Rizatriptan Benzoate

编辑：丹青 中枢神经系统疾病是全球范围内致残和致死的主要原因之一。随着人口老龄化进程不断加快，该类疾病的负担持续加剧，现已成为一项重大的社会医疗挑战[1-3]。目前临床上，对该类疾病的干预策略主要是通过药物治疗，然而受限于脑组织复杂的生理结构与病理机制，及药物自身的理化特性，大多数药物难以高效递送至脑内病灶区域，从而严重影响其治疗效果[4-5]。近年来，新型药物递送系统在提升药物溶解度、延长体内循环时间等方面展现出显著优势[6-8]。但其自身跨越血脑屏障的效率仍显严重不足，严重制约了其临床转化，亟需探索新的构建策略，以突破血脑屏障这一中枢神经系统药物递送的关键瓶颈。 冰片Borneolum Syntheticum作为传统中医“引经报使”经典药物，其开窍醒神、引药上行的功效在《本草纲目》等历代医籍中均有明确记载，应用于中枢疾病治疗已逾千年[9-11]。不仅具有抗炎、抗氧化及神经保护等药理活性[9,12]。还能通过调节紧密连接蛋白、抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）外排等机制，有效提升血脑屏障通透性[13-16]。将冰片引入新型药物递送系统的构建策略，开发冰片介导的脑部递药系统，可协同提高药物的脑内富集与滞留能力，为突破神经系统疾病的治疗瓶颈提供新思路。 尽管已有大量研究证实了冰片在促进药物跨血脑屏障递送中的价值，但现有综述多聚焦于冰片促渗机制或对单一递药系统的研究整理，缺乏从冰片与载体结合角度进行的系统性策略梳理与评述。基于此，本文首次以构建策略分类为切入点，聚焦物理负载、化学偶联与生物融合3种核心策略——依据载体材料属性及其与冰片的结合方式进行界定与划分，系统阐述其设计原理、性能特征及策略-性能间的内在关联，并进一步提炼面向不同脑部疾病治疗需求的理性设计原则，为高效、稳定、安全的冰片介导脑部递药系统构建提供清晰的理论参考与实践指导。 1  物理负载策略 物理负载策略是以具有包载空间的合成或半合成材料（如聚乳酸-聚乙二醇、磷脂、泊洛沙姆等）为载体，通过疏水作用等非共价作用力，将冰片稳定负载于载体内部的构建策略。根据载体空间结构不同，可将该策略分为纳米核壳结构包载、脂质囊泡结构包封和凝胶网络结构包埋3大类（图1）。 1.1  纳米核壳结构包载 纳米核壳结构是指具有明确“核-壳”分区特性的有序纳米复合体[17-18]，其结构本质是以一种纳米材料作为内核，再通过另一类性质不同的材料对其进行包覆，形成内核与外壳功能互补的载体结构。在冰片介导的脑部递药系统中，多以聚合物或表面活性剂等载体材料，形成亲水外壳与疏水内核相结合的功能性结构，而冰片因疏水相互作用嵌入疏水内核中，实现稳定包载[19-20]。 稳定性方面，叶晓莉等[21]以聚乙二醇-聚乳酸共聚物[poly(ethylene glycol)-poly(lactic acid) copolymer，PEG2000-PLA] 为基础载体材料制备的冰片多柔比星/丹参酮IIA磺酸钠双载药纳米粒，冰片稳定包载于PLA疏水端构成的疏水内核中，其室温12 h粒径和电位无显著变化。这是因为亲水外壳形成物理屏障，延缓水分子向内渗透，减少药物在水相中的扩散逃逸，而疏水内核则提供相对封闭的微环境，使得包载稳定性进一步提升[22]。 释放行为方面，受聚合物基质扩散控制，玻璃态聚合物中冰片分子的扩散遵循自由体积理论，释放速率与聚合物自由体积分数呈负相关，而自由体积分数又与温度及玻璃化转变温度密切相关[23]。因此聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA] 的玻璃态特性使冰片分子运动受限，释放呈现缓释特征。Tang等[24]以PEG-PLGA为载体材料，构建得到乳铁蛋白修饰的冰片/多巴胺共载纳米粒（borneol and lactoferrin co-modified nanoparticles，Lf-BNPs），体外释放实验显示72 h累积释放率达70%，呈缓释特性。而Shen等[25]以油酸为疏水核、两亲性表面活性剂为外壳构建的水包油型长春西汀-冰片纳米乳（vinpocetine-borneol nanoemulsion，VIN-BOR-NE），冰片稳定包载于油酸内核中。虽未研究释放行为，但有研究指出在油酸液态内核中，药物扩散较快，但可通过增加外壳致密性（如调节表面活性剂比例）降低释放速率，符合Higuchi扩散模型[26-27]。 脑部递送方面，Shen等[25]制备的VIN-BOR-NE，凭借两亲性表面活性剂载体材料以降低界面张力减少黏液清除的作用[28]，维持超10 h的鼻腔滞留性，使冰片在鼻黏膜局部维持有效促渗浓度（1 mg/kg），该递药系统的脑靶向指数高达596.1%，显著高于无冰片组。同时还发现在海马区与皮层区的药物浓度分别提高2.1、1.8倍，可见病灶区递送能力的有效提升。另外Tang等[24]构建的Lf-BNPs，载体表面修饰的乳铁蛋白与细胞中高表达的乳铁蛋白受体特异性结合触发内吞作用[29]，绕过鼻黏膜物理屏障，并与持续释放的冰片实现靶向-促渗协同，提高药物鼻脑递送效率。人支气管上皮样16HBE细胞模型实验显示，Lf-BNPs组细胞荧光强度显著高于仅修饰乳铁蛋白的Lf-NPs组，脑部药-时曲线下面积（area under curve，AUC）0～12 h显著高于未包载冰片的Lf-NPs组与空白纳米粒组。 1.2  脂质囊泡结构包封 脂质体是常用的药物递送载体，主要由卵磷脂和胆固醇组成。其形成过程中，磷脂分子可在油水界面自组装成具有双分子层的囊泡结构，通常由亲水外壳、疏水夹层和内部亲水核心3部分组成[30-31]。在冰片介导的药物递送系统中，冰片凭借疏水性，主要通过疏水作用嵌入疏水夹层中实现包封[32-37]。 稳定性方面，Cai等[38]制备的转铁蛋白修饰西罗莫司-冰片共载脂质体（transferrin and borneol-enhanced liposomes，TF-RAPA/BO-LIP）在磷酸盐缓冲液（phosphate-buffered saline，PBS）和血浆中24 h内粒径变化小于10%，4 ℃储存30 d后包封率仍高于85%，表明该系统具备优良的物理与贮存稳定性。而这与核壳结构的分区限域不同，脂质体的包封依赖于双分子层的嵌入增稳。冰片包封后还可填充分子间空隙，增强膜的致密性。有研究发现冰片用量的提高会显著提高脂质体的包封率，并揭示冰片是通过填补膜疏水空腔增强膜致密性提高包封率[39-40]。但也有研究指出当冰片用量超过一定值时则会破坏磷脂分子排列规整性，导致膜结构破裂，引发药物泄漏[41-42]。 释放行为方面，脂质体系统多呈现双相释放特征。Zhang等[40]构建的冰片-黄芩苷脂质体（borneol-baicalin-liposomes，BO-BA-LP）呈现0～6 h释放64.06%、6 h后释放缓慢的双相曲线。这种释放行为的机制在于：初期快速释放源于吸附于磷脂双分子层表面的药物扩散，后续缓慢释放依靠从疏水夹层扩散及脂质体骨架溶蚀共同调控，符合Higuchi释放动力学模型[43]。 脑部递送方面，基于该策略良好稳定性与释放特性及脂质体的良好生物相容性[44-45]，可避免异物反应，保障冰片安全地发挥促渗作用，在脂质体与细胞膜接触时通过膜融或局部释放直接作用于紧密连接蛋白，实现高效递送[46]。多项研究以不同屏障模型验证：在体外血脑屏障模型中，Lv等[47]构建的冰片修饰银杏内酯脂质体，在小鼠脑血管内皮瘤bEnd.3细胞的摄取率显著提高。Wang等[48]构建的冰片修饰利扎曲坦脂质纳米粒可下调鼻黏膜屏障中紧密连接蛋白ZO-1表达，打开上皮通道促进药物渗透，最终累积吸收率较不含冰片的利扎曲坦脂质纳米粒增加1.37倍，较对照组增加2.25倍。 1.3  凝胶网络结构包埋 利用凝胶网络结构进行包埋，亦是该系统中颇为常用的策略。目前较多的是以聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯型三嵌段共聚物泊洛沙姆407与泊洛沙姆188为基质构建的温敏凝胶系统，尤其适用于鼻脑递送的疾病治疗场景。该三维网络结构由亲水孔道、疏水微区及交联的聚合物骨架构成[49-50]。在冰片介导的药物递送系统中，冰片凭借其疏水性，主要通过疏水相互作用分散于疏水微区中，实现稳定包埋。 稳定性直接受其胶凝机制影响，并与环境温度相关[51]：当环境温度升至胶凝点以上时，聚氧丙烯链段间疏水作用显著增强，自组装并交联形成致密疏水微区，构成凝胶刚性骨架，而聚氧乙烯链段则向外伸展与水相接触，形成亲水区域，共同维持凝胶的稳定。Yu等[52]构建的包埋冰片和槲皮素沸石咪唑酯骨架结构-8纳米粒温敏凝胶（borneol/quercetin-loaded ZIF-8 nanoparticles embedded in hydrogel，Bo/QC@ZIF-8-Gel），稳定性实验显示，4 ℃/7 d外观澄清透明无变化。 释放行为方面，各研究因不同的包埋形式释放速率有所不同。Wu等[53]制备的蛇床子素/冰片温敏凝胶（osthole and borneol thermosensitive gel，OST-BO-TG），是直接将溶解后的冰片与药物包埋于凝胶基质中。体外释放数据显示，冰片在5 h内累积释放率超过95%，释放曲线呈平缓上升趋势。相比之下，Teng等[54]制备的依达拉奉-冰片包合物温敏凝胶（edaravone and borneol inclusion complex thermosensitive gels，EDA-BP TSGs）以包合物形式与聚氧丙烯疏水微区紧密结合，在8 h内累积释放率仅为74.75%，其释放动力学符合Ritger-Peppas模型（释放指数n＝0.527 5），表明冰片释放由扩散机制与凝胶溶蚀机制共同调控。有研究发现提高泊洛沙姆407的处方比例可增强凝胶结构中疏水微区的致密性，从而延缓药物扩散，延长释放时间[55]。另外Yu等[52]构建的Bo/QC@ZIF-8-Gel，先制备了槲皮素-沸石咪唑酯骨架-8纳米粒，再以温敏凝胶对其进行包埋，缓释效果进一步增强，药物在48 h的累积释放率仅27.7%。可见凝胶在包埋结合另一种载药系统后卓越的缓释特性。 脑部递送方面，Wu等[53]制备的OST-BO-TG，在鼻腔生理环境中具有较强黏附性，能有效规避鼻腔纤毛的清除作用，延长药物的鼻腔滞留时间，从而保障冰片促渗功能的稳定发挥。正如Western blotting结果显示，ZO-1/Occludin紧密连接蛋白的表达显著下调。且药动学研究数据进一步表明，脑脊液中药物AUC0～t提高了约9.16倍。 总体而言，物理负载策略中冰片通过疏水作用等非共价力被动负载于载体内部，仅作为被动释放的客体分子被包裹于载体结构中独立促渗。载体核心功能聚焦于药物负载与递送，系统稳定性源于载体材料（聚合物、磷脂、泊洛沙姆等）形成的物理屏障（如核壳结构的核壳分区、脂质体的双分子层、凝胶的三维网络），可减少与外界环境的接触，保障递送系统的稳定性。释放行为主要依赖载体的扩散或溶蚀，释放曲线平缓但可控性有限。虽可表面修饰靶向配体实现定向递送，但受限于释放行为的不可控性，促渗-靶向的精准协同相对有限。同时也因无需额外的设计，整体安全性表现较好。 2  化学偶联策略 化学偶联策略是以具有活性反应基团的合成高分子材料如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基[1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-poly(ethylene glycol)-carboxylic acid，DSPE-PEG-COOH]、聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-N-羟基琥珀酰亚胺酯[poly(lactic-co-glycolic acid)-poly(ethylene glycol)-N-hydroxysuccinimide ester，PLGA-PEG-NHS]、聚酰胺-胺型树状大分子等为载体，通过酯键、酰胺键等共价键，将冰片稳固锚定于载体表面的构建策略。根据所形成共价键的类型，主要分为酯键偶联与酰胺键偶联2大类（图2）。 2.1  酯键偶联 酯键偶联通过酯键（-CO-O-）实现冰片与载体的连接，根据功能化的不同，可分为常规酯键偶联与功能酯键偶联。同时为确保在温和条件下的高效偶联，通常会进行预活化处理（如采用酰氯法、酸酐法或缩合剂法等）[56-58]。 2.1.1  常规酯键偶联 稳定性方面，Wang等[57]以琥珀酸酐活化的酯键偶联策略构建的负载卡巴拉汀纳米粒，其在人工鼻液/生理盐水/鼻黏膜匀浆上清液24 h内结构稳定。载体材料超分子环糊精基框架的致密结构，可阻挡外界液体渗入载体空腔，减少介质渗透引发的溶胀解体[59]，确保冰片在载体表面的稳定键合。该策略还常将具有“隐形”特性的PEG，作为长循环递送系统的载体[60-61]。如Jia等[58]通过碳二亚胺缩合活化载体材料DSPE-PEG2000，使其与冰片发生酯键偶联构建的聚乙二醇和冰片修饰并负载钌配合物RBT的钯纳米酶（palladium nanoparticle modified with polyethylene glycol and borneol, further loaded with ruthenium complex RBT，Pd@PEG@Bor@RBT）。稳定性实验显示，细胞培养基48 h纳米颗粒无显著变化，递药系统在体内的稳定循环，使冰片促渗得到有效发挥，体内荧光分布实验数据显示，Pd@PEG@Bor@RBT在小鼠大脑皮层和海马区的荧光强度显著高于Pd@RBT，脑部递送能力增强。 释放行为方面，因通过酯键偶联构建的系统在进入细胞后，会被胞内高表达的酯酶水解，可实现药物的控[62-63]。Sun等[64]构建的冰片修饰负载白藜芦醇/二茂铁-β-环糊精封堵纳米硒递药系统（borneol-modified resveratrol-loaded mesoporous selenium nanocarrier with Fc-β-CD cap，MSe-Res/Fc-β-CD/Bor）研究明确指出因为酯键被酯酶破坏，冰片在2 h内初始释放率达87%，而递送药物白藜芦醇因病理环境中淀粉样蛋白斑块诱导产生高浓度H2O2氧化二茂铁（ferrocene，Fc）生成亲水性Fc+，与β-CD的连接受到破坏，介孔硒纳米通道开启释放白藜芦醇[65]。其释放率随H2O2浓度梯度从35%增至85%，呈H2O2响应释放。可见该策略分别通过酯键和载体材料实现冰片和递送药物的调控释放，使MSe-Res/Fc-β-CD/Bor在15 min脑区便出现荧光，1 h荧光强度达峰值，而无冰片修饰组脑区则无显著荧光，表明该递药系统脑部递送能力得到增强。 2.1.2  功能酯键偶联 缩硫酮键（thioketal bond，TK）具备活性氧特异性响应特性[66]，常作为智能键合单元，对此可将酯键偶联升级为活性氧响应型酯键偶联，适配阿尔茨海默病、脑卒中等氧化应激亢进的神经系统疾病，实现药物在病理微环境的智能释放。 其稳定性进一步得到保障，Wang等[67]采用2种酯键偶联将其连接于聚合物亲/疏水单元，构建负载钙螯合剂的聚[(甲基丙烯酸酯-聚乙二醇-冰片)10-共-(甲基丙烯酸酯-硫缩酮-冰片)30]纳米粒（BAPTA-AM-loaded poly[(methacrylate-PEG-borneol)10-co-(methacrylate-TK-borneol)30] nanoparticles，BA-loaded p(PB)10/(TB)30NPs）。其中冰片通过2种酯键方式连接：亲水单元直接酯键偶联冰片，疏水单元通过含功能键TK的连接臂酯键偶联冰片。该胶束在PBS中7 d粒径无显著变化，表现出良好的胶体稳定性，这得益于聚合物骨架的稳定性和功能键TK在生理环境下的惰性。 值得关注的是，该策略基于TK键活性氧特异性响应特性，以智能响应释放实现精准脑部递送。如Wang等[67]构建的BA-loaded p(PB)10/(TB)30NPs，在模拟缺血区高H2O2环境中，其含功能键TK疏水单元12 h的药物累积释放量达76.6%，而生理环境下仅释放19.0%。而表面亲水单元通过酯键直接偶联冰片，可在20 min内将体外血脑屏障模型跨膜电阻降至基线的17.9%，且3 h后恢复至74.7%，实现紧密连接的可逆调控。同样Ma等[68]构建的冰片修饰活性氧响应型超支化聚合物纳米粒，在病理环境下12 h释放约83.6%，而生理环境下＜20%。最终使其脑内药物分布提高8.6倍。 2.2  酰胺键偶联 酰胺键偶联通过形成酰胺键（-CO-NH-）将冰片稳固于载体表面。与酯键不同，酰胺键由于氮原子的给电子效应和羰基的吸电子效应形成的共振结构，使其键能更高、电荷分布更稳定，对血浆水解酶的抗性显著增强[69-71]。这种特性将赋予酰胺键偶联系统更长的血液循环时间和更优的体内完整性。根据功能化不同，可分为常规酰胺键偶联与功能酰胺键偶联。同时因冰片分子仅提供羟基反应位点，难以直接与含氨基载体进行酰胺键偶联。研究通常采用酸酐法预活化（如琥珀酸酐、马来酸酐）为冰片引入羧基，或直接选用商品试剂（如冰片胺、NHS活化试剂）简化合成过程，提高偶联效率[72-73]。 2.2.1  常规酰胺键偶联 稳定性与释放行为方面，酰胺键因其共振结构而具有较高的水解活化能，在血浆及生理pH环境中展现出优异的稳定性[70]。如Yu等[74]通过琥珀酸酐预活化冰片与载体经酰胺键偶联，制备的冰片修饰负载人参皂苷Rg1的PEG化氧化石墨烯纳米粒（ginsenoside Rg1-loaded graphene oxide-polyethylene glycol-borneol nanocarrier，GRg1/GO-PEG-BO），在4 ℃蒸馏水、PBS、杜氏改良伊格尔培养基中30 d粒径无显著变化。而该策略也使得酰胺键偶联的冰片在血液循环中几乎不释放，呈现零释放特征，直至载体在细胞内被降解或经特异性酶作用才可能释放[69,71]。 脑部递送方面，因空间位阻效应能显著削弱纳米颗粒与P-gp的结合[75-76]。Yu等[74]通过借助PEG链的空间位阻效应和酰胺键的稳定循环，强化冰片对P-gp的抑制作用，来提高递药系统的跨血脑屏障能力。正如体外血脑屏障能力及机制研究数据印证，GRg1/GO-PEG-BO渗透率达28.5%，显著高于未修饰组，且其P-gp表达被显著抑制。 2.2.2  功能酰胺键偶联 功能化酰胺键偶联常在常规酰胺键偶联的基础上，于载体表面同时偶联靶向配体，其稳定性依旧得到保障。如Zhao等[77]构建的冰片和八聚精氨酸-dGR基序肽修饰的共载姜黄素与顺铂纳米粒（borneol and R8dGR peptide modified curcumin and cisplatin co-loaded nanoparticles，BoR-cur/cis-NP）中，冰片通过酰胺键连接于PLGA-PEG骨架，同时引入R8dGR靶向肽，系统在4 ℃储存7 d粒径电位稳定。Wang等[78]通过马来酸酐预活化冰片，将其连接到含线粒体靶向分子三苯基膦CeVO4表面，制备得到三苯基膦-冰片-钒酸铈纳米递药系统（triphenylphosphine@ borneol@cerium vanadate，TPP@Bor@CeVO4），其热稳定性良好。 同时该策略还能为主动靶向-促渗的精准协同提供重要保障，显著提高脑部递送能力。Zhao等[77]构建的BoR-cur/cis-NP中，因为PEG化系统在中性环境中可维持稳定性，在鼻腔弱酸性黏液中则通过PEG链构象收缩暴露靶向配体，促进跨黏膜转运[79]。其Western blotting和鼻黏膜免疫荧光染色分析显示，PEG化组相比其他组，ZO-1和occludin蛋白表达均显著下降。同时引入R8dGR靶向肽的策略，实现系统促渗-靶向的功能协同，促使人肺腺癌Calu-3细胞摄取量提高2.28倍，体内分布实验显示冰片且R8dGR靶向修饰的纳米粒脑干肿瘤组织中的荧光染料含量为空白纳米粒的1.99倍。另外Wang等[78]开发TPP@Bor@CeVO4，同样通过促渗-靶向的功能协同，使其体外血脑屏障模型中异硫氰酸荧光素荧光强度较CeVO4组提升1.8～2.2倍，小鼠脑部Ce元素浓度亦达后者的1.9倍。 总体而言，化学偶联策略中冰片通过酯键、酰胺键等共价键稳固锚定于载体表面，从被动释放的独立成分升级为可主动调控的功能单元，成为递送系统的核心组成部分。其系统稳定性源于共价键的高键能，使冰片与载体形成稳固结合。基于键型设计可实现释放行为精准调控：酯键经酯酶水解快速释放；酰胺键凭借共振结构高稳定适配长效循环；TK键等功能键响应病灶高活性氧微环境智能释放。载体多为DSPE-PEG、PLGA-PEG-NHS等多功能合成载体，表面可修饰实现促渗、靶向、响应等功能协同。安全性方面高度依赖合成工艺，需警惕活化试剂残留引发的免疫反应[80]。值得注意的是，许多研究选择直接购买预偶联的冰片偶联试剂，如DSPE-PEG-BO、PLGA-PEG-BO等进行更直接的构建[81-89]。该策略因极大减少偶联过程复杂的反应过程，已成为简化合成流程、促进研究可重复性的重要趋势。 3  生物融合策略 生物融合策略是以天然生物结构（细胞膜、植物外囊泡等）为载体，通过物非共价或共价方式融合冰片的构建策略。根据生物载体的来源与类型，该策略目前可分为细胞膜融合形式和其他融合形式（蛋白或细胞外囊泡等）（图3）。其中生物载体的天然功能，如红细胞膜酸响应释药，巨噬细胞膜的炎症趋向性及植物细胞外囊泡具备天然的低免疫原性[90-93]等，赋予系统免疫逃逸、天然靶向性和高生物相容性等特殊功能。 3.1  细胞膜融合 生物膜的稳定性源于其天然的磷脂双分子层结构和膜蛋白的支撑[94]。Liu等[95]构建的冰片功能化巨噬细胞膜包裹的负载白藜芦醇的介孔硒纳米粒（borneol-functionalized macrophage membrane-encapsulated mesoporous selenium nanoparticles loaded with resveratrol，MSe-Res-BMMs）中，冰片通过酰胺键偶联于巨噬细胞膜表面。该系统在生理环境中表现出良好的胶体稳定性，这得益于细胞膜的完整包覆，其表面的CD47蛋白及其他黏附信号蛋白可有效减少网状内皮系统的识别与清除[96-98]。更重要的是，释放行为的智能性源于生物膜自身的环境敏感性。另外Xia等[99]构建的负载丹参水溶性和脂溶性成分的冰片修饰红细胞膜包被空心聚多巴胺纳米粒中，冰片物理嵌入红细胞膜表面。研究明确指出，红细胞膜在缺血性中风的酸性炎症微环境下会发生膜融合或破裂，确保冰片在病灶部位的精准、按需释放。 Liu等[95]制备的MSe-Res-BMMs，利用巨噬细胞膜介导的炎症趋向性[93]，同时表面偶联的冰片在局部下调紧密连接蛋白，二者协同，使药物滞留更久且更早富集于损伤部位。细胞摄取荧光定量显示，该递药系统于小胶质细胞的荧光强度分别是空白纳米粒和不含冰片纳米粒的3.4倍和1.8倍。且脊髓组织成像发现，MSe-BMMs的荧光信号强度在损伤部位3 h开始增强，12 h达峰值，比MSe-MMs更早富集、滞留时间更长。 3.2  其他融合 Zhang等[100]以牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）作为天然载体，融合酰胺键偶联策略得到冰片和聚乙二醇双修饰的负载伊曲康唑牛血清白蛋白纳米粒。BSA刚性的三维结构为药物提供了稳定的结合环境[102]，酰胺键亦确保冰片在循环中不易脱落，使得冰片接枝率达14.5%。同时，BSA本身能够通过gp60受体介导跨细胞转运[101]，该途径与冰片的促渗作用产生协同，进一步降低跨上皮电阻。因此体外血脑屏障模型中，该递药系统在12 h内的药物透过率提高了1.72倍，脑内药物分布也增加了约2倍[100]。 另外Li等[102]采用葡萄柚细胞外囊泡（grapefruit extracellular vesicles，GEVs）天然生物载体与酰胺键偶联融合策略，将中药复方注射剂醒脑静制备成冰片修饰的负载醒脑静微乳的葡萄柚细胞外囊泡仿生纳米粒（borneol-modified grapefruit extracellular vesicles loaded with Xingnaojing Microemulsion，Bo-GEVs/XNJM），其中GEVs的天然脂质双层结构不仅保护递送药物，也为冰片提供了稳定的锚定位点[103-104]。因此该纳米粒在4℃储存5 d粒径电位无显著变化。且释放行为同样具有生物响应性，在模拟病理环境的pH 6.7的PBS中，6 h累积释放率达92.4%，可能源于植物外囊泡膜在特定pH中发生变化[103]。GEVs良好的生物相容性使Li等[102]构建的Bo-GEVs/XNJM对P-gp的抑制作用得以增强，脑内荧光信号和AUC也显著提升。病理切片染色进一步验证GEVs包裹的安全性，最终实现增强渗透、脑部蓄积与减少刺激的多重收益。 总体而言，生物融合策略中冰片通过物理负载或化学偶联与天然生物载体融合，并由功能角色进一步升级为内源性协同组件。其系统稳定性源于生物载体的天然庇护特性，如红细胞膜表面的CD47蛋白可通过“自我标记”机制规避免疫清除。释放行为上无需额外设计响应单元，载体可直接感知病灶区域的酸性、高炎症等微环境信号，通过膜融合或破裂实现冰片的可控与精准释放。载体为天然生物载体，其核心优势在于天然功能属性，无需额外修饰便自带免疫逃逸、炎症靶向、低免疫原性等特性。安全性方面因载体生物同源性高，几乎不会引发机体排斥反应，是长期给药场景的优选策略。 4  构建策略递药系统性能总结及决策原则 4.1 性能特点总结 综合分析，物理负载、化学偶联与生物融合3大构建策略在疾病适用范围、给药途径及核心性能特征上呈现出差异化的适配格局。物理负载策略应用最广，覆盖帕金森病、脑卒中等疾病，尤其适合通过鼻脑通路实现缓释递送。化学偶联策略同样适用于多数中枢疾病，其核心优势在于通过不同键型设计实现释放行为的精准调控与多功能协同。生物融合策略则主要用于脊髓损伤、脑卒中等急性或炎症相关疾病，凭借其天然靶向与智能响应特性，在生物相容性要求高的场景中独具优势。为更清晰对比3类策略的具体应用适配情况，简要概括见表1。 4.2  决策原则 有研究对采用物理负载和化学偶联策略构建的递药系统进行对比，体内实验结果均表明化学偶联组的脑内药物含量要高于物理负载组[105-107]。但Long等[32]采用物理负载策略制备的BO-BA-LP透过率高达87.49%，显著高于未修饰组，亦表现出可观的血脑屏障穿透效率。另外Teng等[54]制备的EDA-BP TSGs其药物脑部达峰仅需30 min。对此，在实际构建冰片介导的脑部递药系统中，不应纠结策略绝对优劣，而是基于“治疗需求-策略匹配-工艺评估”的决策原则（图4）。 4.2.1  治疗需求 不同脑部疾病对递药系统的核心需求存在本质差异，这是策略选择的逻辑起点。对于急性脑部疾病如脑卒中、偏头痛、创伤性脑损伤，治疗窗口短，要求在数分钟内快速开放血脑屏障并在病灶达到有效浓度，因此系统的核心性能要求是快速跨血脑屏障能力和药物快速释放能力。对于慢性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病，需长期反复给药，系统需在体内长时间循环并持续发挥疗效，因此核心性能要求是长效循环稳定性、持续稳定的释放行为及长期使用的生物安全性。对于需要精准干预的疾病如脑胶质瘤、特定缺血灶，病灶位置明确但药物难以富集，要求系统能主动识别病灶并在局部按需释药，因此核心性能要求是主动靶向能力和病灶微环境响应释放能力。 4.2.2  策略匹配  （1）针对快速跨屏障与释药需求：物理负载中纳米乳/凝胶可通过鼻脑通路快速入脑，如Shen等[25]制备的VIN-BOR-NE脑靶向指数达596.1%，Teng等[54]制备的EDA-BP TSGs脑部达峰仅30 min。化学偶联中酯键可酶促快释，如Sun等[64]构建的MSe-Res/Fc-β-CD/Bor中，冰片2 h释放87%，15 min脑区便出现荧光。 （2）针对长效循环与稳定释放需求：物理负载中脂质体通过冰片嵌入增稳，如Cai等[31]的TF-RAPA/BO-LIP在4℃储存30 d包封率＞85%。化学偶联中酰胺键共振结构的高稳定，如Yu等[74]构建的GRg1/GO-PEG-BO在30 d内粒径稳定。生物融合则利用细胞膜上CD47蛋白信号实现免疫逃逸，确保递药系统的稳定循环。 （3）针对主动靶向与微环境响应需求：如化学偶联中，Wang等[67]借助功能键TK可响应活性氧释放药物的关键特性，制备的BA-loaded p(PB)10/ (TB)30 NPs在H2O2中12 h释放76.6%。Zhao等[77]利用促渗与靶向协同，共修饰构建的BoR-cur/cis-NP在脑干肿瘤部位的药物富集提升1.99倍。生物融合中的红细胞膜酸响应释放[99]，Liu等[95]凭借巨噬细胞膜自带的炎症趋向性，使MSe-BMMs在3 h便富集于损伤部位。 4.2.3  工艺评估 工艺评估需结合不同研发与生产需求场景开展：在研发资源、周期或成本受限的场景下，优先选择工艺成熟的物理负载策略或常规酯键偶联/商品化预偶联方案以实现快速构建与验证；面向研发创新需求时，可拓展探索生物融合策略与化学偶联策略以挖掘技术创新空间；而针对规模化生产落地要求，则需重点考量工艺放大可行性、质量可控性与批次一致性，其中物理负载策略及常规酯键偶联/商品化预偶联方案更易实现产业化转化，生物融合策略因对生物源材料的标准化与质控要求更高，需针对性突破相关难点。 5  结语与展望 冰片作为能够可逆调控血脑屏障通透性的天然“引经”成分，为现代脑部递药系统的增效设计提供了独特工具。本文系统阐释了物理负载、化学偶联与生物融合3类构建策略的设计原理与性能特征，揭示了策略与系统性能间的内在关联，并在此基础上提炼出“治疗需求-策略匹配-工艺评估”的理性决策原则，为该类系统的设计与临床转化提供参考。物理负载策略以其制备简便、安全性高的特点，在局部递送应用中展现出价值；化学偶联策略通过稳定的键合与智能化设计，实现了释放行为的精准控制与功能协同；生物融合策略则利用生物载体的内源性功能，在靶向递送与生物相容性方面独具优势。 今后该领域研究可从以下方向深化：（1）基于中医“辨证论治”理念，开发个体化递药系统。针对不同证型的中枢神经系统疾病，调控冰片的负载量与释放速率，实现“辨证给药”，并结合功能材料学，推动其向诊疗一体化发展。如腙键[108-109]具备pH响应特性，可适配脑肿瘤、缺血性脑卒中病灶区的酸性微环境，实现冰片的病灶靶向释放；二硫键[110]可响应细胞内高谷胱甘肽环境，在冰片偶联后实现胞内精准释药；席夫碱键[111-112]的动态可逆特性，也可用于调控冰片与载体的结合与解离行为。甚至探索更多新型生物膜[113-114]同源细胞膜（胶质母细胞瘤细胞膜）、中性粒细胞膜等）的融合潜力。（2）结合中药“引经报使”理论，如与冰片性质类似的萜类化合物（如薄荷醇等）[115-119]构建多成分协同促渗的递药系统，或结合复方活性成分，以发挥中药复方多靶点治疗的优势。（3）融合中医药整体观念，着力突破制约临床转化的关键技术瓶颈。不仅关注药物脑内富集量，更重视系统对机体整体生理状态的调节作用。加强不同策略下制剂的长期稳定性、体内过程及规模化生产相关研究，推动高效递药系统从实验室走向临床。总而言之，通过坚持需求导向的理性设计与多学科交叉融合，冰片介导的脑部递药系统有望为攻克中枢神经系统疾病治疗瓶颈提供更富成效的解决方案。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：胡盛谋，王灿坚，林婉晴，孙晓丽，曾奕琦，张万春，王甜甜，张国松．冰片介导的脑部递药系统构建策略及性能研究进展  [J]. 中草药, 2026, 57(14): 5709-5722. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235

不知道你有没有害怕打针的经历，不管是疫苗注射、血糖采血还是皮肤给药，尖锐针头带来的刺痛、淤青、废弃针头等问题一直困扰着无数人。今天要给大家科普一项颠覆传统穿刺的前沿生物医学技术——微针（Microneedle），它仅有0.1–1毫米的微米级针头，既能无痛突破皮肤屏障输送药物，还能采集组织液实现无创监测，如今在慢病管理、创面修复、医美护肤、即时诊断领域全面落地，成为全球生物医药行业的热门研发方向。 本文系统整合截至2021年全球微针研发成果，统一梳理7类微针结构、各类基材优劣、九大主流制备工艺、标准化力学测试方法，全面汇总给药、疫苗、无创诊断、皮肤医美四大落地场景，并点明规模化量产、长效释药、材料稳定性等现存科研缺口，为微针新材料、3D打印设备、穿戴诊疗器件研发提供完整理论框架 图1：七大类型微针透皮原理示意图一、什么是微针？7大类微针，各自有专属使用逻辑 微针是由成百上千根微米级针头组成的阵列贴片，长度严格控制在 1 毫米以内，仅刺破皮肤角质层与表皮，完全触碰不到真皮层的痛觉神经，真正实现微创无痛。根据结构、材料与使用方式，行业将微针分为固体、涂层、空心、可溶、水凝胶、溶胀、多孔7大类型，每一类都有独一无二的操作模式与适用场景。 固体微针采用“先打孔、再敷药”两步法，针头先在皮肤制造微小通道，再贴上透皮贴片输送药物，优势是工艺简单、成本低，但存在针头断裂残留皮肤的隐患；涂层微针采用 “先上药、再穿刺”，药物直接附着针尖，刺入后涂层溶解释放药剂，剂量可控、无残留，适合疫苗、短效镇痛药物递送；空心微针类似微型输液管，依靠“穿刺+流体输送”，可以大剂量推送药液，也能抽取皮肤间质液用于检测，但机械强度偏弱，容易弯折。 可溶微针、水凝胶微针同属 “穿刺释放” 体系，也是目前商业化最成熟的品类。可溶微针由透明质酸、多糖等可降解生物材料制成，刺入皮肤后完全溶解，无需回收针头，彻底杜绝医疗锐器垃圾；水凝胶微针接触体液后快速吸水膨胀，形成储药仓，能够实现数天长效缓释药物，同时持续抽取间质液。溶胀微针依靠交联水凝胶制成，吸水后持续膨大，适合长期生物标志物采集；多孔微针自带连通微孔，依靠毛细作用自动吸附间质液，完美适配穿戴式传感设备，是无创血糖、乳酸监测的核心载体。 从制作材料来看，微针涵盖硅、不锈钢、陶瓷、各类高分子聚合物、可降解生物原料，设计尺寸区间为长度 25–2500μm、针尖直径 1–25μm，外形分为锥形、金字塔形、圆柱形等，研发时会根据给药剂量、皮肤硬度、检测需求调整几何结构，保证穿刺不弯折、不碎裂。 图2：微针vs传统注射给药深度对比二、对比打针、外用膏剂，微针四大核心优势无可替代 不管是皮下注射器，还是普通外用面霜、透皮贴，都存在难以弥补的短板，而微针技术完美补齐各类痛点，也是它快速普及的核心原因。第一，全程无痛、依从性拉满。传统针头会扎入真皮刺激神经，儿童、针头恐惧症人群很难接受，微针仅停留在表皮层，仅有轻微异物感，糖尿病、需要频繁接种疫苗的人群可以自行居家操作，大幅降低就医频率。第二，突破皮肤屏障，大幅提升药物吸收率。皮肤角质层是天然阻隔层，大分子蛋白、胰岛素、多肽、抗生素很难通过普通涂抹渗透，微针直接开辟微小通道，蛋白质、核酸、大分子药物都能直达靶组织，生物利用度远高于外用制剂，规避口服药物的肠胃降解、首过效应。第三，安全低风险，减少交叉感染。可溶、水凝胶微针使用后无尖锐废料，不会发生针刺误伤；穿刺创口微小，愈合速度快，感染风险远低于注射，长期使用不会留下疤痕、肉芽肿。第四，功能多元化，给药、检测二合一。多数微针可同步完成药物递送与间质液采集，一边缓释降糖、抗炎药物，一边实时提取葡萄糖、尿酸、炎症标志物，打造穿戴式诊疗一体化设备，适配慢病长期居家管理。三、医用治疗场景全覆盖，从慢病到创面都能用（一）慢病透皮给药，告别每日扎针痛苦 糖尿病是微针应用最成熟的赛道，多款胰岛素微针、响应型降糖微针已经进入临床试验。溶胀、水凝胶微针搭载胰岛素，刺入皮肤后根据血糖浓度智能调节释药速度，单次贴片可平稳控糖 12 小时以上；负载二甲双胍的水凝胶微针能够长效缓释，持续调节血糖，大幅减少患者每日注射频次。针对偏头痛、关节炎疼痛，布洛芬、利扎曲普坦可溶微针贴敷后快速释放，局部镇痛同时规避口服药的肠胃刺激；利多卡因微针贴片能实现 8 小时长效局部麻醉，术前表皮镇痛、皮肤微创治疗都可使用。 除此之外，微针还能实现抗生素局部靶向输送，3D 打印明胶甲基丙烯酰微针负载阿莫西林，直接作用于皮肤感染部位，抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌，减少全身抗生素用量，缓解耐药问题。（二）脱发、皮肤修复，皮肤科创新疗法 雄激素性脱发人群传统外用米诺地尔渗透效率极低，三层结构可溶微针能将药物直接输送至毛囊深处，离体实验透皮量是普通乳膏的 3 倍以上；姜黄素、锌金属有机框架复合微针，不仅促进毛囊再生，还能抗氧化、改善头皮炎症，同步修复微小头皮创面。 各类急慢性伤口、糖尿病溃疡是微针另一大核心应用。搭载间充质干细胞外泌体、镁离子、银纳米颗粒的复合水凝胶微针，刺入创面后持续释放抗炎、促血管新生成分，促进 M2 型巨噬细胞极化，加速上皮再生；部分藻类复合可溶微针还能通过光合作用持续为创面供氧，解决糖尿病伤口缺氧难愈合的难题，大幅缩短修复周期。（三）抗肿瘤、特殊局部给药，精准降低全身毒副作用 传统化疗静脉注射会造成全身性损伤，可溶多糖微针能够局部定点递送抗肿瘤多糖，激活皮肤树突细胞，启动局部免疫应答；贻贝蛋白粘附微针可紧密贴合肿瘤表皮，长效缓释抗癌成分，局部高浓度起效，减少化疗药物对肝肾的损伤。除此之外，还有口服磁性触发微针胶囊，抵达肠道后远程释放药物，针对肠道炎症、寄生虫实现局部给药，避开胃酸破坏，提升肠道病灶药物浓度。 图3：微针各类治疗应用场景总览四、生物传感新风口，无创监测不用采血（一）血糖持续监测，糖尿病居家刚需 传统指尖采血有痛感、无法连续读数，各类多孔、比色微针贴片仅贴手臂就能采集皮肤间质液，间质液葡萄糖浓度与血液高度同步。基于金纳米酶的比色微针接触葡萄糖后发生显色反应，手机拍摄色块就能换算血糖数值；电化学修饰微针搭配穿戴电路，实现7天连续实时血糖监测，响应速度仅2秒，检测区间覆盖人体正常血糖范围，误差极小。（二）多标志物同步检测，拓展慢病筛查边界 微针采集的间质液包含尿酸、乳酸、肾脏蛋白、银屑病微小RNA等数十种疾病标志物。等离子体微针通过拉曼光谱可微量检测尿酸，适用于高尿酸、痛风人群长期监测；多层电化学微针能够一次性同步检出四项肾病标志物，实现慢性肾病居家无创随访；功能化金微针精准监测乳酸，适合运动医学、重症氧代谢评估；针对皮肤炎症、自体免疫疾病，微针提取微量皮肤间质蛋白，无需抽血即可完成早期筛查。（三）穿戴压力、血氧传感，智能医疗配件 除生化检测外，3D打印石墨烯复合微针可制成柔性压力传感器，贴合手腕捕捉脉搏波形，响应速度100ms，量程覆盖人体日常血压波动区间；磷光微针阵列能够测量皮肤组织氧分压，用于外周循环障碍、创面恢复程度评估，做成可穿戴设备后无需频繁到医院复查。 图4：微针生物传感全场景示意图五、微针是怎么造出来？九大主流制备工艺解析 微针的成型工艺直接决定针头硬度、精度、量产成本，目前行业主流包含 MEMS微机电、微模塑、激光加工、3D打印等九类技术，适配不同材质与量产需求。微机电系统（MEMS）是最早成熟工艺，依托光刻、沉积、蚀刻三步加工硅基微针，分为干湿两种蚀刻模式，能制备高精度空心微针，但设备昂贵、量产门槛高；微模塑是产业化主流，将聚合物熔体 / 溶液倒入PDMS模具，通过真空离心、加温加压成型，可批量制作可溶、水凝胶微针，适配绝大多数生物高分子材料，成本低廉。 激光切割、激光烧蚀多用于金属微针加工，二氧化碳激光无需无尘车间，可批量切割不锈钢、钛合金微针，激光烧蚀依靠脉冲激光精准雕刻微针模具，缺点是设备采购成本偏高；雾化喷涂工艺专门用于多层可溶微针量产，压缩空气将药 - 聚合物混合液雾化填入模具，完美解决高粘度药液填充不均的问题。 注塑、微机械铣削适合硬质高分子、金属模具批量制造，CNC铣削加工金属母模，再翻制PDMS复模，模具可反复使用；拉丝工艺多用于玻璃空心微针，高温拉伸玻璃毛细管成型，适合微量胰岛素输注；当下最热门的3D打印（增材制造）依靠CAD建模分层打印，SLA、DLP、FDM多种打印技术均可制备复杂异形微针，定制化、小批量研发成本极低，新材料适配性强，是近年微针研发的主流手段。 图5：3D打印微针流程|微模塑制备流程 图3. 通过微模塑制备微针：(A)真空与离心法及(B)压力与温度法。六、行业发展现状：市场高速增长，仍存待解难题 数据显示，2021年全球微针系统市场规模26.5亿美元，2022年增长至 28.3亿美元，行业预测2027年市场规模将突破78亿美元，年复合增长率 17.8%，医疗微创、居家穿戴设备需求是核心增长动力，医美细分赛道增速尤为突出。 目前技术层面仍存在部分瓶颈：金属、硅微针脆性大，穿刺易断裂残留引发炎症；无聚合物微针长期储存易氧化、腐蚀，温湿度变化会降低穿刺强度；部分高载药微针成型难度高，大规模量产一致性难以把控。而3D打印新型生物材料、可降解复合基材、智能响应型微针是当下科研主攻方向，通过优化材料交联结构、模具工艺逐步解决稳定性与量产难题。七、总结：微针开启无创诊疗新时代 从替代打针给药，到无创穿戴式疾病监测，微针打破了传统给药与检测的技术壁垒，兼顾舒适性、有效性与安全性，覆盖慢病管理、创面修复、皮肤医美、即时诊断、疫苗递送等多元场景。随着3D打印、生物可降解材料、柔性传感技术持续迭代，未来会出现更多居家自用微针贴片，糖尿病、痛风、慢性皮肤病患者无需频繁往返医院，在家就能完成给药与指标监测。这项兼具医疗价值与消费潜力的黑科技，势必成为未来生物医药与穿戴健康设备的核心发展方向。