、硫酸艾玛昔替尼片等。另外，还有罕见病领域，如用于12岁及以上青少年和成人I型和Ⅲ型戈谢病患者的长期酶替代治疗注射用维拉苷酶β等药物获批上市，为罕见病患者提供了新的治疗选择。 国家药监局药品注册管理司副司长蓝恭涛透露，未来将审评资源更多地向临床急需重点品种倾斜，特别是对新机制、新靶点的创新药，加大支持力度，通过突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四条通道，加快临床急需药品上市。 五、全球新药研发|九大趋势 （同写意 作者 写意君） 01 热钱流动，从VC到IPO 如果2024年第三季度的数据继续保持积极方向，那么，初创Biotech有可能在2025年获得更大规模的VC融资，并且融资交易的数量也会更多。 截至目前，2024年全年数据尚未出炉，不过，摩根大通基于DealForma数据发布的第三季度报告显示，去年前三季度，319笔VC融资总额为208亿美元，预计全年425笔融资总额将达到277亿美元。 换言之，这种结果将扭转生物制药行业融资金额连续两年下降的局面。 近年的融资数量并未出现明显波动，但规模的下滑已是有目共睹的现实。从2021年触及440亿美元（756笔交易）的高位后，生物制药的VC市场行情便急转直下，2022年减少至279亿美元（543笔交易），2023年又进一步下滑至235亿美元（464笔交易）。 对于2024年，摩根大通和DealForma都提及“持续的看涨信号”，包括美联储同年9月将基本利率下调0.5%：“过去利率与交易活动呈相关性，因此我们可能会看到生物制药交易和融资活动在2024年第四季度增加。” 具体来看，Xaira Therapeutics获得2024年最大一笔VC融资，筹集超过10亿美元。截至2024年第三季度，有77家Biotech筹集1亿美元或以上的资金，这个表现已优于2023年全年的73轮融资。 IPO市场在过去一年出现复苏迹象后，预计将在2025年进一步反弹。跟VC融资类似，生物制药IPO在2021年达到顶峰，彼时不少Biotech正争夺开发COVID-19药物和疫苗机会，引起投资者对各种其他治疗领域的治疗和疫苗开发商的兴趣。 普华永道预测，IPO市场不会回到2021年的水平，但会从2024年的水平反弹。该机构相关负责人透露：“根据机密文件，很多公司进入了绿色空间，IPO的时机因素也很重要，这很有影响力。” 2024年1月至9月，有16家公司在美国交易所上市，共获得资金30亿美元——已超过2023年全年13家IPO总计的27亿美元。 2024年生物制药IPO排名中，最大一笔是靶向癌症治疗开发商Nuvalent筹集的5.75亿美元，其次，癌症药物开发商CG Oncology募集了4.37亿美元，超过该公司的最初3.8亿美元的计划。 02 中型规模并购将延续 VC和IPO市场的回暖，让市场观察人士对生物制药并购交易反弹抱有希望。长期以来，并购活动一直被投资者视为最有利可图的投资变现途径。 德勤认为，这一方面离不开专利悬崖的推动。MNC急于补充未来几年将萎缩的药物管线，例如强生/拜耳的Xarelto（利伐沙班）、BI/礼来的Jardiance（恩格列净）和阿斯利康Farxiga（达格列净）。Jardiance和Farxiga都是SGLT2抑制剂，用于治疗2型糖尿病、慢性肾病和心力衰竭。 2024年前三个季度，并购交易金额和数量都出现同比下降，预计2025年会迎来反弹。 摩根大通和DealForma报告称，2024年1月至9月期间，生物制药行业共发生71笔并购交易，总额达432亿美元，而2023年前三季度，共发生75笔并购交易，总额达611亿美元。 “原因有几个。首先是总体经济，企业希望了解利率走向何方，利率是否已达到稳定水平？我认为选举和地缘政治环境也对此产生了影响。”德勤相关负责人表示，经济已稳定下来，可以更好地了解利率走向。从美国新一届政府的人员构成看，并购活动也有望复苏。 去年12月，特朗普宣布提名Gail Slater担任司法部反垄断部门助理司法部长。对一些从业者来说，这被解读为一次松绑。 2023年，生物制药领域共发生106笔并购交易，总价值达1179亿美元，而辉瑞斥资430亿美元收购Seagen很大程度推高了该数字。 普华永道分析师表示，到2025年，预计中等规模的并购活动将持续，金额在50亿美元至150亿美元之间——低于辉瑞与Seagen等重磅交易，但高于50亿美元以下的“附加”收购。 2024年最昂贵的收购案，是Vertex Pharmaceuticals斥资49亿美元收购AlpineImmune Sciences，交易于2024年4月宣布，次月完成，扩大了Vertex专科药物产品线。Alpine旗下管线主要是IgA肾病候选药物povetacicept，去年10月，该公司启动povetacicept的III期RAINIER试验。 分析人士指出，2024年交易规模普遍低于50亿美元的部分原因是，小型Biotech越来越多地选择自己将药物推向市场。这意味着，MNC可购买后期产品的选择少了一些，对价也会受到限制。 但从现金角度来看，包括MNC在内，不少公司的资产负债表仍然良好。因此，普华永道称，2025年的中等规模并购活动的趋势还会持续。 03 基因编辑走向商用 2024年，从第一位接受Casgevy治疗的患者那里，Vertex Pharmaceuticals成功实现基因编辑技术商业收入的里程碑突破——根据报告，2024年第三季度，Casgevy营收为200万美元。 Casgevy由Vertex和CRISPR Therapeutics共同开发。自从2023年12月获批用于治疗镰状细胞病、2024年1月获批用于治疗β地中海贫血以来，美国市场标价220万美元的首款CRISPR药物，正在开创自己的版图。 Vertex曾不无期待地表示，Casgevy的势如破竹会延续到2025年。去年9月，该公司与CDMO巨头Lonza签署了一项长期供应协议，后者将帮助Vertex在荷兰的生产基地生产Casgevy。 加州大学伯克利分校分子与细胞生物学教授Fyodor Urnov则断言，CRISPR疗法可能会产生更多的收入，并且可以让更多的此类治疗惠及需要它们的患者。 他呼吁，药企应该将视线延伸到某些罕见病临床项目以外，而监管机构则需要改革其审查方式，以便在单个IND申请中考虑多种向导RNA。跨界合作方面，学术界和行业研究人员创建“CRISPR治疗中心”，通过三级医院在治疗设计、制造、动物研究和临床护理方面进行协同，将有助于基因编辑疗法走向更广阔的市场。 “为了所有目前患有临床可编辑遗传病的患者，以及那些将要生下来就患有这种疾病的人，我们必须给CRISPR编辑技术一个机会，”Urnov说，“现在是进行上述改革的时候了。” CRISPR以外的基因编辑技术，在2024年也取得进展，并有望继续扩大成就。 在2025年，Prime Medicine预计报告PM359首次人体试验的初步临床数据，这是一项I/II期研究，去年获得FDA批准。PM359是一种体外自体造血干细胞（HSC）产品，旨在治疗p47phox突变的慢性肉芽肿病（CGD）患者。 此外，新的一年里，Wave Life Sciences将分享其Ib/IIa期RestorAATion-2试验的多剂量数据，该研究评估了其alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）候选药物WVE-006。 2024年10月，Wave宣布，在RestorAATion-2中的早期数据证明，WVE-006具有成药的潜力。同时，这也是生物制药行业首次在人体上取得RNA编辑疗法的积极结果。 04 癌症疫苗，临门一脚 2025年，癌症疫苗的研发工作将继续进行后期数据收集。 在领跑的阵营里，2024年10月，Moderna和默沙东启动了其个性化新抗原疗法（INT）的III期试验INTerpath-009，Moderna称之为mRNA-4157，而默沙东称之为V940。 INTerpath-009正在评估INT与Keytruda的组合潜力，用于治疗接受Keytruda和化疗后某些类型的NSCLC。 去年11月，Moderna总裁Stephen Hoge在公司季度财报电话会议上告诉分析师：“我们确实在继续与合作伙伴默沙东讨论额外的III期项目。明年，我们将启动尚未宣布的新项目。” Moderna和默沙东的项目，得到Personalis旗下ImmunoID NeXT综合肿瘤组织分析平台的支持。2024年底，Personalis表示，Moderna将继续跟其合作，默沙东则以12月18日每股3.56美元的收盘价，通过私募购买5000万美元的Personalis股票。这笔交易使默沙东获得Personalis约16.5%的股权（1400多万股）。 另一家巨头BioNTech，有望在2025年报告BNT111与再生元旗下产品Libtayo联用的数据，这项II期临床正探索治疗抗PD-(L)1难治/复发、不可切除的III期或IV期黑色素瘤。BNT111基于BioNTech的现成FixVac平台，并编码共享的黑色素瘤相关抗原。 根据计划表，BioNTech会在今年晚些时候或2026年，披露与基因泰克共同开发的cevumeran（BNT122/RO7198457）II期试验中期数据，该疗法拟用于II期高风险和III期循环肿瘤DNA+（ctDNA）辅助CRC。 BioNTech还在开发第三种癌症疫苗——BNT113，它也是基于FixVac，但编码HPV16抗原。 此外，OSE Immunotherapeutics去年也报告了基于T细胞表位的癌症疫苗Tedopi（OSE2101）的积极成果，这是一种针对五种肿瘤相关抗原的“现货”免疫疗法。 OSE预计，将在2025年上半年完成III期ARTEMIA注册试验的准备工作，并于9月启动，比较Tedopi与标准治疗（多西他赛）在HLA-A2阳性转移性NSCLC患者中对免疫检查点抑制剂产生继发性耐药的疗效和安全性。 业内人士指出，癌症疫苗几十年来一直经受失败，但现在，Moderna和BioNTech等公司的新数据令人重燃希望。 05 AI深度介入制药行业 AI在药物研发领域站稳脚跟后，有望进一步发展。德勤调查的近60%生物制药公司高管表示，他们计划增加其价值链中生成式AI的投资。 “我们正从实验和炒作阶段，转向‘我如何使用它来改善我的业务？’阶段。这种转变发生在今年，我认为明年我们会看到更多。”德勤副主席兼美国生命科学部门负责人Pete Lyons说。 制药高管们计划，将AI的应用范围扩大到药物研发算法之外，扩大到在整个业务运营中大规模使用AI。 相应的，随着生物制药领域AI的进一步应用，领跑的AI药物开发商将实现更多增长。2024年11月，Recursion以6.88亿美元的价格与Exscientia合并。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。